JPH08507512A - ５‐ｈｔ１ａ拮抗物質として有用な４‐アミノ‐２‐（ヘテロ）アリール‐ブタンアミド - Google Patents

５‐ｈｔ１ａ拮抗物質として有用な４‐アミノ‐２‐（ヘテロ）アリール‐ブタンアミド

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）：Ｒ5ＮＲ4（ＣＲ2）2ＣＨＲ3ＣＯＮＲ1Ｒ2で示されるアミド誘導体およびそれらの医薬上許容される塩は、５-ＨＴ1A結合剤であり、例えば、抗不安薬として用いうる。Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5基は特定の意義を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 ５-ＨＴ１Ａ拮抗物質として有用な ４-アミノ-２-（ヘテロ）アリール-ブタンアミド 本発明は、新規なアミド誘導体、それらの製造方法、それらの使用、およびに それらを含有する医薬組成物に関する。これらの新規化合物は、（以下でより詳 しく説明するように）５-ＨＴ受容体に結合することによって、中枢神経系に作 用し、それゆえ、ヒトおよび他の哺乳動物を治療する医薬品として用いることが できる。 本発明の新規な化合物は、一般式（Ｉ）： Ｒ5ＮＲ4（ＣＲ2）2ＣＨＲ3ＣＯＮＲ1Ｒ2 （Ｉ） で示されるもの、およびその医薬上許容される塩である。 式（Ｉ）において、 各Ｒは、独立して、水素または低級アルキル、 Ｒ1は水素または低級アルキル、 Ｒ2は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（低級）アルキルま たはアリール（低級）アルキル、 あるいは、Ｒ1およびＲ2は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、 所望により、１個またはそれ以上の低級アルキル、アリールまたはアリール（低 級）アルキル基で置換されていてもよい、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ 、ヘキサヒドロアゼピノ、モルホリノまたはピペラジノ環を表し、 Ｒ3はアリールまたはヘテロアリール基、 Ｒ4は水素または低級アルキル、 およびＲ5は、式： ［式中、Ｘは、-（ＣＨ2）n-、-ＯＣＨ2−または-ＳＣＨ2-、ｍは０または１、 ｎは１、２または３、およびｐは０または１、ただし、（ｍ＋ｐ）は１であり、 （ｍ＋ｎ）は１、２または３、 Ｒ6は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリ フルオロメチル、（低級）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ニトロ、シ アノ、アミノ、（低級）アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノまたは（低 級）アルキルカルボニル、 Ｘが-（ＣＨ2）n-の場合、Ｒ6'は水素またはハロゲン、Ｘが-ＯＣＨ2-または- ＳＣＨ2-の場合、Ｒ6'は水素、 Ｒ7は水素または低級アルキル］、 あるいは、 ［式中、Ｙは、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＣＨ2-、 Ｚは、Ｙ基を有する非芳香環に融合したヘテロ芳香環を表し、 およびＲ6は上記と同意義であり、１個またはそれ以上のＲ6基はヘテロ芳香環 および／または非芳香環に結合していてもよい］、 あるいは、 （Ｃ） Ｒ8-ＣＨ2ＣＨ2- ［式中、Ｒ8は単環式または二環式のヘテロアリール基］、 あるいは、 ［式中、Ｒ6は上記と同意義であり、表示の７、８位は、所望により、ヘテロ芳 香環またはさらに別の芳香環と融合していてもよい］、 あるいは、 （Ｅ） Ｒ9ＯＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2- ［式中、Ｒ9は単環式もしくは二環式のアリールまたは二環式のヘテロアリール 基］、 あるいは、 （Ｆ） Ｒ9ＯＣＨ2ＣＨ2- ［式中、Ｒ9は上記と同意義］で示される基である。 ここで用いられる「低級」なる用語は、言及された基が１〜６個の炭素原子を 有することを意味する。好ましくは、このような基は、１〜４個の炭素原子を有 する。「低級アルキル」基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびイソペンチルである。 シクロアルキル基の例は、３〜８個の炭素原子を有する基、例えば、シクロペ ンチル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルである。 ここで用いる場合、「アリール」は、所望により、１個またはそれ以上の置換 基で置換されていてもよい、６〜１２個の炭素原子を有する芳香族基（例えば、 フェニルまたはナフチル）を意味する。好ましい置換基は、低級アルキル、低級 アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲン （例えば、塩素）、ハロ（低級）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ニ トロ、ニトリル、アミド、（低級）アルコキシカルボニル、アミノ、（低級）ア ルキルアミノおよびジ（低級）アルキルアミノである。 「ヘテロアリール」なる用語は、１個またはそれ以上（例えば、１、２または ３個）のヘテロ環原子（例えば、酸素、窒素、硫黄）を有し、所望により、１個 またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい芳香族基を意味する。適当な置 換基の例は、上で「アリール」基に関して与えられている。ヘテロアリール基は 、例えば、５〜１０個の環原子を有していてもよい。特に断らない限り、ヘテロ アリール基は、好ましくは単環式または二環式である。単環式の基は、例えば、 ５〜７個の環原子を有していてもよい。好ましくは、ヘテロ環は、場合によって は、１個またはそれ以上のさらに別のヘテロ原子と共に、窒素原子を有する。ヘ テロアリール基の例としては、例えば、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル 、イソキノリニルおよびインドリルが挙げられるが、その各々は上記のように所 望により、置換されていてもよい。 「ヘテロ芳香環」が、（式Ｂのように）非芳香環または（式Ｄのように）芳香 環に融合している場合、「ヘテロ芳香環」は、融合した「ヘテロアリール」基（ ここで、ヘテロアリールは上記と同意義）であってもよい。 式（Ｉ）における様々な置換基の好ましい意義の例を以下に与える： 両方のＲ基は水素、 Ｒ1は水素、Ｒ2はシクロアルキル、特にシクロヘキシルまたはシクロヘプチル 、あるいは、より好ましくはＲ1およびＲ2は、それらが共に結合している窒素原 子と一緒になって、 Ｒ3は、好ましくは、所望により置換されていてもよいフェニル基、 Ｒ4は、好ましくは、水素、メチルまたはプロピル、 Ａは、好ましくは、式： ［式中、Ｒ6は上記と同意義、特に低級アルコキシ］で示される基、 Ｂは、好ましくは、式： ［式中、Ｒ6は上記と同意義］で示される基、 Ｃは、好ましくは、式： ［式中、Ｒ6は上記と同意義、特に低級アルコキシ］で示される基、 Ｄは、好ましくは、式： で示される基、 Ｅは、好ましくは、式： ［式中、Ｒ6は上記と同意義］で示される基、 Ｆは、好ましくは、式： で示される基である。 本発明の化合物は、公知の出発材料から、あるいは、常法によって製造しうる 出発材料から、当該分野で公知の方法によって製造すればよい。 本発明の化合物を製造するある方法では、式： ＮＨＲ1Ｒ2 （II） ［式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同意義］で示されるアミンを、式： Ｒ5ＮＲ4（ＣＲ2）2ＣＨＲ3ＣＯＯＨ （III） ［式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同意義］で示される酸またはそのアシ ル化誘導体でアシル化する。アシル化誘導体の例としては、酸ハロゲン化物（例 えば、塩化物）、アジ化物、無水物、イミダゾール化物（例えば、カルボニ ルジイミダゾールから得られる）、活性化エステル、またはジアルキルカルボジ イミド（特に、ジシクロヘキシルカルボジイミド）などのカルボジイミドから得 られるＯ-アシル尿素が挙げられる。好ましくは、上記アミンは、１,１'-カルボ ニルジイミダゾール、クロロギ酸イソブチルまたはジフェニルホスフィニルクロ リドなどのなどの結合剤の存在下で、上記酸でアシル化される。 式（Ｉ）の化合物を製造する別の方法は、式： Ｒ5ＮＨＲ4 （IV） で示されるアミンを、基： -（ＣＲ2）2ＣＨＲ3ＣＯＮＲ1Ｒ2 （Ｖ） ［Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同意義］を与えるアルキル化剤でアルキル化 することからなる。アルキル化剤は、例えば、式： Ｑ-（ＣＲ2）2ＣＨＲ3ＣＯＮＲ1Ｒ2 （VI） ［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同意義、Ｑは、ハロゲンまたはアルキ ル-もしくはアリール-スルホニルオキシ基などの脱離基］で示される化合物であ りうる。 本発明の化合物を製造する別の方法は、式： Ｒ5ＮＲ4（ＣＲ2）2.Ｑ1 （VII） ［式中、Ｒ、Ｒ4およびＲ5は上記と同意義、Ｑ1は脱離基（例えば、ハロゲン） ］で示される化合物を、式： Ｒ3ＣＨ2ＣＯＮＲ1Ｒ2 （VIII） ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同意義］で示されるアミドのアニオンと反 応させることからなる。このアニオンは、上記アミドを強塩基（例えば、水素化 カリウム）と反応させることによって製造すればよい。 本発明の化合物を製造するさらに別の方法は、式（IV）： Ｒ5ＮＨＲ4 （IV） で示されるアミンを、式： ＯＨＣ（ＣＲ2）ＣＨＲ3ＣＯＮＲ1Ｒ2 （IX） で示されるアルデヒドと反応させるにあたり、シアノホウ水素化ナトリウムまた はトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの還元剤の存在下で行うか、または 、反応後に（例えば、接触還元を用いて）還元を行い、式Ｉの対応する化合物を 得ることを伴う。式（IX）のアルデヒドは、式： ＨＯ（ＣＲ2）ＣＨＲ3ＣＯＮＲ1Ｒ2 （Ｘ） で示されるアルコールから、例えば、ニクロム酸ピリジニウムなどのクロム（VI ）試薬、あるいは、ジメチルスルホキシド／塩化オキサリルなどのスウェルン（ Ｓｗｅｒｎ）試薬を用いた酸化によって製造することができる。 上記の式Ｉの化合物を製造するさらに別の方法は、式： ＨＮＲ4（ＣＲ2）2ＣＨＲ3ＣＯＮＲ1Ｒ2 （XI） ［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記と同意義］で示されるアミンを式： ［式中、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同意義、ｎは１、 ２または３］で示される化合物と反応させた後、還元または接触還元によって、 式Ｉの対応する化合物を得ることからなる。 ここに述べた他の方法のいずれかにおいて、Ｒ3またはＲ5基上の置換基が必要 とされるもの以外である場合、この置換基は公知の方法によって所望の置換基に 変換すればよい。また、Ｒ3またはＲ5上の置換基は、場合によっては、反応を実 施する条件に対して保護する必要がある。このような場合、保護基は、反応が完 了した後で除去すればよい。 上記の方法は、本発明の化合物を遊離塩基の形態で、あるいは、酸付加塩とし て与えるように実施すればよい。本発明の化合物が酸付加塩として得られるので あれば、この酸付加塩の溶液を塩基性化することによって、遊離塩基を得ること ができる。逆に、上記方法の生成物が遊離塩基であれば、特に医薬上許容される 酸付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を製造する常法に従って、この遊離塩基を 適当な有機溶媒に溶解し、得られた溶液を酸で処理することによって得ればよい 。 酸付加塩の例は、無機酸および有機酸、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リ ン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン 酸、ｐ-トルエンスルホン酸、シュウ酸およびコハク酸などから形成されるもの である。 本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有するので、様々な 立体異性体の形で存在することができる。これらの化合物は、例えば、ラセミ化 合物または光学活性体であり得る。光学活性体は、ラセミ化合物の分割または不 斉合成によって得ることができる。 本発明の化合物は、薬理学的活性を有する。特に、それらは５-ＨＴ受容体に 結合することによって中枢神経系に作用する。これらの化合物は、特に、５-Ｈ Ｔ1A型の受容体に結合する。本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける不 安などのＣＮＳ疾患の治療に用いることができる。それらは、また、抗うつ薬、 抗精神病薬、血圧降下剤として、ならびに、睡眠／覚醒周期、摂食行動および／ または性的行動を調節したり、認識障害を治療したりする薬剤としても用いるこ とができる。 本発明の化合物は、ビー・エス・アレキサンダー（Ｂ Ｓ Ａlexander）および エム・ディー・ウッド（Ｍ Ｄ Ｗood），ジャーナル・オブ・ファーマシー・ア ンド・ファーマコロジー（Ｊ Ｐharm Ｐharmacol），1988年，40巻，888-891頁 の方法によって、ラットの海馬膜ホモジネートの５-ＨＴ1A受容体結合活性につ いて試験する。 これらの化合物は、（フォザード（Ｆozard）ら、ブリティッシュ・ジャーナ ル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒ Ｊ Ｐharmac），1985年，86巻，601頁の方 法に基 づいて）インビトロでのモルモット回腸における５-カルボキサミドトリプタミ ンの拮抗作用を伴う試験で５-ＨＴ1A受容体拮抗活性について試験する。 本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を医薬上許容さ れる担体と共に含有する医薬組成物をも提供する。当該分野で公知の任意の適当 な担体を用いて、この医薬組成物を製造することができる。かかる組成物におい て、担体は、一般的に、固体または液体、あるいは固体または液体の混合物であ る。 固形状態の組成物としては、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤（例えば、硬質 および軟質のゼラチンカプセル）、坐剤および膣坐剤が挙げられる。固形担体は 、例えば、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、潤滑剤、圧縮助剤、 結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またそれ以上の物質とすること ができる；それはカプセル化材料とすることもできる。散剤の場合、担体は、細 かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された活性成分と混合されてい る。錠剤の場合、活性成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合さ れ、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％ まで、例えば、０.０３〜９９％、好ましくは１〜８０％の活性成分を含有する 。適当な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ ウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、 メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリ ドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。「組成物」なる用語 は、活性成分が（場合によっては他の担体と共に）担体によって取り囲まれ、か くしてそれと組み合わされているカプセル剤を得るためにカプセル化材料を担体 とした活性成分の製剤を含むことを意図する。同様に、カシェ剤が含まれる。 液状形態の組成物としては、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリ キシル剤および加圧組成物が挙げられる。活性成分は、例えば、医薬上許容され る液状担体、例えば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容される油 脂などの中に溶解または懸濁させることができる。液状担体は、他の適当な医薬 用添加物、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味料、香味剤、懸 濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤などを含有 することができる。経口および非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水 （特に上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチル セルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（例えば、グリセロールお よびグリコール）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油およ び落花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよ びミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液 状担体は、非経口投与用の無菌で液状形態の組成物に用いられる。 無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま たは皮下への注射によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与する こともできる。上記化合物は、液状または固形のいずれの組成物形態であっても 、経口投与することができる。 好ましくは、上記医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤のような単位 投与形態である。このような形態では、かかる組成物は、適当量の活性成分を含 有する単位投与量に細分される；単位投与形態は、包装された組成物、例えば、 分包散剤、バイアル、アンプル、予め充填したシリンジ、または液体を含有する 薬袋とすることができる。単位投与形態は、例えば、カプセル剤または錠剤それ 自体としたり、このような組成物を適当数だけ包装した形態とすることもできる 。単位投与量の組成物中における活性成分の量は、特定の必要性および活性成分 の活性に応じて、０.５ｍｇまたはそれ以下から７５０ｍｇまたはそれ以上にわ たって変化させ調節すればよい。 以下の実施例は本発明を例示するものである。 実施例１ Ｎ-（２-（１,２,３,４-テトラヒドロ-８-メトキシナフチル））- Ｎ-メチル-１-（４-アミノ-２-フェニルブタノイル）- ２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中におけるＮ-メチル-２-（１,２,３,４ -テトラヒドロ-８-メトキシ）ナフチルアミン（０.１ｍｏｌ）、ジイソプロピル エ チルアミン（０.１ｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０.１ｍｏｌ）の攪拌溶液 を、アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中における２,３,４,５,６,７-ヘキ サヒドロ-１-（４-クロロ-２-フェニルブタノイル）-１Ｈ-アゼピン（０.１ｍｏ ｌ）で処理し、１００℃で３時間加熱し、室温に冷却し、水（２５０ｍｌ）中に 注ぎ込む。この混合物を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出し、抽出物を水（ ２×２５０ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、減圧下で蒸発処理に付 す。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ；酢酸エチル）で精製し、生成物 を得る。 実施例２ Ｎ-（７-（５,６,７,８-テトラヒドロキノリニル）)- Ｎ-メチル-１-（４-アミノ-２-フェニルブタノイル）- ２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン この化合物は、Ｎ-メチル-２-（１,２,３,４-テトラヒドロ-８-メトキシ）ナ フチルアミンに代えてＮ-メチル-５,６,７,８-ヘキサヒドロキノリニル-７-アミ ン（０.１ｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１の手順に従って製造する。 実施例３ Ｎ-（２-（３-（５-メトキシインドリル））エチル）- Ｎ-メチル-１-（４-アミノ-２-フェニルブタノイル）- ２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン この化合物は、Ｎ-メチル-２-（１,２,３,４−テトラヒドロ-８-メトキシ）ナ フチルアミンに代えて５-メトキシ-Ｎ-メチルトリプタミン（０.１ｍｏｌ）を用 いること以外は、実施例１の手順に従って製造する。 実施例４ １-（４-（２-（２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシニル）メチルアミノ） -２-フェニルブタノイル）-２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン この化合物は、Ｎ-メチル-２-（１,２,３,４-テトラヒドロ-８-メトキシ）ナ フチルアミンに代えて２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-２-イルメチル アミン（０.１ｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１の手順に従って製造する 。 実施例５ １-（４-（１-（２-ヒドロキシ-３-（１-ナフチルオキシ）プロピル）アミノ ）-２-フェニルブタノイル)-２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン この化合物は、Ｎ-メチル-２-（１,２,３,４-テトラヒドロ-８-メトキシ）ナ フチルアミンに代えて２-ヒドロキシ-３-（１-ナフチルオキシ）プロパノールア ミン（０.１ｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１の手順に従って製造する。 実施例６ １-（４-（Ｎ-（２-（１-ナフチルオキシ）エチル）-Ｎ-プロピルアミノ）- ２-フェニルブタノイル）-２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン この化合物は、Ｎ-メチル-２-（１,２,３,４-テトラヒドロ-８-メトキシ）ナ フチルアミンに代えてＮ-（２-（１-ナフチルオキシ）エチル）-Ｎ-プロピルア ミンを用いること以外は、実施例１の手順に従って製造する。 実施例７ Ｎ-（２-（１,２,３,４-テトラヒドロ-８-メトキシナフチル）)-１-（４-アミ ノ-２-フェニルブタノイル）-２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン （ａ）２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１-（４-クロロ-２-フェニルブタノ イル）-１Ｈ-アゼピン ジクロロメタン（５０ｍｌ）中における塩化チオニル（１２.２４ｇ、０.１０ ３ｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中における４-ブロモ-２- フェニルブタン酸（２５.０ｇ、０.１０３ｍｏｌ）の溶液に滴下した。数滴のＮ ,Ｎ-ジメチルホルミアミドを添加し、反応混合物を一晩攪拌した。さらに数滴の Ｎ,Ｎ-ジメチルホルミアミドを添加し、１時間攪拌した後、ジクロロメタン（１ ２０ｍｌ）中におけるヘキサメチレンイミン（１１.２２ｇ、０.１１３ｍｏｌ） の溶液を添加し、次いで、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中におけるジイソプロピ ルエチルアミンの溶液を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、食塩水（１００ｍ ｌ）、水酸化ナトリウム（２Ｍ、１００ｍｌ）および食塩水（１００ｍｌ）で洗 浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、減圧下で濃縮し、油状物（２０.０４ｇ）を得 た。この油状物は放置すると固化した。この固形物をヘキサンから再結晶し、生 成物を無色の結晶（１２.８６ｇ）として得た。融点５０〜５３℃。 （ｂ）Ｎ-（２-（１,２,３,４-テトラヒドロ-８-メトキシナフチル）)-１-（ ４-アミノ-２-フェニルブタノイル）-２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１Ｈ-ア ゼピン Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中における２-アミノ-８-メトキシ テトラリン塩酸塩（１.６７ｇ、７.８１ｍｍｏｌ）、工程（ａ）の生成物（２. １９ｇ、７.８３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２.０２ｇ、１５. ６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１.１７ｇ、７.８１ｍｍｏｌ）の混合物 を８０℃で３時間加熱し、室温で一晩攪拌しながら放置した。反応混合物を水（ １３０ｍｌ）中に注ぎ込み、この水性媒体を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で洗浄 した。合わせた有機相を食塩水（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）で洗浄し、（硫酸 ナトリウムで）乾燥させ、濃縮し、褐色の油状物（３.２０ｇ）を得た。この油 状物をアルミナ（１ＣＮアルミナ、Ａｃｔ １１−１１１）上でのクロマトグラ フィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：２〜１：１）で勾配溶出させ、表題 化合物を２つのジアステレオマーの１：１混合物である油状物（０.５９ｇ）と して得た。 実測値：Ｃ，７５.１；Ｈ，８.６；Ｎ，６.５。 Ｃ27Ｈ36Ｎ2Ｏ2.２/３Ｈ2Ｏとして、Ｃ，７５.０；Ｈ，８.７；Ｎ，６.５％。 1Ｈ ＮＭＲ δH（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）１.２-１.８（８Ｈ，ｍ）および ３.３-３.６（４Ｈ，ｍ）（ヘキサヒドロアゼピン）；１.７（１Ｈ，ｍ），２. １（１Ｈ，ｍ），２.４（１Ｈ，ｍ）および２.８-３.１（４Ｈ，ｍ）（テトラヒ ドロナフタレン）；２.０（１Ｈ，ｍ），２.３（１Ｈ，ｍ），２.７（２Ｈ，ｍ ）および４.０２（１Ｈ，ｍ）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＣＯ）；３.７９８および３.８ ０２（３Ｈ，２×ｓ，ＯＭｅ）；６.６４（１Ｈ，ｄ），６.７０（１Ｈ，ｄ）お よび７.０８（１Ｈ，ｔ）（テトラヒドロナフタレン）；および７.２-７.４（５ Ｈ，ｍ，Ｐｈ）。 実施例８ Ｎ-（７-（５,６,７,８-テトラヒドロキノリニル））-Ｎ-メチル-１-（４-アミ ノ-２-フェニルブタノイル）-２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン （ａ）２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１-（４-ヒドロキシ-２-フェニルブ タノイル）-１Ｈ-アゼピン １,２-ジクロロエタン（１０ｍｌ）中における２,３,４,５,６,７-ヘキサヒド ロ-１Ｈ-アゼピン（３.３６ｇ、３３.９ｍｍｏｌ）を、１,２-ジクロロエタン（ ７０ｍｌ）中におけるトリエチルアミン（４.６８ｇ、４６.２ｍｍｏｌ）および 三塩化アルミニウム（４.５２ｇ、３３.９ｍｍｏｌ）の（氷／水で）冷却した溶 液に添加した。１,２-ジクロロエタン（５０ｍｌ）中における２-フェニルブチ ロラクトン（５.００ｇ、３０.８ｍｍｏｌ）の溶液を、冷却した反応混合物に添 加し、一晩攪拌し続けた。反応混合物を水（１５０ｍｌ）中に注ぎ込み、２ＭＮ ａＯＨで塩基性化し、酢酸エチル（３×８０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相 を食塩水（８０ｍｌ）および水（８０ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥さ せ、減圧下で濃縮し、褐色の油状物を得た。この油状物は、放置すると部分的に 固化した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル で溶出させ、表題化合物を油状物（２.６８ｇ、３３.３％）として得た。 （ｂ）２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１-（３-ホルミル-２-フェニルプロ パノイル）-１Ｈ-アゼピン ジクロロメタン（２５ｍｌ）中におけるジメチルスルホキシド（３.９７ｇ、 ５０.９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中における−５０℃の塩化 オキサリル（３.０９ｇ、２４.４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をこ の温度で５分間保持し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中における工程（ａ）の生 成物（５.５４ｇ、２１.２ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、１時間後、トリエチルア ミン（１０.７２ｇ、０.１０６ｍｏｌ）で処理した。冷却浴を取り外し、反応混 合物を室温まで加温した。水（１００ｍｌ）を添加し、分離した水相をジクロロ メタン（５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相を食塩水（５０ｍｌ）、水（５ ０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を 油状物（５.３０ｇ、９６.４％）として得た。 （ｃ）Ｎ-（７-（５,６,７,８-テトラヒドロキノリニル））-Ｎ-メチル-１-（ ４-アミノ-２-フェニルブタノイル）-２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１Ｈ-ア ゼピン １,２-ジクロロエタン（２０ｍｌ）中における７-（Ｎ-メチルアミノ）-５,６ ,７,８-テトラヒドロキノリン（１.５３ｇ、９.４３ｍｍｏｌ）、工程（ｂ）の 生成物（２.４５ｇ、９.４３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム （２.２０ｇ、１０.４ｍｍｏｌ）および酢酸（０.６２ｇ、１０.４ｍｍｏｌ）を 室温で一晩攪拌し、水（４０ｍｌ）で希釈した。分離した水相をジクロロメタン （２×３０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機相を食塩水（４０ｍｌ）、水（４０ｍ ｌ）で洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させ、濃縮し、油状物（８.５７ｇ）を得 た。粗生成物をアルミナ上でのクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチ ル（３：１〜１：２）で勾配溶出させ、油状物（１.６５ｇ）を得た。この油状 物をジイソプロピルエーテルに溶解し、エーテル性塩化水素で酸性化し、淡橙色 の粉末を得た。この粉末を酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を塩酸塩（０. ５７ｇ）として得た。 1Ｈ ＮＭＲ δH（４００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ）１.１-１.８（８Ｈ，ｍ）および ３.０-３.７（４Ｈ，ｍ）（ヘキサヒドロアゼピン）；２.０（１Ｈ，ｍ），２. ４（１Ｈ，ｍ），３.０-３.７（４Ｈ，ｍ）および４.０（１Ｈ，ｍ）（テトラヒ ドロキノリン）；２.２（１Ｈ，ｍ），２.５（１Ｈ，ｍ），３.０-３.７（２Ｈ ，ｍ）および４.２３（１Ｈ，ｍ）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＣＯ）；２.９６（３Ｈ，ｂ ｒ．ｓ，ＮＭｅ）；７.２-７.４（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）；７.８５（１Ｈ，２×ｄｄ ，ピリジンＨ３）；８.３５（１Ｈ，ｄ，ピリジンＨ４）；および８.６６（１Ｈ ，２×ｄ，ピリジンＨ２）。 実施例９ １-（４-（２-（２,３−ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシニル）メチルアミノ ）-２-フェニルブタノイル）-２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン ベンゼン（５０ｍｌ）中における２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-２ -イルメチルアミン（２.００ｇ、１２.１ｍｍｏｌ）、２,３,４,５,６,７-ヘキ サヒドロ-１-［３-ホルミル-２-フェニルプロパノイル］１Ｈ-アゼピン（３.４ ５ｇ、１３.３ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ-トルエンスルホン酸一水和物の溶液 を、４時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、エタノール（２０ｍｌ）に再度 溶解し、イソプロパノール（５ｍｌ）中における酸化白金（０.３６ｇ）のスラ リーに添加した。反応混合物をパール（Ｐａｒｒ）ボトル中、５０ｐｓｉで一晩 水素化し、濾過し、濃縮し、表題化合物を油状物（３.７７g、７６.２％）とし て得た。 実施例１０ Ｎ-（２-（１,２,３,４-テトラヒドロ-８-メトキシナフチル）- Ｎ-メチル-１-（４-アミノ-２-フェニルブタノイル）- ２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン （ａ）２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１-［４-（Ｎ-ベンジル-Ｎ-メチルア ミノ）-２-フェニルブタノイル］-１Ｈ-アゼピン アセトニトリル（１００ｍｌ）中における２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ- １-［４-クロロ-２-フェニルブタノイル］-１Ｈ-アゼピン（１０.０ｇ、３５.７ ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（４０ｍｌ）中におけるＮ-メチルベンジ ルアミン（４.０３ｇ、３３.３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ ４.６２ｇ、３５.７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌し た。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（１００ｍｌ）に溶解した。水相を 酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機相を食塩水（５０ｍｌ）、 水（５０ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、減圧下で濃縮した。得ら れた粗製の油状物をアルミナ上でのクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸 エチル（２：１）で溶出させ、表題化合物を油状物（６.９３ｇ、５３％）とし て得た。 （ｂ）２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１-［４-（Ｎ-メチルアミノ）-２-フ ェニルブタノイル］−１Ｈ-アゼピン エタノール（６０ｍｌ）中における工程（ａ）の生成物（６.９３ｇ、１９.０ ｍｍｏｌ）の溶液を、５滴の濃塩酸を加えたイソプロパノール（５０ｍｌ）中に おける１０％Ｐｄ／Ｃ（１０.６７ｇ）の懸濁液に添加した。反応混合物をパー ル（Ｐａｒｒ）ボトル中、５０℃、５０ｐｓｉ（約３.５×１０5Ｎｍ-2）で４時 間加熱した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、油状物を得た。この油状物 を水（８０ｍｌ）に溶解し、（氷／水で）冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（２ Ｍ）で塩基性化した。塩基性相をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で洗浄し、 合わせた有機相を食塩水（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ4 で）乾燥させ、濃縮し、表題化合物を油状物（３.３８ｇ、６８％）として得た 。 （ｃ）Ｎ-（２-（１,２,３,４-テトラヒドロ-８-メトキシナフチル）-Ｎ-メチ ル- １-（４-アミノ-２-フェニルブタノイル）-２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１ Ｈ-アゼピン ベンゼン（３５ｍｌ）中における８-メトキシ-２-テトラロン（１０ｍｍｏｌ ）、工程（ｂ）の生成物（１０ｍｍｏｌ）、および触媒量のｐ-トルエンスルホ ン酸一水和物の溶液を、２４時間加熱還流する。反応混合物を減圧下で濃縮し、 エタノール（２０ｍｌ）に再度溶解し、イソプロパノール（１０ｍｌ）中におけ る酸化白金（０.３３ｇ）の懸濁液に添加する。反応混合物をパール（Ｐａｒｒ ）ボトル中、５０ｐｓｉで一晩水素化する。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生 成物をアルミナ上でのクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン（３： １〜１：１）で勾配溶出させ、表題化合物を油状物として得る。 実施例１１ １-（４-（Ｎ-（５-メトキシ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-１-ベンゾピラン-３-イル） -Ｎ-メチルアミノ）-２-フェニルブタノイル）- ２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン ベンゼン（３５ｍｌ）中における５-メトキシ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-１-ベン ゾピラン-３-オン（１.５２ｇ、８.５３ｍｍｏｌ）、２,３,４,５,６,７-ヘキサ ヒドロ-１-［４-（Ｎ-メチルアミノ）-２-フェニルブタノイル］-１Ｈ-アゼピン （３.１６ｇ、１１.５ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ-トルエンスルホン酸一水和 物の溶液を２４時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エタノール（ ２０ｍｌ）に再度溶解し、イソプロパノール（１０ｍｌ）中における酸化白金（ ０.３３ｇ）の懸濁液に添加した。反応混合物をパール（Ｐａｒｒ）ボトル中、 ５０ｐｓｉで一晩水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をアルミ ナ上でのクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン（３：１〜１：１） で勾配溶出させ、油状物（１.８５ｇ、４９.７％）を得た。この油状物をジイソ プロピルエーテル（３０ｃｍ3）に溶解し、エーテル性塩化水素で酸性化し、淡 黄色の固形物を濾過によって取り出し、減圧下で乾燥させ、生成物の一塩酸塩を ４つの異性体の混合物（１.４６ｇ）として得た。融点９５.１〜１０１.２℃。 1Ｈ ＮＭＲ δH（４００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ）１.１-１.７（８Ｈ，ｍ）および ３.０-３.７（４Ｈ，ｍ）（ヘキサヒドロアゼピン）；２.１（１Ｈ，ｍ），２. ４（１Ｈ，ｍ），３.０-３.７（２Ｈ，ｍ）および４.１（１Ｈ，ｍ）（ＣＨ2Ｃ Ｈ2ＣＨ）；２.９２，２.９５および２.９７（３Ｈ，３×ｓ，ＮＭｅ）；３.０- ３.７（２Ｈ，ｍ），３.９（１Ｈ，ｍ），４.２（１Ｈ，ｍ）および４.４-４.６ （１Ｈ，ｍ）（ＯＣＨ2ＣＨ2Ｈ2）；３.８３７，３.８４４，３.８４８および３ .８５９（３Ｈ，４×ｓ，ＯＭｅ）；６.５２（１Ｈ，ｍ），６.６０（１Ｈ，ｍ ）および７.１３（１Ｈ，ｍ）（ベンゾピラン）；および７.２-７.４（５Ｈ，ｍ ，Ｐｈ）。 実施例１２ （Ｎ-（２-（３-（５-メトキシインドリル））エチル）- Ｎ-メチル-１-（４-アミノ-２-フェニルブタノイル）- ２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン 酢酸（０.２ｍｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍｌ）中における５-メトキシ -３-（２-（メチルアミノ）エチル）インドール（０.６ｇ）および１-（３-ホル ミル-２-フェニルプロパノイル）-１Ｈ-２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロアゼピ ン（０.８３ｇ）の溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０.７５ｇ）で 処理した。反応混合物を２１℃で２０時間攪拌しながら放置し、ジクロロメタン （１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で希釈した。水相を固形の炭酸水素ナト リウムで塩基性化し、ジクロロメタン中に溶出させた。有機相を合わせ、食塩水 で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、減圧下で蒸発処理に付した。残渣を、酢 酸エチルを溶離液として用いるシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製し 、生成物（０.７５ｇ）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ δH（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）１.２-１.８（８Ｈ，ｍ）および ３.２-３.７（４Ｈ，ｍ）（ヘキサヒドロアゼピン）；１.８（１Ｈ，ｍ），２. ３（１Ｈ，ｍ），２.７（２Ｈ，ｍ）および３.８（１Ｈ，ｍ）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ ＣＯ）；２.３５（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ）；２.４５（２Ｈ，ｍ）および２.９（２ Ｈ，ｍ）（ＣＨ2ＣＨ2単位）；３.８４（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）；６.８４（１Ｈ， ｄd，インドールＨ６）；６.９７（１Ｈ，ｄ，インドールＨ２）；７.０４（１ Ｈ，ｄ，インドールＨ４）；７.１-７.４（６Ｈ，ｍ，インドールＨ７＋Ｐｈ） ；および ８.００（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，インドールＮＨ）。 実施例１３ １-（４-（１-（２-ヒドロキシ-３-（１−ナフチルオキシ）メチル）アミノ） -２-フェニルブタノイル）-２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン １，２-ジクロロエタン（２０ｍｌ）中におけるＮ-（２-ヒドロキシ-３-（１- ナフチルオキシ）プロピル）-Ｎ-メチルアミン（９.４３ｍｍｏｌ）、２,３,４, ５,６,７-ヘキサヒドロ-１Ｈ-［３-ホルミル-２-フェニルプロパノイル］アゼピ ン（９.４３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１０.４ｍｍｏ ｌ）および酢酸（１０.４ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌し、水（４０ｍｌ）で希 釈する。分離した水相をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有 機相を食塩水（４０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥さ せ、濃縮し、油状物を得る。粗生成物をアルミナ上でのクロマトグラフィーに付 し、ヘキサン：酢酸エチル（３：１〜１：２）で勾配溶出させ、表題化合物を油 状物として得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＡＮ 9454−4Ｃ 31/55 ＡＥＤ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 231/14 9547−4Ｈ 237/28 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 215/38 7019−4Ｃ 295/18 Ｚ 9283−4Ｃ 311/58 9360−4Ｃ 319/20 9454−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｋ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 イフィル，アンダーソン・デコートニー イギリス、バークシャー・エスエル６・０ ピイエイチ、メイドンヘッド、タプロウ、 ハンターコンブ・レイン・サウス、ワイ ス・ラボラトリーズ（番地の表示なし)

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： Ｒ5ＮＲ4（ＣＲ2）2ＣＨＲ3ＣＯＮＲ1Ｒ2 （I） ［式中、各Ｒは、独立して、水素または低級アルキル、 Ｒ1は水素または低級アルキル、 Ｒ2は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（低級）アルキルま たはアリール（低級）アルキル、 あるいは、Ｒ1およびＲ2は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、 所望により、１個またはそれ以上の低級アルキル、アリールまたはアリール（低 級）アルキル基で置換されていてもよい、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ 、ヘキサヒドロアゼピノ、モルホリノまたはピペラジノ環を表し、 Ｒ3はアリールまたはヘテロアリール基、 Ｒ4は水素または低級アルキル、 およびＲ5は、式： ［式中、Ｘは、-（ＣＨ2）n-、-ＯＣＨ2−または-ＳＣＨ2-、ｍは０または１、 ｎは１、２または３、およびｐは０または１、ただし、（ｍ＋ｐ）は１であり、 （ｍ＋ｎ）は１、２または３、 Ｒ6は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリ フルオロメチル、（低級）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ニトロ、シ アノ、アミノ、（低級）アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノまたは（低 級）アルキルカルボニル、 Ｘが-（ＣＨ2）n-の場合、Ｒ6'は水素またはハロゲン、Ｘが-ＯＣＨ2-または- ＳＣＨ2-の場合、Ｒ6'は水素、 Ｒ7は水素または低級アルキル］、 あるいは、 ［式中、Ｙは、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＣＨ2-、 Ｚは、Ｙ基を有する非芳香環に融合したヘテロ芳香環を表し、 およびＲ6は上記と同意義であり、１個またはそれ以上のＲ6基はヘテロ芳香環 および／または非芳香環に結合していてもよい］、 あるいは、 （Ｃ） Ｒ8-ＣＨ2ＣＨ2- ［式中、Ｒ8は単環式または二環式のヘテロアリール基］、 あるいは、 ［式中、Ｒ6は上記と同意義であり、表示の７、８位は、所望により、ヘテロ芳 香環またはさらに別の芳香環と融合していてもよい］、 あるいは、 （Ｅ） Ｒ9ＯＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2- ［式中、Ｒ9は単環式もしくは二環式のアリールまたは二環式のヘテロアリール 基］、 あるいは、 （Ｆ） Ｒ9ＯＣＨ2ＣＨ2- ［式中、Ｒ9は上記と同意義］で示される基］で示される化合物またはその医薬 上許容される酸付加塩。 ２．Ｒ5が式： ［式中、Ｒ6は請求項１と同意義］で示される基である請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ5が式： ［式中、Ｒ6は請求項１と同意義］で示される基である請求項１記載の化合物。 ４．Ｒ5が式： ［式中、Ｒ6は請求項１と同意義］で示される基である請求項１記載の化合物。 ５．Ｒ5が式： で示される基である請求項１記載の化合物。 ６．Ｒ5が式： ［式中、Ｒ6は請求項１と同意義］で示される基である請求項１記載の化合物。 ７．Ｒが式： で示される基である請求項１記載の化合物。 ８．Ｎ-（２-（１,２,３,４-テトラヒドロ-８-メトキシナフチル））-Ｎ-メチ ル-１-（４-アミノ-２-フェニルブタノイル）-２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ -１Ｈ-アゼピン； Ｎ-（７-（５,６,７,８-テトラヒドロキノリニル））-Ｎ-メチル-１-（４-ア ミノ-２-フェニルブタノイル）-２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピ ン； Ｎ-（２-（３-（５-メトキシインドリル））エチル）-Ｎ-メチル-１-（４-ア ミノ-２-フェニルブタノイル）-２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピ ン； １-（４-（２-（２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシニル）メチルアミノ） -２-フェニルブタノイル）-２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン； １-（４-（１-（２-ヒドロキシ-３-（１−ナフチルオキシ）プロピル）アミノ ）-２-フェニルブタノイル）-２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン ； １-（４-（Ｎ-（２-（１-ナフチルオキシ）エチル）-Ｎ-プロピルアミノ）-２ -フェニルブタノイル）-２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン； Ｎ-（２-（１,２,３,４-テトラヒドロ-８-メトキシナフチル））-１-（４-ア ミノ-２-フェニルブタノイル）-２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピ ン； または、 １-（４-（Ｎ-（５-メトキシ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-１-ベンゾピラン-３-イル ）-Ｎ-メチルアミノ）-２-フェニルブタノイル）-２,３,４,５,６,７-ヘキサヒ ドロ-１Ｈ-アゼピン； あるいはその医薬上許容される酸付加塩である請求項１記載の化合物。 ９．請求項１記載の化合物を製造する方法であって、 （ａ）式 ＮＨＲ1Ｒ2 （II） ［式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１と同意義］で示されるアミンを、式： Ｒ5ＮＲ4（ＣＲ2）2ＣＨＲ3ＣＯＯＨ （III） で示される酸またはそのアシル化誘導体でアシル化すること、 あるいは、 （ｂ）式： Ｒ5ＮＨＲ4 （IV） ［式中、Ｒ4およびＲ5は請求項１と同意義］で示されるアミンを、基： -（ＣＲ2）2ＣＨＲ3ＣＯＮＲ1Ｒ2 （Ｖ） ［式中、Ｒ，Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１と同意義］を与えるアルキル化剤で アルキル化すること、 あるいは、 （ｃ）式： Ｒ5ＮＲ4（ＣＲ2）2.Ｑ1 （VII） ［式中、Ｒ、Ｒ4およびＲ5は上記と同意義、Ｑ1は脱離基］で示される化合物を 、式： Ｒ3ＣＨ2ＣＯＮＲ1Ｒ2 （VIII） で示されるアミドのアニオンと反応させること、 あるいは、 （ｄ）式（IV）： Ｒ5ＮＨＲ4 （IV） ［式中、Ｒ4およびＲ5は上に与えた意義を有する］で示されるアミンを、式： ＯＨＣ（ＣＲ2）ＣＨＲ3ＣＯＮＲ1Ｒ2 （IX） ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１と同意義］で示されるアルデヒドと反応 させるにあたり、還元剤の存在下で行うか、または、反応させてから還元するこ と、 あるいは、 （ｅ）請求項１に記載の塩基を医薬上許容される塩に変換するか、または、医 薬上許容される塩を遊離塩基に変換すること、 あるいは、 （ｆ）式： ＨＮＲ4（ＣＲ2）2ＣＨＲ3ＣＯＮＲ1Ｒ2 （XI） ［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１と同意義］で示されるアミンを 、式： ［式中、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１と同意義、ｎは １、２または３］で示される化合物と反応させてから接触還元して式Ｉの対応す る化合物を得ること、 からなる製造方法。 １０．請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を医薬上許容される担体と 共に含有する医薬組成物。 １１．医薬品として使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合 物。 １２．５-ＨＴ1A拮抗物質として使用するための請求項１〜８のいずれか１項 に記載の化合物。
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