JPH08507060A - 複素環式−置換されたアルキルアミドａｃａｔ阻害剤 - Google Patents

複素環式−置換されたアルキルアミドａｃａｔ阻害剤

Info

Publication number
JPH08507060A
JPH08507060A JP6519020A JP51902094A JPH08507060A JP H08507060 A JPH08507060 A JP H08507060A JP 6519020 A JP6519020 A JP 6519020A JP 51902094 A JP51902094 A JP 51902094A JP H08507060 A JPH08507060 A JP H08507060A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
dodecyl
tetrazole
acetamide
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP6519020A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3568204B2 (ja
Inventor
リー，ヘレン・ツエンホエイ
ピカール，ジヨーゼフ・アルマン
オブライエン，パトリツク・マイクル
パーチエイス，クロード・フオーシー・ジユニア
ロース，ブルース・デイビツド
スリスコビツク，ドラーゴ・ロバート
ホワイト，アンドルー・デイビツド
Original Assignee
ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ワーナー−ランバート・コンパニー filed Critical ワーナー−ランバート・コンパニー
Publication of JPH08507060A publication Critical patent/JPH08507060A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3568204B2 publication Critical patent/JP3568204B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ 〔式中、ｎは０、１または２であり、そしてＸがテトラゾール以外の基でありそしてｎ＝２である場合は、R2＝R3＝Hであり；R1は、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、置換されたナフチル、ヘテロ芳香族基または１〜18個の炭素原子を有する炭化水素基であり；R2およびR3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ヘテロアリールであるかまたはスピロアルキル基を形成し、Ｘは、１〜４個の異種原子を含有する複素単一環式５−員環（該異種原子は窒素、酸素、硫黄およびこれらの組み合わせである）でありそしてR4は１〜20個の炭素原子を有する炭化水素基である〕を有するACAT阻害活性を有する医薬的に有用な化合物ならびにこれらの化合物を製造する方法が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 複素環式‐置換されたアルキルアミドACAT阻害剤 関連した出願の前後関係 本出願は、1991年8月22日に出願された米国特許出願第748,568号の部分継続出 願である1992年７月20日に出願された米国特許出願第913,643号の部分継続出願 である。 本発明は、食餌コレステロールのエステル化の原因となる酵素であるアシル‐ CoA：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）を阻害する一連の新規 な複素環式‐置換されたアルキルアミドに関するものである。このような剤は、 食餌コレステロールの吸収を減少することができるので高コレステロール血症の 個人に対する治療を与える。 発明の要約 本発明は、一般式 によって記載される化合物、これらの化合物の医薬的に許容し得る塩およびこれ らの化合物の個々のエナンチオマー異性体に関するものである。 上記式において、 ｎは０、１または２であり、そしてＸがテトラゾール以外のものでありそして ｎ＝２である場合は、R2＝R3＝Hであり； R1は、 （a）置換されていないかまたは １〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、 １〜３個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ、 １〜３個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルチオ、 フェニル、 ヒドロキシ、 弗素、 塩素、 臭素、 ニトロ、 シアノ、 トリフルオロメチル、 -COOH、 -COOアルキル（式中、アルキルは、１〜４個の炭素原子を有し直鎖状または分 枝鎖状である）、 -（CH2）mNR5R6（式中、ｍは０または１であり、R5およびR6のそれぞれは、水 素または１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルである） から選択された１〜３個の置換分により置換されているフェニル； （b）置換されていないかまたは １〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、 １〜３個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ、 ヒドロキシ、 弗素、 塩素、 臭素、 ニトロ、 シアノ、 トリフルオロメチル、 -COOH、 -COOアルキル（式中、アルキルは１〜４個の炭素原子を有し直鎖状または分枝 鎖状である）、 -（CH2）mNR5R6（式中、ｍ、R5およびR6は上述した通りである） から選択された１〜３個の置換分により置換されている１‐または２‐ナフチル ； （c）基 〔式中、R8およびR9は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアル キルまたはフェニルであり、R10は、飽和であるかまたは１個の二重結合または ２個の非隣接二重結合を含有する不飽和である１〜18個の炭素原子を有する直鎖 状または分枝鎖状の炭化水素基；フェニル；１〜４個の炭素原子を有する直鎖状 または分枝鎖状のアルキル、１〜３個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状 のアルコキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオロ メチル、-COOH、-COOアルキル（式中、アルキルは １〜４個の炭素原子を有し、直鎖状または分枝鎖状である）または-（CH2）mNR5 R6（式中、ｍ、R5およびR6は上述した通りである）から選択された１〜３個の置 換分により置換されたフェニル；または２‐、３‐または４‐ピリジル、２‐、 ４‐または５‐ピリミジニル、２‐または３‐ピラジニル、２‐、３‐、４‐、 ５‐、６‐、７‐または８‐キノリニルまたは３‐または４‐ピリダジニルおよ びそのＮ‐オキシドから選択された複素環式基である〕； （d）基 （e）基 （f）飽和であるかまたは１個の二重結合または２個の非隣接二重結合を含有す る不飽和である１〜18個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基 ； （g）３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基； （h）基 〔式中、---は、単一または二重結合を示し、ＹおよびＺは、それぞれ独立して 水素、１〜４個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、１〜３個の炭 素原子のアルコキシ基、またはハロゲンであり、Ｗは酸素または２個の水素原子 であり、R11は、水素または１〜４個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアル キル基であり、n′は０または１である〕、 （i）基 〔式中、R12、R13、R14およびR15は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、１〜 ４個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、１〜３個の炭素原子のア ルコキシ基、１〜３個の炭素原子のアルキルチオ基、５〜７個の炭素原子のシク ロアルキルチオ、フェニルアルキルチオ（アルキルは１〜４個の炭素原子を有す る）、置換されたフェニルチオ、ヘテロアリールチオまたはヘテロアリールオキ シであり、そしてＢ、Ｄ、ＥおよびＧは、窒素または炭素（Ｂ、Ｄお よびＥの１個または２個以上は窒素である）であり、但し、Ｇ＝Ｎである場合は 、基はピリミジン環の４または５‐位（ａおよびｂ）において式Ｉの窒素原子に 結合している〕から選択された基から選択されたものであり； R2およびR3は、同一または異なり、 （a）素またはハロゲン（またはＸ＝テトラゾールである場合は、ヒドロキシ） ； （b）１〜12個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基または３ 〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基； （c）フェニルまたはフェニルアルキル基〔アルキル基は、１〜４個の炭素原子 を有し、フェニル環は、置換されていないかまたは１〜４個の炭素原子を有する 直鎖状または分枝鎖状のアルキル、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分 枝鎖状のアルコキシ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアル キルチオ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、ニト ロ、フェニル、シクロアルキルまたは（CH2）mNR5R6（式中、ｍ、R5およびR6は 上述した意義を有する）から選択された１〜３個の置換分により置換されている 〕； （d）２〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基； （e）R2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって１〜４個の 炭素原子のアルキリデン基、ベンジリデン基または３〜７個の炭素原子を有する スピロアルキル基を形成し； （f）R2が水素、Ｆ、C1-12原子のアルキルである場合は、R3は少なくとも１個の 環中に少なくとも１〜４個の異種原子を含有する５‐ または６‐員の一環式または縮合二環式複素環式基から選択されたヘテロアリー ル基（異種原子は窒素、酸素または硫黄およびこれらの組み合わせであり、複素 環式基は置換されていないかまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基で置 換されており、またそのＮ‐オキシドである）であることができ、 （g）置換されていないかまたは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝 鎖状のアルキルおよび１〜３個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ から選択された１〜３個の置換分により置換されている１‐または２‐ナフチル から選択されたものであり； Ｘは少なくとも１〜４個の異種原子を含有する５‐員の複素‐環式基（異種原 子は、窒素、酸素または硫黄およびこれらの組み合わせであり、複素‐環式基は 置換されていないかまたは環に沿った何れかの利用し得る位置においてR4で置換 されている）である。このような複素環式基は、例えばピラゾール、イソキサゾ ール、イソチアゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、フラン、チ オフェン、ピロール、テトラゾール、1,2,3‐トリアゾール、1,2,4‐オキサジア ゾール、1,3,4‐オキサジアゾール、1,3,4‐チアジアゾール、1,2,4‐トリアゾ ールおよび1,2,4‐オキサジアゾールを包含する。 R4は、飽和であるかまたは不飽和であり、１個の二重結合または２個の非隣接 二重結合を有している１〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化 水素鎖でありまたはトリフルオロメチルまたはフェニルにより置換されたアルキ ルであり；飽和であるかまたは不飽和であり、１個の二重結合または２個の非隣 接二重結合を 有している１〜20個の炭素原子を有するアルコキシであり；飽和であり、１〜20 個の炭素原子を有するアルキルチオであり；またはフェニルまたはヒドロキシ、 弗素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルまたは-COOアルキル（ 式中、アルキルは１〜４個の炭素原子を有し、直鎖状または分枝鎖状である）の １個または２個以上により置換されたフェニルである。 詳細な説明 式Ｉの化合物の医薬上許容し得る塩も、また、本発明の一部として包含される 。塩基性基を含有する式Ｉの化合物の酸塩を形成するのに適した酸は、限定する ものではないけれども、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、臭化水素酸、塩 酸、クエン酸、フマール酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、乳酸、 リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、パモイック酸、サリチル酸、ステア リン酸、コハク酸、硫酸および酒石酸を包含する。式Ｉの化合物の酸塩を形成す るために使用される追加的な酸は、限定するものではないけれども、Grant & Ha ckh'ｓ Chemical Dictionary，Fifth Edition，1987：11〜13の表３および４に 見出される酸を包含する。酸付加塩は、当業者に知られている操作により形成さ れる。 本発明のある化合物は、また、化合物中の不斉中心の存在のために、異なる異 性形態、特に立体異性形態で存在することができる。本発明は、必要に応じて、 当業者に知られている方法によって、例えばキラルクロマトグラフィーカラムに よる立体異性体の分離によって得ることのできるすべての立体異性体を包含する 。 さらに、本発明の化合物は、未溶媒和形態ならびに医薬上許容し得る溶剤、例 えば水、エタノールなどとの溶剤和形態で存在するこ とができる。一般に、溶剤和形態は、本発明の目的に対して未溶剤和形態と均等 であるとみなされる。 １〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖の例は、 メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、第三 ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ｎ‐ヘキシル、ｎ‐ヘプチル、ｎ‐オク チル、ｎ‐ウンデシル、ｎ‐ドデシル、ｎ‐ヘキサデシル、2,2‐ジメチルドデ シル、２‐テトラデシルおよびｎ‐オクタデシル基を包含する。 １〜20個の炭素原子を有し、１個の二重結合または２個の非隣接二重結合を有 する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖の例は、エテニル、２‐プロペニル、２ ‐ブテニル、３‐ペンテニル、２‐オクテニル、５‐ノネニル、４‐ウンデセニ ル、５‐ヘプタデセニル、３‐オクタデセニル、９‐オクタデセニル、2,2‐ジ メチル‐11‐エイコセニル、9,12‐オクタデカジエニルおよびヘキサデセニルを 包含する。 １〜３個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基は、メトキ シ、エトキシ、ｎ‐プロポキシおよびイソプロポキシを包含する。 １〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基は、例えばメ チル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｔ‐ブチルおよびｎ‐ブチルを包 含する。 R1が示すことのできる３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基は、シク ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル およびシクロオクチルなどである。 ハロゲンは弗素、塩素、臭素または沃素、好ましくは弗素であ る。 ５‐または６‐員の一環式または縮合二環式の複素環は、少なくとも１個の環 中に窒素、酸素または硫黄またはこれらの組み合わせのような異種原子の少なく とも１〜４個を含有する一環式または縮合二環式の芳香族環である。このような 複素環式基は、例えばチエニル、ベンゾチエニル、フラニル、ベンゾフラニル、 ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、 イソチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、 テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリニル、イ ソキノリニルまたは窒素原子を含有する複素環のＮ‐オキシドを包含する。 さらに詳しくはこのような複素環は、例えば２‐または３‐チエニル；２‐ま たは３‐フラニル；２‐、３‐または４‐ピリジルまたは２‐、３‐または４‐ ピリジニル‐Ｎ‐オキシド；２‐、４‐または５‐ピリミジニル；３‐または４ ‐ピリダジニル；２‐ピラジニル；２‐ピラジニル‐Ｎ‐オキシド；２‐または ３‐ピロリル；３‐、４‐または５‐ピラゾリル；２‐、４‐または５‐チアゾ リル；３‐、４‐または５‐イソキサゾリル；２‐、４‐または５‐オキサゾリ ル；３‐、４‐または５‐イソチアゾリル；５‐テトラゾリル；３‐または５‐ （1,2,4）‐トリアゾリル；４‐または５‐（1,2,3）‐トリアゾリル；２‐、４ ‐または５‐イミダゾリル；２‐、３‐、４‐、５‐、６‐または７‐インドリ ル；２‐、３‐、４‐、５‐、６‐、７‐または８‐キノリニル；１‐、３‐、 ４‐、５‐、６‐、７‐または８‐イソキノリニル；２‐、４‐、５‐、６‐ま たは７‐ベンゾチアゾリル；または２‐、３‐、４‐、 ５‐、６‐または７‐ベンゾチエニルである。 Ｘがテトラゾールである本発明の好ましい化合物は、R4置換分がテトラゾール 部分の２‐位に結合しており、分子の側鎖または残部が５‐位のテトラゾール部 分の炭素原子に結合している化合物である。R2=R3=Hである場合にｎが０または １である化合物がまた好ましい。ｎが０である化合物がより好ましい。R1がナフ チルまたは置換されたナフチル以外のものである化合物がまた好ましい。ｎが０ であり、R1が置換されたフェニルであり、R2（またはR3、両者ではない）がフェ ニルまたは置換されたフェニルであり、R4がテトラゾール部分の２‐位にあって 、８〜18個の炭素原子を有する化合物がもっとも好ましい。 もっとも好ましい式Ｉの化合物は、R1が2,6‐（１‐メチルエチル）フェニル または2,4,6‐トリメトキシフェニルであり；ｎが０であり；R2およびR3がそれ ぞれ独立し水素、メチル、弗素、シクロヘキシルまたはフェニルであり；Ｘが５ ‐員環の複素環（例えばテトラゾール、ピラゾール、1,2,4‐オキサジアゾール ）であり；そしてR4がもしＸがテトラゾール環である場合は、２‐位にあり、12 個の炭素原子を有する。 表Ｉに示されるデータにより証明されるように、本発明の化合物は、酵素アシ ル‐CoA：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）の強力な阻害剤で あり、その結果、腸細胞壁を横切るコレステロールのエステル化および輸送を阻 害するのに有効である。すなわち、本発明の化合物は、高コレステロール血症ま たはアテローム性動脈硬化を治療するための医薬製剤に有用である。 ACATを阻害する本発明の代表的化合物の能力は、F．J．Fieldお よびR．G．SaloneによってBiochemica et Biophysica Acta 1982；712：557〜57 0に詳細に記載されている試験管内試験を使用して測定した。この試験は、ウサ ギの腸ミクロソーム（IAIと称す）またはラットの肝臓ミクロソーム（LAIと称す ）を含有する組織標本において放射線標識オレイン酸から形成される放射線標識 コレステロールオレイン酸エステルの量を測定することによって、オレイン酸に よるコレステロールのアシル化を阻害する試験化合物の能力を評価する。 Ｘがテトラゾールである場合の化合物に関するこれらのデータは、表Ｉおよび IIIに示す通りである。これらのデータは、IC50値、すなわち、酸素の活性を50 ％阻害するのに必要な試験化合物の濃度として示される。 APCCと称される生体内スクリーンにおいて、雄のスプラグ‐ダウレー（Spragu e-Dawley）ラット（200〜225g）を、無作為に処理グループに分けそして４PMに 、ベヒクル（CMC／トウィーン）またはベヒクル中の化合物の懸濁液を投与した 。それから、普通の食餌を、0.5％のコール酸を有する高脂肪、高コレステロー ルの食餌で置換した。一夜この食餌を自由に取ったラットを、８AMに犠牲にして 、標準操作を使用してコレステロール分析するための血液試料を得た。同じベヒ クルに対する平均コレステロール値間の統計的差を、フィッシャーの最小有意試 験による変化の分析を使用して測定した。本発明の代表的化合物に対するこの試 験の結果は表IIに示す通りである。特記しない限り、化合物は30mg／kgで投与し た。 アミド側鎖が直接テトラゾール環の窒素原子に結合している式Ｉの化合物は、 また上述した試験において活性である。結果は、表IIIに示す通りである。 Ｘがテトラゾールではない本発明の化合物がACATの強力な阻害剤であることを 示すデータは表IVに示す通りである。この場合、これらのデータは、IC50値、す なわち、酵素の活性を50％阻害するのに必要な試験化合物の濃度として示される 。 上述した操作にしたがって、APCCと称される別の生体内スクリーンにおいて、 雄のスプラグ‐ダウレーラット（200〜225g）を、無作為に処理グループに分け そして４PMにベヒクル（CMC／トウィーン）またはベヒクル中の化合物の懸濁液 を投与した。それから、普通の食餌を、0.5％のコール酸を有する高脂肪、高コ レステロール食餌で置換した。一夜自由にこの食餌を取ったラットを、８AMに犠 牲にして、標準操作を使用してコレステロール分析するための血液試料を得た。 同じベヒクルに対する平均コレステロール値間統計的差を、フィッシャーの最小 有意試験による変化の分析を使用して測定した。本発明の代表的化合物に対する この試験の結果は、表Ｖに示す通りである。特記しない限り、化合物は30mg／kg で投与した。 高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化を治療する剤としての治療 使用において、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、１日当り250 〜3000mgの投与量で患者に投与される。体重約70kgの通常のヒト患者に対して、 この量は、１日につき体重１kg当り５〜40mgの投与量と解釈される。しかしなが ら使用される具体的な投与量は、患者の必要条件、治療される疾患の重篤度およ び使用される化合物の活性度によって変化させることができる。特定の状況に対 する最適の投与量の決定は、当業者の熟練の範囲にある。 本発明の化合物から医薬組成物を製造する場合、不活性の医薬的に許容し得る 担体は、固体または液体のいずれかであってよい。固体の形態の製剤は、粉末、 錠剤、分散性顆粒、カプセルおよびカシェ剤を包含する。 固体の担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤または錠 剤崩壊剤としても作用し得る１種またはそれ以上の物質であってよい。また、そ れは、封入物質であってもよい。 粉末においては、担体は微細な活性成分と混合される微細な固体である。錠剤 においては、活性成分を、適当な割合で、必要な結合性を有する担体と混合しそ して所望の形状および大きさに圧縮する。 粉末および錠剤は、好ましくは活性成分約５〜70重量％を含有する。適当な担 体は、重炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、 糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナ トリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどであ る。 “製剤”なる用語は、活性成分（担体を有しているか有していない）が担体に よって包囲され、そして活性成分が担体と一緒になったカプセルを与える担体と しての封入物質と活性化合物との処方を包含するように企図される。同様にカシ ェ剤もまた包含される。 錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは経口投与に適した固体の投与形態とし て使用することができる。 液状の形態の製剤は、経口投与に適した溶液、懸濁液または乳濁液を包含する 。経口投与用の水溶液は、活性化合物を水に溶解しそして所望に応じて適当な風 味料、着色剤、安定剤および濃厚化剤を加えることによって製造される。経口使 用のための水性懸濁液は、粘稠物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチル セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび医薬処方技術におい て知られている他の懸濁剤と一緒に、微細な活性成分を水に分散させることによ って製造することができる。 好ましくは、医薬製剤は、単位使用形態にある。このような形態においては、 製剤は、活性成分の適当な量を含有する単位投与量に小分けされる。単位使用形 態は、各ばらばらの量の製剤、例えば包装された錠剤、カプセルおよびバイアル またはアンプル中の粉末を含有する包装された製剤であってよい。単位使用形態 は、カプセル、カシェ剤または錠剤それ自体であってもよく、または、それは適 当な数に包装された形態のものであってもよい。 本発明の化合物は、一般に当該技術において既知の種々なルートによって製造 することができる。ｎが０であり、R2およびR3のそれぞれが、水素であり、Ｘが テトラゾールであり、そしてR1およびR4が式Ｉにおいて定義した通りである式Ｉ の化合物は、チャートＩに記載したようにして製造することができる。 チャートＩにおいて、テトラゾールエステル（2）は、シアノ酢酸エチル（1） をナトリウムアジドで処理することにより合成される。式R4halo（3）（式中、R4 は式Ｉにおいて定義した意義を有し、そしてhaloは、例えば臭素または塩素で ある）のハライドによるテトラゾールエステル（2）のアルキル化により、それ ぞれ（4）および（7）、すなわち２‐および１‐位置異性体の混合物が得られ、 これらの異性体は、クロマトグラフィーにより分離される。次いでエステル（4 ）および（7）を別々に加水分解して酸（5）および（8）を得、これらの酸を、T HF中でカルボニルジイミダゾールを使用して式R1NH2（式中、R1は式Ｉにおいて 定義した意義を有す）のアミンとカップリングさせてそれぞれ２および１置換さ れたテトラゾールアミド（6）および（9）を得る。 ｎが０であり、ＸがテトラゾールでありそしてR1、R2、R3および R4が、R2およびR3の両方が水素であることはなくそしてR3がヘテロアリールまた はナフチル以外のものであるということを除いて、式Ｉにおいて定義した通りで ある、式Ｉの化合物はチャートIIに示された合成順序を使用して合成するのがも っともよい。チャートIIにおいて、シアノ酢酸エチル誘導体（11）を還流下ジオ キサン中でトリ‐ｎ‐ブチル錫アジドで処理して、エーテルまたはテトラヒドロ フラン中におけるHClによる酸性加水分解後に、化合物（12）を得る。それから 、テトラゾールを、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基を使用して還 流下アセトニトリル中で、式R4halo（式中、R4は式Ｉにおいて定義した意義を有 しそしてhaloは塩素または臭素である）のハライドでアルキル化する。得られた ２‐および１‐位置異性体化合物（13）および（14）を、クロマトグラフィーに より分離する。化合物（13）は、室温でメタノールまたはエタノールのようなア ルコール溶剤中でNaOHまたはKOHで処理した場合に、容易にカルボン酸（15）に 加水分解される。しかしながら、R2が水素でありそしてR3がアルキル、アリール またはアルケニルである場合は、位置異性体（14）は、上述した加水分解条件に 付した場合に（17）に脱カルボキシル化される。しかしながら、R2＝R3＝Ｈであ るかまたはR2およびR3がアルキル、アルケニル、アリールまたはスピロシクロア ルキルである場合は、所望の酸（19）がこれらの条件下で得られる。カルボン酸 （15、19）は、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中でカルボニルジイミ ダゾールまたはジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング剤および 式R1NH2（式中、R1は式Ｉにおいて定義した意義を有する）の適当なアミンで処 理した場合に、相当するアミド（16、18）に容易に変換される。このようにする 代りに、 位置異性体（18）は、（17）を−20℃でテトラヒドロフラン中でｎ‐ブチルリチ ウムで処理し次いで適当なイソシアネート（R1NCO）を添加することにより製造 される。 また、化合物15においてR2＝Ｈである場合〔チャートII（a）〕は、化合物15 を、−78℃でTHF中でn-BuLiを使用して脱プロトン化してアニオンを得、それか ら、これを、求電子試薬（R2X）と反応させて図示したα,α′‐ジ置換された酸 を得、それからこれを上述した方法で適当なアミン（R1NH2）とカップリングさ せて相当するアミドを得ることができる。また、化合物13（チャートII）におい て、R2＝Ｈ、R3が式Ｉにおいて定義した通りである場合に、このエステルを脱プ ロトン化しそしてアニオンをＮ‐フルオロベンゼンスルホンイミドを使用して弗 素化してα‐フルオロエステルを得、それから、これを化合物13に対して明細書 中に記載したように使用することができる。 式（11）の化合物は、商業的に入手するかまたは次の条件を使用して合成する ことができる。 シアノ酢酸エチルを、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中で水 素化ナトリウム１当量で処理し次いで１‐ブロモプロペンまたは臭化ベンジルの ような適当なアルキル化剤を加えてモノアルキル化類似体を得る。同様に、それ から塩基の第２の当量を加え、次いで適当なアルキル化剤を加えて式（11）のジ 置換されたシア ノ酢酸エチルを得る。ｎが０であり、R2が水素であり、R3がヘテロアリール、１ ‐または２‐ナフチル、置換されたフェニルであり、Ｘがテトラゾールでありそ してR1およびR4が式Ｉにおいて定義した通りである式Ｉの化合物は、反応条件を 記載したチャートVIに示されたようにして製造される。具体的な実施例38は、こ の合成ルートの例示である。アセトニトリルR3CH2Nは、当該技術において既知で あるかまたは一般に当該技術において、例えばJ．Am．Chem．Soc．1949；（71） ：3994において知られている操作によってアルコールR3CH2OHから製造される。 スピロシクロアルキル類似体は、アルキル化剤として式halo-（CH2）p-halo（式 中、ｐは２〜６でありそしてhaloは塩素または臭素である）のジハロアルキルハ ライドを使用することにより、同様な方法で合成される。アルキル化剤の例は1, 4‐ジブロモブタンである。ｎ＝０であり、R2、R3＝アルキル、アリールであり 、Ｘがテトラゾールであり、R1、R4が式Ｉにおいて定義した通りである式Ｉの化 合物は、また、チャートXIに示されたようにして合成することができる。商業的 に入手できるアセトニトリルを、還流下ジオキサン中でトリ‐ｎ‐ブチル錫アジ ドで処理して相当するテトラゾールを得、それからこれを、TEAまたはピリジン のような塩基を使用して還流下アセトニトリル中で第一級アルキルハライドでア ルキル化する。得られた１‐および２‐位置異性体を、クロマトグラフィーによ り分離する。これらの化合物を、−78℃でテトラヒドロフラン中でｎ‐ブチルリ チウムで処理し次いで適当なイソシアネート（R1NCO）を加えて所望のアミドを 得る。具体的な実施例46は、この合成ルートの例示である。 さらに、ｎ＝０であり、R2および（または）R3がＦまたはOHであり、 Ｘがテトラゾールであり、R1、R4が式Ｉにおいて定義した通りである式Ｉの化合 物は、チャートXIIに示されたようにして合成することができる。アルキル化テ トラゾールを、−78℃でTHF中でn-BuLiおよびTMEDAで処理し次いでα‐ケトエス テルで処理する。次いで得られるヒドロキシ化合物を、N2下−78℃でジクロロメ タン中でジエチルアミノ硫黄三弗化物（DAST）で処理する。それから得られたフ ルオロエステルを、メタノール／水中でNaOHを使用して加水分解する。得られた 酸を、室温でジクロロメタン中塩化オキザリルで処理することにより酸クロライ ドに変換する。この粗製の酸クロライドを０℃で塩基としてEt3Nを使用して、ジ クロロメタン中の適当なアミンで処理して所望のアミドを得る。具体的な実施例 65は、この合成ルートの例示である。また、ヒドロキシエステルを、塩基として Et3Nを使用して、ジクロロメタン中でｔ‐ブチルジメチルシリルトリフルオロメ タンスルホネートで処理して保護されたヒドロキシエステルを得、それからこれ を、スキームに示されたようにして所望のアミドに変換することができる。 ｎが１または２であり、R2およびR3が水素であり、Ｘがテトラゾールであり、 そしてR1およびR4が式Ｉにおいて定義した通りである式Ｉの化合物は、チャート IIIに記載したようにして製造される。チャートIIIにおいては、適当なニトリル エステル（20）を、50〜80℃の範囲の温度でジメチルホルムアミド中でアルカリ 金属アジド、例えばLiN3またはNaN3およびNH4Clと一緒に加熱して、処理後相当 するテトラゾール（20-A）を得る。テトラゾールエステル（20-A）を、典型的に は50〜100℃の温度で第三アミン、例えばトリエチルアミンおよび適当なハロゲ ン化アルキル、例えば臭化アルキル、塩化アルキ ルおよび沃化アルキルまたはハロゲン化アリールアルキルと一緒に極性溶剤、例 えばCH3CN中で加熱して、処理およびクロマトグラフィー分離後、相当する位置 異性体１‐アルキル化および２‐アルキル化テトラゾールエステル（22）および （21）を得る。アルキルテトラゾールエステル（21および22）を典型的には０〜 30℃の温度でアルカリ金属水酸化物、例えばLiOH、NaOHまたはKOHと一緒に、ア ルコール溶剤、例えばメタノールまたはエタノール中で１〜24時間撹拌して、処 理後相当するアルキルテトラゾールカルボン酸（23および24）を得る。このアル キルテトラゾールカルボン酸を、‐10℃〜＋110℃の温度でTHFまたはCH2Cl2のよ うな非プロトン性溶剤中で、カルボニルジイミダゾールまたはジシクロヘキシル カルボジイミドのようなカルボン酸活性化試薬を使用して、第一級アミン、特に 式R1NH2（式中、R1は式Ｉにおいて定義した通りである）のアリールアミン、例 えば2,4,6‐トリメトキシアニリン、2,6‐ジイソプロピルアニリンまたはジフル オロアニリンとカップリングさせて処理後、相当するアルキルテトラゾールアミ ド（25および26）を得る。 ｎが１であり、R2が水素であり、R3がフェニル、置換されたフェニル、ヘテロ アリール、アルキルまたはアルケニルであり、Ｘがテトラゾールであり、そして R1およびR4が式Ｉにおいて定義した通りである一般式Ｉの化合物はチャートIVに 記載したようにして製造される。チャートIVにおいて、基R3は、式Ｉにおいて定 義したようなフェニル、置換されたフェニルまたはヘテロアリールでありまたは R3は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたは２〜６ 個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルケニルである。β‐置換され たシアノプロピオン酸化合物（27）は、US 4,760,089に記載されている操作を使用して、式R3CHOの相当するアルデヒドから 製造される。化合物（27）を、室温でテトラヒドロフラン中でカルボニルジイミ ダゾールのようなカップリング剤を使用してまたは０℃でジクロロメタン中でジ シクロヘキシルカルボジイミドを使用して、適当なアミンR1NH2（式中、R1は式 Ｉにおいて定義した意義を有す）で処理して、ニトリルアミド（28）を得る。こ のニトリルアミド（28）を、還流ジオキサン中で（n-Bu）3SnN3で処理すること によってテトラゾール（29）に変換しそしてそれからアセトニトリル中でトリエ チルアミンを使用して式R4halo（式中、R4は式Ｉにおいて定義した意義を有しそ してhaloは塩素または臭素である）の適当な化合物でアルキル化する。生成物（ 30）および（31）は、クロマトグラフィーにより分離する。具体的な実施例45は 、この合成ルートの例示である。 ｎが２であり、R2が水素であり、R3がフェニルまたは置換されたフェニルであ りそしてＸがテトラゾールである式Ｉの化合物はチャートＶに記載したようにし て製造される。化合物（32）はPaganelli（Tett．Lett．1991；32：2807〜2810 ）の方法により、アクリル酸メチルに対するシアン化ベンジルの遷移金属接触マ イケル付加によって製造される。それから、化合物（32）を、還流ジオキサン中 で（n-Bu）3SnN3で処理してテトラゾール（33）を得、それから塩基としてEt3N を使用してアセトニトリル中で、この化合物をハロゲン化アルキル、R4halo例え ばR4Br（式中R4は式Ｉにおいて定義した通りである）でアルキル化して位置異性 体（34）および（35）の混合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによ り分離する。室温でのエタノール性NaOHよるそれぞれのエステルの加水分解は、 それぞれ の酸（36）および（38）を与える。それから、酸を、カップリング剤として室温 でテトラヒドロフラン中でカルボニルジイミダゾールまたは０℃でCH2Cl2中でジ シクロヘキシルカルボジイミドを使用して式R1NH2（式中、R1は式Ｉにおいて定 義した通りである）の適当なアミンとカップリングさせてアミド（37）および（ 39）を得る。 ｎが１であり、R3がヘテロアリール以外のものであり、Ｘがテトラゾールであ りそしてR1、R2およびR4が式Ｉにおいて定義した通りである式Ｉの化合物は、チ ャートVIIに記載したようにして製造される。 シアノ酢酸エチルを、０〜25℃でジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフ ランのような適当な溶剤中でNaHで処理することによってアルキル化（またはジ アルキル化）してアルキル化ニトリル（40）を得る。このニトリルを、それから 還流下ジオキサン中で（n-Bu）3SnN3で24時間処理して、酸性加水分解後にテト ラゾール（41）を得、それからこれを、塩基としてEt3Nを使用してCH3CN中でハ ロゲン化アルキル（R4Br）でアルキル化して位置異性体（42）および（43）の混 合物を得る。位置異性体をフラッシュクロマトグラフィーにより分離しそしてそ れぞれのエステルをCH2Cl2またはトルエン中で−78℃でDIBAL-Hで還元して相当 するアルコール（44）および（45）を得る。これらのアルコールを０℃で塩基と してトリエチルアミンを使用してCH2Cl2中で塩化メタンスルホニルで処理して相 当するメシレートを得、それからこれらを100℃でジメチルホルムアミドまたは ジメチルスルホキシド中でKCNで処理して相当するニトリル（46）および（47） を得る。それから、これらを還流下エタノール性NaOH（またはKOH）で処理する ことにより、相当する酸（48）および（49）に 加水分解する。それから酸を、室温でテトラヒドロフラン中でカルボニルジイミ ダゾールまたは０℃でCH2Cl2中でジシクロヘキシルカルボジイミドを使用して適 当なアミンとカップリングさせてアミド（50）および（51）を得る。 ｎが１であり、R3がヘテロアリールであり、ＸがテトラゾールでありそしてR1 およびR4が式Ｉにおいて定義した通りである式Ｉの化合物は、R2が水素でありそ してR3がヘテロアリールである場合を除いては化合物（42）および（43）と同じ である化合物をもってはじめてチャートVIIに記載したと同じ方法で製造される 。R3がヘテロアリールでありそしてR4が式Ｉにおいて定義した意義を有するこれ らの匹敵するテトラゾール中間体はチャートVIIIに記載したようにして製造され る。反応条件はチャートVIIIにおいて記載される通りである。 ｎが２であり、R2およびR3が式Ｉにおいて定義した通りであるがしかし少なく とも１個は水素以外のものであり、ＸがテトラゾールでありそしてR1およびR4が 式Ｉにおいて定義した通りである式Ｉの化合物は、チャートIXに記載したように して製造される。 マロニトリルを、０〜25℃でジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン のような適当な溶剤中でNaHで処理することによりアルキル化（またはジアルキ ル化）して、化合物（51）を得る。置換されたニトリルを、還流ジオキサン中で （n-Bu）3SnN3で24時間処理して、酸性加水分解後にテトラゾール（52）を得、 それからこれを、塩基としてEt3Nを使用してCH3CN中でハロゲン化アルキル（R4B r）でアルキル化して位置異性体（53）および（54）の混合物を得る。それから 、位置異性体をフラッシュクロマトグラフィーによって分離しそしてそれからそ れぞれのニトリルを、60℃でギ酸中でラネーニッケルで 処理することにより還元して相当するアルデヒド（55）および（56）を得る。そ れから得られたアルデヒドを、室温でCH2Cl2中でエチル（トリフェニルホスホラ ニリデン）アセテートのような安定化されたイリドで処理して（57）および（58 ）を得、これらの化合物を、室温でメタノールまたはエタノール中で水素ガス、 触媒としてのPd／Cを使用して接触的に還元してエステル（59）および（60）を 得る。それから、これらの化合物を、還流下で、アルコール性（MeOH／EtOH）ア ルカリ金属水酸化物（NaOHまたはKOH）で処理することにより、相当する酸（61 ）および（62）に加水分解する。それから、これらの酸を、室温でテトラヒドロ フラン中でカルボニルジイミダゾールまたは０℃でCH2Cl2中でジシクロヘキシル カルボジイミドを使用して適当なアミンとカップリングさせてアミド（63）およ び（64）を得る。 本発明の化合物のＮ‐オキシドは、当該技術において知られている標準操作に よって、例えばクロロホルムまたはジクロロメタン中で還流下でｍ‐パークロロ 安息香酸で処理することにより製造される。 本発明の化合物の製造において使用されるイソシアネートR1NCOおよびアミンR1 NH2（式中、R1は式Ｉにおいて定義した意義を有す）は、当該技術において既知 であるか、または一般に当該技術において知られている操作によって製造するこ とができる。例えば、ピラゾールアミンは、チャートＸに記載したようにして製 造される。反応条件は、該チャートに記載した通りである。 さらに、不斉炭素原子を有する式Ｉの化合物は、チャートIIにおける化合物（ 15）および（19）、チャートIVにおける（27）、チャートＶにおける（36）また は（38）、チャートVIIにおける（48）または（49）およ びチャートIXにおける（61）または（62）を適当なキラルアミン、例えばR-（＋ ）-またはS-（−）-α‐メチルベンジルアミン、（1S,2R）エフェドリンまたは ブルシンで処理することによって、エナンチオマー形態（R2はR3に等しくない） で合成することができる。 限定するものではないがチャートII、IV、Ｖ、VII、IX、ＸIII〜ＸVI、ＸVIII 〜ＸIX、ＸXIａ、ＸＸIIIおよびＸＸIV〜ＸＸVIIを包含するチャートは、キラル 中心を含有する酸の特定の例を説明しているが、当業者は既知操作により得るこ とができそして本発明に使用することのできるキラル中心を含有する他の酸を知 っているであろうということは指摘しなければならない。限定するものではない が、この酸型の若干は、酸付加塩の形成に関して上述した酸を包含する（Grant & Hackh'ｓ Chemical Dictionary，Fifth Edition，1987：11〜13参照）。 上記塩は、上述したラセミ酸を、適当なキラルアミンを含有する酢酸エチルま たはヘキサン／酢酸エチルの混合物に溶解することにより製造される。キラル塩 を濾過により集めそしてヘキサン／酢酸エチルから数回再結晶する。それから、 酸処理によってキラル酸を遊離させそしてそのエナンチオマー純度をキラルHPLC により測定する。それから、このキラル酸を適当なアミンとカップリングさせて 、それぞれ（16）、（18）、（28）、（37）、（39）、（50）、（51）、（63） および（64）と称されるエナンチオマー的に純粋な化合物を得る。同様に、チャ -トVIにおける式（67）および（68）の化合物のキラル生成物を得るためには、 中間体（65）および（66）を、チャ-トVIIIに示したようにn-BuLiおよびクロロ ギ酸エチルで処理しそして得られたエステルを加水分解して（48）および（49） に相当する酸を得る。それから、これ らの酸を上述したようにキラルアミンで処理する。 アミド側鎖がテトラゾール環の窒素原子上に結合している式Ｉの化合物（チャ ートＸIII）に対しては、ニトリル（R4CN）を、ジメチルホルムアミドのような 不活性溶剤中でアジド（アンモニウムアジド、トリブチル錫アジドなど）で付加 環化することによって相当する５‐置換されたテトラゾールに変換する。得られ た５‐置換されたテトラゾールは、アセトニトリルのような中性溶剤中で、トリ エチルアミンのような塩基を使用してα‐ブロモエステルでアルキル化すること ができる。得られた1,5‐および2,5‐位置異性体の混合物を、クロマトグラフィ ーまたは再結晶により分離する。それから、純粋な位置異性体のエステルを、個 々に無機塩基（NaOH、KOHなど）を使用して鹸化しそしてHClのような鉱酸で酸性 にして相当するカルボン酸を得る。これらのカルボン酸を、標準カップリング試 薬（CDI、DCC、混合無水物など）を使用して種々なアミン（R1NH2）とカップリ ングさせて最終生成物を得る。 Ｘがテトラゾールでない本発明の化合物に関しては、これらの化合物は、また 、一般に当該技術において知られている種々なルートによって製造することがで きる。ｎが０であり、ＸがピラゾールでありそしてR1、R2、R3およびR4が式Ｉに おいて定義した通りである式Ｉの化合物は、チャートＸIVに記載したようにして 製造することができる。アルキルアミド部分がピラゾール窒素原子に結合してい る好ましい実施化が示されている。 チャートＸIVにおいては、ピラゾールを遮蔽されたカルボン酸基（すなわち、 エステルまたはニトリル）を有するハロゲン化アルキルでアルキル化する。それ から、ピラゾールを標準Vilsmeier-Haack ホルミル化条件を使用してホルミル化して４‐ホルミルピラゾールを得る。この アルデヒドと適当に置換されたホスホニウム塩から生じたイリドとのウイチッヒ 反応は、４‐ビニルピラゾール（主にＺ配置）を与える。このエステルの塩基加 水分解（NaOH／EtOH）により遊離酸を得、この酸を、標準アミド結合形成反応（ すなわち、DCC、CDI、酸クロライドなど）を使用してアミン（R1NH2）にカップ リングさせて所望のピラゾールアミドを得る。ピラゾールの４‐位におけるアル ケンを、水素添加して飽和アルキル鎖を有する所望のピラゾールアミドを得る。 ｎが０であり、ＸがイミダゾールでありそしてR1、R2、R3およびR4が式Ｉにお いて定義した通りである式Ｉの化合物は、チャートＸＶ、ＸXIIおよびＸＸIIIに 記載したようにして製造することができる。チャートＸＶにおいては、Ｎ‐保護 された４‐ホルミルイミダゾールと適当に置換されたホスホニウム塩から生じた イリドとのウイチッヒ反応によって、４‐ビニルイミダゾール（主にＺ配置）を 得る。４‐アルケン基を、場合によっては標準水素添加法を使用して還元するこ とができる。それから、保護されたイミダゾールを脱保護して相当する４‐アル キルまたは４‐アルケニルイミダゾールを得る。それから、このイミダゾールを 、遮蔽されたカルボン酸基（すなわち、エステルまたはニトリル）を有するハロ ゲン化アルキルでアルキル化する。エステルの塩基加水分解によって遊離酸を得 、これを、標準アミド結合形成反応（すなわち、DCC、CDI、酸クロライドなど） を使用してアミン（R1NH2）にカップリングさせて、アルキルアミド部分がイミ ダゾール環の１‐位に結合した所望のイミダゾールアミドを得ることができる。 ｎが０であり、Ｘがイミダゾールであり、R2およびR3が水素でありそしてR1お よびR4が式Ｉにおいて定義した通りである式Ｉの化合物は、チャートＸXIIに記 載したようにして製造することができる。チャートＸXIIにおいては、イミダゾ ール環を、ジヒドロキシアセトンおよびイミノエステルの環化を経て構成する。 それから、イミダゾールをベンジル誘導体として保護する。アルコール官能基を 標準技術（ハライド置換、ニトリル置換、酸加水分解）によってカルボン酸同族 体に変換し、アミン（R1NH2）と結合しそして脱保護してイミダゾールアミド（R2 、R3＝Ｈ、アルキルアミド部分は、イミダゾール環の４‐位に結合している） を得る。 ｎが０であり、Ｘがイミダゾールであり、R3が水素でありそしてR1、R2および R4が式Ｉにおいて定義した通りである式Ｉの化合物は、チャートＸＸIIIに記載 したようにして製造することができる。チャートＸＸIIIにおいては、保護され たイミダゾール（チャートXII参照）を酸化しそしてグリニヤール試薬を加えて 置換されたアルコールを得る。それから、アルコール官能基を標準技術（ハライ ド置換、ニトリル置換、酸加水分解、アミンカップリング（R1NH2）および脱保 護）を経て処理してアミドを得る。 ｎが０であり、Ｘが1,2,3‐トリアゾールでありそしてR1、R2、R3およびR4が 式Ｉにおいて定義した通りである式Ｉの化合物は、チャートＸVIに記載したよう にして製造することができる。チャートＸVIにおいては、アジドに対するアルキ ンの付加環化は、４‐置換された1,2,3‐トリアゾールを与える。このトリアゾ ールを、遮蔽されたカルボン酸基（すなわち、エステルまたはニトリル）を有す るハロゲン化アルキルでアルキル化して位置異性体（1,4‐、2,4‐ および1,5‐置換された1,2,3‐トリアゾール）の混合物を得る。クロマトグラフ ィー分離によって純粋な位置異性体を得る。エステルの塩基加水分解によって遊 離酸を得、この化合物を、標準アミド結合形成反応（すなわち、DCC、CDI、酸ク ロライドなど）を使用してアミンにカップリングさせて所望の1,2,3‐トリアゾ ールアミドを得る。 ｎが０であり、Ｘがイソキサゾールであり、R2およびR3が水素でありそしてR1 およびR4が式Ｉにおいて定義した通りである式Ｉの化合物は、チャートＸVIIに 記載したようにして製造することができる。チャートＸVIIにおいては、塩基の 存在下におけるケトンと蓚酸ジエチルとの縮合によってエノレートを得、これを 酸性条件下で環化して５‐イソキサゾールカルボン酸を得る。それから、同族体 化を、アルコールへの還元、ブロマイドへの変換、メチルイソキサゾールを与え る脱臭素化および脱プロトン化および二酸化炭素によるクエンチング（quenchin g）を経て達成して５‐イソキサゾール酢酸を得る。この酸を標準技術を使用し て、アミン（R1NH2）にカップリングさせて所望のイソキサゾールアミドを得る 。 ｎが０であり、Ｘがイソキサゾールであり、R3が水素でありそしてR1、R2およ びR4が式Ｉにおいて定義した通りである式Ｉの化合物は、チャートＸVIIIに記載 したようにして製造することができる。チャートＸVIIIにおいては、標準技術を 使用してメチルケトンからトリメチルシリルエノレートを製造し、それからルイ ス酸の存在下でアルデヒド（R2R3CHCHO）でクエンチングしてアルドール生成物 を得、これを標準Swern条件で酸化して1,3‐ジケトンを得る。ヒドロキシルアミ ンによる1,3‐ジケトンの環化によってイソキサゾールの混 合物を得、これを脱プロトン化しそしてCO2でクエンチングして酸を得、次に標 準条件下でアミン（R1NH2）とカップリングさせてアミドを得る。このアミドは カラムクロマトグラフィーによって分離することができる。 チャートＸVIIIａおよびＸVIIIｂにおいては、イソキサゾールアミドの位置特 異的合成が記載されている。ニトロアルカンは、亜硝酸ナトリウムによる置換を 経てブロマイドから製造される。ニトリルオキシド（ニトロアルカンの脱水を経 て反応系内で生ずる）およびアセチレンの３＋２付加環化は、イソキサゾールを 与える。次の脱プロトンおよびイソシアネートによるクエンチングによって、３ ‐アルキル‐５‐アセトアミド‐イソキサゾールを得る。チャートＸVIIIｂは、 同様に、適当なアセチレンおよびニトリルオキシドを使用して３＋２付加環化を 経て製造される５‐アルキル‐３‐アセトアミド‐イソキサゾールの合成を説明 する。 ｎが０であり、Ｘが1,3,4‐オキサジアゾールであり、R3が水素であり、そし てR1、R2およびR4が式Ｉにおいて定義した通りである式Ｉの化合物は、チャート ＸIXに記載したようにして製造することができる。チャートＸIXにおいては、エ ステル（R2R3CHCO2Et）のα‐アニオンをシンシアネート（R1NCO）に加えてアミ ド酢酸エステルを得る。エステルを加水分解しそして標準条件下でアシルヒドラ ジドとカップリングさせて1,2‐ジアシルヒドラジドを得、これをP2O5-EtOHを使 用して脱水して1,3,4‐オキサジアゾールを得ることができる。 ｎが０であり、Ｘがチアゾールであり、R1、R2、R3およびR4が式Ｉにおいて定 義した通りである式Ｉの化合物は、チャートＸＸに記 載したようにして製造することができる。チャートＸＸにおいては標準条件下で 酸クロライドをアミドに変換し、それからP2S5で処理してチオアミドを得、これ をα‐ハロケトンで環化してチアゾールエステルを得、これを加水分解して酸と なしそして標準条件下でアミン（R1NH2）とカップリングさせてチアゾールアミ ドを得る。α‐ハロケトン（R1、R2=H）は、購入することができるまたはクロロ アセチルクロライドに対するシリルケテンアセタール付加を経て合成される（チ ャートＸＸ）。 ｎが０であり、Ｘが1,2,4‐オキサジアゾールであり、R3が水素であり、そし てR1、R2およびR4が式Ｉにおいて定義した通りである式Ｉの化合物は、チャート ＸＸＩａおよびＸＸＩｂに記載したようにして製造することができる。チャート ＸＸＩａおよびＸＸＩｂにおいては、位置異性体1,2,4‐オキサジアゾールが合 成される。チャートＸＸＩａにおいてはアミド酢酸誘導体（チャートＸIX）を、 Ｎ‐ヒドロキシアミジンとカップリングさせ、それから中間体を酸により環化し て３‐アルキル‐５‐アセトアミド‐オキサジアゾールを得る。Ｎ‐ヒドロキシ アミジンは、標準条件下でニトリルから合成される。チャートＸＸＩｂにおいて は、５‐アルキル‐1,2,4‐オキサジアゾール‐３‐アセトアミド位置異性体は イソシアネート（R1NCO）に対するニトリルのα‐アニオンの添加を経て製造さ れる。それからアミド‐アセトニトリル誘導体を、ヒドロキシアミンとの反応を 経てＮ‐ヒドロキシアミジンに変換し、酸クロライド（R4COCl）とカップリング させそして酸性条件下で環化してオキサジアゾールを得る。 ｎが０であり、Ｘがオキサゾールであり、R3が水素でありそして R1、R2およびR4が式Ｉにおいて定義した通りである式Ｉの化合物は、チャートＸ ＸIVに記載したようにして製造することができる。チャートＸＸIVにおいては、 アリルアミンを、BOC‐誘導体として保護し、それから標準条件下でエポキシ化 する。それからエポキシドをグリニヤール試薬（R4MgBr）または有機リチウムで 開環しそして得られたアルコールを酸化して保護されたアミノケトンを得る。脱 保護および酸塩の形成を一工程で達成してアミノケトンを得、これを酸（チャー トＸIXで合成）で環化してオキサゾールを得る。 ｎが０であり、Ｘがチオフェンであり、R2がフェニルであり、R3が水素であり そしてR1およびR4が式Ｉにおいて定義した通りである式Ｉの化合物は、チャート ＸＸＶに記載したようにして製造することができる。チャートＸＸＶにおいては 、チオフェン環は、H2Sによる1,4‐ジケトンの環化により構成される。1,4‐ジ ケトンはビニルケトンおよびアルデヒドのStetter反応から得られる。チオフェ ン中間体は、脱プロトン化、CO2によるクエンチングおよび標準条件下における 酸とアミン（R1NH2）とのカップリングによって処理してチオフェンアミドを得 る。 ｎが０であり、Ｘがピロールであり、R2がフェニルであり、R3が水素でありそ してR1およびR4が式Ｉにおいて定義した通りである式Ｉの化合物は、チャートＸ ＸVIに記載したようにして製造することができる。チャートＸＸVIにおいては、 ピロール環は、酢酸アンモニウムによる1,4‐ジケトンの環化により構成される 。1,4‐ジケトンは、ビニルケトンおよびアルデヒドのStetter反応から得られる 。ピロール中間体を、保護、脱プロトン化、CO2によるクエンチング、標準条件 下における酸とアミン（R1NH2）とのカップリングおよび脱 保護によって処理してピロールアミドを得る。 ｎが０であり、Ｘがフランであり、R3が水素でありそしてR1、R2およびR4が式 Ｉにおいて定義した通りである式Ｉの化合物は、チャートＸＸVIIに記載したよ うにして製造することができる。チャートＸＸVIIにおいては、フルアルデヒド をウイチッヒ反応により処理しそして次に二重結合の還元を行ってR4置換分を得 る。フランのα‐脱プロトン化およびアルデヒドによるクエンチングによってア ルコールを得る。それから、アルコール官能基を標準技術（ハライド置換、ニト リル置換、酸加水分解、適当なR1NH2とのアミンカップリング）を経て処理して フランアミドを得る。 ｎが０であり、Ｘが1,3,4‐チアジアゾールであり、R3が水素でありそしてR1 、R2およびR4が式Ｉにおいて定義した通りである式Ｉの化合物は、チャートＸＸ VIIIに記載したようにして製造することができる。チャートＸＸVIIIにおいては 、エステルをヒドラジンおよびそれから酸クロライド（R4COCl）との反応を経て ジアシルヒドラジドに変換する。それから、中間体をP4S10で環化して1,2,4‐チ アジアゾールにする。アミド官能基を脱プロトン化およびイソシアネート（R1NC O）によるクエンチングを経て、結合させる。 実施例１ Ｎ‐〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕‐２‐ドデシル‐2H‐テトラ ゾール‐５‐アセトアミド（R1＝2,6‐ジイソプロピルフェニル、ｎ＝０、R2お よびR3＝水素、R4＝2-（CH2）11CH3） （a）テトラゾール酢酸エチルエステル ジメチルホルムアミド（DMF）（180ml）中におけるエチルシアノアセテート（ 20.0g、0.177モル）の溶液にNH4Cl（10.4g、0.19モル） およびアジ化ナトリウム（12.6g、0.19モル）を連続して加えた。混合物を100℃ で５時間加熱し、冷却し、そしてDMFを真空下で除去した。残留物を水（150ml） に取り、濃HClでpH２まで酸性にし、濾過した。濾液を５℃まで冷却し、結晶さ せた。固体を濾過し、自動（self-indicating）シリカゲル上で真空乾燥して10. 61g（42％）を得た。融点124〜129℃。 （b）１‐ドデシルテトラゾール酢酸エチルエステルおよび２‐ドデシルテトラ ゾール酢酸エチルエステル １‐ブロモドデカン（8.78g、0.035モル）を上記（1a）で得られたテトラゾー ル酢酸エチルエステル（5.0g、0.032モル）およびアセトニトリル（150ml）中の トリエチルアミン（3.56g、0.035モル）の還流溶液に加えた。混合物を18時間還 流し、冷却し、そして濾過した。濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチル（150ml） および水（150ml）に分配した。有機層をブライン（100ml）で洗浄し、MgSO4上 で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてヘキサン中の10％、次に20％の酢酸エチルで 溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーを行なって5.40g（52％）の２‐異 性体（Rf 0.66、50％酢酸エチル／ヘキサン）を油状物として、また3.39g（33％ ）の１‐異性体（Rf 0.50、50％酢酸エチル／ヘキサン）を固体として得た。融 点59〜62℃。 （c）２‐ドデシルテトラゾール酢酸 水（10ml）中におけるKOH（4.21g、0.075モル）の溶液をエタノール（250ml） 中における２‐ドデシルテトラゾール酢酸エチルエステル（23.2g、0.0715モル ）の溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、約50mlまで真空濃縮し、水（ 200ml）で希釈し、そして酢酸エチル（100ml）で洗浄した。水層を1.0Ｍ HClで 酸性にし、酢酸 エチルで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して18.0g（ 85％）の白色固体を得た。融点70〜73℃。 （d）Ｎ‐〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕‐２‐ドデシル‐2H‐テ トラゾール‐５‐アセトアミド カルボニルジイミダゾール（5.74g、0.035モル）を乾燥THF（100ml）中におけ る上記（c）で得られた２‐ドデシルテトラゾール酢酸（10.0g、0.034モル）の 溶液に不活性雰囲気（N2）下で加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次に2,6 ‐ジイソプロピルアニリン（6.7ml、0.038モル）を一度に加えた。得られる溶液 を室温で３日間撹拌し、真空下で濃縮し、ジクロロメタン（200ml）に取り、水 （100ml）およびブライン（100ml）で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。乾燥 溶液を濾過し、濃縮し、そしてヘキサン中の15％酢酸エチルで溶離するシリカゲ ル上のクロマトグラフィーを行なって10.6g（68％）の表題化合物をオフホワイ ト色の固体として得た。融点75〜79℃。 実施例２ Ｎ‐〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕‐１‐ドデシル‐1H‐テトラ ゾール‐５‐アセトアミド（Ｒ＝2,6‐ジイソプロピルフェニル、ｎ＝０、R2お よびR3＝水素、R4＝1-（CH2）11CH3） ２‐ドデシルテトラゾール酢酸エチルエステルの代わりに１‐ドデシルテトラ ゾール酢酸エチルエステルを使用することを除けば、実施例１の工程（c）およ び（d）に記載の手順に従って、表題化合物を得た。融点88〜91℃ 実施例３〜12 2,6‐ジイソプロピルアニリンの代わりに下記のアミンを適当な量使用するこ とを除けば実施例１および２の一般手順に従って、下 記の生成物をそれぞれ得た。 上記実施例９および10の化合物は混合物として製造した。 実施例13 （±）‐２‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル） ‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド （a）（±）‐α‐フェニルテトラゾール‐５‐酢酸エチルエステル エチルフェニルシアノアセテート（44.4g、0.23モル）をｐ‐ジオキサン（900 ml）に溶解し、ｎ‐トリブチルスズアジド（76.3g、0.23モル）で一度に処理し た。溶液を16時間加熱還流し、室温で冷却し、そして真空下で濃縮した。得られ る液体をエチルエーテル（500ml）に溶解し、15分間にわたってHCl気体で処理し た。エーテルを真空下で除去して粘性の液体を得、これを沸騰ヘキサンで摩砕し たところ固化した。収量：47.29g（88％）。 1H-NMR（DMSO-D6）δ7.3（s，5H），5.7（s，1H），4.2（q，2H），1.1（t，3 H）ppm。 （b）（±）‐２‐ドデシル‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐５‐酢酸エチ ルエステル テトラゾールエステル（a）（47g、0.20モル）を１当量のトリエチルアミン（ 20.2g、0.20モル）を含有するアセトニトリル（550ml）に溶解した。溶液を加熱 還流し、１‐ブロモドデカン（49.8g、0.20モル）を20分間にわたって滴加した 。終了後、溶液を16時間加熱還流し、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留 物を酢酸エチル（１ｌ）で摩砕し、濾過し、そして濾液を水性HCl（１Ｎ）、ブ ラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過により乾燥剤を除去し、 溶媒を真空下で濃縮して、１‐および２‐異性体を含有する粘性液体を得た。溶 離剤として75％ヘキサンおよび25％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグ ラフィーにより位置異性体を分離 して、表題化合物を無色の液体として得た。収量：33g（41％）。 1H-NMR（CDCl3）δ7.5（d，2H），7.3（m，3H），5.3（s，1H），4.5（t，2H ），4.2（m，2H），2.0（m，2H），1.2（s，18H），0.8（t，3H）ppm。 （c）（±）‐１‐ドデシル‐α‐フェニル‐1H‐テトラゾール‐５‐酢酸エチ ルエステル 上記化合物（b）の単離において触れたシリカゲルカラムから１‐ドデシル化 合物を単離した。収量：14.3g（18％）。 1H-NMR（CDCl3）δ7.2〜7.4（m，5H），5.3（s，1H），4.2（q，2H），4.0（t ，2H），1.5（m，2H），1.2（s，18H），0.8（t，3H）ppm。 （d）（±）‐２‐ドデシル‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐５‐酢酸 上記で得られた化合物（c）（33.0g、0.082モル）を無水エタノール（400ml） に溶解し、水酸化ナトリウムペレット（6.5g、0.16モル）で一度に処理した。溶 液を室温で数時間撹拌し、エタノールを真空下で濃縮して粘性のシロップを得た 。カルボン酸ナトリウム塩を水（300ml）に溶解し、エチルエーテル（75ml）で 洗浄した。次に、水溶液を濃HClでpH1.0まで酸性にし、生成物を酢酸エチルで２ 回抽出した。合一した有機溶液をブラインで１回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そ して濾過した。濾液を真空下で濃縮して無色の液体を得、それを放置したところ 固化した。融点55〜57℃。収量：27.8g（91％）。 1H-NMR（DMS0-D6）δ7.4（d，2H），7.3（m，3H），5.4（s，1H），4.6（t，2 H），1.8（m，2H），1.2（s，18H），0.8（s，3H）ppm。 （e）（±）‐２‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニ ル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド 上記（d）で得られた化合物（6.58g、17.6ミリモル）をテトラヒドロフラン（ 50ml）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（3.1g、19.1ミリモル）で処理し、 そしてN2雰囲気下、室温で１時間撹拌した。次に、2,4,6‐トリメトキシアニリ ン（3.2g、17.6ミリモル／50mlのTHF）の溶液を一度に加え、溶液を室温で一晩 撹拌した。次に、酢酸エチル（150ml）および水性HCl（１Ｎ）を加えた。層を分 離し、有機部分をNaOH（１Ｎ）、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。乾燥 剤を濾過し、濾液を真空下で濃縮してラベンダー色の固体を得、それを溶離剤と してクロロホルム（95％）／メタノール（５％）を使用するシリカゲルクロマト グラフィーにより精製した。収量：6.7g（70％）、融点119〜120℃。 実施例14〜23 2,4,6‐トリメトキシアニリンの代わりに下記のアミンを適当な量使用するこ とを除けば、実施例13（e）の一般手順に従って、下記の生成物をそれぞれ得た 。 実施例24 （±）‐２‐ドデシル‐Ｎ‐（３‐メチル‐２‐ピリジニル）‐２‐フェニル‐ 2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド，Ｎ‐オキシド 実施例23の化合物（0.50g、1.0ミリモル）をジクロロメタンに溶解し、MCPBA （0.22g、1.1ミリモル）で一度に処理し、そして室温で12時間撹拌した。得られ る３‐クロロ安息香酸副生成物を、有機溶液を水性炭酸カリウム、次にブライン で洗浄することにより除去した。ジクロロメタンを硫酸マグネシウム上で乾燥し 、濾過し、真空下で濃縮して白色の沈殿物を得た。粗生成物をエチルエーテルで 摩砕し、濾過により集めた。 1H-NMR（CDCl3）δ9.7（bs，1H），8.1（d，1H），7.6（d，2H），7.3（q，3H ），7.1（d，1H），7.0（t，1H），5.5（s，1H），4.6（t，2H），2.2（s，3H） ，2.0（m，2H），1.3（s，18H），0.8（t，3H）ppm。 実施例25 （±）‐Ｎ‐（2,4‐ジフルオロフェニル）‐１‐ドデシル‐α‐フェ ニル‐1H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド （a）５‐ベンジル‐１‐ドデシル‐1H‐テトラゾール （±）‐１‐ドデシル‐α‐フェニル‐1H‐テトラゾール‐５‐酢酸エチルエ ステル、すなわち実施例13（c）の化合物（14g、0.034ミリモル）を無水エタノ ール（175ml）に溶解し、水酸化ナトリウムペレット（2.7g、0.069ミリモル）で 処理した。溶液を30分間撹拌してゼラチン状の沈殿物を生成した。固体を濾過に より除去し、水に溶解しそして濃HClを使用してpH1.0まで酸性にした。沈殿物を 濾過により集め、水で洗浄した。収量：8.5g（76％）、融点50〜51℃。 （b）（±）‐Ｎ‐（2,4‐ジフルオロフェニル）‐１‐ドデシル‐α‐フェニル ‐1H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド 上記（a）からの化合物（1.5g、4.5ミリモル）をテトラヒドロフラン（20ml） に溶解し、−20℃まで冷却し、そしてｎ‐ブチルリチウム（2.8ml、4.5ミリモル ）を５分間にわたって滴下して処理した。溶液を５分間撹拌し、2,4‐ジフルオ ロフェニルイソシアネート（0.7g、4.5ミリモル）を加えた。氷浴を取り除き、 溶液を30分かけて徐々に室温まで加温し、その後反応混合物を水（20ml）で急冷 し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機部分を水性HCl（１Ｎ）、水性炭 酸ナトリウム（10％）およびブラインで洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で 乾燥し、濾過し、そしてストリップ乾固して粘性の液体を得、それを75％ヘキサ ン／25％酢酸エチルに溶解し、シリカゲルを使用するクロマトグラフィーを行な った。収量：0.9g（41％）。 1H-NMR（CDCl3）δ10.1（s，1H），8.1（m，1H），7.3（s，5H），6.8（m，2H ），5.2（s，1H），4.2（t，2H），1.6（m，2H），1.2（d，18H），0.8（t， 3H）ppm。 実施例26 （±）‐Ｎ‐〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕‐１‐ドデシル‐α ‐フェニル‐1H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド 2,4‐ジフルオロフェニルイソシアネートの代わりに適当な量の2,6‐ジイソプ ロピルフェニルイソシアネートを使用することを除けば、実施例25（b）の一般 手順に従って表題化合物を得た。融点113〜115℃。 実施例27 ２‐ドデシル‐α，α‐ジメチル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐2H ‐テトラゾール‐５‐アセトアミド （a）エチル2,2‐ジメチルシアノアセテート テトラヒドロフラン（350ml）中におけるエチルシアノアセテート（20g、0.17 ミリモル）の溶液を、−10℃まで冷却し、次に水素化ナトリウム（7.25g、0.17 ミリモル）を数回に分けて加えた。懸濁液を−10℃で10分間撹拌し、ヨードメタ ン（23.3g、0.17モル）を加えた。氷浴を取り除き、溶液を45分かけて徐々に20 ℃まで加温した。次に、溶液を−10℃まで再冷却し、第２の当量の水素化ナトリ ウム（7.25g、0.17モル）を再び少しずつ加えた。しばらくしてからヨードメタ ン（23.3g、0.17モル）を加え、氷浴を取り除き、溶液を室温で２時間撹拌し、 水で急冷した。生成物をエチルエーテル（500ml）で抽出し、ブラインで洗浄し 、MgSO4上で乾燥し、そして溶液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それを蒸留 により精製した。収量：16.9g、沸点82〜85℃／15mmHg （b）α，α′‐ジメチルテトラゾール‐５‐酢酸エチルエステル エチル‐2,2‐ジメチルシアノアセテート（a）（11.6g、0.082モル）をジオキ サン（240ml）に溶解し、トリ‐ｎ‐ブチルスズアジド（76.3g、0.23モル）で一 度に処理した。溶液を一晩還流し、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られ る液体をエチルエーテル（500ml）に溶解し、HCl気体で連続的に15分間処理した 。エーテルを真空下で濃縮して粘性の液体を得、それを放置したところ、徐々に 固化した。収量：8.4g。 1H-NMR（CDCl3）δ12.2（bs，1H），4.2（q，2H），1.8（s，6H），1.3（5，3 H）ppm。 （c）２‐ドデシル‐α，α′‐ジメチル‐2H‐テトラゾール‐５‐酢酸エチル エステル 上記（b）で得られた化合物（4.0g、0.021モル）を、１当量のトリエチルアミ ン（2.3g、0.021モル）を含有するアセトニトリル（50ml）に溶解した。溶液を 加熱還流し、１‐ブロモドデカン（5.6g、0.022モル）を加えた。溶液を16時間 還流し、室温まで冷却し、そして真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（250m l）で摩砕し、濾過し、そして濾液を水性HCl（１Ｎ）、ブラインで洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥した。濾過後、溶液を濃縮して１‐および２‐位置異性体 を含有する粘性の液体を得た。後者の異性体は溶離剤として75％ヘキサンおよび 25％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより得た。生成物を 無色の液体（4.5g）として単離した。 1H-NMR（CDCl3）δ4.5（t，2H），4.1（q，2H），1.9（m，2H），1.7（s，6H ），1.2（s，18H），0.9（t，3H）ppm。 （d）２‐ドデシル‐α,α′‐ジメチル‐2H‐テトラゾール‐５‐酢 酸 上記（c）で得られた化合物（3.2g、0.009モル）を無水エタノール（40ml）に 溶解し、水酸化ナトリウムペレット（0.38g、0.0095モル）で一度に処理した。 溶液を室温で一晩撹拌し、エタノールを真空下で濃縮した。残留物を水に溶解し 、pH1.0まで酸性にした。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合一した有機溶 液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空下 で濃縮して無色の液体を得、それを放置したところ固化した。収量：2.05g 1H-NMR（CDCl3）δ4.5（t，2H），2.0（m，2H），1.7（s，6H），1.2（s，18H ），0.9（t，3H）ppm。 （e）２‐ドデシル‐α，α′‐ジメチル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル ）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド 上記（d）で得られたカルボン酸（2.0g、0.006モル）を乾燥THF（50ml）に溶 解し、カルボニルジイミダゾール（1.0g、0.006モル）で一度に処理した。溶液 を窒素下で１時間撹拌し、2,4,6‐トリメトキシアニリン（1.0g、0.006モル）を 一度に加えた。溶液を窒素下、室温で５日間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈 し、水性HCl（１Ｎ）、NaOH（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。乾燥剤として 硫酸マグネシウムを加え、溶液を濾過した。濾液を真空下で濃縮して栗色の液体 を得た。粗生成物を溶離剤として75％ヘキサンおよび25％酢酸エチルを使用する シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量：1.5g（無色の液体）。 1H-NMR（CDCl3）δ7.2（bs，1H），6.1（s，2H），4.6（t，2H），3.7（d，9H ），2.1（m，2H），1.7（s，6H），1.3（s，18H），0.9（t，3H）ppm。 実施例28 ２‐ドデシル‐α，α′‐（２‐プロペニル）‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフ ェニル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド 実施例27の一般手順に従って、27（a）でエチル‐2,2‐ジメチルシアノアセテ ートの代わりにエチル‐2,2‐ビス（アリル）シアノアセテートを使用し、13（a ）〜13（e）の一般手順に従って表題化合物を得た。 1H-NMR（CDCl3）δ8.5（bs，1H），6.1（s，2H），5.7（m，2H），5.0（m，4H ），4.6（t，2H），3.7（d，9H），3.0（dd，2H），2.9（dd，2H），1.9（m，2H ），1.2（s，18H），0.8（t，3H）ppm。 実施例29 １‐（２‐ドデシル‐2H‐テトラゾール‐５‐イル）‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメト キシフェニル）シクロペンタンカルボキサミド （a）1,1‐ジシアノシクロペンタン 水素化ナトリウム（37.8g、0.94モル）をN2雰囲気下でジメチルホルムアミド （250ml）中に懸濁した。ジメチルホルムアミド（150ml）中におけるマロノニト リル（30g、0.45モル）および1,4‐ジブロモブタン（99.7g、0.45モル）の溶液 を30℃を越えないような速度で滴加した。混合物を一晩撹拌し、水（500ml）に 注ぎ込み、エチルエーテルで２回洗浄した。有機物を合一し、ブラインで洗浄し 、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を真空下で 濃縮して二層からなる液体を得た。下層部分を分離（28.8g）し、所望の生成物 であることを確認した。 1H-NMR（CDCl3）δ2.4（m，4H），2.0（m，4H）ppm。 （b）５‐シアノシクロペンチルテトラゾール 上記（a）で得られた化合物（9.8g、0.082モル）をジオキサン（240ml）に溶 解し、トリ‐ｎ‐ブチルスズアジド（27.3g、0.082モル）で一度に処理した。溶 液を一晩還流し、冷却し、ジオキサンを真空下で除去した。得られる液体をエチ ルエーテルに取り、HCl気体で連続的に15分かけて処理した。エーテル溶液を真 空下で濃縮して粘性のオレンジ色のシロップを得た。収量：11.0g。 （c）５‐シアノシクロペンチル‐２‐ドデシル‐2H‐テトラゾール 上記で得られたテトラゾール（b）（11.0g、0.067モル）を１当量のトリエチ ルアミン（6.8g、0.067モル）を含有するアセトニトリル（150ml）に溶解はた。 溶液を加熱還流し、１‐ブロモドデカン（16.8g、0.067モル）を加えた。実施例 11に記載のものと同じ条件を採用して２‐異性体を単離した。収量：7.5g（無色 の液体）。 1H-NMR（CDCl3）δ4.6（t，2H），2.5（m，4H），2.0（m，6H），1.3（s，18H ），0.9（t，3H）ppm。 （d）２‐ドデシル‐α，α‐スピロシクロペンチル‐2H‐テトラゾール‐５‐ 酢酸 上記（c）で得られたニトリル（7.5g、0.022モル）を無水エタノール（150ml ）に溶解し、水性（50％）水酸化ナトリウム（18g、0.022モル）で処理した。溶 液を４時間還流し、室温まで冷却し、溶媒を真空下で濃縮した。ナトリウム塩を 水に溶解し、pH1.0まで酸性にし、生成物をエチルエーテルで抽出した。有機溶 液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で濃縮して粘性の液体 を得た。それは数日間で徐々に固化した。収量：5.8g。 1H-NMR（CDCl3）δ4.6（t，2H），2.5（m，4H），2.0（m，2H），1.8（m， 4H），1.3（s，18H），0.9（t，3H）ppm。 （e）２‐ドデシル‐α，α‐スピロシクロペンチル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキ シフェニル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド 上記（d）で得られた酸（1.5g、0.0042モル）をジクロロメタン（50ml）に溶 解し、−10℃まで冷却し、そして2,4,6‐トリメトキシアニリン塩酸塩（0.94g、 0.0042モル）で処理した。しばらくしてからトリエチルアミン（0.43g、0.0042 モル）を加え、次にジシクロヘキシルカルボジイミド（0.88g、0.0042モル）を 一度に加えた。この懸濁液を一晩撹拌しながら徐々に室温まで加温した。混合物 を濾過し、濾液を水性HCl（１Ｎ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で濃縮して粘性の液体を得、それを50％酢酸エ チル／50％ヘキサンに溶解し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製 した。収量：1.6g（無色の液体）。 1H-NMR（CDCl3）δ7.3（bs，1H），6.1（s，2H），4.6（t，2H），3.8（d，9H ），2.6（m，2H），2.5（m，2H），2.0（m，2H），1.9（m，2H），1.6（m，2H） ，1.2（s，18H），0.9（t，3H）ppm。 実施例30 （±）‐Ｎ‐（1,1‐ジメチルエチル）‐２‐ドデシル‐α‐フェニル‐2H‐テ トラゾール‐５‐アセトアミド 2,4,6‐トリメトキシアニリンの代わりに適当な量のｔ‐ブチルアミンを使用 することを除けば、実施例13（e）の一般手順に従って表題化合物を得た。 1H-NMR（CDCl3）δ7.3（m，5H），6.4（bs，1H），5.1（s，1H），4.6（t，2H ），2.0（m，2H），1.3（s，18H），1.2（s，9H），0.9（t，3H）ppm。 実施例31 （±）‐２‐オクチル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル） ‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド 実施例13（b）の手順において１‐ブロモドデカンの代わりに適当な量の１‐ ブロモオクタンを使用し、実施例13（b）、（d）および（e）の一般手順に従っ て表題化合物を得た。融点113〜116℃。 実施例32 （±）‐２‐ヘキサデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニ ル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド 実施例13（b）の手順において１‐ブロモドデカンの代わりに適当な量の１‐ ブロモヘキサデカンを使用し、実施例13（b）、（d）および（e）の一般手順に 従って表題化合物を得た。融点134〜135℃ 実施例33 ２‐トリデシル‐α，α‐ジメチル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐2 H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド 実施例27（c）の手順において１‐ブロモドデカンの代わりに適当な量の１‐ ブロモトリデカンを使用し、実施例27（c）、（d）および（e）に従って表題化 合物を得た。 1H-NMR（CDCl3）δ7.5（bs．s，1H），6.05（s，2H），4.6（t，2H），3.8（s ，3H），3.75（s，6H），1.8（s，6H），1.2〜1.4（m，22H），0.9（m，3H）ppm 。 実施例34 ２‐ドデシル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐2H‐テトラゾール‐５ ‐プロパンアミド （a）ジメチルホルムアミド（225ml）中におけるメチル３‐シアノプ ロパノエート（27.3g、0.241モル）、NH4Cl（11.5g、0.215モル）およびNaN3（1 3.9g、0.214モル）の混合物を100℃で６時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し た。濾液を真空下で濃縮した。残留物を水（200ml）に溶解した。溶液を濃HCl（ 52ml）で酸性にし、EtOAc（９×200ml）で抽出した。抽出物を洗浄（飽和NaCl） し、乾燥（MgSO4）し、そして真空下で濃縮して油状物を得た（収量29.2g）。油 状物をCH3CN（590ml）およびEt3N（29.5ml、0.21モル）に溶解した。溶液を60℃ まで加熱した。この溶液に１‐ブロモドデカン（49.5ml、0.21モル）を一度に加 え、混合物を50時間還流した。混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮 して濃い懸濁液とし、その懸濁液をエーテル（500ml）で摩砕した。エーテルを 真空下で濃縮して油状物を得、その油状物を溶離剤として石油エーテル‐EtOAc （15：１、15×900mlおよび10：１、20×900ml）を使用してシリカゲル（470g、 70〜230メッシュ）上のクロマトグラフィー処理した。白色の固体を得た。収量 ：12.0g（15％）のメチル２‐ドデシル‐2H‐テトラゾール‐５‐プロパノエー ト、融点39〜42℃。 クロマトグラフィーにより白色の固体を得た。収量：8.64g（11％）のメチル １‐ドデシル‐1H‐テトラゾール‐５‐プロパノエート、融点43〜45℃。 （b）無水エタノール（210ml）中におけるKOH（2.5g）の撹拌溶液（室温）に２ ‐ドデシル‐2H-テトラゾールエステル（11.5g、0.0354モル）を一度に加え、得 られる溶液を３日間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して白色の固体を得た。その 固体を0.4Ｍ HCl（310ml）およびCH2Cl2に分配した。CH2Cl2層を乾燥（MgSO4） し、真空下で濃縮して白色の固体を得た。収量：10.63g（96.6％）の２‐ドデシ ル‐ 2H‐テトラゾール‐５‐プロパン酸、融点63〜65℃。 （c）テトラヒドロフラン（50ml）中における２‐ドデシル‐2H‐テトラゾール 酸（1.60g、0.00515モル）の撹拌溶液（室温）にカルボニルジイミダゾール（0. 93g、0.0057モル）を一度に加え、混合物を２時間撹拌した。混合物にTHF（50ml ）中における2,4,6‐トリメトキシアニリン（0.99g、0.0054モル）の溶液を加え 、その混合物を３日間還流した。混合物を真空下で濃縮して粘性の液体を得、そ れを溶離剤として石油エーテル‐EtOAc（１：１、11×500ml；２：３、18×500m l）を使用してシリカゲル（400g、70〜230メッシュ）上のクロマトグラフィー処 理した。生成物を溶離剤として石油エーテルーアセトン（３：１、13×500ml） を使用し、再びシリカゲル（300g、70〜230メッシュ）上のクロマトグラフィー 処理してオフホワイト色の固体を得た。収量：1.2g（49％）のＮ‐（2,4,6‐ト リメトキシフェニル）‐２‐ドデシル‐2H‐テトラゾール‐５‐プロパンアミド を得た。融点86〜88℃。 実施例35 Ｎ‐（2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル）‐２‐ドデシル‐2H‐テトラ ゾール‐５‐プロパンアミド 実施例34と同様にして、２‐ドデシル‐2H‐テトラゾール‐５‐プロパン酸を 2,6‐ビス（１‐メチルエチル）アニリンと縮合させて表題化合物を得た。融点4 1〜43℃。 実施例36 Ｎ‐（2,4‐ジフルオロフェニル）‐２‐ドデシル‐2H‐テトラゾール‐５‐プ ロパンアミド 実施例34と同様にして、２‐ドデシル‐2H‐テトラゾール‐５‐ プロパン酸を2,4‐ジフルオロアニリンと縮合させて表題化合物を得た。融点86 〜87℃。 実施例37 １‐ドデシル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐1H‐テトラゾール‐５ ‐プロパンアミド 実施例34と同様にして、メチル１‐ドデシル‐1H‐テトラゾール‐５‐プロパ ノエートをKOHで鹸化して１‐ドデシル‐1H‐テトラゾール‐５‐プロパン酸を 得た。その酸を2,4,6‐トリメトキシアニリンと縮合させて表題化合物を得た。 融点57〜61℃。 実施例38 （±）‐２‐ドデシル‐α‐（２‐ピリジル）‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフ ェニル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド塩酸塩 （a）５‐（２‐ピリジルメチル）‐1H‐テトラゾール ２‐ピリジルアセトニトリル（10.0g、0.084モル）をｐ‐ジオキサン（200ml ）に溶解し、トリブチルスズアジド（30.9g、0.093モル）で一度に処理した。溶 液を20時間還流し、室温まで冷却し、そして真空下で濃縮した。粘性のシロップ をエチルエーテルに取り、HCl気体で15分かけて処理して栗色の沈殿物を得、そ れをエタノールから再結晶させた。収量：9.1g（55％）。 1H-NMR（DMSO）：δ10.4（bs，1H），8.9（d，1H），8.4（t，1H），7.9（t， 2H），4.8（s，2H）ppm。 （b）４‐（２‐ピリジルメチル）‐２‐ドデシル‐2H‐テトラゾール テトラゾール（a）（3.0g、0.015モル）を２当量のトリエチルアミン（3.0g、 0.030モル）を含有するアセトニトリル（50ml）に取っ た。懸濁液を加熱還流し、１‐ブロモドデカン（3.7g、0.015モル）を数分間滴 下して処理した。溶液を16時間還流し、室温まで冷却し、そして溶媒を真空下で 除去した。残留物を酢酸エチルで摩砕し、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し て栗色の液体を得た。粗生成物を50％ヘキサン／50％酢酸エチルに溶解し、１‐ 位置異性体を含有する不純物をシリカゲルクロマトグラフィーにより除去するこ とにより２‐異性体を得た。収量：2.0g（41％）。 1H-NMR（CDCl3）：δ8.5（d，1H），7.7（t，1H），7.3（d，1H），7.2（m，1 H），4.5（t，2H），4.4（s，2H），1.9（m，2H），1.3（s，18H），0.9（t，3H ）ppm。 （c）（±）‐２‐ドデシル‐α‐（２‐ピリジル）‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキ シフェニル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド‐HCl 化合物（b）（2.0g、6.0ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（40ml）に溶解 し、−20℃まで冷却し、そしてｎ‐ブチルリチウム（4.0ml、6.0ミリモル）を５ 分かけて滴下して処理した。明黄色の溶液を‐20℃で10分間撹拌し、2,4,6‐ト リメトキシフェニルイソシアネート（1.3g、6.5ミリモル）を一度に加えた。溶 液を３時間かけて徐々に室温まで加温し、その後水で急冷した。生成物をクロロ ホルムで数回抽出し、これらを合一し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。溶液を真 空下で濃縮して粘性で黄色のシロップを得、それをヘキサン／酢酸エチルからな る勾配溶離液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。精製し た生成物をエチルエーテルに溶解し、エーテル性HCl溶液に滴加した。エーテル を真空下で除去して黄褐色の固体を得た。収量：1.8g（51％）。 1H-NMR（DMSO）：δ9.4（s，1H），8.7（d，1H），8.3（t，1H），7.9（d，1H ），7.7（t，1H），6.2（s，2H），5.9（s，1H），4.7（t，2H），3.7（d，9H） ，1.9（m，2H），1.2（s，18H），0.9（t，3H）ppm。 実施例39 ４‐アミノ‐1,3,5‐トリメチルピラゾール （a）1,3,5‐トリメチルピラゾール 2,4‐ペンタンジオン（3.8g、0.038モル）を酢酸（30ml）に溶解し、メチルヒ ドラジンスルフェート（5.9g、0.041モル）および酢酸ナトリウム（3.36g、0.04 1モル）で処理した。懸濁液を蒸気浴で２時間加熱し、室温まで冷却し、そして 飽和炭酸カリウム水溶液に滴加した。生成物を酢酸エチルで２回抽出し、その抽 出物を合一し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し 、オレンジ色の液体を得た。収量：3.4g（81％） 1H-NMR（CDCl3）δ5.7（s,1H），3.7（s,3H），2.2（s,6H）ppm。 （b）４‐ニトロ‐1,3,5‐トリメチルピラゾール 上記（a）からのピラゾール（3.1g、0.028モル）を冷硫酸（15ml）に溶解し、 ０℃まで冷却し、発煙硝酸（12ml）で処理した。酸性溶液を蒸気浴で２時間加熱 し、室温まで冷却し、そして氷上に注いだ。溶液を塩基性（pH＝12）にし、その 沈殿物を濾過により集め、水で洗浄した。収量：2.3g（53％）、白色の固体。 1H-NMR（CDCl3）δ3.7（s,3H），2.6（s,3H），2.5（s,3H）ppm。 （c）４‐アミノ‐1,3,5‐トリメチルピラゾール 上記（b）からの化合物（2.3g、0.014モル）を50psiの水素雰囲気下、メタノ ール性アンモニア（100ml）中のラネ‐ニッケル（１g）を使用して接触水素添加 した。触媒を濾過し、溶液を真空下で濃縮 し、そして残留物をエチルエーテルで数回摩砕した。デカントした溶媒を濃縮乾 固して淡赤色の固体を得た。収量：1.3g（70％） 1H-NMR（CDCl3）δ3.6（s,3H），2.4（bs,2H），2.1（s,6H）ppm。 実施例40 メチルヒドラジンスルフェートの代わりに２‐ピリジルヒドラジンを使用する ことを除けば、実施例39の一般手順に従って、次の化合物を得た。 ２‐〔４‐アミノ‐3,5‐ジメチル‐1H‐ピラゾール‐１‐イル〕ピリジン 1H-NMR（CDCl3）δ8.4（d,1H），7.7（m,2H），7.2（m,1H），2.4（s,3H），2 .2（s,3H），2.0（bs,2H）ppm。 実施例41 実施例13の工程（e）において2,4,6‐トリメトキシアニリンの代わりに実施例 40の化合物を使用することを除けば、実施例13の一般手順に従って、次の化合物 を得た。 （±）‐２‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐〔〔１‐（２‐ピリジル）‐3,5 ‐ジメチル〕ピラゾール‐４‐イル〕‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド 1H-NMR（CDCl3）δ8.3（d,1H），7.8（bs,1H），7.7（d,2H）,7.5（d,2H），7 .3（m,3H），7.1（t,1H），5.4（s,1H），4.6（5,2H），2.4（s,3H），2.1（s,3 H），2.0（m,2H），1.3（s,18H），0.9（t,3H）ppm。 実施例42 チャートVIIに記載の手順に従って、次の化合物を製造した。 ２‐ドデシル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐2H‐テトラゾール‐ ５‐（3,3‐ジメチルプロパンアミド） 実施例43 （±）‐２‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル ）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミドの純粋なエナンチオマーの単離 1.85gのラセミ状２‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフ ェニル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド（実施例13）を45mlの２‐プロ パノール／ヘキサン（80／20）溶液に完全に溶解し、65℃まで加温することによ りクロマトグラフィーの装入物を調製した。この溶液を２mlを500×20.0mmのキ ラルセルOG（登録商標）分取用カラム（Diacel化学工業製）に注入した。この装 入物を8.0ml／分の流量のヘキサン／２‐プロパノール（80／20）を用いて支持 体上でクロマトグラフィー処理した。カラムおよびインジェクターに40℃の恒温 の改良型空気炉（Kariba Instruments Cardiff社製）でジャケットをきせた。溶 離液を290nmにおけるその紫外線吸収を測定することにより監視した。 最初の主要な紫外線吸収フラクションは（−）‐エナンチオマーの（−）‐２ ‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐2H‐テト ラゾール‐５‐アセトアミドであった。このエナンチオマーの容量ファクターk ′は約5.6（112mlの溶液）であり、その溶液を“溶液Ａ”と名付けた。容量ファ クターk′の値は式k′＝（Ve−Vo）／Voにより得られ、ここでVoは空の容量、90 mlであり、そしてVeは最初の（−）‐エナンチオマー、すなわち（−）‐２‐ド デシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐2H‐テトラゾ ール‐５‐アセトアミドの最大紫外線吸収で溶出した移動相の容量である。第２ の主要な紫外線吸収フラクションは （＋）‐エナンチオマーの（＋）‐２‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6 ‐トリメトキシフェニル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミドであった。こ の成分は7.3（208mlの溶液）のk′で溶出し、“溶液Ｂ”と名付けた。6.7（48ml の溶液）のk′で溶出し、２つのエナンチオマーの間の最小紫外線吸収に相当す る中間体フラクションはそれぞれのエナンチオマーをほぼ等しく含有する。 この分取工程をさらに19回繰り返した。すべての“溶液Ａ”フラクションを開 放形ビーカーに合一し、乾燥した膜になるまで濃縮した。この膜をビーカーの側 面からかき取った。固体を集め、秤量した。得られる708mgの（−）‐２‐ドデ シル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐2H‐テトラゾー ル‐５‐アセトアミドは表Ａに記載の条件を使用する高速液体クロマトグラフィ ーにより98％の光学純度であることがわかった。 “溶液Ｂ”のラベルが付いた20個のフラクションを合一し、“溶液Ａ”フラク ションと同様にして乾燥した。得られる727mgの固体、（＋）‐２‐ドデシル‐ α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐2H‐テトラゾール‐５ ‐アセトアミドは表Ａに記載のシステムを使用する高速液体クロマトグラフィー により96％の光学純度であることがわかった。（−）‐２‐ドデシル‐α‐フェ ニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセト アミドおよび（＋）‐２‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキ シフェニル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミドの物理的性質を表Ｂに示す 。 実施例44 （±）‐２‐ドデシル‐α‐メチル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキ シフェニル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド （a）（±）‐２‐ドデシル‐α‐メチル‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐ ５‐酢酸 ｎ‐BuLi（0.0055モル、ヘキサン中1.6M）のTHF溶液（30ml）にN2下、−78℃ で撹拌しながら1.0g（0.00027モル）の（±）‐２‐ドデシル‐α‐フェニル‐2 H‐テトラゾール‐５‐酢酸（化合物Ｄ、実施例13）を加えた。得られた黄色の 溶液を−78℃で30分間撹拌し、ヨードメタン（0.34ml、0.0055モル）を加えた。 この溶液を３時間撹拌し、1N HCl（20ml）で急冷した。混合物を酢酸エチルおよ び水に 分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして 真空下で濃縮して1.12gの純粋な生成物を得た。 1H-NMR（CDCl3）δ9.9（br.s，1H），7.3（s,5H），4.6（tr,2H），2.2（s,3H ），2.1（tr,2H），1.4（s,18H），0.9（m,3H）ppm。 （b）（±）‐２‐ドデシル‐α‐メチル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメ トキシフェニル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド 工程（a）の化合物のジクロロメタン溶液（90ml）に2,4,6‐トリメトキシアニ リン‐HCl（0.64g、0.0029モル）およびトリエチルアミン（0.4ml、0.0029モル ）を窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら加えた。40分後、DCC（0.63g、0.003モ ル）を１度に加えた。10分後、沈殿が生じ、得られる懸濁液を72時間にわたって 室温まで加温した。次に、懸濁液を濾過し、有機層を1N HCl、水、ブラインで洗 浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。SiO2上のフラッシ ュクロマトグラフィー（10％−20％ EtOAc‐ヘキサンまたは溶離剤）により0.5g の純粋な生成物を得た。 1H-NMR（CDCl3）δ8.1（s,1H），7.2-7.4（m,5H），6.05（s,2H），4.6（tr,2 H），3.8（s,3H），3.75（s,6H），2.1（s,3H），2.0（tr,2H），1.4（s,18H） ，0.9（m,3H）ppm。 実施例45 （±）‐２‐ドデシル‐β‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル） ‐2H‐テトラゾール‐５‐プロパンアミドおよび（±）‐１‐ドデシル‐β‐フ ェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐1H‐テトラゾール‐５‐アセ トアミド （a）β‐シアノ‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）ベンゼン プロパンアミド ３‐シアノ‐３‐フェニルプロピオン酸（５g、0.0286モル）のジクロロメタ ン（150ml）溶液に窒素雰囲気下、０℃でトリエチルアミン（４ml、0.0286モル ）および2,4,6‐トリメトキシアニリン・HCl（6.3g、0.0286モル）を加えた。こ の溶液にDCC（6.2g、0.29モル）を加えた。得られる混合物を３時間にわたって 室温まで加温した。次に、これを濾過し、濾液を1N HClおよびジクロロメタンに 分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空 下で濃縮した。得られる固体（5.1g）をジクロロメタン／ヘキサンから再結晶さ せた。融点175〜160℃ （b）（±）‐２‐ドデシル‐β‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニ ル）‐2H‐テトラゾール‐５‐プロパンアミドおよび（±）‐１‐ドデシル‐β ‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐1H-テトラゾール‐５‐ア セトアミド ジオキサン（150ml）中における工程（a）からの物質（5.1g、0.016モル）の 懸濁液に室温でトリ‐ｎ‐ブチルスズアジド（9.36g、0.016モル）をN2下、撹拌 しながら加えた。得られる溶液を24時間加熱還流した。次に、溶液を冷却し、真 空下で濃縮した。残留物をエーテルに再溶解し、HCl気体を30分間溶液に通した 。これを真空下で濃縮してβ‐（1H‐テトラゾール‐５‐イル）‐Ｎ‐（2,4,6 ‐トリメトキシフェニル）ベンゼンプロパンアミドを白色の固体（2.1g）として 得、それをさらに精製することなく使用した。 これをアセトニトリル（50ml）およびトリエチルアミン（0.006モル）に溶解 し、加熱還流した。１‐ブロモデカン（1.3ml、0.0055 モル）を加え、得られる溶液を24時間加熱還流した。これを室温まで冷却し、真 空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで処理し、濾過した。濾液をブラインで洗 浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマ トグラフィー（溶離剤として90％EtOAc‐ヘキサン、SiO2）により2.6gの、表題 化合物の位置異性体の２：１混合物を得た。 1H-NMR（CDCl3）δ7.3（m,10H，両方の位置異性体），6.１（s,4H，両方の位 置異性体），5.0（tr,1H，位置異性体Ａ），4.8（tr,1H，位置異性体Ｂ），4.5 （m,2H，位置異性体Ａ），4.2（m,2H，位置異性体Ｂ），3.8（s,18H，両方の位 置異性体），3.5（m,2H，位置異性体Ａ），3.1（m,2H，位置異性体Ｂ），2.0（t r,4H，両方の位置異性体），1.3（s,36H，両方の位置異性体），0.9（m,6H，両 方の位置異性体）ppm。 実施例46 Ｎ‐〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕‐２‐ドデシル‐α，α‐ジ フェニル‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド （a）５‐ジフェニルメチル‐1H‐テトラゾール ジフェニルアセトニトリル（25.0g、0.129モル）のジオキサン溶液（500ml） に窒素雰囲気下、室温でトリ‐ｎ‐ブチルスズアジドを加えた。得られる溶液を ８時間加熱還流した。これを真空下で濃縮した。残留物をエーテル（500ml）に 再溶解し、HCl気体で30分間処理した。この溶液を真空下で濃縮し、得られる白 色の固体をヘキサンで摩砕した。これを真空下で乾燥して15g（50％）の表題化 合物を得た。融点154〜156℃ （b）５‐ジフェニルメチル‐２‐ドデシル‐2H‐テトラゾール アセトニトリル（250ml）中における（a）（14.8g、0.063モル）の溶液にトリ エチルアミン（9.6ml、0.069モル）をN2下、室温で撹拌しながら加えた。この溶 液を加熱還流し、１‐ブロモドデカン（15.1ml、0.063モル）を加え、そして得 られる溶液を24時間加熱還流した。次に、溶液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸 エチルに再溶解した。これを水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し 、そして真空下で濃縮して両方の位置異性体の混合物を得た。 次に、これらをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキ サン）により分離して7.7gの表題化合物を透明な油状物として、また5.43gの５ ‐（ジフェニルメチル‐１‐ドデシル‐1H‐テトラゾールを得た。融点81〜84℃ 1H-NMR（CDCl3）δ7.2（s,10H），5.8（s,1H），4.5（tr,2H），1.9（tr,2H） ，1.3（s,18H），0.9（m,3H）ppm。 （c）Ｎ‐〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕‐２‐ドデシル‐α，α ‐ジフェニル‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド ５‐（ジフェニルメチル）‐２‐ドデシル‐2H‐テトラゾール（1.0g、0.0025 モル）のTHF溶液（30ml）にｎ‐BuLi（1.62ml、ヘキサン中1.6M、0.0026モル） を窒素雰囲気下、−30℃で撹拌しながら加えた。得られる深赤色の溶液を30分間 撹拌し、そして2,6‐ジイソプロピルフェニルイソシアネート（0.53ml、0.0024 モル）のTHF溶液（10ml）を10分かけて滴加した。得られる黄色の溶液を24時間 にわたって室温まで加温した。次に、水（10ml）を加え、その溶液を酢酸エチル および水に分配した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、 濾過し、そして真空下で濃縮して黄色の 油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として５％EtOAc‐ ヘキサン、SiO2）処理して1.16gの表題化合物を透明な油状物として得た。 1H-NMR（CDCl3）δ9.3（s,1H），7.0-7.5（m,13H），4.6（tr,2H），2.9（hep ter，2H），2.0（tr,2H），1.4（s,18H），1.0（s,6H），1.1（s,6H），0.9（m, 3H）ppm。 実施例47〜59 次の化合物を前記の方法により製造し、また参照実施例に言及した。 実施例60 ３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を含有する式（I）の化合物も また、この前記の方法を使用して製造することができる。 別法として、化合物13ｅを接触水素添加してその対応するシクロヘキシル類似 体（R2＝シクロヘキシル、R3＝水素）を得ることができる。 実施例61および62 下記の式13ｅのキラル類似体もまた単離した。 実施例63および64 ビニル系アミド（11，12）はチャートＩの化合物５から次のようにして製造さ れる： （ここで、R1、R2およびR3は式Ｉで定義された通りである） 幾つかの例を下記に示す。 実施例63 ２‐ドデシル‐α‐（フェニルメチレン）‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシ‐フェ ニル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド 実施例64 ２‐ドデシル‐α‐（１‐メチルエチリデン）‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシ‐ フェニル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド 実施例65 （±）‐Ｎ‐〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕‐２‐ドデシル‐α ‐フルオロ‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド （a）２‐ドデシル‐α‐ヒドロキシ‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐５‐ 酢酸エチルエステル ｎ‐ブチルリチウム（6.9mlの1.6Mヘキサン溶液、Aldrich社製）を乾燥窒素下 、10mlの無水THF（Na‐ベンゾフェンを用いて蒸留した）中におけるテトラメチ ルエチレンジアミン（1.66ml、11ミリモル、CaH2を用いて蒸留した）の−78℃溶 液に滴加した。混合物を15分間撹拌し、無水T肝（５ml）中における２‐ドデシ ルテトラゾール（2.38g、10ミリモル）を滴加した。混合物を−78℃で３時間撹 拌し、エチルフェニルグリオキシレート（1.75ml、11ミリモル）を滴加した。混 合物をさらに２時間撹拌し、希HCl（pH１）を滴加して急冷した。混合物を室温 まで加温し、酢酸エチル（200ml）およびブライン（50ml）に分配した。有機層 を乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、 15：１のヘプタン‐酢酸エチル）処理した。これにより1.55g（37％）の表題化 合物を油状物として得た。 元素分析（C23H36N4O3として） 理論値：C66.32％ H8.71％ N13.45％ 実測値：C66.47％ H8.52％ N12.32％ 250MHz NMR（CDCl3）：δ0.88（t,3H,J=7Hz），1.26（m,23H），2.02（m,2H） ，4.30（m,2H），4.60（t,2H,J=7Hz），7.38（m,3H），7.66（m,2H），IR（フィ ルム）2928，2856，1735，1449，1256，697cm-1。 （b）２‐ドデシル‐α‐フルオロ‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐５‐酢 酸エチルエステル CH2Cl2（２ml）中における２‐ドデシル‐α‐ヒドロキシ‐α‐フェニル‐2H ‐テトラゾール‐５‐酢酸エチルエステル（0.45g、1.08ミリモル）の溶液を乾 燥窒素下、CH2Cl2（１ml）中におけるジエチルアミノ三フッ化硫黄（DAST、J．O rg．Chem.，40，574〜578（1975年）；0.15ml、1.1ミリモル）の−78℃溶液に滴 加した。混合物を−78℃で60分間撹拌し、冷却浴を取り除き、溶液を室温まで加 温し、その温度でさらに３時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ込み、酢酸エチル （２×100ml）で抽出した。合一した酢酸エチル抽出物をブライン（50ml）で洗 浄し、乾燥した。濾過および濃縮により油状物を得、それをフラッシュクロマト グラフィー（シリカゲル、７：１のヘキサン‐酢酸エチル）処理して0.3g（66％ ）の表題化合物を油状物として得た。 元素分析（C23H35FN4O2として） 理論値：C66.00％ H8.43％ N13.39％ 実測値：C66.37％ H8.60％ N13.20％ IR（フィルム）2928，2856，1760，1466，1266，695，406cm-1。 （c）２‐ドデシル‐α‐フルオロ‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐５‐酢 酸 NaOH（0.12g、３ミリモル）を、６mlのCH3OH‐H2O（５：１）に溶解した２‐ ドデシル‐α‐フルオロ‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐５‐酢酸エチルエ ステル（0.59g、1.4ミリモル）の撹拌溶液に室温で１度に加えた。３時間撹拌し た後、混合物を濃縮し、H2Oで希釈し、6N HCl（pH１）で酸性にし、そして酢酸 エチル（２×150ml）で抽出した。合一した酢酸エチル抽出物をブライン（50ml ）で洗浄し、乾燥した。濾過および濃縮により0.5g（91％）の表題化合物を油状 物として得た。 （d）（±）‐Ｎ‐〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕‐２‐ドデシル ‐α‐フルオロ‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド 塩化オキサリル（0.08ml、0.92ミリモル）を５mlのCH2Cl2中における２‐ドデ シル‐α‐フルオロ‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐５‐酢酸（0.24g、0.6 1ミリモル）の撹拌溶液に室温で加えた。混合物を60分間撹拌し、１滴のDMFを加 えた（すぐにガスが発生）。溶液を一晩撹拌し、濃縮（回転蒸発）し、トルエン を加え、そして溶液を再び濃縮した。残留物をCH2Cl2（３ml）に溶解し、乾燥窒 素下、０℃まで冷却されたCH2Cl2（２ml）中における2,6‐ジイソプロピルアニ リン（0.12ml、0.61ミリモル）およびEt3N（0.14ml、1.0ミリモル）の撹拌溶液 に加えた。20分後、氷浴を取り除き、溶液を室温まで加温し、そして３日間撹拌 した。次に、混合物を酢酸エチル（150ml）で希釈し、希HCl（50ml）、重炭酸塩 （50ml）、ブライ ン（50ml）で洗浄し、そして乾燥した。濾過および濃縮により油状物を得、それ をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、10：１のヘキサン‐酢酸エチル ）処理して150mgの表題化合物を油状物として得、それを放置したところ固化し た。 1H-NMR（200MHz）7.97（m,1H），7.76（m,2H），7.46（m,2H），7.10（m,3H） ，4.63（t,2H,J=7Hz），3.03（m,2H），2.05（m,2H），1.25（m,18H），1.10（m ,12H），0.88（m,3H）ppm。 実施例65（d）の手順において2,6‐ジイソプロピルアニリンの代わりに適当な 量の2,4,6‐トリメトキシアニリンを使用して次の実施例66の化合物を得た。 実施例66 （±）‐２‐ドデシル‐α‐フルオロ‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメト キシフェニル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド 1H-NMR 7.75（m,3H），7.44（m,2H），6.13（s,2H），4.62（t,2H,J=7.5Hz） ，3.80（s,3H），3.76（s,6H），2.04（m,2H），1.25（m,18H），0.88（m,3H）p pm、融点82℃〜83℃。 実施例67 ５‐デシル‐1H‐テトラゾールの合成 100mlのDMF中におけるｎ‐シアノデカン（20.0g、0.12モル）、アジ化ナトリ ウム（8.57g、0.132モル）および塩化アンモニウム（12.8g、0.24モル）の混合 物を72時間、90℃まで加熱した。真空下で濃縮して元の容量の半分にし、1N HCl でpH3.0まで酸性にした。再び濃縮し、得られる油状の白色固体を酢酸エチルお よび水に分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空 下で濃縮して油状の固体を得た。氷冷ヘキサンで摩砕して表題化合 物（15.53g、69％）を得た。融点57〜59℃ 実施例68 ５‐ドデシル‐1H‐テトラゾールの合成 実施例67の一般手順においてｎ‐シアノデカンの代わりに適当な量のｎ‐シア ノドデカンを使用して表題化合物を得た。融点68〜70℃ 実施例69 ５‐（ジフェニルメチル）‐1H‐テトラゾールの合成 トリブチルスズアジド（51.55g、0.155モル）およびジフェニルアセトニトリ ル（20.0g、0.103モル）を400mlのジオキサン中で混合し、20時間加熱還流した 。真空下で濃縮し、残留物をエーテルに再溶解した。HCl（気体）を１時間溶液 中で泡立たせ、得られる沈殿物を集め、ヘキサンで洗浄して表題化合物のHCl塩 （15.88g、58％）を得た。融点156〜160℃ 実施例70 ５‐（ドデシルチオ）‐1H‐テトラゾールの合成 実施例69の一般手順においてジフェニルアセトニトリルの代わりに適当な量の ｎ‐ドデシルチオシアネートを使用して表題化合物を得た。融点85〜87℃ 実施例71 エチル（±）‐５‐デシル‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐２‐アセテート の合成 ５‐デシル‐1H‐テトラゾール（4.0g、0.019モル）、トリエチルアミン（2.9 ml、0.021モル）およびエチル２‐ブロモフェニルアセテート（5.09g、0.021モ ル）を200mlのアセトニトリルに溶解し、 ２時間加熱還流した。冷却し、真空下で濃縮して黄色の油状物を得た。クロマト グラフィーにより位置異性体を分離してエチル（±）‐５‐デシル‐α‐フェニ ル‐2H‐テトラゾール‐２‐アセテートを透明な油状物（2.40g、34％）として 得た。 1H-NMR（CDCl3）：δ7.44-7.28（m,5H），6.43（s,1H），4.37-4.30（q,2H） ，2.82-2.69（m,1H），2.62-2.49（m,1H），1.73-1.48（m,2H）,1.32-1.21（m,1 4H），および0.90-0.85（t,3H）ppm。 実施例72 エチル５‐デシル‐2H‐テトラゾール‐２‐アセテートおよびエチル４‐デシル ‐1H‐テトラゾール‐１‐アセテートの合成 実施例71の一般手順においてエチル２‐ブロモフェニルアセテートの代わりに 適当な量のエチルブロモアセテートを使用してエチル５‐デシル‐2H‐テトラゾ ール‐２‐アセテートを得た。 1H-NMR（CDCl3）：δ5.37（s,2H），4.31-4.23（q,2H），2.94-2.88（t,2H） ，1.82-1.74（m,2H），1.40-1.22（m,14H），および0.90-0.85（t,3H）ppm。 1,5‐位置異性体のエチル５‐デシル‐1H‐テトラゾール‐１‐アセテートも また単離した。 1H-NMR（CDCl3）：δ5.10（s,2H），4.32-4.23（q,2H），2.82-2.76（t,2H） ，1.90-1.78（m,2H），1.42-1.19（m,14H），および0.90-0.85（t,3H）ppm。 実施例73 エチル（±）‐５‐（ドデシルチオ）‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐２‐ アセテートの合成 実施例71の一般手順において５‐デシル‐1H‐テトラゾールの代 わりに適当な量の５‐（ドデシルチオ）‐1H‐テトラゾールを使用して表題化合 物を得た。 1H-NMR（CDCl3）：δ7.57-7.42（m,5H），6.57（s,1H），4.34-4.23（q,2H） ，3.20-3.14（t,2H），1.78-1.66（m,2H），1.43-1.22（m,14H），0.90-0.85（t ,3H）ppm。 実施例74 エチル（±）‐５‐（ジフェニルメチル）‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐ ２‐アセテートの合成 実施例71の一般手順において５‐デシル‐1H‐テトラゾールの代わりに適当な 量の５‐（ジフェニルメチル）‐1H‐テトラゾールを使用して表題化合物を得た 。 1H-NMR（CDCl3）：δ7.57-7.20（m,15H），6.61（s,1H），5.83（s,1H），4.3 4-4.15（m,2H），1.22-1.16（t,3H）ppm。 実施例75 エチル（±）‐５‐ドデシル‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐２‐アセテー トの合成 実施例71の一般手順において５‐デシル‐1H‐テトラゾールの代わりに適当な 量の５‐ドデシル‐1H‐テトラゾールを使用して表題化合物を得た。 1H-NMR（CDCl3）：δ7.58-7.24（m,5H），6.59（s,1），4.34-4.21（m,2H）， 2.91-2.85（t,2H），1.82-1.66（m,2H），1.31-1.21（m,18H），0.90-0.85（t,3 H）ppm 実施例76 エチル‐５‐ドデシル‐2H‐テトラゾール‐２‐アセテートの合成 実施例71の一般手順において５‐デシル‐1H‐テトラゾールの代わりに適当な 量の５‐ドデシル‐1H‐テトラゾール、そしてエチル２‐ブロモフェニルアセテ ートの代わりに適当な量のエチルブロモアセテートを使用して表題化合物を得た 。融点38〜40℃。 実施例77 エチル（±）‐５‐ドデシル‐α‐ペンチル‐2H‐テトラゾール‐２‐アセテー トの合成 実施例71の一般手順において５‐デシル‐1H‐テトラゾールの代わりに適当な 量の５‐ドデシル‐1H‐テトラゾール、そしてエチル２‐ブロモフェニルアセテ ートの代わりに適当な量のエチル２‐ブロモヘプタノエートを使用して表題化合 物を得た。 1H-NMR（CDCl3）：δ5.48-5.30（t,1H），4.29-4.04（q,2H），2.95-2.79（t, 2H），2.52-2.20（m,2H），1.90-1.60（m,2H），1.42-0.70（m,33H）ppm。 実施例78 エチル（±）‐５‐ドデシル‐α，α‐ジメチル‐2H‐テトラゾール‐２‐アセ テートの合成 実施例71の一般手順において５‐デシル‐1H‐テトラゾールの代わりに適当な 量の５‐ドデシル‐1H‐テトラゾール、そしてエチル２‐ブロモフェニルアセテ ートの代わりに適当な量のエチル‐２‐ブロモイソブチレートを使用して表題化 合物を得た。 1H-NMR（CDCl3）：δ4.22-4.13（q,2H），2.92-2.86（t,2H），2.01（s,6H） ，1.81-1.72（m,2H），1.32-1.15（m,18H），0.90-0.85（t,3H）ppm。 実施例79 （±）‐５‐デシル‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸の合成 固体状NaOH（0.33g、0.0084モル）を50mlのエタノール（90％）中におけるエ チル（±）‐５‐デシル‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐２‐アセテートの 溶液に加えた。得られる溶液を１時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。残留物 をジエチルエーテルおよび水に分配し、水相を1N HClで酸性にした。酸性にした 水相をジエチルエーテルで抽出し、このエーテル相をMgSO4上で乾燥し、濾過し 、蒸発させて表題化合物（1.78g、92％）を得た。融点62〜64℃。 実施例80 ５‐デシル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸の合成 実施例79の一般手順においてエチル（±）‐５‐デシル‐α‐フェニル‐2H‐ テトラゾール‐２‐アセテートの代わりに適当な量のエチル５‐デシル‐2H‐テ トラゾール‐２‐アセテートを使用して表題化合物を得た。融点83〜86℃。 実施例81 ５‐デシル‐1H‐テトラゾール‐１‐酢酸の合成 実施例79の一般手順においてエチル（±）‐５‐デシル‐α‐フェニル‐2H‐ テトラゾール‐２‐アセテートの代わりに適当な量のエチル５‐デシル‐1H‐テ トラゾール‐１‐アセテートを使用して表題化合物を得た。融点104〜106℃。 実施例82 （±）‐５‐（ジフェニルメチル）‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢 酸の合成 実施例79の一般手順においてエチル（±）‐５‐デシル‐α‐フェ ニル‐2H‐テトラゾール‐２‐アセテートの代わりに適当な量のエチル（±）‐ ５‐（ジフェニルメチル）‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐２‐アセテート を使用して表題化合物を得た。融点158〜161℃。 実施例83 ５‐ドデシル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸の合成 実施例79の一般手順においてエチル（±）‐５‐デシル‐α‐フェニル‐2H‐ テトラゾール‐２‐アセテートの代わりに適当な量のエチル５‐ドデシル‐2H‐ テトラゾール‐２‐アセテートを使用して表題化合物を得た。融点89〜91℃。 実施例84 （±）‐５‐ドデシル‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸の合成 実施例79の一般手順においてエチル（±）‐５‐デシル‐α‐フェニル‐2H‐ テトラゾール‐２‐アセテートの代わりに適当な量のエチル（±）‐５‐ドデシ ル‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐２‐アセテートを使用して表題化合物を 得た。融点76〜78℃。 実施例85 （±）‐５‐ドデシル‐α‐ペンチル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸の合成 実施例79の一般手順においてエチル（±）‐５‐デシル‐α‐フェニル‐2H‐ テトラゾール‐２‐アセテートの代わりに適当な量のエチル（±）‐５‐ドデシ ル‐α‐ペンチル‐2H‐テトラゾール‐２‐アセテートを使用して表題化合物を 得た。 1H-NMR（CDCl3）：δ9.24（bs,1H），5.54-5.48（t,1H），2.94-2.88 （t,2H），2.54-2.30（m,2H），1.81-1.75（m,2H），1.30-1.25（m,24H），0.90 -0.86（t,6H）ppm。 実施例86 ５‐ドデシル‐α，α‐ジメチル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸の合成 実施例79の一般手順においてエチル（±）‐５‐デシル‐α‐フェニル‐2H‐ テトラゾール‐２‐アセテートの代わりに適当な量のエチル（±）‐５‐ドデシ ル‐α,α‐ジメチル‐2H‐テトラゾール‐２‐アセテートを使用して表題化合 物を得た。融点68〜71℃。 実施例87 （±）‐５‐（ドデシルチオ）‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸の 合成 実施例79の一般手順においてエチル（±）‐５‐デシル‐α‐フェニル‐2H‐ テトラゾール‐２‐アセテートの代わりに適当な量のエチル（±）‐５‐（ドデ シルチオ）‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐２‐アセテートを使用して表題 化合物を得た。融点64〜67℃。 実施例88 Ｎ‐〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕‐５‐デシル‐2H‐テトラゾ ール‐２‐アセトアミドの合成 100mlのジクロロメタン中における2,6‐ジイソプロピルアニリン（0.97g、0.0 06モル）および５‐デシル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸（1.47g、0.006モル） の溶液を窒素雰囲気下、０℃まで冷却した。固体状DCC（1.19g、0.006モル）を 一度に加え、得られる懸濁液を室温まで加温し、そして16時間撹拌した。真空下 濃縮し、残留物をジエチルエーテルで摩砕した。濾過してジシクロヘキシル尿素 副生成物を除去した。濾液を濃縮し、ヘキサンで摩砕して表題化合物（2.02g、8 6％）をオフホワイト色の固体として得た。融点108〜110℃。 実施例89 Ｎ‐〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕‐５‐デシル‐1H‐テトラゾ ール‐１‐アセトアミドの合成 実施例88の一般手順において５‐デシル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸の代わ りに適当な量の５‐デシル‐1H‐テトラゾール‐１‐酢酸を使用して表題化合物 を得た。融点71〜73℃。 実施例90 （±）‐Ｎ‐〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕‐５‐（ジフェニル メチル）‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミドの合成 実施例88の一般手順において５‐デシル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸の代わ りに適当な量の（±）‐５‐（ジフェニルメチル）‐α‐フェニル‐2H‐テトラ ゾール‐２‐酢酸を使用して表題化合物を得た。融点180〜183℃。 実施例91 Ｎ‐〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕‐５‐ドデシル‐2H‐テトラ ゾール‐２‐アセトアミドの合成 実施例88の一般手順において５‐デシル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸の代わ りに適当な量の５‐ドデシル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸を使用して表題化合 物を得た。融点91〜93℃。 実施例92 （±）‐Ｎ‐〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕‐５‐ド デシル‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミドの合成 実施例88の一般手順において５‐デシル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸の代わ りに適当な量の（±）‐５‐ドデシル‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐２‐ 酢酸を使用して表題化合物を得た。融点93〜95℃。 実施例93 （±）‐Ｎ‐〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕‐５‐ドデシル‐α ‐ペンチル‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミドの合成 実施例88の一般手順において５‐デシル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸の代わ りに適当な量の（±）‐５‐ドデシル‐α‐ペンチル‐2H‐テトラゾール‐２‐ 酢酸を使用して表題化合物を得た。 1H-NMR（CDCl3）：δ7.53（bs,1H），7.33-7.05（m,3H），5.64-5.57（t,1H） ，2.98-2.92（t,2H），2.47-2.42（m,2H），1.87-1.75（m,2H），1.33-1.09（m, 24H），0.90-0.85（t,6H）ppm。 実施例94 （±）‐Ｎ‐〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕‐５‐（ドデシルチ オ）‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミドの合成 実施例88の一般手順において５‐デシル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸の代わ りに適当な量の（±）‐５‐（ドデシルチオ）‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾー ル‐２‐酢酸を使用して表題化合物を得た。融点102〜105℃。 実施例95 （±）‐５‐デシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐2 H‐テトラゾール‐２‐アセトアミドの合成 実施例88の一般手順において５‐デシル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸の代わ りに適当な量の（±）‐５‐デシル‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢 酸を使用し、そして2,6‐ジイソプロピルアニリンの代わりに2,4,6‐トリメトキ シアニリンを使用して表題化合物を得た。融点145〜147℃。 実施例96 （±）‐５‐（ジフェニルメチル）‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキ シフェニル）‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミドの合成 実施例88の一般手順において５‐デシル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸の代わ りに適当な量の（±）‐５‐（ジフェニルメチル）‐α‐フェニル‐2H‐テトラ ゾール‐２‐酢酸を使用し、そして2,6‐ジイソプロピル‐アニリンの代わりに2 ,4,6‐トリーメトキシアニリンを使用して表題化合物を得た。融点114〜117℃。 実施例97 ５‐ドデシル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐2H‐テトラゾール‐２ ‐アセトアミドの合成 実施例88の一般手順において５‐デシル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸の代わ りに適当な量の５‐ドデシル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸を使用し、そして2, 6‐ジイソプロピルアニリンの代わりに2,4,6‐トリメトキシアニリンを使用して 表題化合物を得た。融点144〜146℃。 実施例98 （±）‐５‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル） ‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミドの合成 実施例88の一般手順において５‐デシル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸の代わ りに適当な量の（±）‐５‐ドデシル‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐２‐ 酢酸を使用し、そして2,6‐ジイソプロピルアニリンの代わりに2,4,6‐トリメト キシアニリンを使用して表題化合物を得た。融点141〜145℃。 実施例99 （±）‐５‐ドデシル‐α‐ペンチル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル） ‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミドの合成 実施例88の一般手順において５‐デシル‐2H-テトラゾール‐２‐酢酸の代わ りに適当な量の（±）‐５‐ドデシル‐α‐ペンチル‐2H‐テトラゾール‐２‐ 酢酸を使用し、そして2,6‐ジイソプロピルアニリンの代わりに2,4,6‐トリメト キシアニリンを使用して表題化合物を得た。融点152〜155℃。 実施例100 （±）‐Ｎ‐（2,4‐ジフルオロフェニル）‐５‐ドデシル‐α‐フェニル‐2H ‐テトラゾール‐２‐アセトアミドの合成 実施例88の一般手順において５‐デシル‐2H-テトラゾール‐２‐酢酸の代わ りに適当な量の（±）‐５‐ドデシル‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐２‐ 酢酸を使用し、そして2,6‐ジイソプロピルアニリンの代わりに2,4‐ジフルオロ アニリンを使用して表題化合物を得た。融点62〜64℃。 実施例101 Ｎ‐（2,4‐ジフルオロフェニル）‐５‐ドデシル‐2H‐テトラゾ ール‐２‐アセトアミドの合成 実施例88の一般手順において５‐デシル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸の代わ りに適当な量の５‐ドデシル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸を使用し、そして2, 6‐ジイソプロピルアニリンの代わりに2,4‐ジフルオロアニリンを使用して表題 化合物を得た。融点103〜106℃。 実施例102 ５‐ドデシル‐α，α‐ジメチル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐2H ‐テトラゾール‐２‐アセトアミドの合成 実施例88の一般手順において５‐デシル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸の代わ りに適当な量の５‐ドデシル‐α，α‐ジメチル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸 を使用し、そして2,6‐ジイソプロピルアニリンの代わりに2,4,6‐トリメトキシ アニリンを使用して表題化合物を得た。 1H-NMR（CDCl3）：δ6.78（bs,1H），6.09（s,2H），3.78（s,3H），3.73（s, 6H），2.97-2.91（t,2H），2.11（s,6H），1.90-1.75（m,2H），1.34-1.24（m,1 8H），0.90-0.85（t,3H）ppm。 実施例103 （±）‐５‐（ドデシルチオ）‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフ ェニル）‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミドの合成 実施例88の一般手順において５‐デシル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸の代わ りに適当な量の（±）‐５‐（ドデシルチオ）‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾー ル‐２‐酢酸を使用し、そして2,6‐ジイソプロピルアニリンの代わりに2,4,6‐ トリメトキシアニリンを使 用して表題化合物を得た。融点141〜143℃。 実施例104 （±）‐５‐（ドデシルスルフィニル）‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメ トキシフェニル）‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミドの合成 固体状ｍ‐クロロ過安息香酸（0.5g、0.002モル）を窒素雰囲気下、０℃で125 mlのジクロロメタン中における（±）‐５‐（ドデシルチオ）‐α‐フェニル‐ Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミド （1.15g、0.002モル）の溶液に一度に加えた。３時間撹拌し、Na2CO3水溶液で洗 浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮してクリーム色の固体を得た。沸騰ヘキ サンで固体を洗浄して表題化合物（0.87g、74％）を得た。融点140〜143℃ 実施例105 エチル（±）‐５‐ドデシル‐α‐ドデシル‐2H‐テトラゾール‐２‐アセテー トの合成 実施例71の一般手順において５‐デシル‐1H‐テトラゾールの代わりに適当な 量の５‐ドデシル‐1H‐テトラゾールを使用し、そしてエチル２‐ブロモフェニ ルアセテートの代わりに適当な量のエチル‐２‐ブロモミリステートを使用して 表題化合物を得た。 1H-NMR（CDCl3）：δ5.47-5.41（m,1H），4.25-4.17（q,2H），2.94-2.88（t, 2H），2.45-2.26（m,2H），1.82-1.65（m,2H），1.33-1.20（m,41H），および0. 90-0.85（t,6H）ppm。 実施例106 エチル（±）‐５‐ドデシル‐α‐（１‐メチルエチル）‐2H‐テト ラゾール‐２‐アセテートの合成 実施例71の一般手順において５‐デシル‐1H‐テトラゾールの代わりに適当な 量の５‐ドデシル‐1H‐テトラゾールを使用し、そしてエチル２‐ブロモフェニ ルアセテートの代わりに適当な量のエチル‐２‐ブロモ‐３‐メチルブチレート を使用して表題化合物を得た。 1H-NMR（CDCl3）：δ5.26-5.23（d,1H），4.29-4.19（q,2H），2.94-2.77（m, 3H），1.82-1.70（m,2H），1.31-1.20（m,21H），1.08-1.05（d,3H），0.97-0.9 5（d,3H），および0.90-0.85（t,3H）ppm。 実施例107 （±）‐５‐ドデシル‐α‐ドデシル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸の合成 実施例79の一般手順においてエチル（±）‐５‐デシル‐α‐フェニル‐2H‐ テトラゾール‐２‐アセテートの代わりに適当な量のエチル（±）‐５‐ドデシ ル‐α‐ドデシル‐2H‐テトラゾール‐２‐アセテートを使用して表題化合物を 得た。融点57〜59℃。 実施例108 ５‐ドデシル‐α‐（１‐メチルエチル）‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸の合成 実施例79の一般手順においてエチル（±）‐５‐デシル‐α‐フェニル‐2H‐ テトラゾール‐２‐アセテートの代わりに適当な量のエチル（±）‐５‐ドデシ ル‐α‐（１‐メチルエチル）‐2H‐テトラゾール‐２‐アセテートを使用して 表題化合物を得た。融点39〜42℃。 実施例109 （±）‐５‐ドデシル‐α‐ドデシル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル） ‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミドの合成 実施例88の一般手順において５‐デシル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸の代わ りに適当な量の（±）‐５‐ドデシル‐α‐ドデシル‐2H‐テトラゾール‐２‐ 酢酸を使用し、そして2,6‐ジイソプロピルアニリンの代わりに2,4,6‐トリメト キシアニリンを使用して表題化合物を得た。融点138〜140℃。 実施例110 ５‐ドデシル‐α‐（１‐メチルエチル）‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニ ル）‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミドの合成 実施例88の一般手順において５‐デシル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸の代わ りに適当な量の５‐ドデシル‐α‐（１‐メチルエチル）‐2H‐テトラゾール‐ ２‐酢酸を使用し、そして2,6‐ジイソプロピルアニリンの代わりに2,4,6‐トリ メトキシアニリンを使用して表題化合物を得た。融点135〜137℃。 実施例111 （±）‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐５‐ドデシル‐α‐メチル‐2 H‐テトラゾール‐２‐アセトアミドの合成 実施例88の一般手順において５‐デシル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸の代わ りに適当な量の（±）‐５‐ドデシル‐α‐メチル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢 酸を使用して表題化合物を得た。融点155〜157℃。 実施例112 （±）‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐５‐ドデシル‐α‐ブチル‐2 H‐テトラゾール‐２‐アセトアミドの合成 実施例88の一般手順において５‐デシル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸の代わ りに適当な量の（±）‐５‐ドデシル‐α‐ブチル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢 酸を使用して表題化合物を得た。融点152〜154℃。 実施例113 （±）‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐５‐ドデシル‐α‐エチルフ ェニル‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミドの合成 実施例88の一般手順において５‐デシル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸の代わ りに適当な量の（±）‐５‐ドデシル‐α‐エチルフェニル‐2H‐テトラゾール ‐２‐酢酸を使用して表題化合物を得た。融点158〜160℃。 実施例114 （±）‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフエニル）‐５‐ドデシル‐α‐プロピル ‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミドの合成 実施例88の一般手順において５‐デシル‐2H‐テトラゾール‐２‐酢酸の代わ りに適当な量の（±）‐５‐ドデシル‐α‐プロピル‐2H‐テトラゾール‐２‐ 酢酸を使用して表題化合物を得た。融点146〜148℃。 実施例115 （±）‐２‐（（Ｓ）‐シトロネリル）‐α‐フエニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメ トキシフェニル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド 実施例13（b）の手順において１‐ブロモドデカンの代わりに適当な量の（Ｓ ）‐シトロネリルブロミドを使用し、実施例13（b）、（ｄ）および（e）の一般 手順に従って表題化合物を得た。 NMR（CDCl3）：δ7.6（m,3H），7.3（m,4H），6.1（s,2H），5.4（s, 1H），5.0（t,1H），4.6（t,2H），3.7（d,9H），2.0（m,6H），1.6（d,4H），1 .4（m,2H），0.9（d,3H）ppm。 実施例116 （±）‐２‐ゲラニル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル） ‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド 実施例13（b）の手順において１‐ブロモドデカンの代わりに適当な量のゲラ ニルブロミドを使用し、実施例13（b）、（d）および（e）の一般手順に従って 表題化合物を得た。 NMR（CDCl3）：δ7.7（s,1H），7.6（d,2H），7.3（m,4H），6.1（s,2H），5. 5（m,2H），5.1（d,2H），5.0（bs,1H），3.7（d,9H），2.1（s,4H），1.8（d,3 H），1.6（d,6H）ppm。 実施例117 （±）‐２‐ウンデセニル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニ ル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド 実施例13（b）の手順において１‐ブロモドデカンの代わりに適当な量のウン デシレニルアルコールのメタンスルホン酸エステルを使用し、実施例13（b）、 （d）および（e）の一般手順に従って表題化合物を得た。 NMR（CDCl3）：δ7.6（m,3H），7.3（m,3H），6.1（s,2H），5.8（m,1H），5. 4（s,1H），4.9（t,2H），4.5（t,2H），3.7（d,9H），2.0（m,4H），1.2（bs,1 2H）ppm。 実施例118 （±）‐２‐ドデシル‐α‐フルオロ‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル） ‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド 27（a）においてヨードメタンの代わりに１等量のＮ‐フルオロベ ンゼン‐スルホンイミドを使用することを除けば実施例27の一般手順に従って、 また実施例13（a）〜（e）の手順に従って表題化合物を得た。 NMR（CDCl3）：δ7.6（bs,1H），6.4-6.2（d,1H），6.2（s,2H），4.7（t,2H ），3.8（s,9H），2.0（m,2H），1.3（s,18H），0.9（t,3H）ppm。 実施例119 ２‐ドデシル‐α,α′‐ジフルオロ‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐ 2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド 27（a）においてヨードメタンの代わりに２等量のＮ‐フルオロベンゼン‐ス ルホンイミドを使用することを除けば実施例27の一般手順に従って、また実施例 13（a）〜（e）の手順に従って表題化合物を得た。 NMR（CDCl3）：δ7.7（s,1H），6.2（（s,2H），4.7（t,2H），3.8（s,9H）， 2.0（m,2H），1.3（s,18H），0.9（t,3H）ppm。 実施例120 （±）‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐１‐ドデシル‐α‐フェニル‐1H ‐テトラゾール‐５‐アセトアミド 2,4‐ジフルオロフェニルイソシアネートの代わりに適当な量の2,4,6‐トリメ トキシフェニルイソシアネートを使用することを除けば、実施例25（b）の一般 手順に従って表題化合物を得た。 NMR（CDCl3）：δ8.1（bs,1H），7.5（d,2H），7.3（m,3H），6.1（s,2H），5 .3（s,1H），4.2（t,2H），3.7（d,9H），1.6（m,2H），1.2（d,18H），0.9（t, 3H）ppm。 実施例121 （±）‐Ｎ‐〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕‐２‐ド デシル‐α‐（４‐フルオロフェニル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド 表題化合物を実施例38の手順により製造した。 NMR（CDCl3）：δ8.7（s,1H），7.6（m,2H），7.2（m,2H），7.1（m,3H），5. 5（s,1H），4.6（t,2H），2.9（m,2H），2.0（m,2H），1.3（s,18H），1.0（d,1 2H），0.8（t,3H）ppm。 実施例122 （±）‐４‐（１‐ドデセニル）‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシ フェニル）‐1H‐ピラゾール‐１‐アセトアミド （a）エチル（±）‐α‐フェニル‐1H‐ピラゾール‐１‐アセテート 75mlのTHF中におけるピラゾール（2.80g、41ミリモル）の溶液を100mlのTHF中 におけるNaH（1.65g、41ミリモル）の懸濁液にN2雰囲気下、−15℃で滴加した。 濁った溶液を15分間室温まで加温し、透明な溶液を得た。−15℃まで冷却し、50 mlのTHF中におけるエチル‐α‐ブロモフェニルアセテート（7.2ml、41ミリモル ）の溶液を加えた。得られた黄色の懸濁液を16時間室温まで加温し、真空下で濃 縮した。残留物を水およびジクロロメタンに分配した。有機層をMgSO4上で乾燥 し、濾過し、濃縮して明るい緑色の油状物を得た。クロマトグラフィー（シリカ 上、10％EtOAc／ヘキサン）により5.54g（58％）の表題化合物を透明な油状物と して得た。 1H-NMR（CDCl3）：δ7.58（s,1H），7.41（s,6H），6.27（s,1H），6.23（s,1 H），4.31-4.24（m,2H），1.30-1.24（t,3H）ppm。 （b）エチル（±）‐４‐ホルミル‐α‐フェニル‐1H‐ピラゾール‐１‐アセ テート オキシ塩化リン（7.0ml、75ミリモル）をN2雰囲気下、０℃で14mlのDMFに滴加 した。得られた溶液を0.5時間撹拌し、５mlのDMF中におけるエチル（±）‐α‐ フェニル‐1H‐ピラゾール‐１‐アセテート（5.76g、25ミリモル）の溶液を滴 加した。得られたオレンジ色の溶液を16時間70℃まで加温した。反応混合物を０ ℃まで冷却し、注意して飽和Na2CO3溶液で急冷した。反応混合物を水およびエー テルに分配し、エーテル層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮してオレン ジ色の油状物を得た。クロマトグラフィー（シリカ上、15％EtOAc／ヘキサン） により5.73g（89％）の表題化合物を黄色／緑色の油状物として得、それは放置 したところ固化した。融点68〜70℃ （c）エチル（±）‐４‐（１‐ドデセニル）‐α‐フェニル‐1H‐ピラゾール ‐１‐アセテート ｎ‐BuLi（127ml、254ミリモル、ヘキサン中2.0M）の溶液を500mlのTHF中にお けるｎ‐ウンデシル‐トリフェニルホスホニウムブロミド（121.6g、244ミリモ ル；トリフェニルホスフィンおよびウンデシルブロミドから得た）の懸濁液にN2 雰囲気下、−78℃で滴加した。得られたオレンジ色の溶液を１時間撹拌した後、 250mlのTHF中におけるエチル（±）‐４‐ホルミル‐α‐フェニル‐1H‐ピラゾ ール‐１‐アセテートの溶液を滴加した。室温まで加温し、16時間撹拌した。15 0mlの水を加えて急冷し、真空下で濃縮した。残留物を水およびジクロロメタン に分配した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油状の淡褐色 固体を得た。沸騰ヘキサンで摩砕し、濾過してトリフェニルホスフィンオキシド を除去した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ上、10％EtOAc／ヘキ サ ン）処理して表題化合物を黄色の油状物、１：２のＥ／Ｚ混合物（44.49、50％ ）として得た。 1H-NMR（CDCl3）：δ7.59（s,1H），7.40-7.26（m,6H），6.17（s,1H），6.16 -6.10（m,1H），5.96-5.84（dt,1/3H），5.53-5.43（dt,2/3H），4.34-4.22（m, 2H），2.26-2.04（m,2H），1.42-1.26（m,19H），0.90-0.85（t,3H）ppm。 （d）（±）‐４‐（１‐ドデセニル）‐α‐フェニル‐1H‐ピラゾール‐１‐ 酢酸 固体状Na0H（6.72g、168ミリモル）を500mlの95％エタノール中におけるエチ ル（±）‐４‐（１‐ドデセニル）‐α‐フェニル‐1H‐ピラゾール‐１‐アセ テート（44.41g、112ミリモル）の溶液に加えた。得られた黄色の溶液を１時間 撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を水およびエーテルに分配し、水層を濃HCl で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をMgSO4上で乾燥し、濾過し 、そして濃縮して黄色の油状物（43.4g）を得、それをさらに精製することなく 使用した。 （e）（±）‐４‐（１‐ドデセニル）‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメト キシフェニル）‐1H‐ピラゾール‐１‐アセトアミド トリエチルアミン（18ml、130ミリモル）を500mlのTHF中における2,4,6‐トリ メトキシアニリン塩酸塩（28.48g、130ミリモル）の懸濁液に加え、１時間撹拌 し、濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去した。濾液を濃縮し、500mlのジク ロロメタンに（±）‐４‐（１‐ドデセニル）‐α‐フェニル‐1H‐ピラゾール ‐１‐酢酸（43.43g、118ミリモル）と一緒に−15℃で再溶解した。ジシクロヘ キシルカ ルボジイミド（25.53g、124ミリモル）を一度に加え、得られた懸濁液を室温ま で加温し、そして16時間撹拌した。濾過して白色の固体を除去し、濾液をジクロ ロメタンおよび1N HClに分配した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し て油状の淡褐色固体を得た。ヘキサンから再結晶させて表題化合物を淡褐色の固 体（45.43g、72％）として得た。融点82〜85℃ 実施例123 （±）‐４‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル） ‐1H‐ピラゾール‐１‐アセトアミド 実施例122の手順の後、（±）‐４‐（１‐ドデセニル）‐α‐フェニル‐Ｎ ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐1H‐ピラゾール‐１‐アセトアミド（0.4 69、0.9ミリモル）を75mlのTHFに溶解し、５％Pd／C（0.1g）を加えた。水素ガ ス（50psi）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。濾過して触媒を除去 し、濾液を濃縮して油状物を得た。ヘキサンで摩砕して表題化合物をクリーム色 の固体（0.45g、97％）として得た。融点77〜79℃ 実施例124 （±）‐Ｎ‐〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕‐４‐（１‐ドデセ ニル）‐α‐フェニル‐1H‐ピラゾール‐１‐アセトアミドの合成 実施例５の一般手順において2,4,6‐トリメトキシアニリンの代わりに適当な 量の2,6‐ビス（１‐メチルエチル）アニリンを使用して表題化合物を得た。融 点158℃ 実施例125 （±）‐４‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシ フェニル）‐1H‐イミダゾール‐１‐アセトアミド （a）４‐（１‐ドデセニル）‐１‐（トリフェニルメチル）イミダゾール ｎ‐BuLi（4.1ml、6.5ミリモル、ヘキサン中1.6M）の溶液を100mlのTHF中にお けるｎ‐ウンデシル‐トリフェニルホスホニウムブロミド（3.09g、6.2ミリモル ；トリフェニルホスフィンおよびウンデシルブロミドから得た）の懸濁液にN2雰 囲気下、−78℃で滴加した。得られたオレンジ色の溶液を45分間撹拌し、75mlの THF中における１‐（トリフェニルメチル）‐４‐イミダゾールカルボキシアル デヒド（2.0g、5.9ミリモル；Kelly JL，Miller CAおよびMcLean EWのJ．Med．C hem.，20，721（1977年）を参照）の溶液を滴加した。室温まで加温し、16時間 撹拌した。50mlの飽和NH4Cl溶液を加えて急冷し、真空下で濃縮した。残留物を 水およびジクロロメタンに分配した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮 して黄色の油状物を得た。クロマトグラフィー（シリカ上、10％EtOAc／ヘキサ ン）により表題化合物（1.8g、64％）を透明な油状物として得た。 1H-NMR（CDCl3）：δ7.46（s,1H），7.35-7.12（m,15H），6.75（s,1H），6.2 9-6.25（d,1H），5.62-5.52（dt,1H），2.33-2.24（m,2H），1.38-1.23（m,16H ），0.90-0.85（t,3H）ppm。 （b）４‐ドデシルイミダゾール 氷酢酸（100ml）中における４‐（１‐ドデシニル）‐１‐（トリフェニルメ チル）イミダゾール（2.39g、５ミリモル）の溶液に、20％Pd／C（１g）を50psi の水素ガスと一緒に加えた。16時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を飽和Na2 CO3で塩基性にし、1N HClで中和し、そしてエーテルで抽出した。エーテル層を MgSO4上で乾 燥し、濾過し、濃縮して油状の白色固体を得た。ヘキサンから再結晶させて表題 化合物を白色の固体（1.069、90％）として得た。融点69〜71℃ （c）エチル（±）‐４‐ドデシル‐α‐フェニル‐1H‐イミダゾール‐１‐ア セテート 50mlのDMF中におけるエチル‐α‐ブロモフェニルアセテート（5.14g、21ミリ モル）の溶液を100mlのDMF中における４‐ドデシルイミダゾール（5.0g、21ミリ モル）およびトリエチルアミン（3.0ml、21ミリモル）の懸濁液に滴加した。室 温で16時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび水に分配し、 有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮してオレンジ色の油状物を得た 。クロマトグラフィー（シリカ上、10％EtOAc／ヘキサン）により4.57g（54％） の表題化合物をオレンジ色の油状物として得た。 1H-NMR（CDCl3）：δ7.52（s,1H），7.41-7.25（m,5H），6.73（s,1H），5.83 （s,1H），4.32-4.24（q,2H），2.57-2.50（t,2H），1.64-1.56（m,2H），1.31- 1.25（m,21H），0.90-0.85（t,3H）ppm。 （d）（±）‐４‐ドデシル‐α‐フエニル‐1H-イミダゾール‐１‐酢酸 固体状NaOH（0.9g、22.6ミリモル）を150mlの95％エタノール中におけるエチ ル（±）‐４‐ドデシル‐α‐フェニル‐1H‐イミダゾール‐１‐アセテート（ 4.5g、11.３ミリモル）の溶液に加えた。得られた溶液を２時間撹拌し、真空下 で濃縮した。残留物を水およびエーテルに分配し、水層を濃HClで酸性にし、そ してジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶液をMgSO4上で乾燥し、濾過 し、濃縮して白色の固体（2.53g、55％）を得た。融点110〜118℃ （e）（±）‐４‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニ ル）‐1H‐イミダゾール‐１‐アセトアミド 過剰のトリエチルアミン（２ml）を500mlのTHF中における2,4,6‐トリメトキ シアニリン塩酸塩（1.6g、7.3ミリモル）の懸濁液に加え、１時間撹拌し、濾過 してトリエチルアミン塩酸塩を除去した。濾液を濃縮し、500mlのジクロロメタ ンに（±）‐４‐ドデシル‐α‐フェニル‐1H‐イミダゾール‐１‐酢酸（2.45 g、6.6ミリモル）と一緒に０℃で再溶解した。ジシクロヘキシルカルボジイミド （1.43g、6.9ミリモル）を一度に加え、得られた懸濁液を室温まで加温し、16時 間撹拌した。濾過して白色の固体を除去し、濾液をジクロロメタンおよび1N HCl に分配した。有機層を1N NaOHで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮 した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ上、20％EtOAc／ヘキサン ）処理して表題化合物を白色の固体（1.25g、35％）として得た。融点95〜102℃ 実施例126 （±）‐４‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル） ‐2H‐1,2,3‐トリアゾール‐２‐アセトアミド （a）４‐ドデシル‐1,2,3‐トリアゾール １‐テトラデシン（6.6g、34ミリモル）およびトリメチルシリルアジド（4.1g 、35ミリモル）の混合物を135℃で14時間、次に150℃で14時間オートクレーブ処 理した。得られた混合物をエーテルですすぎ、そのエーテル溶液を水で洗浄し、 MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して褐色の油状物を得た。冷ヘキサンで 摩砕して表題化合物を黄褐色の固体（4.02g、50％）として得た。融点64〜67℃ （b）エチル（±）‐４‐ドデシル‐α‐フェニル‐2H‐1,2,3‐ト リアゾール‐２‐アセテ‐ト 50mlのTHF中における４‐ドデシル‐1,2,3‐トリアゾール（0.99g、4.2ミリモ ル）の溶液を50mlのTHF中における水素化ナトリウム（0.18g、4.6ミリモル、鉱 油中60％分散液）の懸濁液に０℃で滴加した。得られた泡状の黄褐色懸濁液を室 温まで加温し、１時間撹拌し、そして０℃まで冷却した。50mlのTHF中における エチル‐α‐ブロモフェニルアセテート（1.01g、4.2ミリモル）の溶液を滴加し 、反応混合物を室温で16時間撹拌した。真空下で濃縮し、水および酢酸エチルに 分配した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して透明な油状物を得た。 クロマトグラフィー（シリカ上、10％EtOAc／ヘキサン）により表題化合物を白 色の固体（0.61g、36％）として得た。融点68〜70℃ （c）（±）‐４‐ドデシル‐α‐フエニル‐2H‐1,2,3‐トリアゾール‐２‐酢 酸 固体状NaOH（0.44g、11ミリモル）を100mlの95％エタノール中におけるエチル （±）‐４‐ドデシル‐α‐フェニル‐2H‐1,2,３‐トリアゾール‐２‐アセテ ート（2.92g、7.３ミリモル）の溶液に加えた。得られた黄色の溶液を１時間撹 拌し、真空下で濃縮した。残留物を水およびエーテルに分配し、水層を濃HClで 酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液をMgSO4上で乾燥し、濾過し 、濃縮してオフホワイト色の固体（2.75g、定量）を得た。融点94〜98℃ （d）（±）‐４‐ドデシル‐α‐フエニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニ ル）‐2H‐1,2,3‐トリアゾール‐２‐アセトアミド トリエチルアミン（1.2ml、8.4ミリモル）を100mlのTHF中における2,4,6‐ト リメトキシアニリン塩酸塩（1.68g、7.7ミリモル）の懸濁液に加え、１時間撹拌 した後、濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去した。濾液を濃縮し、100mlの ジクロロメタンに（±）‐４‐ドデシル‐α‐フェニル‐2H‐1,2,3‐トリアゾ ール‐２‐酢酸（2.59g、7.0ミリモル）と一緒に０℃で再溶解した。ジシクロヘ キシルカルボジイミド（1.51g、7.3ミリモル）を一度に加え、得られた懸濁液を 室温まで加温し、16時間撹拌した。濾過して白色の固体を除去し、濾液をクロロ ホルムおよび1N HClに分配した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して 薄いラベンダー色の固体を得た。酢酸エチル／ヘキサン（４：１）から再結晶さ せて表題化合物を白色の固体（2.80g、75％）として得た。融点123〜125℃ 実施例127 ３‐ドデシル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐５‐イソキサゾールア セトアミド （a）2,4‐ジオキソ‐ヘキサデカン酸エチルエステル‐ナトリウム塩 冷却（＋５℃）され、撹拌された無水エタノール（260ml）に窒素下、45分か けてナトリウム金属（4.3g、0.19モル）を滴加し、混合物を室温まで加温し、そ してナトリウムが溶解するまで撹拌した（1.5時間）。混合物にジエチルオキサ レート（25.0ml、0.184モル）中における２‐テトラデカノン（39.1g、0.184モ ル）の懸濁液を加えた。混合物を60℃まで加熱し、５時間撹拌し、冷却した。固 体が沈殿した。懸濁液を冷却（＋３℃）し、濾過し、冷エタノールで洗浄した。 固体をエタノールから再結晶させて淡黄色の固体を得た。 収量25.94g（39％） 1H-NMR（DMSO）δ5.4（s,br.,1H），4.0（q,2H），2.2（m,2H），1.4（m,2H） ，1.2（m,21H），0.85（t,3H）ppm。 （b）３‐ドデシル‐５‐イソキサゾールカルボン酸 氷酢酸（125ml）中における2,4‐ジオキソ‐ヘキサデカン酸エチルエステル‐ ナトリウム塩（15.50g、0.046モル）の撹拌された温（55℃）溶液に水（32ml） 中におけるヒドロキシルアミン塩酸塩（6.45g、0.093モル）の溶液を10分かけて 滴加し、そして混合物を60℃で25時間撹拌した。混合物を冷却し、水（250ml） およびクロロホルム（400ml）に分配した。有機層を洗浄（飽和NaCl）し、乾燥 （MgSO4）し、そして回転蒸発させた。残留物を溶解（トルエン）し、回転蒸発 させ、固体をトルエンから再結晶させて白色の固体を得た。収量5.62g（43％） 、融点119〜122℃ CHCl3結晶化からの濾液を、石油エーテル‐酢酸エチル（29：１、７×800ml） 溶離剤を使用してシリカゲル（400g、70〜230メッシュ）上でクロマトグラフィ ー処理した。生成物を含有するフラクションを回転蒸発させ、溶解（CH2Cl2）し 、回転蒸発させて油状物を得、それを真空下で乾燥した。油状物は放置により結 晶した。固体をメタノールから再結晶させて５‐ドデシル‐３‐イソキサゾール カルボン酸エチルエステルを得た。収量4.36g（30％）、融点34〜36℃ （c）３‐ドデシル‐５‐イソキサゾールメタノール 乾燥テトラヒドロフラン（600ml）中における３‐ドデシル‐５‐イソキサゾ ールカルボン酸（24.27g、0.08625モル）およびトリエチルアミン（12.0ml、0.0 861モル）の撹拌された冷（＋３℃）溶液に、乾燥テトラヒドロフラン（30ml） 中におけるエチルクロロホ ルメート（8.25ml、0.0863モル）の冷（＋３℃）溶液を窒素下で一度に加えた。 すぐに白色の沈殿が生成した。懸濁液を1.25時間撹拌した後、ホウ水素化ナトリ ウム（6.54g、0.173モル）を10分かけて少しずつ加えた。混合物を室温まで加温 しながら1.5時間撹拌した。混合物を再び冷却し、注意して水（350ml）で急冷し た。有機層をジクロロメタンで希釈した。水層をTHF‐CH2Cl2で洗浄した。有機 溶液を合一し、乾燥（Na2SO4）し、回転蒸発させた。残留物を、石油エーテル‐ アセトン（９：１、20×１ｌ）溶離剤を使用してシリカゲル（1.5kg、70〜230メ ッシュ）上でクロマトグラフィー処理した。フラクション10〜14をジクロロメタ ンから回転蒸発させ、真空下で乾燥して白色の固体を得た。収量11.1g（48％） 、融点57〜59℃ （d）５‐（ブロモメチル）‐３‐ドデシルイソキサゾール ジクロロメタン（20ml）中における３‐ドデシル‐５‐イソキサゾールメタノ ール（1.0g、0.0037モル）の撹拌された冷（＋３℃）溶液に三フッ化リン（0.13 ml、0.0014モル）を一度に加え、溶液を＋３℃で１.５時間、次に室温で３日間 撹拌した。混合物を注意して飽和重亜硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムお よび飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、回転蒸発させ て黄色の油状物を得、それを放置により固化した。収量1.12g（93％）、融点31. 5〜35℃ （e）３‐ドデシル‐５‐メチルイソキサゾール ジメチルスルホキシド（100ml）中における５‐（ブロモメチル）‐３‐ドデ シルイソキサゾール（9.99g、0.0302モル）の懸濁液を加温して濁った溶液を得 、冷却した。温度が＋35℃に到達した時に 水素化ホウ素ナトリウム（1.2g、0.032モル）を一度に加え、混合物を窒素下、 室温で３日間撹拌した。混合物を0.1M HCl（900ml）に注ぎ込み、エーテルで抽 出した。有機層を洗浄（飽和NaCl）し、乾燥（MgSO4）し、そして回転蒸発させ た。残留物を溶離剤として石油エーテル‐アセトン（29：１、10×200ml）を使 用してシリカゲル（160g、70〜230メッシュ）上でクロマトグラフィー処理した 。フラクション６を回転蒸発させ、真空下で乾燥して白色の固体を得た。収量3. 96g（52％）、融点35〜38℃ （f）３‐ドデシル‐５‐イソキサゾール酢酸 乾燥テトラヒドロフラン（900ml）中における３‐ドデシル‐５‐メチルイソ キサゾール（3.40g、0.0135モル）の冷却（−75℃）され、撹拌された懸濁液に 、ヘキサン中におけるｎ‐ブチルリチウムの1.6M溶液（8.5ml、0.014モル）を一 度に加え、混合物を1.5時間撹拌した。混合物を新しく破砕したドライアイス上 に注ぎ、一晩加温した。混合物を回転蒸発させ、残留物を石油エーテルおよび0. 5M NaOHに分配した。水層を洗浄（石油エーテル）し、濃塩酸でpH約１〜２まで 酸性にし、抽出（CHCl3）した。抽出物を乾燥（MgSO4）し、回転蒸発させてろう 状の固体を得た。固体をトルエンから再結晶させて白色の固体を得た。収量0.65 g（16％）、融点79〜80℃ （g）３‐ドデシル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐５‐イソキサゾー ルアセトアミド 乾燥テトラヒドロフラン（20ml）中における３‐ドデシル‐５‐イソキサゾー ル酢酸（0.64g、0.0022モル）の撹拌溶液（室温）に1,1‐カルボニルジイミダゾ ール（0.38g、0.0024モル）を窒素下で一度に加え、混合物を２時間撹拌した。 この溶液にTHF（30ml）中 における2,4,6‐トリメトキシアニリン塩酸塩（0.48g、0.0022モル）およびトリ エチルアミン（0.33ml、0.0024モル）を加えた。混合物を２日間撹拌し、冷却し た。溶液を回転蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解した。石油エーテル‐ アセトン（４：１、35×75ml）を使用し、シリカゲル（77g、70〜230メッシュ） を通して固体を濾過し、濾液を回転蒸発させて油状物を得た。その油状物を真空 下で乾燥した。油状物を結晶させて淡黄色のろう状固体を得た。収量0.96g（96 ％）、融点107〜109℃ 実施例128 （±）‐３‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル） ‐５‐イソキサゾールアセトアミド （a）２‐〔（トリメチルシリル）オキシ〕‐１‐テトラデセン 乾燥THF（500ml）中におけるジイソプロピルアミン（49ml、0.35モル）の撹拌 溶液（室温）にヘキサン中におけるｎ‐ブチルリチウムの2.06M溶液（170ml、0. 35モル）を一度に加えた。溶液を−78℃まで冷却した。撹拌溶液に純粋なトリメ チルシリルクロライド（213ml、1.68モル）を６分かけて加えた。６分間撹拌し た。この溶液に乾燥THF（710ml）中における２‐テトラデカノン（71.40g、0.33 62モル）の溶液を33分かけて加えた。５分間撹拌した。混合物にトリエチルアミ ン（375ml、2.7モル）を６分かけて、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液（780ml） を加えた。混合物を加温した。温度が０℃に到達した時に石油エーテル（1.7ｌ ）を加え、有機層を冷水（２×1.4ｌ）、冷0.1Mクエン酸（３×２ｌ）および飽 和NaClで洗浄した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、回転蒸発させ、真空下で乾燥し て黄色の油状物を得た。収量97.6g（102％） 1H-NMR（CDCl3）：δ4.0（s,2H），2.0（t,2H），1.3（m,20H），0.88（t,3H ），0.20（s,9H）。 （b）（±）‐２‐ヒドロキシ‐１‐フェニル‐４‐ヘキサデカノン 撹拌され、冷却（−78℃）されたジクロロメタン（1.8ｌ）にフェニルアセト アルデヒド（92.6g、0.771モル）を窒素下で一度に加え、次に純粋な四塩化チタ ン（84ml、0.77モル）を３分かけて滴加した。２分間撹拌した。得られたオレン ジ色の懸濁液にCH2Cl2（1.5ｌ）中における２‐〔（トリメチルシリル）オキシ 〕‐１‐テトラデセン（187.0g、0.6572モル）の溶液を35分かけて加えた。1.2 時間撹拌した。混合物を水（800ml）で急冷し、加温した。温度が０℃に到達し た時に、飽和重炭酸ナトリウム（1.5ｌ）を注意して加え、次に50重量％の水酸 化ナトリウムを加えてpHを10まで上げた。有機層を洗浄（飽和NaCl）し、乾燥（ Na2SO4）し、そして回転蒸発させて油状物を得た。油状物をアセトニトリルから ２回、そして石油エーテルから１回結晶させてオフホワイト色の固体を得た。収 量77.8g（35.6％）、融点40〜43℃ （c）１‐フェニル‐2,4‐ヘキサデカンジオン ジクロロメタン（980ml）中における塩化オキサリル（32ml、0.37モル）の冷 却（−60℃）された撹拌溶液に、CH2Cl2（450ml）中におけるジメチルスルホキ シド（52ml、0.73モル）の溶液を10分かけて加えた。２分間撹拌した。混合物に CH2Cl2（900ml）中における（±）‐２‐ヒドロキシ‐１‐フェニル‐４‐ヘキ サデカノン（105.6g、0.3176モル）の溶液を17分かけて加えた。20分間撹拌した 。混合物にトリエチルアミン（230ml、1.65モル）を５分かけて加えた。 ５分間撹拌した。混合物を−20℃まで加温し、水（１ｌ）を加えた。30分間撹拌 した。有機層を洗浄（1M HClおよび飽和NaCl）し、乾燥（Na2SO4）し、そして回 転蒸発させて油状物を得た。油状物を、石油エーテル‐アセトン（45：１）を使 用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して淡黄色の油状物を得た。収量 67.6g（64.5％） 1H-NMR（CDCl3）：δ15.4（s,1H），7.3（m,5H），5.4（s,1H），3.6（s,2H） ，2.2（t,2H），1.6（m,2H），1.3（s,18H），0.89（t,3H）。 （d）３‐ドデシル‐５‐（フェニルメチル）イソキサゾール 氷酢酸（1.5ｌ）中における１‐フェニル‐2,4‐ヘキサンジオン（66.5g、0.2 01モル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（27.9g、0.402モル）および1M水酸化ナト リウム（201ml、0.201モル）の混合物を窒素下、65℃で23時間撹拌した。溶液を 冷却し、得られた懸濁液を濾過し、CH3CO2H‐H2O（９：１）で洗浄した。濾過ケ ークを別に水で洗浄し、室内真空／気流下で乾燥して表題化合物および５‐ドデ シル‐３‐（フェニルメチル）イソキサゾールを含有する白色の結晶性固体を得 た。収量41.8g（64％）、融点41〜43℃。CH3CO2H濾液および洗浄液を60℃まで再 加熱し、濁るまで水（150ml）を滴加し、そして前記手順に従うことによりさら に生成物を得た。収量15.2g（23％） （e）（±）‐３‐ドデシル‐α‐フェニル‐５‐イソキサゾール酢酸 乾燥テトラヒドロフラン（150ml）中における３‐ドデシル‐５‐（フェニル メチル）イソキサゾールおよび５‐ドデシル‐３‐（フェニルメチル）イソキサ ゾール（1.64g、0.00500モル）の冷却（−78℃）され、撹拌された懸濁液に、ヘ キサン中におけるｎ‐ブ チルリチウムの2.06M溶液（5.0ml、0.010モル）を３分間にわたって滴加し、そ して混合物を窒素下で80分間撹拌した。得られたオレンジ色の溶液を新しく破砕 したドライアイス（〜300g）に注ぎ込み、混合物を小さな穴のあるパラフィルム でカバーしてCO2（気体）を逃がし、３時間にわたって室温まで加温した。残留 物をエーテルおよび0.1M HClに分配した。有機層を洗浄（飽和NaCl）し、乾燥（ MgSO4）し、そして回転蒸発させて黄色の油状物を得た。油状物を石油エーテル （50ml）に溶解した。固体が結晶した。それを濾過し、真空下で乾燥して表題化 合物および５‐ドデシル‐α‐フェニル‐３‐イソキサゾール酢酸を含有する白 色の固体を得た。収量1.70g（91％）、融点88〜97℃ （f）（±）‐３‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニ ル）‐５‐イソキサゾールアセトアミド 乾燥テトラヒドロフラン（1.4l）中における３‐ドデシル‐α‐フェニル‐５ ‐イソキサゾール酢酸および５‐ドデシル‐α‐フェニル‐３‐イソキサゾール 酢酸（48.42g、0.1303モル）の撹拌溶液（室温）に1,1′‐カルボニルジイミダ ゾール（22.5g、0.139モル）を一度に加え、溶液を窒素下で1.9時間撹拌した。 混合物に2,4,6‐トリメトキシアニリン塩酸塩（28.5g、0.130モル）およびトリ エチルアミン（19ml、0.14モル）を加え、その混合物を窒素下で1.8日間撹拌し た。混合物を回転蒸発させ、酢酸エチルおよび1M HClに分配した。有機層を洗浄 （1M HCl、飽和NaCl）し、乾燥（MgSO4）し、そして回転蒸発させてタールを得 た。タールを溶解（THF）し、そして溶離剤としてヘプタン‐エーテル‐トリエ チルアミン‐メタノール（20：40：６：１）を使用するシリカゲル（230〜400メ ッシュ） 上のクロマトグラフィーを繰り返し行った。純粋な化合物を含有するフラクショ ンを合一し、回転蒸発させ、トルエンに溶解し、そして再び蒸発させた。残留物 をジイソプロピルエーテルから結晶させて純粋な表題化合物を得た。収量17.6g （25％）、融点107〜108℃ 純粋な（±）‐５‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフ ェニル）‐３‐イソキサゾールアセトアミドもまた得られた。収量13.8g（20％ ）、融点90〜91℃ 好ましい態様において、実施例128の化合物は次のようにして得られる。 （±）‐３‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル ）‐５‐イソキサゾールアセトアミド （a）2,4,6‐トリメトキシフェニルイソシアネート トルエン中のホスゲンの12.5重量％溶液（540ml）中における2,4,6‐トリメト キシアニリン（71.1g、0.324モル）の懸濁液を３時間にわたって定期的に渦を巻 かせながら蒸気浴で加熱した。１時間後と２時間後にホスゲンのトルエン溶液（ ２×270ml）を追加した。懸濁液を冷却し、室内真空下に置き、2.5日間撹拌した 。混合物を回転蒸発させて濃い紫色の固体を得た。残留物をエーテル（450ml） に溶解し、濾過し、回転蒸発させ、そして真空下で乾燥して紫色の非晶質固体を 得た。収量66.9g（98.7％）、融点67〜70℃ （b）１‐ニトロトリデカン ジメチルホルムアミド（3.8ｌ）中における亜硝酸ナトリウム（227g、3.29モ ル）の撹拌された懸濁液（室温）に１‐ブロモトリデカン（514.51g、1.95435モ ル）を加え、混合物を６時間撹拌した。混合物を冷水（８ｌ）に注ぎ込み、石油 エーテル（２×２ｌ）で抽 出した。有機層を水（２ｌ）、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（MgSO4）し 、そして回転蒸発させて黄色の油状物を得た。油状物を真空下で蒸留して別の油 状物を得た。収量171.9g、沸点101〜120℃（0.2mmHg）。油状物を、エーテル／ 酢酸エチル（100：１、４×２ｌ；80：１、４×２ｌ；50：１、７×２ｌ）を使 用してシリカゲル（3.0kg、230〜400メッシュ）上でクロマトグラフィー処理し て透明な無色の油状物を得た。収量109.8g（24.5％） 1H-NMR（CDCl3）：4.4（t,2H），2.0（m,2H），1.3-1.7（m,20H），0.88（t,3 H）ppm。 （c）３‐ドデシル‐５‐（フェニルメチル）イソキサゾール ベンゼン（800ml）中における３‐フェニル‐１‐プロピン（54.86g、0.4723 モノレ）およびフェニノレイソシアネート（104ml、0.957モノレ）の撹拌溶液（ 室温）にベンゼン（400ml）中における１‐ニトロトリデカン（109.14g、0.4758 3モル）およびトリエチルアミン（6.7ml、0.048モル）の溶液を窒素下で30分間 にわたって滴加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を６時間還流し、冷却した 。固体を濾過し、濾液を回転蒸発させて油状物を得た。油状物を、石油エーテル ‐エーテル（25：１、15×１ｌ）を使用してシリカゲル（1.4kg、230〜400メッ シュ）上でクロマトグラフィー処理し、そして生成物フラクションを回転蒸発さ せてオフホワイト色の固体を得た。収量96.1g（62％）、融点45〜47℃ （d）（±）‐３‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニ ル）‐５‐イソキサゾールアセトアミド テトラヒドロフラン（600ml）中における３‐ドデシル‐５‐（フェニルメチ ル）イソキサゾール（38.3g、0.117モル）の撹拌溶液 （室温）を窒素下、−78℃まで冷却した。得られた沈殿物に、ヘキサン中におけ るｎ‐ブチルリチウムの2.01M溶液（58ml、0.12モル）を10分間にわたって滴加 した。混合物を1.25時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（350ml）中における2 ,4,6‐トリメトキシフェニルイソシアネート（24.43g、0.1168モル）の溶液を30 分間にわたって滴加した。混合物を45分間撹拌し、1M HCl（235ml、0.235モル） 、次にエーテル（500ml）を滴加して急冷した。混合物を室温まで加温した。有 機層を0.2M HCl、水、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄し 、乾燥（MgSO4）し、そして回転蒸発させて固体を得た。その固体をジイソプロ ピルエーテルから２回再結晶させ、石油エーテル‐酢酸エチル（２：１、20×90 0ml）を使用してシリカゲル（830g、230〜400メッシュ）上でクロマトグラフィ ー処理して白色の固体を得た。収量40.7g（65％）、融点106〜107℃ 実施例129 （±）‐５‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル） ‐３‐イソキサゾールアセトアミド 実施例128と同様にして、本化合物を５‐ドデシル‐３‐（フェニルメチル） イソキサゾールから製造した。 ５‐ドデシル‐３‐（フェニルメチル）イソキサゾール （a）２‐フェニルニトロエタン （トランス）‐β‐ニトロスチレン（50.0g、0.335モル）、トリス（トリフェ ニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライド（10.7g）およびベンゼン（500ml） の混合物（50℃）を水素下、50psiで14時間振盪し、冷却した。溶液を回転蒸発 させ、石油エーテル‐エーテル（９：１）中で懸濁し、そしてフルオリジル（80 g）／シリカゲ ル（300g）のプラグを通して重力濾過した。濾液を回転蒸発させて淡黄色の油状 物を得た。収量49.5g（98％） 1H-NMR（CDCl3）：δ7.2-7.4（m,5H），4.6（t,2H），3.3（t,2H）ppm。 （b）５‐ドデシル‐３‐（フェニルメチル）イソキサゾール ベンゼン（450ml）中における１‐テトラデシン（29.9g、0.154モル）および フェニルイソシアネート（33.4ml、0.307モル）の撹拌溶液（室温）に、ベンゼ ン（150ml）中における２‐フェニルニトロエタン（35.22g、0.1536モル）およ びトリエチルアミン（2.15ml、0.0154モル）の溶液を窒素下で10分間にわたって 滴加した。混合物を１時間撹拌し、次に10時間還流した。混合物を濾過し、濾液 を回転蒸発させた。残留物を、石油エーテル‐酢酸エチル（50：１、12×１ｌ） を使用してシリカゲル（1.4kg、230〜400メッシュ）上でクロマトグラフィー処 理して黄色の結晶性固体を得た。収量20.6g（41％）、融点41〜45℃ 表題化合物を得た。融点90〜91℃ 実施例130 （±）‐３‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,6‐ビス（１‐メチルエチル） フェニル）‐５‐イソキサゾールアセトアミド 実施例128と同様にして、３‐ドデシル‐α‐フェニル‐５‐イソキサゾール 酢酸および５‐ドデシル‐α‐フェニル‐３‐イソキサゾール酢酸の混合物を2, 6‐ビス（１‐メチルエチル）アニリンと縮合させ、クロマトグラフィーを行っ た後、純粋な表題化合物を得た。融点115〜117℃ 純粋な（±）‐５‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,6‐ビス（１ ‐メチルエチル）フェニル）‐３‐イソキサゾールアセトアミドもまた得られた 。融点107〜108℃ 実施例131 （±）‐５‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,6‐ビス（１‐メチルエチル） フェニル）‐５‐イソキサゾールアセトアミド 実施例130のようにして、表題化合物を得た。融点107〜108℃ 実施例132 （±）‐Ｎ‐（2,4‐ジフルオロフェニル）‐３‐ドデシル‐α‐フェニル‐５ ‐イソキサゾールアセトアミド 実施例128と同様にして、３‐ドデシル‐α‐フェニル‐５‐イソキサゾール 酢酸および５‐ドデシル‐α‐フェニル‐３‐イソキサゾール酢酸の混合物を2, 4‐ジフルオロアニリンと縮合させ、クロマトグラフィーを行った後、純粋な表 題化合物を得た。融点68〜70℃ 純粋な（±）‐Ｎ‐（2,4‐ジフルオロフエニル）‐３‐ドデシル‐α‐フェ ニル‐５‐イソキサゾールアセトアミドもまた得られた。融点54〜57℃ 実施例133 （±）‐Ｎ‐（2,4‐ジフルオロフェニル）‐３‐ドデシル‐α‐フェニル‐５ ‐イソキサゾールアセトアミド 実施例132のようにして、表題化合物を得た。融点54〜57℃ 実施例134 （±）‐５‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル） ‐1,3,4‐オキサジアゾール‐２‐アセトアミド （a）2,4,6‐トリメトキシフェニルイソシアネート トルエン中のホスゲンの12.5重量％溶液（540ml）中における2,4,6‐トリメト キシアニリン塩酸塩（71.1g、0.324モル）の懸濁液を３時間加熱（95℃）した。 １時間毎にホスゲン溶液（２×270ml）を追加した。混合物を冷却し、室内真空 下で２日間撹拌した。混合物を回転蒸発させて固体を得た。固体をエーテル（45 0ml）で摩砕し、濾過し、そして濾液を回転蒸発させて紫色の非晶質固体を得た 。収量66.99（99％）、融点67〜70℃ （b）α‐〔〔（2,4,6‐トリメトキシフェニル）アミノ〕カルボニル〕ベンゼン 酢酸エチルエステル 乾燥THF（1.2ｌ）中におけるジイソプロピルアミン（43.4ml、0.310モル）の 撹拌溶液（室温）にヘキサン中におけるｎ‐ブチルリチウムの2.5M溶液（124ml 、0.31モル）を一度に加え、混合物を−78℃まで冷却した。その溶液に、THF（5 00ml）中におけるフェニル酢酸エチルエステル（50.8g、0.309モル）の溶液を窒 素下で15分かけて加えた。２分間撹拌した。混合物にTHF（500ml）中における2, 4,6‐トリメトキシフェニルイソシアネート（64.9g、0.310モル）の溶液を10分 かけて加えた。1.5時間撹拌した。反応1M HCl（310ml、0.310モル）で急冷し、 室温まで加温した。混合物を回転蒸発させてTHFを除去し、水およびクロロホル ムに分配した。有機層を洗浄（1M HCl、飽和NaCl）し、乾燥（Na2SO4）し、そし て回転蒸発させた。残留物を石油エーテル‐酢酸エチル（１：１）を使用してシ リカゲル（1.4kg、230〜400メッシュ）上でクロマトグラフィー処理した。生成 物を含有するフラクションを回転蒸発させ、その残留物をエタノール‐エーテル から結晶させて白色の固体を得た。収量46.9g（41％）、融点109〜111℃ （c）α‐〔〔（2,4,6‐トリメトキシフェニル）アミノ〕カルボニル〕ベンゼン 酢酸 無水エタノール（1.1ｌ）中におけるK0H（10.709、0.191モル）の撹拌溶液に α‐〔〔（2,4,6‐トリメトキシフェニル）アミノ〕カルボニル〕ベンゼン酢酸 エチルエステル（55.28g、0.1480モル）を加え、その混合物を41時間撹拌した。 得られた懸濁液を水（〜900ml）で希釈し、回転蒸発させてエタノールを除去し た。溶液を洗浄（酢酸エチル）し、1M HCl（265ml）を滴加して酸性にした。得 られた沈殿物を濾過し、洗浄（水）し、そして真空下で乾燥してオフホワイト色 の固体を得た。収量48.4g（100％）；111〜113℃（ガス発生）。 （d）トリデカン酸ヒドラジド 無水エタノール（150ml）中におけるトリデカン酸メチルエステル（24.63g、0 .1078モル）および無水ヒドラジン（3.40ml、0.108モル）の溶液を室温で24時間 撹拌し、次に２日間還流した。溶液を冷却し、結晶した固体を濾過し、洗浄し、 そして真空下で乾燥した。収量18.6g（75％）、融点101〜104℃ （e）２‐〔２‐オキソ‐１‐フェニル‐２‐〔（2,4,6‐トリメトキシフェニル ）アミノ〕エチル〕 トリデカン酸ヒドラジド 乾燥THF（1.0l）中におけるα‐〔〔（2,4,6‐トリメトキシフェニル）アミノ 〕カルボニル〕ベンゼン酢酸（46.73g、0.1353モル）および1,1′‐カルボニル ジイミダゾール（24.7g、0.152モル）の溶液を窒素下、室温で２時間撹拌した。 白色の固体が沈殿した。その懸濁液にトリデカン酸ヒドラジド（30.90g、0.1353 モル）を加え、混合物を室温で17時間、次に40℃で21時間撹拌した。混合物を冷 却（＋５℃）し、濾過した。濾過ケークを洗浄（THF、エーテル、水） し、そして室内真空／気流下で乾燥した。収量54.36g（72％）、融点175〜180℃ （f）（±）‐５‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニ ル）‐1,3,4‐オキサジアゾール‐２‐アセトアミド 粒状の五酸化リン（470.3g、3.313モル）を入れたフラスコに無水エタノール （260ml、4.43モル）を窒素下で30分間にわたって滴加した。混合物を３時間蒸 気浴（95℃）で加熱しながら撹拌し、そして冷却した。混合物に２‐〔２‐オキ ソ‐１‐フェニル‐２‐〔（2,4,6‐トリメトキシフェニル）アミノ〕エチル〕 トリデカン酸ヒドラジン（53.58g、0.09642モル）およびジメチルホルムアミ ド（700ml）を加え、混合物を95℃で12時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、 水（５ｌ）に注ぎ込み、ジクロロメタン（２×1.5ｌ）で抽出した。有機層を洗 浄（水、飽和NaCl）し、乾燥（MgSO4）し、そして真空下で回転蒸発させた。残 留物を溶解（CHCl3）し、石油エーテル‐アセトン（４：１）を使用してシリカ ゲル（1.5kg、230〜400メッシュ）上でクロマトグラフィー処理した。純粋な生 成物を含有するフラクションを回転蒸発させ、その残留物をエタノール‐水から 結晶させた。結晶を濾過し、洗浄し、真空下で乾燥した。収量7.37g（14％）、 融点120〜121℃ 実施例135 （±）‐５‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,6‐ビス（１‐メチルエチル） フェニル‐1,3,4‐オキソジアゾール‐２‐アセトアミド （a）α‐〔〔〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕アミノ〕 カルボニル〕ベンゼン酢酸エチルエステル 実施例134と同様にして、フェニル酢酸エチルエステルを2,6‐ビス（１‐メチ ルエチル）フェニルイソシアネートと縮合させて表題化合物を得た。融点168〜1 70℃ （b）α‐〔〔〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル 〕ベンゼン酢酸 実施例134と同様にして、α‐〔〔〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル 〕アミノ〕カルボニル〕ベンゼン酢酸エチルエステルをエタノール中、KOHでケ ン化して表題化合物を得た。 1H-NMR（DMSO）：δ12.7（br.s,1H），9.6（s,1H），7.1-7.5（m,8H），4.9（ s,1H），3.2（br.m,1H），2.6（br.m,1H），0.8-1.3（m,12H）。 （c）２‐〔２‐オキソ‐１‐フェニル‐２‐〔〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル ）フェニル〕アミノ〕エチル〕 トリデカン酸ヒドラジン 実施例134と同様にして、α‐〔〔〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル 〕アミノ〕カルボニル〕ベンゼン酢酸をトリデカン酸ヒドラジドと縮合させて表 題化合物を得た。融点182〜184℃ （d）（±）‐５‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,6‐ビス（１‐メチルエチ ル）フエニル）‐1,3,4‐オキサジアゾール‐２‐アセトアミド 実施例134と同様にして、２‐〔２‐オキソ‐１‐フェニル‐２‐〔〔2,6‐ビ ス（１‐メチルエチル）フェニル〕アミノ〕エチル〕 トリデカン酸ヒドラジン をシクロ脱水して表題化合物を得た。融点82〜84℃ 実施例136 ２‐トリデシル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐４‐チアゾールアセ トアミド （a）テトラデカンアミド アンモニアを50℃のベンゼン（100ml）溶液中で連続して泡立たせた。ベンゼ ン（50ml）中の塩化ミリストイル（10ml）を滴加した。添加終了後、アンモニア を５分間泡立たせた。混合物を室温まで冷却し、濾過して白色の固体（8.7g、96 ％）を得た。 1H-NMR 90 MHz：δ7.4ppm（s,2H），2.1（t,2H），1.3（s,20H），0.9（t,3H ）。 （b）テトラデカンチオアミド 五硫化リン（9.8g、0.044モル）を乾燥THF（250ml）中におけるテトラデカン アミド（8.6g、0.04モル）の混合物に加え、その混合物を一晩還流し、真空下で 濃縮し、メタノール（200ml）と一緒に加熱し、濾過し、そして濾液を真空下で 濃縮して淡黄色の固体（10.28g、99％）を得た。それをさらに精製することなく 使用した。 1H-NMR 90 MHz:δ9.0ppm（sbr,2H），2.3（t,2H），1.5（m,2H），1.1（s,18H ），0.7（t,3H）。 （c）エチル２‐トリデシル‐４‐チアゾールアセテート テトラデカンチオアミド（4.0g、17.4ミリモル）、エチルクロロアセトアセテ ート（4.7ml、35.0ミリモル）およびエタノール（100ml）の混合物を２時間還流 した。次に、混合物を濃縮し、水（100ml）およびトリエチルアミン（５ml）で 希釈し、酢酸エチル（200ml）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、 濾過し、濃縮し、そしてヘキサン中の５％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上の カラムクロマトグラフィーを行って2.2g（36％）のエステルを得た。 1H-NMR 250MHz：δ7.04（s,1H），2.32（q,2H），3.81（s,2H），2.99（t,2H ），1.77（m,2H），1.25（m,23H），0.88（t,3H）。 （d）２‐トリデシル‐４‐チアゾール酢酸 エチル‐２‐トリデシル‐チアゾールアセテート（2.13g、6.35ミリモル）お よび水酸化カリウム（0.39g、6.98ミリモル）をエタノール（200ml）中で一晩撹 拌した。混合物を1M HClで酸性にし、沈殿物を濾過して固体を得、それを酢酸エ チルに溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、濃縮し、そして ヘキサンで摩砕した。固体を濾過し、空気乾燥して0.75g（37％）を得た。 元素分析（実測値）：C66.16％、H9.50％、N3.99％ （e）２‐トリデシル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐４‐チアゾール アセトアミド カルボニルジイミダゾール（0.38g、2.35ミリモル）を乾燥THF（50ml）中にお ける２‐トリデシル‐４‐チアゾール酢酸（0.71g、2.28ミリモル）の溶液に加 え、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌し、現場で作った2,4,6‐トリメトキシ アニリン〔2,4,6‐トリメトキシアニリン・HCl（0.05g、2.28ミリモル）および トリエチルアミン（0.32ml、2.28ミリモル）を室温で0.5時間撹拌した〕を加え 、その溶液を３日間室温で撹拌し、濾過し、そして濾液を３：１のクロロホルム ／水（200ml）と一緒に１時間撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、N a2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてヘキサンで摩砕して灰色の固体（0.9 3g、82％）を得、それを空気乾燥した。 1H-NMR 250MHz：δ7.86 ppm（s,1H），7.0g（s,1H），6.14（s,2H），3.85（d ,2H），3.80（s,3H），3.77（s,6H），3.00（t,2H），1.79（m,2H）， 1.25（s,20H），0.88（t,3H）。 実施例137 （±）‐５‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル） ‐1,2,4‐オキサジアジド‐３‐アセトアミド （a）α‐シアノ‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）ベンゼンアセトアミド フェニルアセトニトリル（2.64ml、22.8モル）をジメチルホルムアミド（50ml ）中における水素化ナトリウム（0.91g、22.8ミリモル）の氷冷溶液に滴加し、 混合物を室温まで加温しながら15分間撹拌した。2,4,6‐トリメトキシフェニル イソシアネート（4.78g、22.8ミリモル）を２分間にわたって滴加し、次に混合 物を0.5時間激しく撹拌し、水（200ml）に注ぎ込んだ。得られた固体を水（100m l）で洗浄し、クロロホルム（１ｌ）に取った。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し 、濾過し、濃縮して薄い紫色の固体（6.13g、82％）を得た。 元素分析（実測値）：C65.94％、H5.56％、N8.10％ （b）α‐〔（ヒドロキシアミノ）イミノメチル〕‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシ フェニル）ベンゼンアセトアミド ヒドロキシルアミン塩酸塩（11.95g、0.17モル）を50％エタノール／水（40ml ）中におけるトリエチルアミン（23.9ml、0.17モル）の溶液に加え、混合物をNH2 OH・HClが溶解するまで（0.5時間）、氷冷しながら撹拌した。次に、混合物を エタノール（300ml）で希釈し、α‐シアノ‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニ ル）ベンゼンアセトアミド（44.9g、0.138モル）を一度に加え、その混合物を８ 時間還流し、冷却し、そして水（２ｌ）に注ぎ込んで２相からな る油／水混合物を得た。水相を真空下で濃縮し、沈殿物を集めた。油相をクロロ ホルムで摩砕して白色の固体を得、それを前のものと合一して33.6g（68％）を 得た。 元素分析（実測値）：C60.35％、H6.11％、N11.60％ （c）（±）‐５‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニ ル）‐1,2,4‐オキサジアゾール‐３‐アセトアミド 塩化トリデカノイル（15.08g、0.061モル）をα‐〔（ヒドロキシアミノ）イ ミノメチル〕‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）ベンゼンアセトアミド（1 9.8g、0.055モル）、Hunig塩基（10.6ml、0.061モル）およびTHF（200ml）の混 合物に加えた。混合物をTHF中、室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮し、氷酢酸 （50ml）に溶解し、２時間還流し、真空下で濃縮し、トルエン（２×250ml）と 共沸させ、そしてヘキサン中35％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のカラムク ロマトグラフィーを行って白色の固体（12.1g、62％）を得た。 元素分析（実測値）：C68.93％、H7.96％、N7.54％ 実施例138 （±）‐３‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル） ‐1,2,4‐オキサジアゾール‐５‐アセトアミド （a）Ｎ‐ヒドロキシ‐トリデカンイミダミド ヒドロキシルアミン塩酸塩（0.90g、12.9ミリモル）を50％エタノール／水（ ４ml）中におけるトリエチルアミン（1.79ml、12.9ミリモル）の溶液に加え、混 合物を２分間撹拌した。エタノール（10ml）中のトリデカンニトリル（2.02g、1 0.4ミリモル）を加え、そ の混合物を２時間還流し、冷却し、そして水（50ml）に注ぎ込んだ。沈殿物を集 め、ヘキサンと一緒に撹拌し、そして濾過して白色の固体（0.63g、26％）を得 た。EI+229，196，85，74 （b）（±）‐３‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニ ル）‐1,2,4‐オキサジアゾール‐５‐アセトアミド カルボニルジイミダゾール（0.28g、1.71ミリモル）を乾燥THF（20ml）中にお けるα‐〔〔（2,4,6‐トリメトキシフェニル）アミノ〕カルボニル〕ベンゼン 酢酸（0.56g、1.63ミリモル）の溶液に加え、得られた混合物を室温で１時間撹 拌し、Ｎ‐ヒドロキシトリデカンイミダミド（0.37g、1.63ミリモル）を加え、 その混合物を1.5時間撹拌し、真空下で濃縮し、氷酢酸に溶解し、そして1.5時間 還流した。溶液を濃縮し、ベンゼン（２×25ml）と共沸させ、酢酸エチルに溶解 し、そしてNaHCO3、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、エタノール／水か ら再結晶させて白色の固体（0.093g、11％）を得た。 元素分析（実測値）：C69.25％、H8.08％、N7.68％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＤＮ 9454−4Ｃ 31/415 9454−4Ｃ 31/42 9454−4Ｃ 31/425 9454−4Ｃ 31/44 9454−4Ｃ 31/47 9454−4Ｃ 31/505 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 215/38 7019−4Ｃ 231/38 Ｚ 7019−4Ｃ 233/88 7019−4Ｃ 239/42 Ｚ 8615−4Ｃ 249/06 ５０４ 7431−4Ｃ 257/04 Ｄ 7431−4Ｃ 261/08 9283−4Ｃ 263/32 9283−4Ｃ 271/06 9283−4Ｃ 271/10 9283−4Ｃ 277/30 9283−4Ｃ 285/12 307/54 8217−4Ｃ 333/24 9455−4Ｃ 401/04 ２３１ 7602−4Ｃ 401/06 ２５７ 7602−4Ｃ 401/12 ２５７ 7602−4Ｃ 401/14 ２３１ 7602−4Ｃ 403/12 ２３１ 7602−4Ｃ ２３９ 7602−4Ｃ 471/04 １０８ Ａ 7602−4Ｃ １１４ Ａ 7602−4Ｃ (72)発明者 オブライエン，パトリツク・マイクル アメリカ合衆国ミシガン州 49285．スト ツクブリツジ．グリーンロード5501 (72)発明者 パーチエイス，クロード・フオーシー・ジ ユニア アメリカ合衆国ミシガン州 48105．アン アーバー．ウインドウツドドライブ2755. アパートメント216 (72)発明者 ロース，ブルース・デイビツド アメリカ合衆国ミシガン州 48104．アン アーバー．ホワイトスワンレイン6089 (72)発明者 スリスコビツク，ドラーゴ・ロバート アメリカ合衆国ミシガン州 48197．イプ シランテイ．コールブールバード4860 (72)発明者 ホワイト，アンドルー・デイビツド アメリカ合衆国ミシガン州 48143．レイ クランド．クレス10007

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式 を有する化合物、これらの化合物の医薬的に許容し得る塩およびこれらの化合 物の個々のエナンチオマー異性体。 上記式において、 ｎは０、１または２であり、そしてＸがテトラゾール以外のものでありそし てｎ＝２である場合は、R2＝R3＝Hであり； R1は、 （a）置換されていないかまたは １〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、 １〜３個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ、 １〜３個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルチオ、 ヒドロキシ、 フェニル、 弗素、 塩素、 臭素、 ニトロ、 シアノ、 トリフルオロメチル、 -COOH、 -COOアルキル（式中、アルキルは、１〜４個の炭素原子を有しそして直鎖状 または分枝鎖状である）、 -（CH2）mNR5R6（式中、ｍは０または１でありR5およびR6のそれぞれは、水 素または１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルである） から選択された１〜３個の置換分により置換されているフェニル； （b）置換されていないかまたは １〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、 １〜３個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ、 ヒドロキシ、 弗素、 塩素、 臭素、 ニトロ、 シアノ、 トリフルオロメチル、 -COOH、 -COOアルキル（式中、アルキルは、１〜４個の炭素原子を有しそして直鎖状 または分枝鎖状である）、 -（CH2）mNR5R6（式中、ｍ、R5およびR6は上述した通りである）から選択さ れた１〜３個の置換分により置換されている１‐また は２‐ナフチル； （c）基 〔式中、R8およびR9は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のア ルキルまたはフェニルであり、そしてR10は、飽和であるかまたは１個の二重結 合または２個の非隣接二重結合を含有する不飽和である１〜18個の炭素原子を有 する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基；フェニル；１〜４個の炭素原子を有す る直鎖状または分枝鎖状のアルキル、１〜３個の炭素原子を有する直鎖状または 分枝鎖状のアルコキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリ フルオロメチル、-COOH、-COOアルキル（式中、アルキルは１〜４個の炭素原子 を有しそして直鎖状または分枝鎖状である）または-（CH2）mNR5R6（式中、ｍ、 R5およびR6は上述した通りである）から選択された１〜３個の置換分により置換 されたフェニル；または２‐、３‐または４‐ピリジル、２‐、４‐または５‐ ピリミジニル、２‐または３‐ピラジニル、２‐、３‐、４‐、５‐、６‐、７ ‐または８‐キノリニルまたは３‐または４‐ピリダジニルおよびそのＮ‐オキ シドから選択された複素環式基である〕； （d）基 （e）基 （f）飽和であるかまたは１個の二重結合または２個の非隣接二重結合を含有 する不飽和である１〜18個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素 基； （g）３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基； （h）基 〔式中、---は、単一または二重結合を示し、ＹおよびＺは、それぞれ独立し て水素、１〜４個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、１〜３個の 炭素原子のアルコキシ基、またはハロゲンであり、Ｗは酸素または２個の水素原 子であり、R11は、水素または１〜４個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のア ルキル基であり、n′は０または１である〕、 （i）基 〔式中、R12、R13、R14およびR15は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、１ 〜４個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、１〜３個の炭素原子の アルコキシ基、１〜３個の炭素原子のアルキルチオ基、５〜７個の炭素原子のシ クロアルキルチオ、フェニルアルキルチオ（アルキルは１〜４個の炭素原子を有 する）、置換されたフェニルチオ、ヘテロアリールチオまたはヘテロアリールオ キシであり、そしてＢ、Ｄ、ＥおよびＧは、窒素または炭素（Ｂ、ＤおよびＥの １個または２個以上は窒素である）であり、但し、Ｇ＝窒素である場合は、基は ピリミジン環の４または５‐位（ａおよびｂ）において式Ｉの窒素原子に結合し ている〕から選択された基から選択されたものであり； R2およびR3は、同一または異なりてそして （a）水素またはハロゲンまたはＸがテトラゾールである場合は、ヒドロキシ ； （b）１〜12個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基または ３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基； （c）フェニルまたはフェニルアルキル基〔アルキル基は、１〜４ 個の炭素原子を有しそしてフェニル環は、置換されていないかまたは１〜４個の 炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、１〜４個の炭素原子を有す る直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状また は分枝鎖状のアルキルチオ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチ ル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロアルキルまたは（CH2）mNR5R6（式中、 ｍ、R5およびR6は上述した意義を有する）から選択された１〜３個の置換分によ り置換されている〕； （d）２〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基； （e）R2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって１〜４個 の炭素原子のアルキリデン基、ベンジリデン基または３〜７個の炭素原子を有す るスピロアルキル基を形成し； （f）R2が水素、Ｆ、C1-12原子のアルキルである場合は、R3は少なくとも１個 の環中に少なくとも１〜４個の異種原子を含有する５‐または６‐員の一環式ま たは縮合二環式複素環式基から選択されたヘテロアリール基（異種原子は窒素、 酸素または硫黄およびこれらの組み合わせであり、複素環式基は置換されていな いかまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基で置換されており、またその Ｎ‐オキシドである）であることができ、 （g）置換されていないかまたは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分 枝鎖状のアルキルおよび１〜３個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルコキ シから選択された１〜３個の置換分により置換されている１‐または２‐ナフチ ル から選択されたものであり； Ｘは少なくとも１〜４個の異種原子を含有する５‐員の複素‐環式基〔異種 原子は、窒素、酸素または硫黄およびこれらの組み合わせでありそして複素‐環 式基は置換されていないかまたは環に沿った何れかの利用し得る位置においてR4 で置換されており、そしてR4は、飽和であるかまたは不飽和でありそして１個の 二重結合または２個の非隣接二重結合を有している１〜20個の炭素原子を有する 直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖でありまたはトリフルオロメチルまたはフェ ニルにより置換されたアルキルであり；飽和であるかまたは不飽和でありそして １個の二重結合または２個の非隣接二重結合を有している１〜20個の炭素原子を 有するアルコキシであり；飽和でありそして１〜20個の炭素原子を有するアルキ ルチオであり；またはフェニルまたは１個のヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニ トロ、シアノ、トリフルオロメチルまたは-COOアルキル（式中、アルキルは１〜 ４個の炭素原子を有しそして直鎖状または分枝鎖状である）により置換されたフ ェニルである〕である。 ２．ｎが０である請求項１記載の化合物。 ３．R2およびR3のそれぞれが水素である請求項２記載の化合物。 ４．R2およびR3の一方が水素でありそして他方が置換されていないかまたは置換 されているフェニルである請求項１記載の化合物。 ５．Ｘがイミダゾールである請求項４記載の化合物。 ６．（±）‐４‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニ ル）‐1H‐イミダゾール‐１‐アセトアミド である請求項５記載の化合物。 ７．Ｘがピラゾールである請求項２記載の化合物。 ８．（±）‐４‐（１‐ドデセニル）‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメト キシフェニル）‐1H‐ピラゾール‐１‐アセトアミドまたは （±）‐４‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニ ル）‐1H‐ピラゾール‐１‐アセトアミド である請求項７記載の化合物。 ９．Ｘが1,2,3−トリアゾールである請求項２記載の化合物。 10．（±）‐４‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニ ル）‐2H‐1,2,3‐トリアゾール‐２‐アセトアミド である請求項９記載の化合物。 11．Ｘがチアゾールである請求項３記載の化合物。 12．（±）‐２‐トリデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェ ニル）‐1H‐チアアゾール‐１‐アセトアミド である請求項11記載の化合物。 13．Ｘがイソオキサゾールである請求項３記載の化合物。 14．３‐ドデシル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐イソオキサゾール ‐５‐アセトアミド である請求項13記載の化合物。 15．Ｘがイソオキサゾールである請求項４記載の化合物。 16．（±）３‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル ）イソオキサゾール‐５‐アセトアミド、 （±）５‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル ）イソオキサゾール‐５‐アセトアミド、 （±）３‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,6‐ビス（１‐メチルエチル ）フェニル）イソオキサゾール‐５‐アセトアミド、 （±）５‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,6‐ビス（１‐メチルエチル ）フェニル）イソオキサゾール‐５‐アセトアミド、 （±）３‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4‐ジフルオロフェニル）イ ソオキサゾール‐５‐アセトアミド、 （±）３‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル ）イソオキサゾール‐５‐アセトアミド、または （±）５‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4‐ジフルオロフェニル）イ ソオキサゾール‐３‐アセトアミド である請求項15記載の化合物。 17．Ｘが1,2,4‐オキサジアゾールである請求項４記載の化合物。 18．（±）５‐トリデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニ ル）‐1,2,4‐オキサジアゾール‐３‐アセトアミドまたは （±）３‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル） ‐1,2,4‐オキサジアゾール‐５‐アセトアミド である請求項17記載の化合物。 19．Ｘが1,3,4‐オキサジアゾールである請求項４記載の化合物。 20．（±）５‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル ）‐1,3,4‐オキサジアゾール‐２‐アセトアミドまたは （±）５‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,6‐ビス（１‐メチルエチル ）フェニル）‐1,3,4‐オキサジアゾール‐２‐アセトアミド である請求項19記載の化合物。 21．Ｘがオキサゾールである請求項４記載の化合物。 22．Ｘがチオフェンである請求項４記載の化合物。 23．Ｘがピロールである請求項４記載の化合物。 24．Ｘがフランである請求項４記載の化合物。 25．Ｘが1,3,4‐チアジアゾールである請求項４記載の化合物。 26．ｎが１または２である請求項１記載の化合物。 27．R4が飽和の炭化水素でありそして８〜18個の炭素原子を有する請求項２記載 の化合物。 28．R1がフェニルまたは置換されたフェニルである請求項27記載の化合物。 29．R1が基 （式中、Ｒ7は、１〜３個の炭素原子を有する低級アルキル基でありそして直 鎖状または分枝鎖状である）である請求項27記載の化合物。 30．R1が基 〔式中、R8およびR9は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の アルキルまたはフェニルでありそしてR10は、飽和であるかまたは１個の二重結 合または２個の非隣接二重結合を含有する不飽和である１〜18個の炭素原子を有 する直鎖状または分 枝鎖状の炭化水素基；フェニル；１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝 鎖状のアルキル、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキ シ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、-C OOH、-COOアルキル（式中、アルキルは１〜４個の炭素原子を有しそして直鎖状 または分枝鎖状である）または（CH2）mNR5R6（式中、ｍ、R5およびR6は上述し た通りである）から選択された１〜３個の置換分により置換されたフェニル；２ ‐、３‐または４‐ピリジル、２‐、４‐または５‐ピリミジニル、２‐または ３‐ピラジニル、２‐、３‐、４‐、５‐、６‐、７‐または８‐キノリニルま たは３‐または４‐ピリダジニルおよびそのＮ‐オキシドから選択された複素環 式基である〕である請求項27記載の化合物。 31．R3が少なくとも１個の環中に少なくとも１〜４個の異種原子を含有する５‐ または６‐員の一環式または縮合二環式複素環式基（該異種原子は、窒素、酸素 、硫黄およびこれらの組み合わせでありそして該複素環式環は置換されていない かまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基で置換されておりそしてそのＮ ‐オキシドである）である請求項27記載の化合物。 32．R2が２‐、３‐または４‐ピリジルである請求項27記載の化合物。 33．R1が2,6‐（１‐メチルエチル）フェニルまたは2,4,6‐トリメトキシフェニ ルである請求項27記載の化合物。 34．Ｘがテトラゾールである請求項１記載の化合物。 35．R4がテトラゾール環の２‐位にありそして側鎖がテトラゾール環の炭素原子 に結合している請求項34記載の化合物。 36．ｎが０である請求項35記載の化合物。 37．R2およびR3のそれぞれが水素である請求項36記載の化合物。 38．R4が飽和の炭化水素鎖でありそして８〜18個の炭素原子を有する請求項37記 載の化合物。 39．R1がフェニルまたは置換されたフェニルである請求項38記載の化合物。 40．Ｎ‐〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕‐２‐ドデシル‐2H‐テ トラゾール‐５‐アセトアミド、 ２‐ドデシル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐2H‐テトラゾール ‐５‐アセトアミド、 Ｎ‐（2,4‐ジフルオロフェニル）‐２‐ドデシル‐2H‐テトラゾール‐５ ‐アセトアミド、または ２‐テトラゾール‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐2H‐テトラゾ ール‐５‐アセトアミド である請求項39記載の化合物。 41．R1が基 （式中、R7は、１〜３個の炭素原子を有する低級アルキル基でありそして直鎖 状または分枝鎖状である）である請求項38記載の化合物。 42．Ｎ‐（4,6‐ジメトキシ‐５‐ピリミジニル）‐２‐ドデシル‐2H‐テトラ ゾール‐５‐アセトアミドまたは Ｎ‐（4,6‐ジメトキシ‐５‐ピリミジニル）‐２‐ドデシル‐ 1H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド である請求項41記載の化合物。 43．R1が置換されていないかまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基で置 換されている２‐、３‐または４‐ピリジルまたは２‐、４‐または５‐ピリミ ジニルおよびそのＮ‐オキシドから選択さりたヘテロ芳香族基である請求項38記 載の化合物。 44．２‐ドデシル‐Ｎ‐（３‐メチル‐２‐ピリジニル）‐2H‐テトラゾール‐ ５‐アセトアミド である請求項43記載の化合物。 45．R1が基 〔式中、R8およびR9は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の アルキルまたはフェニルでありそしてR10は、飽和であるかまたは１個の二重結 合または２個の非隣接二重結合を有する不飽和である１〜18個の炭素原子を有す る直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基；フェニル；１〜４個の炭素原子を有する 直鎖状または分枝鎖状のアルキル、１〜３個の炭素原子を有する直鎖状または分 枝鎖状のアルコキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフ ルオロメチル、-COOH、-COOアルキル（式中、アルキルは１〜４個の炭素原子を 有しそして直鎖状または分枝鎖状である）または（CH2）mNR5R6（式中、ｍ、R5 およびR6は上述した通りである）から選択された１〜３個の置換分で置換された フェニル；または２‐、３‐または４‐ピリジル、２‐、４‐または５‐ピリミ ジニル、２‐または３‐ピラジニル、２‐、３‐、４‐、５‐、６‐、７‐また は８‐キノリニルまたは３‐または４‐ピリダジニルまたはそのＮ‐オキシドか ら選択された複素環式基である〕である請求項38記載の化合物。 46．２‐ドデシル‐Ｎ‐（1,3,5‐トリメチル‐1H‐ピラゾール‐４‐イル）‐2 H‐テトラゾール‐５‐アセトアミドまたは １‐ドデシル‐Ｎ‐（1,3,5‐トリメチル‐1H‐ピラゾール‐４‐イル）‐1 H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド である請求項45記載の化合物。 47．R2およびR3の一方が水素でありそして他方が置換されていないかまたは置換 されているフェニルである請求項36記載の化合物。 48．R4が８〜18個の炭素原子を有する飽和の炭化水素鎖である請求項47記載の化 合物。 49．R1が置換置換されていないかまたは置換されているフェニルである請求項48 記載の化合物。 50．（±）２‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル ）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド、 （±）２‐ドデシル‐N,α‐ジフェニル‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトア ミド、 （±）‐Ｎ‐〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕‐２‐ドデシル ‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド、 （±）‐Ｎ‐〔2,4‐ジフルオロフェニル）‐２‐ドデシル‐α‐フェニル ‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド、 （±）‐２‐オクチル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキ シフェニル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド、または （±）‐２‐ヘキサデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフ ェニル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド である請求項49記載の化合物。 51．（±）‐Ｎ‐（4,6‐ジメトキシ‐５‐ピリミジニル）‐２‐ドデシル‐α ‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド、 （±）‐Ｎ‐（5,7‐ジメチル‐1,8‐ナフチリジン‐２‐イル）‐２‐ドデ シル‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド、 （±）‐２‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（1,3,5‐トリメチル‐1H-ピラ ゾール‐４‐イル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド、 （±）‐Ｎ‐シクロプロピル‐２‐ドデシル‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾ ール‐５‐アセトアミド、 （±）‐２‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐２‐ピリジニル‐2H‐テトラゾ ール‐５‐アセトアミド、 （±）‐２‐ドデシル‐Ｎ‐（３‐メチル‐２‐ピリジニル）‐α‐フェニ ル‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド、 （±）‐２‐ドデシル‐Ｎ‐（３‐メチル‐２‐ピリジニル）‐２‐フェニ ル‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミドＮ‐オキシドまたは （±）‐Ｎ‐（1,1‐ジメチルエチル）‐２‐ドデシル‐α‐フェニル‐2H ‐テトラゾール‐５‐アセトアミド である請求項48記載の化合物。 52．R3が少なくとも１個の環中に少なくとも１〜４個の異種原子を 含有する５‐員または６‐員の一環式または縮合二環式複素環式基（該異種原子 は窒素、酸素、硫黄およびこれらの組み合わせであり、そして該複素環式基は、 置換されていないかまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基により置換さ れておりそしてそのＮ‐オキシドであってもよい）である請求項36記載の化合物 。 53．R3が２‐、３‐または４‐ピリジルである請求項52記載の化合物。 54．（±）‐２‐ドデシル‐α‐（２‐ピリジル）‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキ シフェニル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド、 または （±）‐Ｎ‐〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕‐２‐ドデシル ‐α‐２‐ピリジニル‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド である請求項53記載の化合物。 55．R2およびR3のそれぞれが水素以外のものである請求項36記載の化合物。 56．２‐ドデシル‐α,α‐ジメチル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐ 2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド、 ２‐ドデシル‐α,α′‐（２‐プロペニル）‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシ フェニル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド、 １‐（２‐ドデシル‐2H‐テトラゾール‐５‐イル）‐Ｎ‐（2,4,6‐トリ メトキシフェニル）シクロペンタンカルボキサミドまたは ２‐トリデシル‐α,α‐ジメチル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル） ‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド である請求項55記載の化合物。 57．ｎが１または２である請求項35記載の化合物。 58．R1が置換されていないまたは置換されているフェニルである請求項57記載の 化合物。 59．２‐ドデシル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐2H‐テトラゾール ‐５‐プロパンアミド、 Ｎ‐（2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル）‐２‐ドデシル‐2H‐テ トラゾール‐５‐プロパンアミド、 Ｎ‐（2,4‐ジフルオロフェニル）‐２‐ドデシル‐2H‐テトラゾール‐プ ロパンアミド、または １‐ドデシル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐1H‐テトラゾール ‐５‐プロパンアミド である請求項58記載の化合物。 60．（±）‐ｎ‐（2,4‐ジフルオロフェニル）‐１‐ドデシル‐α‐フェニル ‐1H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド、 （±）‐Ｎ‐〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕‐１‐ドデシル ‐α‐フェニル‐1H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド、 である請求項34記載の化合物。 61．R1が、2,6‐（１‐メチルエチル）フェニルまたは2,4,6‐トリメトキシフェ ニルであり、ｎが０であり、R2およびR3がそれぞれ独立して水素、メチル、弗素 、シクロヘキシル、フェニルまたは置換されたフェニル、フェニルアルキルまた はナフチルでありそしてR4がテトラゾール環の２‐位にありそして12個の炭素原 子を有しそして側鎖がテトラゾール環の炭素原子に結合している請求項39記載の 化合物。 62．（±）‐２‐ドデシル‐α‐メチル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメ トキシフェニル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド、 （±）‐２‐ドデシル‐α‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐（2,4,6‐ト リメトキシフェニル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド、 （±）‐２‐ドデシル‐α‐ナフタレニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフ ェニル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド、 （±）‐α‐（〔1,1′‐ビフェニル〕‐４‐イル）‐２‐ドデシル‐Ｎ‐ （2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド、 （±）‐２‐ドデシル‐α‐メチル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル ）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド、 （±）‐２‐ドデシル‐α‐フェニルメチル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシ フェニル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド、 （±）‐２‐ドデシル‐α‐シクロヘキシル‐Ｎ‐〔2,4,6‐トリメトキシ フェニル〕‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド、 （−）‐２‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニ ル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド〔〔α〕D＝−58°（CH3OH中１％） 〕、 （＋）‐２‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニ ル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド〔〔α〕D＝＋55.1°（CH3OH中１％ ）〕、 （±）‐Ｎ‐〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕‐２‐ドデシル ‐α‐フルオロ‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐５ ‐アセトアミド、または （±）‐２‐ドデシル‐α‐フルオロ‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,６‐トリ メトキシフェニル）‐2H‐テトラゾール‐５‐アセトアミド である請求項61記載の化合物。 63．R4がテトラゾール環の炭素原子の結合しておりそしてアミド側鎖がテトラゾ ール環の２‐位にある請求項34記載の化合物。 64．（±）Ｎ‐〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕‐５‐デシル‐2H ‐テトラゾール‐２‐アセトアミド、 （±）Ｎ‐〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕‐５‐ドデシル‐2 H‐テトラゾール‐２‐アセトアミド、 （±）‐Ｎ‐〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕‐５‐ドデシル ‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミド、 （±）‐Ｎ‐〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕‐５‐ドデシル ‐α‐ペンチル‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミド、 （±）‐Ｎ‐〔2,6‐ビス（１‐メチルエチル）フェニル〕‐５‐（ドデシ ルチオ）‐α‐フェニル‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミド、 （±）‐５‐デシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル ）‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミド、 （±）５‐ドデシル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐2H‐テトラ ゾール‐２‐アセトアミド、 （±）‐５‐ドデシル‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニ ル）‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミド、 （±）‐５‐ドデシル‐α‐ペンチル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキ シフェニル）‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミド、 （±）‐Ｎ‐（2,4‐ジフルオロフェニル）‐５‐ドデシル‐α‐フェニル ‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミド、 （±）５‐ドデシル‐α,α‐ジメチル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニ ル）‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミド、 （±）‐５‐（ドデシルチオ）‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキ シフェニル）‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミド、 （±）‐５‐（ドデシルスルフィニル）‐α‐フェニル‐Ｎ‐（2,4,6‐ト リメトキシフェニル）‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミド、 （±）Ｎ‐（2,4‐ジフルオロフェニル）‐５‐ドデシル‐2H‐テトラゾー ル‐２‐アセトアミド、 （±）‐５‐ドデシル‐α‐ドデシル‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニ ル）‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミド、 （±）５‐ドデシル‐α‐（１‐メチルエチル）‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメト キシフェニル）‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミド、 （±）‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐５‐ドデシル‐α‐メチ ル‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミド、 （±）‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐５‐ドデシル‐α‐ブチ ル‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミド、 （±）‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐５‐ドデシル‐α‐エチ ルフェニル‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミド、または （±）‐Ｎ‐（2,4,6‐トリメトキシフェニル）‐５‐ドデシル‐α‐プロ ピル‐2H‐テトラゾール‐２‐アセトアミド である請求項63記載の化合物。 65．医薬的に許容し得る担体と一緒に請求項１記載の化合物の有効量からなる哺 乳動物における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化を治療するの に有用な医薬組成物。 66．請求項65記載の組成物を治療を必要とする患者に投与することからなる高コ レステロール血症またはアテローム性動脈硬化を治療する方法。
JP51902094A 1993-02-18 1994-02-08 複素環式−置換されたアルキルアミドａｃａｔ阻害剤 Expired - Fee Related JP3568204B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/019,411 1993-02-18
US08/019,411 US5366987A (en) 1991-08-22 1993-02-18 Isoxazolyl-substituted alkyl amide ACAT inhibitors
PCT/US1994/001420 WO1994019330A1 (en) 1993-02-18 1994-02-08 Heterocyclic-substituted alkyl amide acat inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH08507060A true JPH08507060A (ja) 1996-07-30
JP3568204B2 JP3568204B2 (ja) 2004-09-22

Family

ID=21793060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51902094A Expired - Fee Related JP3568204B2 (ja) 1993-02-18 1994-02-08 複素環式−置換されたアルキルアミドａｃａｔ阻害剤

Country Status (12)

Country Link
US (4) US5366987A (ja)
EP (2) EP0684945B1 (ja)
JP (1) JP3568204B2 (ja)
AT (2) ATE221053T1 (ja)
AU (1) AU679726B2 (ja)
CA (1) CA2155104C (ja)
DE (2) DE69431042T2 (ja)
DK (1) DK0684945T3 (ja)
ES (1) ES2179069T3 (ja)
MX (1) MX9401234A (ja)
PT (1) PT684945E (ja)
WO (1) WO1994019330A1 (ja)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5360811A (en) * 1990-03-13 1994-11-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-alkyl-, 1-alkenyl-, and 1-alkynylaryl-2-amino-1,3-propanediols and related compounds as anti-inflammatory agents
US5420339A (en) * 1993-11-22 1995-05-30 Warner-Lambert Company Alpha-aryl or heteroaryl-substituted amide ester ACAT inhibitors
US5547967A (en) * 1993-12-08 1996-08-20 Kali-Chemie Pharma Gmbh (Phenylalkylaminoalkyloxy)-heteroaryl-compounds, processes and intermediates for their production and pharmaceutical compositions containing them
US5461049A (en) * 1994-05-27 1995-10-24 Warner-Lambert Company Amide tetrazole ACAT inhibitors
US5491170A (en) * 1994-12-19 1996-02-13 Warner-Lambert Company β-carboxy sulfonamide ACAT inhibitors
US5637767A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Warner-Lambert Company Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US5861398A (en) * 1996-08-26 1999-01-19 Alanex Corporation Benzoperimidine-carboxylic acids and derivatives thereof
OA11584A (en) * 1998-07-21 2004-07-20 Warner Lambert Co Coadministration of ACAT and MMP inhibitors for the treatment of atherosclerotic lesions.
EP1126833A4 (en) * 1998-10-29 2004-09-08 Trega Biosciences Inc OXADIAZOLE, THIADIAZOLE AND TRIAZOLE DERIVATIVES AND COMBINATORIAL LIBRARIES CONTAINING THESE DERIVATIVES
US20040072903A1 (en) * 2001-05-08 2004-04-15 Auerbach Bruce Jeffrey Carboxyalkylether-acat inhibitors combinations
JP2007516258A (ja) * 2003-12-12 2007-06-21 ワイス 心臓血管の疾患治療に有用なキノリン誘導体
WO2005075455A2 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Euro-Celtique S.A. Methods for making 4-tetrazolyl-4-phenylpiperidine compounds
HRP20110958T1 (hr) * 2004-05-06 2012-01-31 Warner-Lambert Company Llc 4-fenilaminokinazolin-6-ilamidi
ES2421233T3 (es) * 2008-10-03 2013-08-29 Scinopharm Taiwan Ltd. Síntesis de Decitabina
US8586729B2 (en) * 2008-10-03 2013-11-19 Scinopharm Taiwan Ltd. Synthesis of decitabine
FR2946345B1 (fr) * 2009-06-05 2011-05-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946346B1 (fr) * 2009-06-05 2011-05-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946342B1 (fr) 2009-06-05 2011-06-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives de dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
CN103619171B (zh) 2010-11-03 2015-11-25 陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
EP2755945A1 (en) * 2011-09-12 2014-07-23 Council of Scientific & Industrial Research ARYLATED beta-DICARBONYL COMPOUNDS AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF
CN104010505B (zh) 2011-10-26 2017-03-15 陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
CA2870090A1 (en) 2012-04-27 2013-10-31 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
CN103508971A (zh) * 2013-09-09 2014-01-15 南通市华峰化工有限责任公司 一种5-四氮唑乙酸的一步合成生产方法
KR20160072155A (ko) 2013-10-17 2016-06-22 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
US9085564B2 (en) 2013-10-17 2015-07-21 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
MX2016004941A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparacion de compuestos plaguicidas.
CN105636441B (zh) 2013-10-17 2018-06-15 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
US9029554B1 (en) 2013-10-17 2015-05-12 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
BR112016007518A2 (pt) 2013-10-17 2017-08-01 Dow Agrosciences Llc processos para a preparação de compostos pesticidas
WO2015058024A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
WO2015061175A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
AU2014340437B2 (en) 2013-10-22 2017-09-07 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
NZ719634A (en) 2013-10-22 2017-09-29 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
US9801383B2 (en) 2013-10-22 2017-10-31 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
US9788546B2 (en) 2013-10-22 2017-10-17 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
US9149040B2 (en) 2013-10-22 2015-10-06 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
TW201519774A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（六）
EP3060045A4 (en) 2013-10-22 2017-04-05 Dow AgroSciences LLC Synergistic pesticidal compositions and related methods
CN105792651A (zh) 2013-10-22 2016-07-20 美国陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
CN105658062A (zh) 2013-10-22 2016-06-08 美国陶氏益农公司 协同杀虫组合物和相关方法
JP2016534086A (ja) 2013-10-22 2016-11-04 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
KR20160077113A (ko) 2013-10-22 2016-07-01 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충 조성물 및 관련 방법
CN105828608A (zh) 2013-10-22 2016-08-03 美国陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
AR098102A1 (es) 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas y métodos relacionados
EP3060043B1 (en) 2013-10-22 2025-11-26 Corteva Agriscience LLC Pesticidal compositions and related methods
US9144241B2 (en) 2013-10-22 2015-09-29 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
RU2016119359A (ru) 2013-10-22 2017-11-28 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синергетические пестицидные композиции и связанные с ними способы
CA2954747A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Dow Agrosciences Lcc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
US9029555B1 (en) 2014-07-31 2015-05-12 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1H-pyrazol-1-yl)pyridine
CA2954631A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
BR112017002735A2 (pt) 2014-08-19 2017-12-19 Dow Agrosciences Llc processo para a preparação de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
KR20170058388A (ko) 2014-09-12 2017-05-26 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 3-(3-클로로-1h-피라졸-1-일)피리딘의 제조 방법
CN110139853B (zh) 2016-12-29 2023-06-16 美国陶氏益农公司 用于制备杀有害生物化合物的方法
WO2018125817A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
AU2019387370A1 (en) 2018-11-30 2021-06-10 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
EP3917509A4 (en) 2019-01-28 2022-11-09 Mitochondria Emotion, Inc. TRANS-4-HYDROXYCYCLOHEXYLPHENYLAMIDE MITOFUSIN ACTIVATORS AND METHODS OF USE THEREOF
CA3127590A1 (en) 2019-01-28 2020-08-06 Mitochondria Emotion, Inc. Mitofusin activators and methods of use thereof

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3152140A (en) * 1960-04-22 1964-10-06 Sterling Drug Inc 3-oxazolidino-lower-alkanoylanilines
US3296304A (en) * 1963-12-19 1967-01-03 Upjohn Co Process for the preparation of 2, 2-diaryl-nu, nu-disubstituted acetamides
US3505349A (en) * 1966-04-18 1970-04-07 Hoffmann La Roche 2-nitro-imidazolyl-1-acetamides
US4160829A (en) * 1972-12-22 1979-07-10 Gist-Brocades N.V. Antibacterial 1,2,4-oxadiazolylacetamido cephalosporins
US4044144A (en) * 1973-03-23 1977-08-23 American Home Products Corporation 1H-tetrazole-5-carboxamides
NZ178996A (en) * 1974-11-15 1978-06-02 Kornis G Pyrfazole amides and thioamides;herbicidal compositions
JPS5536447A (en) * 1978-09-07 1980-03-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Butyramide derivative
US4663323A (en) * 1978-09-07 1987-05-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole derivatives, anti-ulcer composition containing the same and method for treating ulcers
HU189236B (en) * 1983-02-28 1986-06-30 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for producing new type isoxazoles
IT1196348B (it) * 1984-11-29 1988-11-16 Italfarmaco Spa Composti ad attivita'antiinfiammatoria
EP0195582B1 (en) * 1985-03-14 1990-01-24 SMITH KLINE DAUELSBERG GmbH 5-aminosalicylic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory acids
US4826868A (en) * 1986-05-29 1989-05-02 Ortho Pharmaceutical Corporation 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use
FR2639636B1 (fr) * 1988-11-30 1994-03-04 Novapharme Nouveaux composes heterocycliques a activite anticonvulsivante, procede de preparation et compositions therapeutiques les contenant
US5258397A (en) * 1988-11-30 1993-11-02 Novapharme 3-Isoxazoyl derivatives endowed with anticonvulsant activity, procedure for their preparation and their pharmaceutical compositions
DD295631A5 (de) * 1989-03-22 1991-11-07 Sterling Drug Inc.,Us Neue 1h-pyrazole-1-acetamide und verfahren zur herstellung
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
JPH0580466A (ja) * 1990-03-12 1993-04-02 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5073565A (en) * 1990-04-27 1991-12-17 Warner-Lambert Company Tetrazole ureas and thioureas and their use as acat inhibitors
LU87821A1 (fr) * 1990-10-12 1992-05-25 Cird Galderma Composes bi-aromatiques,et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
GB9025509D0 (en) * 1990-11-23 1991-01-09 Fujisawa Pharmaceutical Co New amide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE4040619A1 (de) * 1990-12-19 1992-06-25 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aliphatische amide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
HU221190B1 (en) * 1991-08-22 2002-08-28 Warner Lambert Co Acyl-coenzyme-a-cholesterol-acyl-transferase (acat) inhibitor tetrazole-carboxamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE221053T1 (de) 2002-08-15
ATE315032T1 (de) 2006-02-15
US5693657A (en) 1997-12-02
PT684945E (pt) 2002-12-31
AU679726B2 (en) 1997-07-10
EP1203767B1 (en) 2006-01-04
ES2179069T3 (es) 2003-01-16
WO1994019330A1 (en) 1994-09-01
EP0684945B1 (en) 2002-07-24
AU6135894A (en) 1994-09-14
DE69431042T2 (de) 2003-02-13
US5441975A (en) 1995-08-15
JP3568204B2 (ja) 2004-09-22
MX9401234A (es) 1994-08-31
US5646170A (en) 1997-07-08
CA2155104A1 (en) 1994-09-01
DK0684945T3 (da) 2002-11-18
CA2155104C (en) 2005-11-08
EP0684945A1 (en) 1995-12-06
EP1203767A1 (en) 2002-05-08
US5366987A (en) 1994-11-22
DE69431042D1 (de) 2002-08-29
DE69434599D1 (de) 2006-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3568204B2 (ja) 複素環式−置換されたアルキルアミドａｃａｔ阻害剤
US7776897B2 (en) Triazole derivative or salt thereof
US11180490B2 (en) Cyclopropyl urea formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
US5134142A (en) Pyrazole derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same
US5494926A (en) 2/3-(heterocyclic alkyl amino)-1-(subst.-phenyl-methoxy)-ethanes/propanes as tachykinin-receptor antagonists
JP5180099B2 (ja) 置換イミダゾール誘導体、組成物ならびにｐｔｐアーゼ阻害剤としての使用方法
US8633175B2 (en) Compounds as antagonists or inverse agonists at opioid receptors
EP1675832B1 (en) Heterocyclyl compounds
EP1194144A1 (en) Antibacterial compounds
KR20050109583A (ko) 나트륨 채널 차단제로서의 바이아릴 치환된 트리아졸
US9376420B2 (en) 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivative or salts thereof, and pharmaceutical composition comprising same
KR20060123739A (ko) 나트륨 채널 차단제로서의 치환된 트리아졸
EP0600950B1 (en) Amide tetrazole acat inhibitors
US10981879B2 (en) Thioether triazolopyridine and triazolopyrimidine inhibitors of myeloperoxidase
JPH11240832A (ja) アミド若しくはアミン誘導体
EP4225435B1 (en) Aminoimidazole fpr2 agonists
US10316035B2 (en) Triazolopyridine inhibitors of myeloperoxidase
JP5697657B2 (ja) （ピラゾール−３−イル）−１、３、４−チアジアゾール−２−アミンおよび（ピラゾール−３−イル）−１、３、４−チアゾール−２−アミン化合物
JP2005298333A (ja) 新規トリアゾール誘導体及びこれを有効成分とする抗真菌剤
US5147863A (en) 2,2'-bi-1H-imidazoles

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20040114

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20040601

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20040615

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees