JPH08507548A

JPH08507548A - 抗癌剤および抗原生動物剤として使用するための不飽和アミノ化合物

Info

Publication number: JPH08507548A
Application number: JP7517762A
Authority: JP
Inventors: フライ，ヨーク; スタネク，ヤロスラフ
Original assignee: チバ−ガイギーアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1993-12-27
Filing date: 1994-12-14
Publication date: 1996-08-13
Also published as: EP0686143A1; US5627215A; AU1274495A; BR9405892A; CN1121707A; NZ277503A; EP0686143B1; AU690618B2; ES2119371T3; CA2155095A1; DE69412467D1; DK0686143T3; DE69412467T2; WO1995018091A1; ATE169614T1

Abstract

(57)【要約】本発明は次式Ｉ：（式中、Ｒ₁およびＲ₂は互いに独立に未置換又は１個又はそれ以上のフッ素原子（これらは窒素に結合しているＲ₁又はＲ₂の炭素原子に結合していない）により置換された低級アルキルから；低級アルケニルから（ここにおいて二重結合はＲ₁又はＲ₂に結合する窒素に結合する炭素原子から始まらない）；低級アルキニル（ここにおいて三重結合は、Ｒ₁又はＲ₂に結合する窒素に結合する炭素原子から始まらない）、から；およびシクロアルキルからおよびシクロアルキル−低級アルキルから独立に選ばれる；但し２個の基Ｒ₁およびＲ₂の１以下はメチルである）の化合物又はその塩に関する。前記化合物は、細胞内ポリアミンの減少に応答する疾患、例えば腫瘍に対し薬理的に活性である。

Description

【発明の詳細な説明】抗癌剤および抗原生動物剤として使用するための不飽和アミノ化合物本発明は、Ｎ¹，Ｎ¹⁴−ジ置換テトラアザテトラデク−７−エンおよびそれらの塩、これらの化合物の製法、これらの化合物と含んでなる医薬組成物、およびヒト又は動物体の治療において又は医薬組成物の調製におけるこれらの化合物の使用に関する。ポリアミン、例えばスペルミン、スペルミジンおよびそれらの類似体は、それらの生物学的性質に関して、特に増殖過程に関してしばらくの期間集中的な研究の主題であった。より高いレベルのポリアミンが安定である細胞におけるよりも例えば癌細胞において分割する細胞において見出されることが初期の知見であった。そのような現象学的観察は、ポリアミンが細胞増殖に対して必要であることが結論づけられた。従って細胞中のポリアミンレベルに影響する概念は、例えば癌の疾患の化学療法において利用されてきた。驚くべきことに、本発明の化合物は薬理学的に使用できる特に価値ある性質を有することが見出された。本発明に係る化合物は次式Ｉ：（式中、Ｒ₁およびＲ₂は互いに独立に未置換又は１個又はそれ以上のフッ素原子（これらは窒素に結合しているＲ₁又はＲ₂の炭素原子に結合していない）により置換された低級アルキルから；低級アルケニル（ここにおいて二重結合はＲ₁又はＲ₂に結合する窒素に結合する炭素原子から始まらない）から；低級アルキニル（ここにおいて三重結合は、Ｒ₁又はＲ₂に結合する窒素に結合する炭素原子から始まらない）；から；シクロアルキルからおよびシクロアルキル−低級アルキルから独立に選ばれる；但し２個の基Ｒ₁およびＲ₂の１以下はメチルである）の化合物又はその塩に関する。本発明の範囲内において、本発明で用いられる一般的語句は以前および以後において好ましくは次の意味を有する：低級アルキルは、特に最大７個までの炭素原子を有し、枝分れしているか未枝分れしておりそして好ましくはメチル又は特にＣ₂〜Ｃ₇−アルキル、例えばエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチルｎ−ヘキシル又はｎ−ヘプチル、特にメチル又はより特にＣ₂〜Ｃ₄アルキル、例えばエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二ブチル又はイソブチルであり、エチルおよびプロピル、例えばｎ−プロピルが特に好ましい。これらの基は好ましくは未置換であるが、１個又はそれ以上、好ましくは３個までのフッ素原子、例えば２，２，２−トリフルオロエチルにより置換されていてもよい。フッ素原子は、式Ｉ中の窒素原子に結合しているＲ₁又はＲ₂中の炭素原子に結合していない。低級アルケニルは、特に３〜７個、好ましくは３又は４個の炭素原子を有しそして、例えばアリル又はクロチルである。低級アルキニルは、特に３〜７個、好ましくは３又は４個の炭素原子を有し、そして例えばプロピン−２−イル、又は２−ブチン−１−イルである。低級アルケニルおよび低級アルキニルにおいて、不飽和結合は窒素原子結合Ｒ₁ 又はＲ₂に結合する炭素原子から始まってはならない、何故なら不安定な化合物が形成するからである。シクロアルキルは、好ましくは３〜７個、特に３〜５個の炭素原子を有し、特にシクロプロピル又はシクロブチルである。シクロアルキル−低級アルキルは、シクロアルキルとして特に３〜５個の炭素原子を有する基であり、特にシクロプロピル又はシクロブチルであり、そして低級アルキル基として、好ましくは前述の基であり、特にＣ₁〜Ｃ₃アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル、より特にＣ₁〜Ｃ₂アルキルである。２−シクロプロピル−エチル、シクロブチル−メチル又は、特にシクロプロピルメチルが好ましい。それらの塩基性のため、式Ｉの化合物の塩は特に酸付加塩であるが、しかし混合塩であってもよい。塩は、特に医薬として許容し得る塩、すなわち式Ｉの化合物の非毒性塩であり、すなわち特に（対象の用量で）毒性でない酸アニオンと対応する酸付加塩である。例えば式Ｉの化合物を用い、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、有機カルボン酸、スルホン酸、スルホ又はホスホ酸又はＮ−置換スルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、マフル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコール酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、シンナム酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸（embonic acid）、ニコチン酸又はイソニコチン酸と塩を形成し、更に又アミノ酸、例えば天然タンパク質の合成においてもたらされる20個のα−アミノ酸、例えばグルタミン酸又はアスパラギン酸と塩を形成しそして又メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２ −ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレレン−１，５−ジスルホン酸、２ −又は３−ホスホグリセレート、グリコース−６−ホスフェート、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（サイクラメートの形成を伴う）、又は他の酸の有機化合物、例えばアスコルビン酸と塩を形成する。炭酸塩又は炭酸水素塩も可能である。混合塩には、例えば式Ｉの化合物の塩と異なる解離定数を有する酸基を有する二価又は三価の酸、例えばクエン酸又はリン酸との塩が含まれ、ここで、例えばこれらの酸の１個又は２個の部分は、カチオン、例えばアルカル金属カチオン、例えばNa⁺又はＫ⁺により置換され、その結果対応する塩は未だ対応するカチオン並びに式Ｉの化合物および対応する酸アニオンを含有する。語句「化合物」および「塩」は表現的に個々の化合物又は個々の塩を含む。単離又は精製のため、医薬として許容し得ない塩、例えばピクラート又はパークロレートを用いることも可能である。医薬として許容され得る、非毒性塩が治療的に用いられ、そして従って好ましい。式Ｉの化合物中の中央の二重結合は、常にＥ（トランス）形で示される。もしも不斉炭素が基Ｒ₁およびＲ₂の一方又は両方に存在する場合、対応する化合物は、異性体混合物の形で、例えばジアステレオ異性体混合物又はラセミ化合物の形で又は純粋な形で存在し得る。本発明の化合物は、特に価値ある薬理活性を有する。特に、驚くべきことに式Ｉの化合物は天然ポリアミン、例えば特にプトレッシン、スペルミジンおよびスペルミンの細胞内濃度（プール）の減少をもたらすことが見出された。これは細胞分割の徐降又は抑制、特に増殖（特に急速に増殖）組織の減少又は断続をもたらす。ポリアミン、特にプトレッシン、スペルミジンおよび／又はスペルミンの細胞内レベルの減少は、式Ｉの化合物がポリアミンの生合成の生合成酵素、オルニチンデカルボキシラーゼ（ODC）および／又はＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ（SAMDC）の活性を減少させるという事実に主に基づいているようである。追加的に又は択一的に、式Ｉの化合物は天然ポリアミンの代謝分解における誘導をもたらすことができ；例えばスペルミジン−スペルミン−アセチル −トランスフェラーゼの誘導（これは原則的に超−誘導され得る）が可能である。ポリアミンの細胞内濃度の減少は、例えば次の如く実証できる（Ｃ．Ｗ．ポートラー等、Cancer Res．45，2050-2057（1985））：マウス腹水L1210白血病細胞をRPMI−1640培地中で（37℃で）培養するが、この培地は１ｌ当たり、100mgのCa（NO₃）₂，400mgのKCl，100mgのMgSO₄・７H₂O， 6000mgのNaCl，2000mgのNaHCO₃，801mgのNa₂HPO₄，242mgのL-Arg・HCl，50mgのL -Asn，20mgのL-Asp，50mgのL-Cys，300mgのL-Gln，20mgのL-Glu，10mgのGly，18 .2mgのL-His・HCl・H₂O，20mgのL-hydroxyproline，50mgのL-Leu，40mgのL-Lys ・HCl，15mgのL-Met，15mgのL-Phe，20mgのL-Pro，30mgのL-Ser，20mgのL-Thr，５mgのL-Trp，20mgのL-Tyr，20mgのL-Val，１mgの１−アミノ安息香酸、0.2mgのビオチン、３mgの塩化コリン、１mgの葉酸、35mgのｉ−イノシトール、１mgのニコチンアミド、0.25mgのパントテン酸カルシウム塩、１mgのピリドキシン・HCl ，0.2mgのリボフラビン、１mgのチアミン・HCl，0.005mgのビタミンＢ₁₂，2000m gのグルコース、１mgのグルタチオン、および５mgのフェノールレッドを含み、またこの培地は２％の４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸／３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸、１mMのアミノグアニジンおよび10％のヌゼラム（Nuserum）（コラボラティブリーサー社、レキシントン、マサチューセッツ州）を含有する。細胞を、37℃で湿気のある５％二酸化炭素のもとガラス培養管（２ml）中又は25cm²もしくは72cm²組織培養びん中総容量15ml 又は50ml中でそれぞれ培養する。培養物を式Ｉの化合物又は0.1mMのスペルミジン（対照：対応する化合物なし）を用い対数の増殖相（0.5〜１×10⁵個細胞／ml ）中で処理する。細胞の数を、電子粒計測（モデルZF Coulter Counter；コルターエレクトロニクス、ハイアリーア、フロリダ州）により測定しそして時間から時間まで血球計測定により測定する。細胞の生存度を、トリパンブル−排除試験（未緩衝0.9％塩化ナトリウム溶液中0.5％）により測定する。ポリアミン測定に対し、冷PBS（＝「ホスフェート緩衝食塩水」−１ｌ当たり、8000mgのNaCl，200mgのKCl，1150mgのNa₂HPO₄・2H₂O，200mgのKH₂PO₄，100mg のMgCl₂・H₂O，200mgのMgSO₄・H₂OおよびCaCl₂を含有する；pH7.2）で２回洗い、次いで10⁷個の細胞のアリコートをポリアミン測定に対し除く。細胞をペレット内に形成し、次いでPBS上澄みを、綿羊毛モップを用い注意深く除く。次いで細胞を含有するペレットを、0.5mlの0.6Ｍの過塩素酸と共に４℃で30分間維持し次いで小型遠心器を用い12000ｇで３分間遠心する。上澄みをHPLC分析まで−20 ℃で凍結する。その目的に対し、過塩素抽出物の50μｌサンプル中のポリアミンを、TLC-4A-カチオン交換樹脂（ダーラムケミカル、パロアルト、カルフォルニア州）で２cmの高さに充てんされた、直径2.8mmを有するガラス「ミクロボールカラム（Microbore Column）」を用いるHPLC系により分離する。カラム温度を、水が循環する水浴を用い65℃で維持する。カラムを流速16ml／ｈで初期カラム圧 34.45バールで溶出するが、この初期カラム圧は溶出緩衝液のイオン強度が増加するにつれて減少する。緩衝液１（これは0.2Ｍホウ酸、0.5Ｍ NaCl，0.03％Brij35（ポリオキシエチレンモノラウリルエーテル、エチレンオキシ基の数は約23である；ピースケミカル社、ロックフォールド、イリノイス州）および0.0001％オクタン酸、飽和 KOHでpHを6.0に調節）を、４分間カラム内をフラッシュする。緩衝液２（これは 0.2Ｍホウ酸、2.15Ｍ NaCl，0.03％ Brij 35および0.0001％オクタン酸を含有する、前記の如くpH調節）を、６分間ポンプで流す。緩衝液３（これは0.2Ｍホウ酸、2.9Ｍ NaClおよび0.0001％オクタン酸（前記の如くpH調節）を含有する）を、同様に６分間適用する。次のサンプルを導入する前にカラムを緩衝液１を用い10分間再平衡化させる。カラム溶出液を、0.4Ｍ／ボレート緩衝液（pH10.4 ）／１mM ２−メルカプトエタノール／0.09％ Brij 35に溶解した0.05％ｏ− フタルアルデヒド（ジュラムケミカル社）でデリバタイズ（derivatise）する。ｏ−フタルアルデヒドに対する流速は８ml／ｈである。デリバタイズされた溶出液を、固定励起波長360nmおよび放射波長570nmを用い、流量−測定装置（フルオカーモニター；アメリカンインストラメントタンパニー、シルバースプリング、MD）の流動細胞を通過させることによってそのポリアミン含量に対して測定する。HPLC系の感度は約50pmol／50μlサンプル（10⁶個細胞）である。この方法を用い、本発明の式Ｉの化合物に関するポリアミンレベルの減少を観察することが可能である。特に、５〜50μＭ、例えば10μＭの式Ｉの化合物の濃度で、プトレッシン、スペルミジンおよびスペルミンは、互いにプレレッシンおよびスペルミジンの場合において対照値の50％未満に、特に１〜40％に減少しそしてスペルミンの場合20〜70％に減少する。ポリアミン代謝阻害剤として、式Ｉの化合物は例えばヒトＴ24膀胱細胞癌の増殖に対する阻害作用によって実証できる抗増殖性を有する。このことは、「イーグルの最少必須培地」（イーグル、H.，Science 130，c14 32-1437参照）（これには５％（ｖ／ｖ）の胎児子ウシ血清が添加されている）中の細胞を、37℃の加湿インキュベーター内でそして空中５％容量のCO₂内でインキュベートすることにより実証される。癌細胞（1000〜1500）を96−ウェルマイクロタイタープレートに移しそして該条件下で一夜インキュベートする。試験化合物を１日目に連続希釈で加える。プレートを該条件下で５日間インキュベートする。この期間中、対照培養物は少なくとも４回の細胞分割を受ける。インキュベーション後、細胞を3.3％（重量／容量＝ｗ／ｖ）水性グルタルアルデヒド溶液で固定し、水で洗い次いで0.05％（ｗ／ｖ）水性メチレンブルー溶液で染色する。洗浄後、染料を３％（ｗ／ｖ）水性塩酸で溶出する。細胞の数に直接比例する、ウェル当たりの光学密度（OD）を、665nmで光学計（Titertek multiskan ）を用いて測定する。IC₅₀値は次式：を用い、コンピューター系により計算される。 IC₅₀値は、インキュベーション期間終了時にウェル当たりの細胞の数が、対照培養物中の細胞の数の50％だけである場合の活性成分の濃度として定義される。式Ｉの化合物に対し、２×10^-4〜５×10^-8Ｍ、特に３×10^-5〜10^-7Ｍの範囲内の IC₅₀値が得られる。式Ｉの化合物は、従って細胞中のポリアミンの濃度（細胞内ポリアミン濃度）中の減少に応答する病理学的症状、例えば増殖性疾患、特に良性および悪性腫瘍疾患の（治療的又は予防的）処置に対し特に適当である。式Ｉの化合物は、腫瘍の抑制をもたらすことができそして腫瘍細胞の拡がり（転移）並びに微小転移巣の増殖を予防できる。更に、式Ｉの化合物は、例えば、原生動物の感染、例えばトリパノソーマ症、マラリア又はPneumocystis carinii（小形寄生生物）によりもたらされる肺性炎症の治療に対して使用できる。式Ｉの化合物は、それら自身又は他の薬理的に活性な化合物と組合せてポリアミン代謝阻害剤として使用できる。式Ｉの化合物は、例えば（ａ）ポリアミン生合成の１種以上の酵素の阻害剤、例えばオルニチンデカルボキシラーゼ又はＳ− アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、（ｂ）タンパク質キナーゼＣの阻害剤、（ｃ）チロシンタンパク質キナーゼの阻害剤、（ｄ）サイトキニン（ｅ）真の増殖レギュレータ、（ｆ）アロマターゼ阻害剤、（ｇ）抗エストロゲン又は（ｈ）通常の細胞停止活性成分と組合せることができる。式Ｉ（式中、Ｒ₁およびＲ₂は、互いに独立にＣ₂〜Ｃ₇アルキル、特にＣ₂〜Ｃ₄ アルキル、例えばエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はｎ−ブチルから選ばれ；Ｃ₃〜Ｃ₇アルケニル（ここにおいて二重結合は、Ｒ₁又はＲ₂に結合する窒素に結合した炭素原子から始まらない）、特にＣ₃〜Ｃ₄アルケニル、例えばアリル；Ｃ₃〜Ｃ₇アルキニル（ここにおいて三重結合は、Ｒ₁又はＲ₂に結合する窒素に結合した炭素原子から始まらない）、特にＣ₃〜Ｃ₄アルキニル、例えばプロパルギル；およびＣ₃〜Ｃ₅シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル、特にＣ₃〜Ｃ₄シクロアルキルメチル、例えばシクロプロピルメチルから；並びにＣ₃〜Ｃ₅シクロアルキル、例えばシクロプロピル又はシクロブチルから選ばれる）の化合物又はその塩が好ましい。式Ｉ（式中、Ｒ₁およびＲ₂は互いに独立に、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキル、例えばエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル又はイソブチル、およびＣ₃〜Ｃ₄アルケニル（ここで二重結合はＲ₁又はＲ₂に結合する窒素に結合する炭素原子から始まらない）、例えばアリル又はクロトニルから更に又Ｃ₃〜Ｃ₄ アルキニル（ここで三重結合はＲ₁又はＲ₂に結合する窒素に結合する炭素原子から始まらない）、例えばプロパルギルから、更に又Ｃ₃〜Ｃ₄シクロアルキルメチル、例えばシクロプロピルメチルから選ばれる、但しＲ₁およびＲ₂は共に６個以下の炭素原子を有する）の化合物又はその塩が非常に好ましい。式Ｉ（式中、Ｒ₁およびＲ₂互いに独立に、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、およびアリル）の化合物又はその塩が特に好ましく、式Ｉ（式中、Ｒ₁およびＲ₂共に４，５又は６個の炭素原子を有する）化合物はその塩が特に好ましい。式Ｉ（式中、Ｒ₁はエチルでありそしてＲ₂はエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびアリル）の化合物又はその塩が非常に特に好ましい。実施例で言及される式Ｉの個々の化合物が最も特に好ましく、Ｒ₁およびＲ₂が共に４〜６個の炭素原子を有する式Ｉの化合物が特に好ましく、Ｒ₁又はＲ₂のいずれも低級アルキニルでなくそしてＲ₁とＲ₂が各々メチレン（−CH₂−）を介して結合している式Ｉの化合物又はその塩が最も特に好ましい。本発明に係る化合物は、自体公知の方法で例えばａ）次式II：（式中、Ｒ₂は式Ｉの化合物に対し定義された意味と同じでありそして反応に関与しない全ての官能基は、必要により保護された形態にある）で表わされるアミノ化合物を、次式III：Ｒ₁−Ｘ（III）（式中、Ｒ₁は式Ｉに対して定義された意味と同じでありそしてＸは離核性脱離基であり、基Ｒ₁およびＲ₂の一方のみはメチルである）で表わされる化合物で求核的に置換するか、又はｂ）式Ｉ（式中、Ｒ₁およびＲ₂は同一でありそして各々は、メチルとは異なる、式Ｉの化合物においてそれらの基の定義中で与えられた意味の一つを有する）の化合物の製造に対し、次式IV：（式中、反応に関与しない官能基は、必要により保護された形態にある）で表わされるジアミンを、次式Ｖ：Ｒ^x−Ｘ（Ｖ），（式中、Ｒ^xは、メチルとは異なる、式Ｉの化合物においてＲ₁又はＲ₂に対して与えられた意味の一つを有し、そしてＸは離核性脱離基である）で表わされる化合物で求核的に置換し、次いで存在する保護基を除去するか、又はｃ）式Ｉ（式中、Ｒ₁およびＲ₂は互いに独立に対象の基に属するメチレン基（− CH₂−）を介して結合している基Ｒ₁又はＲ₂である）の化合物の製造に対し、次式VI：（式中、Ｒ₁'およびＲ₂'は、各々互いに独立に前記メチレン基のない基であり、これらの基は最後に定義した基Ｒ₁およびＲ₂を補促し、そして反応に関与しない官能基は、必要により保護された形態にある）で表わされるジアミドを、２個のアミドの選択的還元に委ね、次いで必要により存在する保護基を除去するか、又はｄ）次式VII：（式中、Ｒ_xは式ＩのもとでＲ₁およびＲ₂に対し示された基の一つでありそしてＹは二価の保護基である）で表わされるヘキサヒドロピリミジン誘導体を、次式VIII：（式中、ＱおよびＱ’は各々互いに独立に離核性脱離基である）で表わされるオレフィンと反応させ、２個の離核性脱離基の求核置換を伴い、そして存在する保護基を除去し、そして所望により、得られた式Ｉの遊離化合物をその塩に変換し、得られた式Ｉの化合物の塩を式Ｉの遊離化合物又は式Ｉの化合物の異なる塩に変換し、および／又は得られた異性体混合物を個々の異性体に分離することにより製造される。好ましい方法の次のより詳しい記載において、Ｒ₁およびＲ₂は、特に他を示さない限り、式Ｉの化合物に対して定義された意味である。方法ａ）（アルキル化）式IIの出発物質において、全ての窒素原子は好ましくはモノ−保護された形態にあり、その結果、Ｒ₁によって置換されるべき水素は未だ存在する；この場合４個の窒素原子は、反応すべきでない式IIに示される４個の水素原子の一つに対しその代り保護基に各々結合する。保護基は、式IIの分子中の中央の二重結合の還元が生起することなく除去できる保護基である。その反応が避けられるべき出発物質における官能基、すなわちアミノおよびイミノ基およびヒドロキシ基に対する保護基には、ペプチド化合物更に又セファロスポリンおよびペニシリン並びに核酸誘導体の合成において通常用いられる特にこのような保護基（通常の保護基）が含まれる。これらの保護基は、前駆体内にすでに存在してもよくそして好ましくない二次的反応、例えばアシル化、エステル化、酸化、加溶媒分解等から対象内の官能基を保護することが意図される。保護基の特徴は、それらが例えば加溶媒分解により、還元により（存在し得る二重結合又は三重結合の同時還元なしで）、光分解により又は酵素的に、例えば生理学的条件下で容易に除去できる（すなわち好ましくない二次的反応が生起することなく）ことを言う。保護基の特徴は、それらが目的生成物内に存在しないことである。そのような保護基による官能基の保護、保護基自身およびそれらの除去に対する反応は、例えば標準的書物、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．マクミー「Protective Group s in Organic Chemistry」、プレナム社、ロンドンおよびニューヨーク1973，Th ．Ｗ．グリーン、「Protective Groups in Organic Synthesis」、ビレー、ニューヨーク1981 ，「The Peptides」；Vol．３（Ｅ．グロスおよびＪ．マインホファー編）、アカデミックプレス、ロンドンおよびニューヨーク1981，「Mothoden der organis chen Chemie」、ハウベン−ベリー、４版、Vol．15/１、ゲオルクチーメフェルラーク、シッツガルト1974、 eptide，Protein」、フェルラークケミー，ワインハイム、デルフィールトビーチアンドバーゼル1982に記載されている。保護されたアミノ又はイミノ基は、例えばアシルアミノ、アリールメチルアミノ、２−アシル−低級アルク−１−エニルアミノ又はシリルアミノ基の形態で一価アミノ−保護基により保護される。２個の隣接窒素原子を架橋する二価の保護基も可能である。以下、「アミノ」−保護基は、常に対応するイミノ−保護基を意味するものと理解されるべきである。アシルアミノ基内のアシルは、例えば18個までの炭素原子を有する有機カルボン酸、特に低級アルカンカルボン酸（これは未置換又は例えばハロゲン又はアリールにより置換される）、又は安息香酸（これは未置換又は例えばハロゲン、低級アルコキシ又はニトロにより置換される）、又は好ましくはカルボン酸半エステルの例えばアシル基である。そのようなアシル基は、好ましくは低級アルカノイル、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル又はピバロイル、ハロ−低級アルカノイル、例えば２−ハロアセチル、例えば２−クロロ−、２−ブロモ−、２ −ヨード−、２，２，２−トリフルオロ−又は２，２，２−トリクロロ−アセチル、ベンゾイル（これは未置換又は例えばハロゲン、低級アルコキシ又はニトロにより置換される、例えばベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−メトキシベンゾイル又は４−ニトロベンゾイル）、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル（これは好ましくは低級アルキル基の１−位で枝分れしているか、又は１−位もしくは２−位で適当に置換されている、例えば第三低級アルコキシカルボニル、例えば第三ブトキシカルボニル、である）、１，２、又は３個のアリール基（これは未置換又は例えば低級アルキル、特に低級アルキル、例えば第三ブチル、低級アルコキシ例えばメトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、例えば塩素によりおよび／又はニトロによりモノ−又は多置換されたフェニルである）を有するアリールメトキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル又はジ（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニル、アロイルメトキシカルボニル（ここにおいてアロイルは好ましくはベンゾイル（これは未置換又は例えばハロゲン、例えば臭素により置換される）である）、例えばフェナシルオキシカルボニル、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２− ブロモエトキシカルボニル又は２−ヨードエトキシカルボニル、２−（トリ置換シリル）−低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリ−低級アルキルシリル− 低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリメチルシリルエトキシカルボニル又は２（ジ−ｎ−ブチルメチルシリル）エトキシカルボニル、又はトリアリールシリル−低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリフェニルシリルエトキシカルボニルである。特に重要なアミノ−（およびイミノ−）アシル−保護基は、適当な有機スルホン酸基、例えばアリールスルホン酸基、特に、フェニル−又は低級アルキルフェニル−スルホニル基、例えばベンゼン−又はトルエン−スルホニル、又はアリール−低級アルキルスルホニル基、特にフェニル−又は低級アルキルフェニル−スルホニル、例えばベンジル−又は４−メチルベンジル−スルホニル；および又は適当なホスホリル基、例えばジアリールホスフィニル、特にジフェニルホスフィニル（［Phe］₂（Ｐ＝Ｏ− ）、又は最も特にジ（低級アルコキシ）ホスホリル、例えばジエトキシホスホリル（［CH₃−CH₂−Ｏ−］₂（Ｐ＝Ｏ）−）である。アリールメチルアミノ基、例えばモノ−、ジ−又は特にトリ−アリールメチルアミノ基において、アリール基は特に未置換又は置換フェニル基である。そのような基は例えばベンジル、ジフェニルメチル−又は特にトリチレ−アミノである。アミノ−保護基として使用され得る２−アシル−低級アルク−１−エニル基において、アシルは低級アルカンカルボン酸の、安息香酸（これは未置換又は例えば低級アルキル、例えばメチル又はｔ−ブチル、低級アルコル例えばメトキシ、ハロゲン、例えば塩素によりおよび／又はニトロにより置換される）の、又特カルボン酸半エステル例えばカルボン酸低級アルキル半エステルの対応する基である。対応する保護基は特に１−低級アルカノイルアルク−１−エン−２−イル、例えば１−低級アルカノイルプロプ−１−エン−２−イル、例えば１−アセチル −プロプ−１−イン−２−イル又は低級アルコキシカルボニル−低級アルク−１ −エン−２−イル、例えば低級アルコキシカルボニル−プロプ−１−エン−２− イル、例えば１−エトキシカルボニル−プロプ−１−エン−２−イルである。シリルアミノ基は、例えばトリ−低級アルキルシリアミノ基、例えばトリメチルシリルアミノ又は第三ブチルジメチルシリルアミノである。シリルアミノ基のケイ素原子が、２個のアルキル基、例えばメチル基により、そして式Ｉの第二の分子のアミノ基又はカルボキシ基により置換されることができる。そのような保護基を有する化合物は、例えばシリル化剤として対応するクロロシラン、例えばジメチルクロロシランを用いて調製できる。好ましいアミノ−保護基は、低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、フルオレニル−低級アルコキシカルボニル、４−低級アルキルフェニルスルホニル、ジ（低級アルコキシ）ホスホリル、２−低級アルカノイル−低級アルク−１−エン−２−イル又は低級アルコキシカルボニル−低級アルク−１−エン−２−イルであり、第三ブトキシカルボニル、トルエンスルホニルおよび／又はジエトキシホスホリルが特に好ましい。二価のアミノ−保護基（好ましくは架橋隣接窒素原子、例えばＮ¹およびＮ⁵又はＮ¹⁰およびＮ¹⁴）、例えば未置換又はモノ−もしくはジ−置換メチレン基、例えば１−低級アルコキシ（例えばメトキシ又はエトキシ）−低級アルキレン（例えばエチレン又は１−ｎ−ブチレン）、例えば−Ｏ（CH₃）（OC₂H₅）−、特にモノ−又はジ−低級アルキル−又はフェニル−メチレン、例えば−Ｃ（CH₃）₂−又は−CH（−フェニル）−であり；メチレン（−CH₂−）が特に好ましい。式IIIの出発物質において、Ｘは好ましくは離核性基、好ましくはアリールスルホニルオキシ、例えばトリエンスルホニルオキシ、低級アルカンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、又は特にハロゲン、例えば塩素、臭素又はヨウ素、最も特に臭素又はヨウ素である。反応は、好ましくは強塩基、例えばアルカル金属水素化物、例えば水素化ナトリウム又は水素化カルウム、又は又アルカル金属アミド、又はアルカル金属ジ− 低級アルキルアミド、例えばリチウムジイソプロピルアミドの存在下、特に水素化ナトリウム又は水素化カリウムの存在下（これらは式IIの化合物のモル量に対し等モル量で又は好ましくは過剰量例えば１〜20倍のモル量の量で、特に２〜10 倍のモル量で用い、例えば液体炭化水素、例えばヘキサンを用い、油中分散形で又はオイルの抽出後に添加してもよい）、−10℃から反応混合の還流温度までの好ましい温度で、特に約５〜40℃の温度で、例えば室温で、又は（ホスホリル−保護アミノ基を含有する出発物質を用いる場合）10℃〜還流温度で、例えば20〜80℃の温度で、非プロトン性、特に極性溶剤、例えば酸アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジンジオン（DMPU）又はヘキサメチレンリン酸トリアミド、芳香族炭化水素例えばトルエン又はベンゼン（このこ場合において、好ましくは相移動触媒、例えばテトラ−低級アルキルアンモニウムハリド、例えばテトラ（ｎ−ブチル）−アンモニウムブロミドの存在下）、又はそのような溶媒の混合物中、保護ガス、例えばアルゴン又は窒素の存在又は不存在で行なわれ；アルカル金属アミドを塩基として用いたとき形成されるアンモニアは、真空、例えば0.1〜100トール（torr）、特に0.5〜10トールの適用により好ましくは除去される。式IIの化合物に対し等モル量又は過剰の式IIIを用いるのが好ましく、特に式I Iの化合物に対し１〜20倍のモル量、特に２〜10倍のモル量の式IIIの化合物を用いるが好ましい。Ｒ₁によりアルキル化されるべき窒素原子上の保護基が有機スルホン酸基、例えばアリールスルホニル、特にフェニルスルホニル又は低級アルキルフェニルスルホニル、例えばベンゼン−又はトルエン−スルホニル、又はアリール−低級アルキルスルホニル、特にフェニル−又は低級アルキルフェニルスルホニル、例えばベンジル−又は４−メチルベンジル−スルホニルであるとき、式IIIの化合物によるアルキル化は、比較的弱塩基、例えば特に金属水酸化物又は炭酸塩、例えば特にアルカル金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウムの存在下、又はアルカリ土類金属炭酸塩又はアルカル金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウムの存在下、好ましくは最後に言及した溶媒中、特にハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン又はクロロホルム中、そして最も特にカルボン酸アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド中、そして示された温度でそして好ましくは保護ガス、例えば窒素又はアルゴン雰囲気下で好ましくは行うことができる。以下の記載は、保護基のその後の除去に関して適用する。保護されたアミノ又はイミノ基は、自体公知の方法で、そして保護基の性質に応じ、異なる方法により、好ましくは加溶媒分解又は選択的還元により、例えば初めに述べた標準書物に記載される方法で遊離化される。低級アルコキシカルボニルアミノ、例えば第三ブトキシカルボは、酸、例えば鉱酸、例えばハロゲン化水素、の存在下、極性溶剤、例えば水、アルコール、例えば低級アルカノール、例えばメタノール又はエタノール、カルボン酸、例えば酢酸又はエーテル、好ましくは環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン（好ましくはジ−低級アルコキシホスホリル除去の場合）、又は前記溶媒の２種以上の混合物中、特に水性アルコール溶液、例えば水／メタノール混合物中で除去することができ；そして２−ハロ− 低級アルコキシカルボニルアミノ（所望により２−ブロモ−低級アルコキシカルボニルアミノ基を２−ヨード−低級アルコキシカルボニルアミノ基に変転後）、アロイルメトキシカルボニルアミノ又は４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノは、適当なカルボン酸、例えば水性酢酸の存在下、適当な還元剤、例えば亜鉛を用いて処理することにより除去できる。アロイルメトキシカルボニルアミノは又、求核性の、好ましくは塩形成試剤、例えばナトリウムチオフェノラートで処理することにより除去でき、そして４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノはアルカル金属亜ニチオン酸塩、例えば亜二チオン酸ナトリウムで処理することによっても除去できる。不飽和又は飽和ジフェニルメトキシカルボニルアミノ、第三−低級アルコキシカルボニルアミノ又は２−（トリ置換シリル）−低級アルコキシカルボニルアミノ）、例えば２ −トリ−低級アルキルシリル−低級アルコキシカルボニルアミノは、適当な酸、例えばギ酸又は三フッ化酢酸で処理することにより除去でき、そして未置換又は置換トリアリールメチルアミノ又はホルミルアミノは、水の存在下、酸例えば鉱酸、例えば塩酸、又は有機酸例えばギ酸、酢酸又は三フッ化酢酸で処理することにより除去でき、そしてシリルアミノの形で保護されたアミノ基は、例えば加水分解又は加アルコール分解により遊離化できる。２−ハロアセチル、例えば２− クロロアセチルにより保護されたアミノ基は、塩基の存在下チオ尿素を用い又はチオ尿素のチオラート塩、例えばアルカル金属チオラートを用いて処理し次いで得られる置換生成物の加溶媒分解、例えば加アルコール分解又は加水分解により遊離化できる。２−（トリ置換シリル）−低級アルコキシカルボニル、例えば２ −トリ−低級アルキルシリル−低級アルコキシカルボニルにより保護されるアミノ基は、大環状ポリエーテル（「クラウンエーテル」）の不存在又は存在下、フッ化物イオンを生成するフッ化水素酸の塩例えば、アルカル金属フッ化物、例えばフッ化ナトリウム又はカリウムを用い、又は有機四級塩基のフッ化物、例えばテトラエチルアンモニウムフッ化物又はシトラブチルアンモニウムフッ化物を用い、非プロトン性の極性溶媒、例えばジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下で処理することにより遊離アミノ（又はイミノ）に変換できる。同様に、ヘテロ原子例えば窒素に直接結合したシリル、例えばトリメチルジリルは、フッ化物イオンにより除去できる。ジアリールホスフィニル、例えばジフェニルホスフィニルにより保護されたアミノ基は、ルイス酸、特に三フッ化ホウ素エーテル錯化合物、例えば三フッ化ホウ素エチルエーテル錯化合物又はメチルエーテル錯化合物の存在下、適当な溶剤又は溶剤混合物、例えばアルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルム又は塩化メチレン、エーテル、例えばジメチルエーテルもしくはジエチルエーテル中、−10℃から各還流温度の好ましい温度で、特に０℃〜室温で、好ましくは保護ガス例えば窒素雰囲気下で遊離化できる。スルホンアミドの形で保護されるアミノ基は、例えば鉱酸、例えば特にハロゲン化水素酸、例えば臭化水素酸の存在下、アルコール、特にアリールアルコール、例えばフェノール中、カルボン酸例えば低級アルカン酸、例えば酢酸の存在下又は不存在下、酸性加水分解により、又は濃硫酸を用いる酸性加水分解により好ましく遊離化される。ジ（低級アルコキシ）ホスホリルにより保護されるアミノ基は、例えばハロゲン化水素、例えば臭化水素又は特に塩化水素（これは好ましくは気体形で導入される）の存在下、エーテル、特に環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン中、 −10℃から対象の反応混合物の還流温度までの好ましい温度で、例えば約０℃〜約室温で酸性加水分解により好ましく遊離化される。２個の隣接窒素原子を架橋する二価の保護基により保護される窒素原子は、例えば鉱酸例えばハロゲン化水素酸例えば塩酸又は臭化水素を用いた酸性分解により又はクネベナゲル条件に類似の温和な条件下で、例えばマロン酸又はシアノ酢酸を用い第三窒素塩基例えばピリジンの存在下（例えばナガラヤン等、J．Org． Chem．50，5735-5737（1985）参照）で好ましく遊離化される。保護される官能基が遊離化される温度は、好ましくは−80℃〜還流温度、特に好ましくは−20〜50℃又は80〜110℃、例えば０〜35℃、例えば０℃〜室温又は約還流温度である。幾つかの保護された官能基が存在する場合、保護基は所望により、１個以上のそのような基が同時に除去できることが可能であるように選択できる。逆に、基は全てが同時に除去されないが所望の順序で除去されるように選択でき、この場合対応する中間体が得られる。式IIの保護される出発物質の製造に対して必要なアミノ−および／イミノ−保護基の導入は、自体公知の方法で、例えば前記の標準書物に記載される如く行なわれそして段階的に又は好ましくは単一手順で行なってもよい。カルボン酸半エステルのアシル保護基の導入に対し、適当な特に対称の又は混合カルボン酸無水物、例えばジ−低級アルキルジカーボネート、例えばジ−第三ブチルジカーボネート、又は低級アルコキシカルボン酸アジド、例えば第三ブトキシカルボン酸アジド、又は他の活性化カルボン酸半エステル誘導体、例えばイミダゾール、例えばアルコキシ−例えば第三ブトキシ−カルボン酸１−イミダゾール、又は特に２−（第三ブトキシ−カルボニル−オキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリルが存在する。有機スルホン酸基、例えばアリールスルホン酸基、特にフェニル−又は低級アルキルフェニル−スルホニル基、例えばベンゼン−又はトルエン−スルホニル、又はアリール−低級アルキルスルホニル基、特にフェニル−又は低級アルキルフェニル−スルホニル、例えばベンジル−又は４−メチルベンジル−スルホニルの導入に対し、適当に特に対応するスルホニルハリド、例えば塩化もしくは臭化スルホニル、例えばトルエンスルホン酸塩化物が存在する。適当な有機ホスホリル基、例えばジアリールホスフィニル、特にジフェニルホスフィニル、又はより特にジ（低級アルコキシ）ホスホリル、例えばジエトキシホスホリルの導入に対し、対応するハロゲン化（例えば塩化）ホスホリル、例えば塩化ジフェニルホスフィニル（オスボン、Ｈ．Ｍ．Ｉ．等、Synlett ２，145- 147（1994）参照）、又はヨウ化物、例えばヨウ化ジ−（低級アルコキシホスホリル（これは支持電解液例えばハロゲン化テトラ−低級アルキルアンモニウム、例えば臭化テトラエチルアンモニウム中白金電極上にアセトニトリル中同一反応系で電気化学的に製造できる）と；又は（特にジ（低級アルコキシ）ホスホリルの導入に対し）対応する亜リン酸塩、例えばジ（低級アルキル）亜リン酸塩から、実質的に無水条件下、例えば相移動触媒例えばテトラ−低級アルキルアンモニウムハロゲン化物、例えば臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムの存在下相移動触媒作用により；脱水無機塩、例えば炭酸カリウムおよび塩基（これは相移動触媒により固体形から有機溶液例えば炭酸水素カリウムに変換できる）の存在下（各場合、好ましくは保護されるべき塩基に対し２倍〜20倍モル過剰で過剰に存在する）；適当な有機溶剤又は溶剤混合物、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン又は四塩化炭素、又はそれらの混合物中で；０〜40℃の好ましい温度で、例えば約10〜約30℃の温度で（J．Org．Chem．56，4904-4907（1991）参照）適当に特別な反応が存在する；相移動触媒なしの反応も又好ましい。二価のアミノ−保護基、例えば未置換又はモノ−もしくはジ−置換メチレン基、例えば１−低級アルコキシ（例えばメトキシもしくはエトキシ）−低級アルキレン（例えばエチレン又は１−ｎ−ブチレン）、例えば−Ｃ（CH₃）（OC₂H₅）− の導入に対し、常法が用いられる。特に、モノ−もしくはジ−低級アルキル−もしくはフェニル −メチレン、例えば−Ｃ（CH₃）₂−もしくは−CH（−フェニル）−、特に−CH₂ −の導入に対し、適当に対応するアルデヒド又はケトンが存在し、ここにおいて前記で示した式中で示される２個の結合の代わりに酸素が存在する、例えばベンズアルデヒド又は特にアセトン又は最も特にホルムアルデヒドが存在する。導入は、通常の条件下、好ましくは溶剤、例えばカルボン酸アミド、例えばジメチル−又はジエチル−ホルムアミド中、塩素化炭化水素、例えば四塩化炭素、クロロホルム又は塩化メチレン中、又はエーテル例えば環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン中、又はそれらの混合物中で行なわれ、水（二相系）の存在下追加的にスルホニル基の導入の場合においておよび未置換、モノ−もしくはジ− 置換メチレン基の導入の場合（又所望により追加的に又は排他的に水の存在下）において、必要により保護ガス、例えば窒素又はアルゴン下、および必要により塩基例えば第三窒素塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン又は４−ジメチルアミノピリジン、又はモルホリン又は水酸化物、例えば水酸化アンモニウム又は水酸化アルカル金属、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウムの存在下、各場合において水が塩基、例えば水酸化アルカル金属、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウムを含有することが可能である。好ましい温度は、−10〜50℃、特に０〜30℃である。示す場合、各特定の場合において特異的に言及される条件が好ましい。式IIの出発物質は、式IVの化合物から、特に式IVの化合物（これは式IIの化合物に対すると同様に（前記の如く）保護されておりそしてここにおいて全ての四個の窒素原子は保護されているがしかし１個の水素は少なくともＲ₂が導入されるべき位置で反応すべき窒素に結合している）を、方法ａ）に対して記載に条件と類似の条件のもと、次式IX：Ｒ₂−Ｘ（IX）（式中、Ｒ₂は式Ｉの化合物に対して定義された意味でありそしてＸは式IIIのもとで定義された意味である）で表わされる化合物と反応させ、次いで必要によりＲ₁が結合すべき末端窒素上の幾つかの保護基を除去することにより対応する式IIの化合物を得るか、又は式IIの化合物に対し記載した如く、全ての保護基を除去し次いで保護基を再導入することにより、好ましく製造することができる。変法ａ）は、互いに異なる基Ｒ₁およびＲ₂の導入に対し特に適当であり（この場合式Ｉの対応する非対称化合物が得られる）、又は特にヒンダード基、例えばイソブチル又はイソプロピルの導入に対して特に適当である。方法ｂ）（アルキル化）：式IVの出発物質において、全ての窒素原子は好ましくは非保護形であり、その結果Ｒ₁およびＲ₂により置換されるべき水素は未だ存在し；この場合４個の窒素原子は、反応されるべきでない式IV中に示される４個の窒素原子の一つの代わりに保護基に各々結合している。式Ｖの化合物において、Ｘは式IIIの化合物に対して先に定義した意味と同じである。保護基、出発物質のモル比を含めて反応に対するプロセス条件、保護基の除去および保護基の導入は、方法ａ）のもとで記載したものと好ましく類似しており、ここで式IVの化合物は式IIの代わりに用いられそして式Ｖの化合物は式IIIの化合物の代わりに用いられる。反応は、２つ基Ｒ₁およびＲ₂（これらは同じである）の導入に対して特に適当である。この場合式Ｉの対称的に置換された化合物が得られる。式IIの化合物はこの反応において、いくつかの場合相当に多量に二次的生成物として得られ、そして単離されそして方法ａ）において用いられる。これは式Ｉの非対称化合物の製造に対して好ましい合成方法である。式IVの未保護出発物質は公知であり、自体公知のプロセスに従って得られる（例えば、トランス、１，４−ジクロロ−２−ブテンを、アミノ窒素で保護された３−アミノ−プロピルアミンと反応させ次いで保護基を除去する）か又は、商業的に入手できる（例えばカルボラブ社、ニューハーベン、CT、米国；又はアメンスラホラトリー社、ミルフォールド、CT、米国）。方法ｃ）（アミドの還元）：式VI（式中、Ｒ₁'およびＲ₂'は各々互いに独立に前記メチレン基のない基であり、これらの基は最後に定義した基Ｒ₁およびＲ₂を捕捉し、そして反応に関与しない官能基は必要により保護された形にある）のジアミンにおいて、Ｒ₁'−（Ｃ＝Ｏ）−およびＲ₂'−（Ｃ＝Ｏ）−は、互いに独立に未置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル− （Ｃ＝Ｏ）−（メチレンを介して結合されるＣ₁〜Ｃ₇アルキル基Ｒ₁又はＲ₂を生成する）（しかし、これはフッ素、特に３個までのフッ素原子によって置換されていてもよい）；Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル−（−Ｃ＝Ｏ）−（メチレンを介して結合されたＣ₃〜Ｃ₇アルケニル基Ｒ₁又はＲ₂を生成する）、好ましくはＣ₂〜Ｃ₃アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−、例えばビニル（Ｃ＝Ｏ）−又はアリル（＝Ｏ）−；Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−（メチレンを介して結合されたＣ₃〜Ｃ₇−アルキニル基Ｒ₁又はＲ₂を生成する）、特にＣ₂〜Ｃ₃−アルキニル（−Ｃ＝Ｏ）−、例えばエチニル又はプロピン−１−イル；又はシクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（メチレン基を介して結合されたシクロアルキル−Ｃ₂〜Ｃ₇ アルキル基を生成する）又はシクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（ここで、シクロアルキルは特に３〜５個の炭素原子を有する基、特にシクロプロピル又はシクロブチルである）であり、そしてＣ₁〜Ｃ₆アルキル基（もし存在する場合）は好ましくは先に定義した基であり、特にＣ₁〜Ｃ₂アルキル、例えばメチル又はエチル、特にメチル、例えばシクロプロピルメチル−（Ｃ＝Ｏ）−、シクロブチル−（Ｃ＝Ｏ）−又は最も（特にシクロプロピル−（Ｃ＝Ｏ）−である。２種の基Ｒ₁'およびＲ₂'は異っててもよいが、又、特に同一である。生成する基Ｒ₁およびＲ₂は結合炭素原子で第一に枝分れしている。２個のアミド基の選択的還元は、同時に又は段階的に行なわれる。「選択的」は、還元剤が二重結合そして存在する別のオレフィン結合又は炭素−炭素三重結合を同時に還元しないが、しかし対応する条件下で除去可能な保護基は、アミド基還元として実質的に同時に（すなわち同じ手順で）除去できる。適当な選択的還元剤は、特に一定の錯体水素化物、例えばNaAl（OCH₂CH₂OCH₃）₂H₂（二ナトリウムジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミネート）（これは芳香族炭化水素、例えばトルエン中溶液の形で添加される）、又は水素化アルミニウムリチウム（これは好ましくは溶剤としてエーテル、例えば環式エーテル、例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン中、又はジ−低級アルキルエーエル例えばジエチルエーテル中、加熱しながら、例えば還流温度（特にジエチルエーテル又はテトラヒドロフランの場合）で又は還流温度以下の温度で、例えば20〜35℃で好ましく用いられる）である。この方法において二次的反応が起こるかもしれないので、方法ａ），ｂ）又はｄ）が好ましい。保護基およびそれらの導入並びに除去は、方法ａ）のもとで好ましくは記載されたものと同じである。好ましい保護基は、Ｎ¹とＮ⁵間の橋並びにＮ¹⁰とＮ¹⁴間の橋（これらは前記の如く導入される）として未置換、モノ−又はジ−置換メチレン特にメチレンから、選ばれる言及された二価の保護基である。式VIの出発物質は、自体公知の方法に従い製造でき；特に次式VI′：（式中、Ｒ₁'およびＲ₂'は先に定義した意味でありそしてＹは前記の二価のアミノ−保護基、特にメチレンである）の化合物（これらは式VIの好ましい化合物である）は、対応する前駆体（ここにおいて基Ｒ₁−（Ｃ＝Ｏ）−およびＲ₂−（Ｃ＝Ｏ）−の一方又は双方の代わりに水素でありそして残りの基は最後に定義された意味である）から、これらの前駆体を次式Ｘ：Ｒ₁'−（Ｃ＝Ｏ）−OH （Ｘ）で表わされるカルボン酸と次いで（特に式Ｖの化合物中のＲ₁'とＲ₂'が異っている場合）次式XI：Ｒ₂'−（Ｃ＝Ｏ）−OH （XI），（両式中、Ｒ₁'とＲ₂'は各々式VIの化合物に対して定義された意味と同じである）のカルボン酸と反応させることにより、又は好ましくは酸アミドの調製に対する通常の条件下で、式Ｘ、適当な場合式XIの化合物の反応性誘導体と反応させることにより製造できる。反応性酸誘導体は、特に式Ｒ₁'−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₁'およびＲ² −（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₂'の対応する対称酸無水物、又は不斉酸無水物、特に対応する酸塩化物、酸アジド又は酢酸との混合無水物、又はヒドロキシスクシンイミド誘導体であり、これらの全ては公知であり、公知の方法に従って製造でき又は商業的に入手できる。式Ｘ又はXIのカルボン酸の誘導体（これはアシル化剤として用いられる）は、同一反応系内でヒ形成できる。例えばＮ，Ｎ′−ジ置換アミノジノエステルは、式IVの出発物質とアシル化剤としてて用いられる酸の混合物を、適当なＮ，Ｎ′ −ジ置換カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−シクロヘキシルカルボジイミドの存在下で同一反応系で反応させることにより形成できる。更に、アシル化剤として用いられる酸のアミノ又はアミドエステルは、アシル化されるべき式IVの出発物質の存在下、対応する酸およびアミノ出発物質の混合物を、Ｎ，Ｎ′−ジ置換カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシ−イミン、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドの存在下、適当な塩基、例えば４−ジメチルアミノ−ピリジンの不存在又は存在下で反応させることによって形成できる。更に、活性化は、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ ′−テトラアルキルウロニウム化合物、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′ −テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート又はＯ−（３，４−ジヒドロ −４−オキソ−１，２，３−ベンゾ−トリアゾン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートとの反応により同一反応系内で行うことができる。最後に式Ｘ又はXIのカルボン酸のリン酸無水物は、アルキルリン酸アミド例えばヘキサメチルリン酸トリアミドを、スルホン酸無水物、例えば４− トルエンスルホン酸無水物の存在下、塩、例えばテトラフルオロボレート、例えばナトリウムテトラフルオロボレートと、又は好ましくは添加剤例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、ヘキサメチルリン酸トリアミドの他の誘導体、例えばベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオリドと反応させることにより同一反応系内で製造できる。アシル化は、不活性の非プロトン性の、好ましくは無水溶剤又は溶剤混合物中、例えばカルボン酸アミド例えばギ酸アミド又はジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素例えば塩化メチレン又はクロルベンゼン、ケトン例えばアセトン、環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン、エステル例えば酢酸エステル又はニトリル例えばアセトニトリル中又はこれらの混合物中、適当な場合低温又は高温で、例えば約−40℃〜約＋100℃の範囲内で、好ましくは約−10℃〜約＋50℃で、アリールスルホニルエステルを用いる場合、＋100℃〜＋200℃でそして適当な場合、不活性ガス雰囲気中で、例えば窒素又はアルゴン雰囲気下で好ましく行なわれる。水性、例えばアルコール性、溶媒、例えばエタノール、又は芳香族溶剤、例えばベンゼン又はトルエンも可能である。反応は三級窒素塩基、例えばピリジン又はトリエチルアミン、又は４−ジメチルアミノピリジン又はＮ−メチル− モルホリンの存在下で好ましく行なわれる。言及した塩基、特にピリジンは、溶剤の代わりに現存することができ；これは好ましくは不斉無水物を反応性酸誘導体として用いる場合である（これらの無水物はアシル化されるべきアミンに対しモル過剰で、好ましくは1.2〜10倍過剰で好ましく用いられる）。式VI′（式中、水素原子は基Ｒ₁−（Ｃ＝Ｏ）−およびＲ₂−（Ｃ＝Ｏ）−の一方又は両方の代わりに存在しそして残りの基は定義された意味である）の化合物の前駆体は、例えば、変法ａ）のより詳しい記載において述べた条件の如き条件のもと、好ましくは、本発明で定義される如き、２個のメチレン保護基を導入するためホルムアルデヒドを用い、二価のアミノ−保護基Ｙを式IVの化合物に導入することによって調製される。方法ｄ）（求核置換）：式VIIの化合物において、二価の保護基Ｙは特に未置換又はモノ−もしくはジ −置換メチレン基、例えば１−低級アルコキシ（例えばメトキシ又はエトキシ） −低級アルキレン（例えばエチレン又は１−ｎ−ブチレン）、例えば−Ｃ（CH₃ ）（OC₂H₅）−、特に例えば−Ｃ（CH₃）₂−又は−CH（−フェニル）−であり；メチレン（−CH₂−）は特に好ましい。式VIIIの化合物において、ＱおよびＱ′は離核性脱離基であり、好ましくは式 IIIの化合物においてＸに対して定義された意味と同じであり、特にハロゲン、例えば臭素又はヨウ素である。ＱとＱ′は好ましくは同一である。式VIIの化合物は、式IIIの化合物に対し２倍又はそれ以上、特に２〜10倍モル過剰で好ましく用いられ、これは主に式Ｉ（式中、Ｒ₁とＲ₂は同一である）のＹ −保護化合物を主に生成する。しかし、最初に基Ｑを置換し次いで得ることのできるモノヘキサヒドロピリミジン中間体（これは単離できるか又は更に同一反応系中で更に直接加工できる）において、基Ｑ′を式VII（式中、Ｒ_xおよび／又はＹは、すでに反応した式VIIの化合物におけるものとは異った意味を有する）の異なる化合物と反応させることも可能である。例えば、式Ｉ（式中、Ｒ₁とＲ₂は互いに異なる）の化合物を得ることも可能である。その目的のため、過剰は絶対的に必要でなく、つまり式VIIの２個の化合物の各々は、式VIIIの化合物に対し１〜10倍、特に１〜５倍過剰で用いることができる。反応は、求核置換に対する通常の条件のもと、好ましくは非プロトン性溶剤、例えばケトン、例えばジ−低級アルキルケトン、例えばアセトン、ニトリル、例えば低級アルキルニトリル、例えばアセトニトリル、カルボン酸アミド、例えばジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド、ジ−低級アルキルスルホキシド、例えばジメチルスルホキシド中、DMPU中、ヘキサメチルリントリアミド又はエーテル、例えばジ−低級アルキルエーテル、例えばジエチルエーテル、又は環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン中、又はプロトン性溶媒、例えばアルコール、特に低級アルカノール、例えばメタノール又はエタノール、又は前述の溶媒の２種又はそれ以上の混合物中で行なわれる。式VIIの出発物質は、対応するＮ−Ｒ_x−置換トリメチレンジアミンをＹの導入に対し適当な対応するアルデヒド又はケトン（例えば、特にホルムアルデヒド又はアセトン）と共に閉環することによって好ましく調製され、これらは好ましくは、例えばオカダ、Ｊ．等、Chem．Pham．Bull．28（11）3310-3314（1980）に記載される方法に類似した方法ａ）のもとでそのような保護基の導入に関連して好ましいものとして定義される条件下、二価の保護基Ｙの導入に対して用いられる。塩の変換および異性体の分離式Ｉの化合物の塩の異なる塩への変換は、例えば溶媒中、特に有機溶媒中、より特に極性有機溶媒中、非常に特にエステル中、例えば低級アルカノイル−低級アルキルエステル、例えば酢酸エチル中、アミド、例えばＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアルカノイルアミド、例えばジメチルホルムアミド中、アルコール、例えばヒドロキシ− 低級アルカン、例えばメタノール、エタノール、エチレングリコール又はグリセロール又はアリールアルコール、例えばフェノール類、例えば中、又はジメチルスルホキシド中、水の不存在又は存在中、好ましくは水の存在下、又は水それ自身中で行なわれる。アルコール類、例えば最後に言及したヒドロキシ−低級アルカン中、そのようなアルコール類と水との混合物中、又は水自身中で反応を行なうことが特に好ましい。反応は対象の溶液の凍結温度から沸点までの温度で、好ましくは０〜55℃、特に20〜40℃、例えば室温で、保護ガス例えば窒素又はアルゴンの存在又は不存在下で行なわれる。式Ｉの化合物および塩形成酸は、適当なモル比で用いられ、酸が過剰に用いられる。好ましくは、個々の成分は式Ｉの塩基および生成塩中の酸のモル濃度に対応するモル比で用いられる。形成される塩は、例えばそれ自身で、幾つかの場合冷却後に沈殿するか、又はそれらは溶媒、特に非極性溶媒例えばエーテル、例えばジエチルエーテル又は水の添加により、および／又は蒸発による部分又は完全濃縮により得られる。反応は式Ｉの遊離塩基を介して行うこともでき、この遊離塩基は、例えば出発物質として用いた第一の酸を用い、式Ｉの塩基の酸性塩を、塩基、例えばヒドロキシ塩基、例えばアルカル金属水酸化物、例えばNaOH又はKOHの助成により、又はOH^-荷電イオン交換剤、例えばアンバーライト（商標）−IRA−400をOH^-形で、水性溶液中、前述の如く有機溶剤の存在又は不存在下で遊離塩基に変換することにより製造され；遊離塩基のその後の変換は、例えば前記の如く行なわれる。式Ｉの化合物の遊離塩基は、クロマトグラフィー、例えばゲル濾過により又はイオン交換剤により、丁度記載される如く好ましく製造される。本発明に従って得ることのできる異性体混合物は、自体公知の方法で分離でき；ジアステレオ異性体は、例えば多相溶剤混合物間に分配、再結晶および／又は例えばシリカゲルによるクロマトグラフィー分離により分離でき、そしてラセミ化合物は光学的に純粋な塩−形成試剤を用いて塩を形成し次いでそのように得られ得るジアステレオ異性体の混合物を分離することにより、例えば分別結晶により、又は光学的に活性なカラム物質によるクロマトグラフィー法により分離できる。一般的プロセス条件以前および以後において言及される全てのプロセスに対し以下の事項が一般に適用される：もしも特定の合成方法が出発物質に対して示されていない場合、出発物質は公知であり、自体公知方法に従って製造できおよび／又は商業的に入手できる。式Ｉの化合物とそれらの塩並びに遊離形の出発物質（出発物質と中間体）とそれらの塩の形態との間には密接な関係があることを考慮すると、以前および以後において遊離化合物又はそれらの塩への言及は適当でかつ好都合な場合、対応する塩又は遊離化合物を意味するものと理解すべきである。全て前記の方法工程は、自体公知の反応条件下、好ましくは特異的に言及された反応条件下、溶剤又は希釈剤の不存在又は通常は存在下、好ましくは用いられる試剤に対し不活性な溶剤又は希釈剤およびそれに対する溶剤の存在又は不存在下、反応および／又は還元時の反応物の性質に応じ、触媒、縮合剤又は中和剤、例えばイオン交換剤、例えばカチオン交換剤（例えばＨ⁺形の）の不存在又は存在下、常温又は高温、例えば約−100℃〜約190℃の範囲内の温度で、好ましくは約−80℃〜約150℃、例えば−80〜−60℃、室温で、−20〜40℃ で、又は還流温度で、大気圧のもと又は密閉容器中、適当な場合加圧下、および／又は不活性雰囲気中、例えばアルゴン又は窒素雰囲気中で行うことができる。反応の全ての段階で、形成される異性体の混合物は、「塩の変換および異性体の分離」のもとで記載した方法に準じて、個々の異性体、例えばジアステレオ異性体又はエナンチオマーに、又は異性体の所望の混合物、例えばラセス化合物又はジアステレオ異性体の混合物に分離できる。任意の特定の反応に対して適当であるこれらの溶剤が選ばれる溶剤には、例えば水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、又は環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン、液体芳香族炭化水素、例えばベンゼン又はトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノール又は１−又は２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、酸アミド、例えばシメチルホルムアミド、塩基、例えば複素環式窒素塩基、例えばピリジン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環式、直鎖又は技分れ鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサン又はイソペンタン、又はこれらの溶剤混合物、例えば水性溶液が含まれる（もしも方法の記載において他を示さない限り）。そのような溶剤混合物は、処理において、例えばクロマトグラフィー法又は分配においても使用できる。それらの塩を含めて化合物は又、それらの水和物の形態で得ることができ、あるいはそれらの結晶は例えば結晶化に対し使用される他の溶剤を含有することもできる。必要により、保護される出発物質は全ての方法工程において使用できそして保護基は反応の適当な段階で除去できる。本発明は又、方法（プロセス）の任意の段階で中間体として得ることのできる化合物を出発物質として用いそして残りの方法工程を行うか、又は出発物質を反応条件下で形成するか又は誘導体の形、例えば保護された形で又は塩の形で用いるか、又は本発明に係る方法によって得られる化合物を方法条件下で生成しそして更に同一反応系内で加工するこれらの形態に関する。本発明方法において初めに特に価値あるものとして記載した式Ｉの化合物を生成するこれらの出発物質を好ましく用いる。実施例で言及される反応条件は類似する反応条件が特に好ましい。医薬組成物および方法本発明は有効成分として式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物にも関する。経腸、特に経口および非経口投与用の組成物が特に好ましい。組成物は有効成分をそれ自身で又は、好ましくは医薬として許容され得る担体と共に含んでなる。有効成分の用量は、治療すべき疾患および種、その年令、重量および個々の条件並びに投与方法に依存する。天然ポリアミン、例えば特にプトレッシン、スペルミジンおよびスペルミンの細胞内濃度の減少に応答する疾患、特に前記疾患の一つ、例えば腫瘍疾患又は原生動物の感を煩う温血動物、特にヒトに対する投与に適した医薬組成物が好ましく与えられ、この医薬組成物は前記疾患の治療に有効な量の式Ｉの化合物又はその塩並びに少なくとも１種の医薬として許容し得る担体を含んでなる。医薬組成物は、約５％〜約95％の有効成分を含んでなり、単一用量形態にある用量形態は、好ましくは約20％〜約90％の有効成分を含んでなり、そして単一用量形態にない用量形態は、好ましくは約５％〜約20％の有効成分を含んでなる。単位用量形態、例えば糖剤、錠剤又はカプセル剤は、約0.05ｇ〜約1.5ｇの有効成分を含んでなる。本発明の医薬組成物は、自体公知方法により、例えば通常の場合、造粒、糖皮かけ、溶解又は凍結乾燥方法により製造される。例えば経口投与用医薬製剤は、有効成分と１種又はそれ以上の固体担体を一緒にし、所望により得られた混合物を造粒し次いで所望により又は必要により適当な賦形剤を添加後、混合物又は顆粒を加工して錠剤又は糖剤コアを形成する。適当な担体は、特に充てん剤、例えばラクトース、スクロース、マニトールもしくはソルビトール、セルロース製品および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、更に結合剤、例えばとうもろこし、小麦、米を用いたデンプンペーストもしくはポテトデンプン、メチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／又はポリビニルピロリドンおよび／又は所望により、崩壊剤、例えば上述のデンプン、更にカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、又は、アルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。追加の賦形剤は、特に流動調整剤および潤滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸、もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムおよび／またはポリエチレングリコール又はその誘導体である。糖被錠剤コアには、所望により腸溶皮が設けられ、特にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／又は酸化チタンを含有する濃厚糖液、適当な有機溶剤もしくは溶剤混合物の塗布溶液を用いて適当なコーチングが設けられ、あるいはまた腸溶皮の製造に対しては、適当なセルロース製品、例えばアセチルセルロースフタレートもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液が用いられる。例えば異なる用量の有効成分を同一視もしくは示すため、染料もしくは顔料が、錠剤もしくは糖剤コーチングに添加できる。経口投与用医薬組成物は又硬ゼラチンカプセル剤、およびゼラチンおよび可塑剤例えばゼリセロール又はソルビトールから成る軟封止カプセル剤である。硬ゼラチンカプセル剤は、顆粒の形態、例えば充てん剤、例えばとうもろこしデンプン、結合剤、および／または滑剤例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムおよび所望により安定化剤との混合物中に有効成分を含有しうる。軟カプセル剤中に、有効成分は好ましくは適当な液体、例えば脂肪油、例えばごま油、エチレングリコールもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステル、例えばラウログリコール（商標）（１，２−プロピレングリコールモノラウレート、２種の構成異性体の混合物として、ガッターフォッセＳ．Ａ．セイントピースト、フランス）、ゲルシレ（商標）（グリセリドおよび脂肪酸の部分ポリグリセリド、例えば PEG300又は400（フルカ、スイス）中好ましく溶解又は懸濁され、同様に安定剤又は医薬として許容され得る崩壊剤を加えることも可能である。他の経口用量形態は、例えば常法で調製されるシロップであり、これは有効成分を例えば分散形でかつ約５％〜20％、好ましくは90％の濃度で又は投与した適当な用量、例えば５ml又は10mlを与える同様の濃度で有効成分を含んでなる。また、例えばシェーク例えばミルク中の製造に対し粉末又は液体コンセントレートが適当である。適当な直腸投与可能な医薬組成物は、例えば坐剤であり、これは有効成分と坐剤基材との組合わせからなる。適当な坐剤基材は、例えば中性もしくは合成トリグリセリド、パラフィン炭水水素、ポリエチレングリコールもしくは高級アルカノールである。非経口投与用の適当な製剤は、特に水溶性の形態、例えば水溶性塩中に有効成分を溶解した水性溶液であり、又は粘度増加物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランおよび所望により安定剤を含有する水性注入懸濁中に有効成分を懸濁した懸濁液である。有効成分は、適当な場合賦形剤と共に凍結乾燥品の形であってもよくそして適当な溶剤を添加して非経口投与前に溶液にすることもできる。例えば非経口投与のために用いられる溶液は、注入溶液として使用できる。本発明は又、前記病理学的症状、特にポリアミンの細胞内濃度の減少に応答する症状の治療方法に関する。本発明の化合物は、予防的に又は治療的に、温血動物、例えばそのような治療を必要とするヒトに対し、好ましくは前記疾患に対する有効量を投与することができ、化合物は好ましくは医薬組成物の形である。約 70kgの体重に対し１mg〜8000mg、例えば約0.1ｇ〜約７ｇ、好ましくは約0.5ｇ〜約５ｇの本発明の化合物の日用量が好ましい。以下の実施例は本発明を説明するためのものであるが、いかなる場合も本発明の範囲を限定するものではない。温度は摂氏（℃）で与えられる。温度が与えられない場合、反応は室温で行なわれる。Ｒ_f値（これは対象物質の浸出移動と溶離液フロントの浸出移動との関係を示す）は、薄層クロマトグラフィー（TLC）による薄層シリカゲルプレート上で測定される。溶離液と溶剤の互いに対する割合は、特に他を言及しない限り、容量部で常で与えられる。用いられる他の短い名称および略記号は次の意味を有する。 BOC 第三ブトキシカルボニル DMF ジメチルホルムアミド h 時間 min．分 THF テトラヒドロフラン陽子核共鳴スペクトロスコピー（¹Ｈ−NMR）は内部標準としてテトラメチルシリルを基準にppm（100才分に対する部分）で与えられる。ｓ＝一重項，ｄ＝二重項，ｔ＝三重項，ｑ−四重項，ｍ＝多重項，dd＝ダブルブダレット例１：（Ｅ）−１，14−Di−プロピル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク −７−エンテトラヒドロクロリド 1.26ｇ（1.84mmol）の（Ｅ）−１，14−ジ−プロピル−１，５，10，14−テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンおよび19mlの３Ｎメタノール性塩酸の混合物を室温で15ｈ時間撹拌する。次いで反応混合物を19ml のジエチルエーテルで希釈し、混合物を濾過し、次いで濾過残留物をジエチルエーテルで洗う、100℃で高真空下で乾燥し、表題化合物を晶出させる（ｍ．ｐ．＞260℃）。¹Ｈ−NMR（D₂O）：δ0.95（t，6H）；1.62-1.75（m，4H）；2.05-2. 16（m，4H）；3.02（t，4H）；3.11-3.18（m，8H）；3.76（d，4H）；6.04-6.06 （m，2H）。出発物質を次のように調製する：ａ）（Ｅ）−１，14−Di−プロピル−１，５，10，14−テトラ−BOC，−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンおよび（Ｅ）−１−プロピル−１，５，10，14−テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン 0.22ｇ（5.5mmol）の水素化ナトリウム分散液（約60％）を、20mlのDMFに溶解した1.5ｇ（2.5mmol）の（Ｅ）−１，５，10，14−テトラ−BOC−１，５，10，1 4−テトラアザテトラデク−７−エンの溶液に、撹拌しながら添加する。混合物を室温で１ｈ撹拌し次いで10℃に冷却し；0.5ml（5.5mol）の臭化プロピルを加え、次いで反応混合物を室温で更に20ｈ撹拌し次いで真空下蒸発により撹拌する。残留分を酢酸エチルと水と間に分配し、次いで酢酸エチル相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして真空下で蒸発により濃縮する。樹脂状残留物を、酢酸エチル−ヘキサン（１：３）を用い、粒径0.04〜0.063mmを有するシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物−含有分画を蒸発により濃縮し、１，14−ジプロピル表題化合物、Ｒ_f値＝0.57（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン（１：１））および１−プロピル表題化合物、Ｒ_f 値＝0.46（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン（１：１））を無色の樹脂の形で得る。ｂ）（Ｅ）−１，14−Di−プロピル−１，５，10，14−テトラ−BOC−１，５，1 0，14−テトラアザテトラデク−７−エンは次のように得ることができる： 0.4ｇ（10mmol）の水素化ナトリウム分散液（約60％）を、20mlのDMFに溶解した1.5ｇ（2.5mmol）の（Ｅ）−１，５，10，14−テトラ−BOC−１，５，10，14 −テトラアザテトラデク−７−エンの溶液に、撹拌しながら加える。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで0.91ml（10mmol）の臭化プロピルを反応混合物に加え次いで撹拌を室温で41ｈ継続する。１ａ）と同様に処理し、表題化合物を無色の樹脂の形で得る、Ｒ_f値＝0.57（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン（１：１））。ｃ）（Ｅ）−１，５，10，14−テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン 70mlのHFFに溶解した25.86ｇ（105mmol）の２−（BOC−オキシイミノ）−２− フェニルアセトニトリル（フルカ、スイス）の溶液を、50mlのTHFに溶解した5.0 1ｇ（25mmol）の（Ｅ）−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンの溶液（−５℃に冷却）に、撹拌しながら２ｈにわたって滴下する。反応混合物を室温で更に16ｈ撹拌し次いで真空下で蒸発により濃縮する。残留物を、酢酸エチル−ヘキサン（１：３）を用い平均粒径0.04〜0.063mmを有するシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。蒸発による生成物−含有分画の濃縮は樹脂状表題化合物を生成し、Ｒ_f値は0.33（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン（１：１））である。例２：（Ｅ）−１，14−ジ−アリル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク− ７−エンテトラ塩酸塩表題化合物を、0.81ｇ（1.19mmol）の（Ｅ）−１，14−ジアリル−１，５，10 ，14−テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンおよび1 2mlの３Ｎメタノール性塩酸から出発して例１に準じて得る；ｍ．ｐ．＞260℃。¹ Ｈ−NMR（D₂O）：δ2.02-2.17（m，4H）：3.12-3.19（m，8H）；3.69（d，4H）；3.77（d，4H）；5.48-5.55（m，4H）；5.83-5.97（m，2H）；6.05-6.07（m，2 H）。出発物質を次のようにして調製する：ａ）（Ｅ）−１，14−ジ−アリル−１，５，10，14−テトラ−BOC−−１，５，1 0，14−テトラアザテトラデク−７−エンおよび（Ｅ）−１−アリル−１，５，1 0，14−テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン 25mlのDMFに溶解した1.8ｇ（３mmol）の（Ｅ）−１，５，10， 14−テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンの溶液に、0.48ｇ（12mmol）の水素化ナトリウム分散液（約60％）を撹拌しながら加え、次いで15分後、1.02ml （12mmol）の臭化アリルを加える。反応混合物を室温で1 5ｈ撹拌し次いで40℃で20ｈ撹拌し；更に0.24ｇ（６mmol）の水素化ナトリウム分散液（約60％）および0.51ml（６mmol）の臭化アリルを25℃で加え次いで反応混合物を40℃で更に20ｈ撹拌し次いで真空下蒸発により濃縮する。例１ａ）と同様に処理し、１，14−ジ−アリル表題化合物、Ｒ_f値＝0.57（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン（１：１））、および１−アリル表題化合物、Ｒ_f値＝0.46（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン（１：１））を粘性オイルの形で得る。例３：（Ｅ）−１，14−ジ−ブチル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク− ７−エン−テトラ塩酸塩 1.56ｇ（2.19mmol）の（Ｅ）−１，14−ジ−ブチル−１，５，10，14−テトラ −BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンおよび24mlの３Ｎメタノール性塩酸から出発し、例１と同様にして表題化合物を得る；ｍ．ｐ．＞26 0℃¹Ｈ−NMR（D₂O）：δ0.91（t，6H）；1.32-1.44（m，4H）；1.60-1.70（m，4 H）；2.05-2.16（m，4H）；3.03-3.18（m，12H）；3.77（d，4H）；6.04-6.07（ m，2H）。出発物質を次のように調製する：ａ）（Ｅ）−１，14−ジ−ブチル−１，５，10，14−テトラ−BOC−１，５，10 ，14−テトラアザテトラデク−７−エンおよび（Ｅ）−１−ブチル−１，５，10 ，14−テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン 25mlのDMFに溶解した1.8ｇ（３mmol）の（Ｅ）−１，５，10，14−テトラ−BO C−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７− エンの溶液に、撹拌しながら、0.48ｇ（12mmol）の水素化ナトリウム分散体（約 60％）および15分後1.29ml（12mmol）の臭化ブチルを加える。反応混合物を室温で60ｈ撹拌し；更に0.24ｇ（６mmol）の水素化ナトリウム分散液（約60％）および0.645m1（６mmol）の臭化ブチルを加え次いで反応混合物を室温で更に24ｈ撹拌し次いで真空下蒸発により濃縮する。例１ａ）と同様に処理し、１，14−ジ− ブチル表題化合物、Ｒ_f値−0.62（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン（１：１））、および１−ブチル表題化合物、Ｒ_f値＝0.49（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン（１：１））を無色オイルの形で得る。例４：（Ｅ）−１，14−ジ−プロパルギル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン−テトラ塩酸塩 0.97ｇ（1.43mmol）の（Ｅ）−１，14−ジ−プロパルギル−１，５，10，14− テトラアザテトラデク−７−エンおよび15mlの３Ｎメタノール性塩酸を例１と同様に反応させる。メタノール／水から粗製生成物を再結晶し、表題化合物を生成する、ｍ．ｐ．＞260℃。¹Ｈ−NMR（D₂O：δ2.07-2.19（m，4H）；3.01（t，2H ）；3.15-3.30（m，8H）；3.77（d，4H）；3.96（d，4H）；6.05-6.07（m，2H）。出発物質を次のように調製する：ａ）（Ｅ）−１，14−ジ−プロパルギル−１，５，10，14−テトラ−BOC−１，５，10，14−デトラアザテトラデク−７−エンおよび（Ｅ）−１−プロパルギル −１，５，10，14−テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７ −エン 25mlのDMFに溶解した1.8ｇ（３mmol）の（Ｅ）−１，５，10，14−テトラ−BO C−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンの溶液に、0.48ｇ（12mmo l）の水素化ナトリウム分散液（約60 ％）を撹拌しながら加え、次いで10分後、0.9ml（12mmol）の臭化プロパルギルを加える。反応混合物を室温で15ｈ撹拌し；更に0.24ｇ（６mmol）の水素化ナトリウム分散液（約60％）および0.45ml（６mmol）の臭化プロパルギルを25℃で加え次いで反応混合物を室温で更に15ｈ撹拌し次いで真空下蒸発により濃縮する。例１ａ）と同様に処理し、樹脂状の１，14−ジ−プロパルギル表題化合物、Ｒ_f 値＝0.55（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン（１：１））、および樹脂状１− プロパルギル表題化合物、Ｒ_f値＝0.44（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン（１：１））を得る。例５：（Ｅ）−１，14−ジ−エチル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク− ７−エンーテトラ塩酸塩 1.97ｇ（３mmol）の（Ｅ）−１，14−ジ−エチル−１，５，10，14−テトラ− BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンおよび30mlの３Ｎメタノール性塩酸を例１と同様に反応させる。反応混合物に50mlのジエチルエーテルを添加し次いで引き続き濾過し表題化合物を得る、ｍ．ｐ．＞260℃。¹Ｈ−NMR （D₂O）：δ1.28（t，6H）；2.04-2.15（m，4H）；3.08-3.19（m，12H）；3.76 （d，4H）；6.04-6.07（m，2H）。出発物質を次のように調製する。ａ）（Ｅ）−１，14−ジ−エチル−１，５，10，14−テトラ−BOC−１，５，10 ，14−テトラアザテトラデク−７−エンおよび（Ｅ）−１−エチル−１，５，10 ，14−テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン 50mlのDMFに溶解した4.22ｇ（7.02mmol）の（Ｅ）−１，５，10，14−テトラ −BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンの溶液に、0.62ｇ（1 5.5mmol）の水素化ナトリウム分散液（約60％）を撹拌しながら加える。反応混合物を15分間撹拌し0.576 ml（7.72mmol）の臭化エチルを加える。反応混合物を室温で更に15ｈ撹拌し次いで真空下に蒸発により濃縮する。残留物を酢酸エチルと水間に分配し、そして酢酸エチル相を水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥しそして真空下蒸発により濃縮する。油状残留物を、酢酸エチル−ヘキサン混合物（１：４および１：３）を用い、粒径0.04〜0.063mmを有するシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物−含有分画を蒸発により濃縮し、１，14−エチル表題化合物、Ｒ_f値−0.50（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン（１：１））、および１−エチル表題化合物、Ｒ_f値＝0.42（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン（１：１））をオイルの形で得る。例６：（Ｅ）−１−アリル−14−エチル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンテトラ塩酸塩 0.28ｇ（0.418mmol）の（Ｅ）−１−アリル−14−エチル−１，５，10，14− テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンおよび６mlの３Ｎメタノール性塩酸の混合物を、室温で６ｈ撹拌し、次いで10mlのジエチルエーテルを加える。例１と同様に処理し表題化合物を得る、ｍ．ｐ．＞260℃。¹Ｈ −NMR（D₂O）：δ1.28（t，3H）；2.05-2.17（m，4H）；3.07-3.19（m，10H）； 3.69（d，2H）；3.77（d，4H）；5.49-5.55（m，2H）；5.84-5.98（m，1H）；6. 04-6.07（m，2H）。出発物質を次のように調製する：ａ）（Ｅ）−１−アリル−14−エチル−１，５，10，14−テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン４mlのDMFに溶解した0.272ｇ（0.424mmol）の（Ｅ）−１−アリル−１，５，1 0，14−テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン（例２ａ参照）の溶液に、0.034ｇ（0.85mm ol）の水素化ナトリウム分散液（約60％）を撹拌しながら加え、次いで５分後、 0.069ml（0.85mmol）のヨウ化エチルを加える。反応混合物を室温で15ｈ撹拌し；更に0.017ｇ（0.425mmol）の水素化ナトリウム分散液（約60％）および0.034m l（0.421mmol）のヨウ化エチルを加え次いで混合物を20℃で更に96ｈ撹拌し次いで真空下蒸発により濃縮する。例１ａ）と同様に処理し（但し、フラッシュクロマトグラフィーにおいて酢酸エチル−ヘキサン（１：２）を用いる）、表題化合物を得る、Ｒ_f値−0.53（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン（１：１））。例７：（Ｅ）−１−エチル−14−メチル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン−テトラ塩酸塩 0.32ｇ（0.498mmol）の（Ｅ）−１−エチル−14−メチル−１，５，10，14− テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンおよび６mlの３Ｎメタノール性塩酸の混合物を室温で15ｈ撹拌し、次いで10mlのジエチルエーテルを添加する。例１と同様に処理し表題化合物を得る、ｍ．ｐ．＞260℃。¹Ｈ −NMR（D₂O）：δ1.28（t，3H）；2.03-2.17（m，4H）；2.74（s，3H）；3.07-3 .19（m，10H）；3.77（d，4H）；6.04-6.07（m，2H）。出発物質を次のように調製する：ａ）（Ｅ）−１−エチル−14−メチル−１，５，10，14−テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン６mlのDMFに溶解した0.46ｇ（0.73mmol）の（Ｅ）−１−エチル−１，５，10 ，14−テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン（例５ａ参照）の溶液に、0.059ｇ（1.47mmol）の水素化ナトリウム分散液（約60％）を撹拌しながら加え、次いで５分後、0.092ml（1.47mmol）のヨウ化メチルを加える。反応混合物を室温で15ｈ撹拌し；更に0.029ｇ（0.725mmol）の水素化ナトリウム分散液（約60％）および0.045m1（0.721mmol）のヨウ化エチルを加え次いで混合物を20℃で更に96ｈ撹拌し次いで真空下蒸発により濃縮する。例１ａ）と同様に処理し（但し、フラッシュクロマトグラフィーにおいて酢酸エチル−ヘキサン（１：２）を用いる）、表題化合物を得る、Ｒ_f値−0.42（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン（１：１））。例８：（Ｅ）−１−ブチル−14−エチル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン−テトラ塩酸塩 0.3ｇ（10.438mmol）の（Ｅ）−１−ブチル−14−エチル−１，５，10，14− テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンおよび６mlの３Ｎメタノール性塩酸の混合物を室温で15ｈ撹拌し、次いで10mlのジエチルエーテルを添加する。例１と同様に処理し表題化合物を得る、ｍ．ｐ．＞260℃。¹Ｈ −NMR（D₂O）：δ0.91（t，3H）；1.27（t，3H）；1.32-1.45（m，2H）；2.05-2 .16（m，4H）；3.03-3.19（m，12H）；3.77（d，4H）；6.04-6.07（m，2H）。出発物質を次のように調製する。ａ）（Ｅ）−１−ブチル−14−エチル−１，５，10，14−テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン６mlのDMFに溶解した0.059ｇ（1.47mmol）の（Ｅ）−１−エチル−１，５，10 ，14−テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン（例５ａ参照）の溶液に、0.059ｇ（1.47mmol）の水素化ナトリウム分散液（約60％）を撹拌しながら加える。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで反応混合物を20℃ で更に15ｈ撹拌し真空下蒸発により濃縮する。例１ａ）と同様に処理し、表題化合物を得る、Ｒ_f値−0.56（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン（１：１））。例９：（Ｅ）−１−エチル−14−プロピル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン−テトラ塩酸塩 0.5ｇ（0.745mmol）の（Ｅ）−１−エチル−14−プロピル−１，５，10，14− テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンおよび10mlの３Ｎメタノール性塩酸の混合物を室温で15ｈ撹拌し、次いで10mlのジエチルエーテルを添加する。例１と同様に処理し表題化合物を得る、ｍ．ｐ．＞260℃。¹Ｈ −NMR（D₂O）：δ0.96（t，3H）；1.28（t，3H）；1.63-1.76（m，2H）；2.05-2 .16（m，4H）；2.97-3.18（m，12H）；3.77（d，4H）；6.05-6.07（m，2H）。出発物質を次のように調製する：ａ）（Ｅ）−１−エチル−14−プロピル−１，５，10，14−テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン６mlのDMFに溶解した0.05ｇ（1.25mmol）の（Ｅ）−１−プロピル−１，５，1 0，14−テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン（例１ａ参照）の溶液に、0.05ｇ（1.25mmol）の水素化ナトリウム分散液（約60％）を撹拌しながら加える。混合物を室温で15分間撹拌し；0.093ml（1.25mmol）の臭化エチルを加え、次いで反応混合物を20℃で更に36ｈ撹拌し次いで真空下で蒸発により濃縮する。例１ａ）と同様に処理し、表題化合物を得る、Ｒ_f値＝0.55（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン（１：１））。例10：（Ｅ）−１，14−ジ−エチル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク− ７−エンテトラヒドロブロミドおよび（Ｅ）−１，14−ジ−エチル−１，５， 10，14−テトラアザテトラデク−７−エンテトラヒドロクロリド 2.8ｇ（3.2mmol）の（Ｅ）−１，14−ジ−エチル−１，５，10，14−テトラトシル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７− エン、2.8ｇ（29.75mmol）のフェノールおよび氷酢酸中に溶解した18.2mlの約33 ％臭化水素溶液を、還流下８ｈ加熱する。次いで混合物を氷浴中で冷却し次いで濾過し、生成結晶をエタノール／ジエチルエーテル（１：１）およびジエチルエーテルで洗う。70℃で高真空下乾燥後得られた表題化合物（テトラヒドロブロミド）は、260°超で溶融する。¹Ｈ−NMR（D₂O）：δ1.23（t，6H）；1.98-2.14（ m，4H）；3.02-3.16（m，12H）；3.73（d，4H）；6.01-6.04（m，2H）。テトラクロリドへの変換のため、0.91ｇ（1.57mmol）の（Ｅ）−１，14−ジ− エチル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンテトラクロリドを２mlの水に溶解し次いで溶離液として水を用い、アンバーライト（商標）−IRA −400イオン交換剤（0H^-形；四級アンモニウム機能を有するスチレン／ジビニルベンゼンポリマーに基づく強塩基性イオン交換剤）で充填したカラムを用いてクロマトグラフィー処理する。一緒にした生成物−含有分画を、２Ｎ塩酸で約２の pHに酸性化し次いで真空下蒸発により濃縮する。エタノール／水から残留物を再結晶し、表題化合物（テトラクロリド）を得る、ｍ．ｐ．＞260℃。¹Ｈ−NMR（D₂ O）：δ1.26（t，6H）；2.05=2.14（m，4H）；3.06-3.17（m，12H）；3.76（d ，4H）；6.04-6.06（m，2H）。出発物質を次のように調製する：ａ）（Ｅ）−１，14−ジ−エチル−１，５，10，14−テトラトシル−１，５，10 ，14−テトラアザテトラデク−７−エンおよび（Ｅ）−１−エチル−１，５，10 ，14−テトラトシル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン 25.4ｇ（0.1838）の炭酸カリウム（無水）および7.1ml（0.095/mol）の臭化エチルを、100mlのDMFに溶解した30ｇ（0.0367mol）の（Ｅ）−１，５，10，14−テトラトシル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンの溶液に、撹拌しながら添加する。反応混合物を70℃で22ｈ撹拌し次いで混合物を70℃で更に12ｈ撹拌する。反応混合物を室温に冷却し次いで濾過し、次いで濾過を真空下蒸発により濃縮する。残留物を、トルエン−酢酸エチル（10：１および５：１）および酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を用い、粒径0. 04〜0.063mmを有するシリカゲルで２回フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油状１，14−ジ−エチル表題化合物、Ｒ_f値＝0.75（シリカゲル／塩化メチレン：メタノール（50：１））および油状１−エチル表題化合物、Ｒ_f値＝0.6 5（シリカゲル／塩化メチレン：メタノール（50：１））を得る。ｂ）（Ｅ）−１，５，10，14−テトラトシル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン 300mlの塩化メチレンに溶解した38.12ｇ（0.2モル）のｐ−トルエンスルホン酸クロリドの溶液を、室温で撹拌しながら窒素雰囲気下、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液100mlに溶解した10.02ｇ（0.05モル）の（Ｅ）−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンの溶液に加えた。反応混合物を室温で２ｈで更に撹拌し、次いで有機相を分離し次いで水性相を塩化メチレンで抽出する。有機相を一緒にし、水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し次いで蒸発により濃縮する。残留物を、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を用い、粒径0.04〜0.063mmを有するシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。蒸発による生成物−含有分画の濃縮は無定形残留物の形で表題化合物を与える；Ｒ_f値＝0.51（シリカゲル／塩化メチレン：メタノール（50：１））。例11：（Ｅ）−１，14−ジ−エチル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク− ７−エンテトラクロリド 0.18ｇ（0.642mmol）の（Ｅ）−１，14ビス（３−エチル−ヘキサヒドロピリミジン−１−イル）ブト−２−エン、2.5mlのメタノールおよび2.56ml（5.12ml 192N-HClを72ｈ加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し次いで10mlのメタノールを加え、しかる後表題化合物が結晶形で沈殿する。メタノールおよびジエチルエーテルで洗い高真空下で乾燥ずる結晶は26℃以上の融点を有する。¹Ｈ−NMR（ D₂O）：δ1.27（t，6H）；2.04-2.15（m，4H）；3.07-3.18（m，12H）；3.77（d ，4H）；6.04-6.06（m，2H）。出発物質を次のように調製する：ａ）（Ｅ）−１，14−ビス（３−エチル−ヘキサヒドロピリミジン−１−イル）ブト−２−エン 1.07ｇ（9.37mmol）の１−エチル−ヘキサヒドロ−ピリミジン（Chem．Pharm ．Bull．28，3310（1980）），0.5ｇ（2.34mmol）のトランス−１，４−ジブロモ−２−ブテンおよび10mlのアセトニトリルを、撹拌しつつ窒素雰囲気下80℃で 16ｈ加熱し次いで真空下で蒸発により濃縮する。残留物を２Ｎ NaOH溶液と塩化メチレン間に分配し、塩化メチレン相をブラインで洗い、MgSO₄で乾燥し、真空下蒸発により濃縮する。残留物を、塩化メチレン−メタノール（９：１）と塩化メチレン−メタノール濃縮アンモニア（90：10：0.5）を用い、0.04〜0.063粒径を有するシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、オイルの形で表題化合物を得る；Ｒ_f値＝0.63／シリカゲル：メタノール：濃縮アンモニア（40：10：１））。例12：（Ｅ）−１−アリル−14−プロパルギル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン−テトラヒドロクロリド 0.22ｇ（0.324mmol）の（Ｅ）−１−アリル−14−プロパルギル−１，５，10 ，14−テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンおよび3.3mlの３Ｎメタノール性塩酸の混合物を例８と同様に反応させる。生成表題化合物は260℃超の融点を有する。¹Ｈ−NMR（D₂O）：δ2. 07-2.19（m，4H）；3.02（t，1H）；3.08-3.34（m，8H）；3.69（d，2H）；3.77 （d，4H）；3.96（d，2H）；5.48-5.55（m，2H）；5.84-5.97（m，1H）；6.04-6 .07（m，2H）。出発物質を次のように調製する。ａ）（Ｅ）−１−アリル−14−プロパルギル−１，５，10，14−テトラ−BOC− １，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン８mlのDMFに溶解した0.6ｇ（0.936mmol）の（Ｅ）−１−アリル−１，５，10 ，14−テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン（例２ａ参照）の溶液に、撹拌しながら0.075ｇ（1.875mmol）の水素化ナトリウム分散液（約60％）を加え、次いで５分後0.141ml（1.872mmol）の臭化プロパルギルを加える。反応撹拌物を室温で15ｈ撹拌し；更に0.0375ｇ（0.937mmol）の水素化ナトリウム分散液（約60％）および0.071ml（0.94mmol）の臭化プロパルギルを加え、次いで混合物を20℃で更に96ｈ撹拌し次いで真空下で蒸発により濃縮する。例１ａ）と同様に処理し表題化合物を得る、Ｒ_f値＝0.44（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン（２：３））。例13：（Ｅ）−１−アリル−14−プロピル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンテトラクロリド 0.55ｇ（0.805）モルの（Ｅ）−１−アリル−14−プロピル−１，５，10，14 −テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンおよび8.2ml の３Ｎメタノール性塩酸を例８と同様に反応させる。生成する表題化合物は26℃ 超の融点を有する。¹Ｈ−NMR（D₂O）：δ0.97（t，3H）；1.63-1.76（m，2H）； 2.05-2.16 （m，4H）；3.02（t，2H；3.11-3.19（m，8H）；3.69（d，2H）；3.77（d，4H）；5.48-5.55（m，2H）；5.83-5.98（m，1H）；6.04-6.07（m，2H）。出発物質を次のように調製する。ａ）（Ｅ）−１−アリル−14−プロピル−１，５，10，14−テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン 9.4mlのDMFに溶解した0.7ｇ（1.092mmol）の（Ｅ）−１−アリル−１，５，10 ，14−テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン（例２ａ参照）の溶液に、撹拌しながら0.087ｇ（2.175mmol）の水素化ナトリウム分散液（約60％）を加え、次いで５分後0.212ml（2.176mmol）のヨウ化プロピルを加える。反応撹拌物を室温で15ｈ撹拌し；更に0.043ｇ（1.075mmol）の水素化ナトリウム分散液（約60％）および0.106ml（1.088mmol）のヨウ化プロピルを加え、次いで混合物を20℃で更に96h撹拌し次いで真空下で蒸発により濃縮する。例１ａ）と同様に処理し油状表題化合物を得る、Ｒ_f値−0.46（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン（２：３））。例14：（Ｅ）−１−アリル−14−メチル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンテトラヒドロクロリド 0.6ｇ（0.916mmol）の（Ｅ）−１−アリル−14−メチル−１，５，10，14−テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンおよび９mlの３Ｎメタノール性塩酸の混合物を例８と同様に反応させる。生成表題化合物は260 ℃超を有する。¹Ｈ−NMR（D₂O）：δ2.07-2.17（m，4H）；2.73（s，3H）；3.12 -3.19（m，8H）；3.69（d,2H）；3.77（d,4H）；5.48-5.55（m,2H）；5.83-5.98 （m，1H）；6.04-6.07（m，2H）。出発物質を次のように調製する。ａ）（Ｅ）−１−アリル−14−メチル−１，５，10，14−テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン８mlのDMFに溶解した0.6ｇ（0.936mmol）の（Ｅ）−１−アリル−１，５，10 ，14−テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン（例２ａ参照）の溶液に、撹拌しながら0.075ｇ（1.875mmol）の水素化ナトリウム分散液（約60％）を加え、次いで５分後0.117ml（1.875mmol）のヨウ化メチルを加える。反応撹拌物を室温で15ｈ撹拌し；更に0.075ｇ（1.875mmol）の水素化ナトリウム分散液（約60％）および0.117ml（1.875mmol）のヨウ化メチルを加え、次いで混合物を20℃で更に96ｈ撹拌し次いで真空下で蒸発により濃縮する。例１ａ）と同様に処理し（但し、、フラッシュクロマトグラフィーにおいて酢酸エチル− ヘキサン（１：２）を用い）、表題化合物を得る、Ｒ_f値−0.36（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン（２：３））。例15：（Ｅ）−１−イソブロピル−14−プロピル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンテトラヒドロクロリド 0.24ｇ（0.35mmol）の（Ｅ）−１−イソプロピル−14−プロピル−１，５，10 ，14−テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンおよび４mlの３Ｎメタノール性塩酸の混合物を室温で４ｈ撹拌する。次いで反応混合物を６mlのジエチルエーテルで希釈し次いで例１と同様に処理する。生成表題化合物は60℃超の融点を有する。¹Ｈ−NMR（D₂O）：δ0.97（t，3H）；1.32（d，6H ）；1.63-1.76（m，2H）；2.04-2.17（m，4H）；3.02（t，2H）；3.12-3.19（m ，8H）；3.37-3.49（m，1H）；3.78（d，4H）；6.05-6.07（m，2H）。出発物質を次のように調製する。ａ）（Ｅ）−１−イソプロピル−14−プロピル−１，５，10，14− テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン５mlのDMFに溶解した0.038ｇ（0.526mmol）の（Ｅ）−１−イソブロピル−１，５，10，14−テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンの溶液に、撹拌しながら0.O42ｇ（1．05mmol）の水素化ナトリウム分散液（約 60％）を加える。混合物を室温で５分間撹拌し；0.103ml（1.05mmol）のヨウ化プロピルを加え、次いで反応混合物を20℃で16ｈ撹拌し次いで真空下で蒸発により濃縮する。酢酸エチル−ヘキサン（１：３）および酢酸エチル−ヘキサン（１：２）を用い、例１ａと同様に処理し、表題化合物を得る、Ｒ_f値−0.51（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン（２：３））。出発物質を次のように調製する。ｂ）（Ｅ）−１−イソプロピル−１，５，10，14−テトラ−BOC−１，５，10，1 4−テトラアザテトラデク−７−エン 20mlのDMFに溶解した1.5ｇ（2.5mmol）の（Ｅ）−１，５，10，14−テトラ−B OC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンの溶液に、撹拌しながら 0.4ｇ（10mmol）の水素化ナトリウム分散液（約60％）を加え、次いで15分後１m l（10mmol）のヨウ化イソプロピルを加える。反応撹拌物を室温で16ｈ撹拌し；更に0.4ｇ（10mmol）の水素化ナトリウム分散液（約60％）および１ml（10mmol ）のヨウ化イソプロピルを加え、次いで混合物を20℃で更に24ｈ撹拌し次いで真空下で蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにおいて酢酸エチル −ヘキサン（１：３）および酢酸エチル−ヘキサン（１：２）を用い、例１ａ）と同様に処理し表題化合物を得る、Ｒ_f値＝0.37（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン（２：３））。例16：１，14−ジ−シクロプロピルメチル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンテトラヒドロクロリド 1.5ｇ（2.116mmol）の（Ｅ）−１，14−ジ−シクロプロピル−メチル−１，５，10，14−テトラ−BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンおよび23mlの３Ｎメタノール性塩酸の混合物を室温で５ｈ撹拌し、次いで20mlのジエチルエーテルを加える。¹Ｈ−NMR（D₂O）：δ0.33-0.38（m，4H）；0.65-0.71 （m，4H）；1.00-1.14（m，2H）；2.05-2.16（m，4H）；2.96（d，4H）；3.13-3 .19（m，8H）；3.77（d，4H）；6.04-6.07（m，2H）。出発物質を次のように調製する。ａ）（Ｅ）−１，14−ジ−シクロプロピルメチル−１，５，10，14−テトラ−BO C−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン 21.5mlのDMFに溶解した1.5ｇ（2.5mmol）の（Ｅ）−１，５，10，14−テトラ −BOC−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンの溶液に、撹拌しながら0.4ｇ（10mmol）の水素化ナトリウム分散液（約60％）を加える。混合物を室温で15分間撹拌し；次いで1.06ml（10mmol）のブロモメチル−シクロプロパン（約90％）を反応混合物に添加し次いで撹拌を室温で90ｈ継続する。例１ａと同様に処理し、表題化合物を無色の樹脂の形で得る、Ｒ_f値＝0.47（シリカゲル／酢酸エチル：ヘキサン（２：３））。例17：（Ｅ）−１，14−ジ−プロピル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク −７−エンテトラヒドロクロリド 0.265ｇ（0.859mmol）の（Ｅ）−ビス（３−プロピルヘキサヒドロ−ピリミジン−１−イル）ブト−２−エン、３mlのエタノールおよび3.4ml（6.8mmol）の２Ｎ塩酸を19ｈ加熱還流し次いで真空下蒸発により濃縮する。メタノール／水から再結晶し、表題化合物を得る、ｍ．ｐ．＞260℃。¹Ｈ−NMR（D₂O）：δ0.96（t ，6H）；1.6 2-1.76（m，4H）；2.05-2.16（m，4H）；3.02（t，4H）；3.11-3.18（m，8H）； 3.77（d，4H）；6.03-6.06（m，2H）。出発物質を次の通り製造する。ａ）0.68ｇ（17.9mmol）の水素化アルミニウムリチウム、10mlのジオキサンおよび１ｇ（2.97mmol）の（Ｅ）−１，14−ビス（３−プロピオニルヘキサヒドロ− ピリミジン−１−イル）ブト−２−エンの混合物を、撹拌しながら窒素雰囲気下 100℃で15ｈ撹拌する。氷浴中５℃に冷却後、反応混合物に、連続して、0.53ml の水と２mlのテトラヒドロフランの混合物、0.053mlの１Ｎ NaOH溶液および１.1 mlの水を滴下し、温度が15℃を超えないように注意する。混合物を更に１ｈ室温で撹拌し次いで濾過し、濾過残留物をテトラヒドロフランで洗い、そして濾液を真空下蒸発により濃縮する。油状残留物を、塩化メチレン−メタノール（10：１）および塩化メチレン−メタノール−濃縮アンモニア（100：10：0.5）を用い、粒径0.04〜0.063mmを有するシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。蒸発による生成物−含有分画の濃縮はオイルの形で表題化合物を与える、Ｒ_f値＝0.56（シリカゲル／塩化メチレン：メタノール：濃縮アンモニア（1 50：50：１））。ｂ）（Ｅ）−１，14−ビス（３−プロピルヘキサヒドロ−ピリミジン−１−イル）ブト−２−エン５ml（38.8mmol）のプロピオン酸無水物を、撹拌しながら、1.77ｇ（7.89mmol ）の（Ｅ）−１，14−ビス（ヘキサヒドロ−ピリミジン−１−イル）ブト−２− エンおよび10mlのピリジンの混合物に０℃で加える。反応混合物を更に室温で１ｈ撹拌し次いで真空下に蒸発により濃縮する。油状残留物をブラインで洗いそして硫酸ナトリウムで乾燥し次いで真空下蒸発により濃縮し、オイルの形で表題化合物を得る、Ｒ_f値＝0.77（シリカゲル／塩化メチレン：メタノール：濃縮アンモニア（40：10：１））。ｃ）（Ｅ）−１，14−ビス（ヘキサヒドロ−ピリミジン−１−イル）ブト−エン 7.6ml（99.8mmol）のホルムアルデヒド（約36.5％水性溶液）および10mlの水の混合物を、撹拌しながら、25mlの水に溶解した10ｇ（49.9mmol）の（Ｅ）−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンの10℃に冷却した溶液に、１ｈにわたって滴下する。残留物を、塩化メチレン−メタノール−濃縮アンモニア（ 100：50：５）および塩化メチレン−メタノール−濃縮アンモニア（50：10：１）を用い、粒径0.04〜0.063mmを有するシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物−含有分画を蒸発により濃縮し次いで残留物を85℃ で高真空下昇華させる生成表題化合物は、125〜127℃の融点を有する。例18：（Ｅ）−１，14−ジプロピル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク− ７−エンテトラヒドロクロリド 0.25ｇ（0.0008mol）の（Ｅ）−１，14−ジ−プロピオニル−１，５，10，14 −テトラアザテトラデク−７−エンを、氷浴中で撹拌しかつ冷却しながら、10ml のTHFに溶解した2.4ｇ（約0.00831mol）のナトリウムジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミネ−トの溶液（トルエン中約70％溶液；フルカ、バース、スイス）に加える。反応混合物を２ｈ加熱還流し次いで氷浴中で冷却し、次いで 2.4mlの30％水酸化ナトリウム溶液、10mlのTHKおよび３ｇの無水硫酸マグネシウムを連続して加える。混合物を濾過し、濾過残留物をTHFで洗い、次いで濾液を真空下蒸発により濃縮する。油状残留物を15mlのエタノールに溶解し、次いで１ mlの４Ｎ塩酸を溶液に加える。生成した結晶を濾別し次いでメタノール／水から２回以上再結晶する。生成する表題化合物は26℃超の融点を有する。¹Ｈ−NM R（D₂O）：δ0.96（t，6H）；1.63-1.76（m，4H）；2.05-2.16（m,4H）；3.02（ t，4H）；3.11-3.18（m，8H）；3.77（d，4H）；6.04-6.07（m，2H）出発物質を次のように調製する：ａ）（Ｅ）−１，14−ジ−プロピオニル−１，５，10，14−テトラ−アザテトラデク−７−エン 1.84ｇ（0.005468mol）の（Ｅ）−１，14−ビス（３−プロピオニルヘキサヒドロ−ピリミジン−１−イル）−ブト−２−エン（例17ｂ）、44mlのメタノール、2.74ml（0.03405mol）のピリジンおよび4.11ｇ（0.03949mol）のアロン酸の混合物を２ｈ加熱還流し次いで真空下蒸発により濃縮する。10mlの30％NaOH溶液を油状残留物に加え、混合物を酢酸エチルで完全に抽出し、一緒にした酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで得られた生成物を真空下蒸発により約 25mlの容量に濃縮する。形成する結晶性沈殿物を濾別し次いで精製目的のためアセトニトリルから再結晶する。生成表題化合物は82〜84℃の融点を有する。例19：（Ｅ）−１，14−ジ−エチル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク− ７−エンテトラヒドロクロリド 0.5g（0.624mmol）の（Ｅ）−１，14−ジ−エチル−１，５，10，14−テトラ −ジエトキシホスホリル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンを、５mlのTHFに溶解する；次いで塩化水素を０〜５℃で約45分間溶液中に導入し次いで反応混合物を室温で20ｈ撹拌する。15mlのジエチルエーテルを反応混合物に添加し、濾過し、結晶をジエチルエーテルで洗い次いで高真空下で乾燥し表題化合物を得る、ｍ．ｐ．＞260℃。¹Ｈ−NMR（D₂O）：δ1.28（t，6H）；2.05-2. 16（m，4H）；3.08-3.19（m，12H）；3.77（d，4H）；6.05-6.07（m，2H）。出発物質を次のように調製する：ａ）（Ｅ）−１，14−ジ−エチル−１，５，10，14−テトラ−ジエトキシスルホリル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン５mlのDMFに溶解した0.745ｇ（１mmol）の（Ｅ）−１，５，10，14−テトラジエトキシホスホリル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンの溶液に、撹拌しながら0.16ｇ（４mmol）の水素化ナトリウム分散液（約60％）を加える。混合物を室温で10分間撹拌し、0.3ml（４mmol）の臭化エチルを加え、次いで反応混合物を20℃で更に２ｈ撹拌し次いで真空下蒸発により濃縮する。残留物を酢酸エチルと氷冷水間に分配し、次いで酢酸エチル相をブラインで洗い次いで硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空下蒸発により濃縮する。油状残留物を、塩化メチレン−メタノール混合物（49：１および９：１）を用い、粒径0.04〜0.06 3mmを有するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。蒸発による生成物−含有分画の濃縮により無色オイルの形で表題オイルを得る、Ｒ_f値＝0.34（シリカゲル、溶離液塩化メチレン：メタノール（９：１））。ｂ）（Ｅ）−１，５，10，14−テトラ−ジエトキシホスホリル−１，５，10，14 −テトラアザテトラデク−７−エン 18mlの四塩化炭素に溶解した12.4ｇ（89.8mmol）の溶液を、撹拌しながら、３ｇ（14.97mmol）の（Ｅ）−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン、18ｇ（179.9mmol）の炭酸水素カリウム、24.85ｇ（179.8mmol）の炭酸カリウム、1.45ｇ（4.5mmol）の臭化テトラブチルアンモニウムおよび70mlの塩化メチレンの溶液に、10〜15℃で滴下する。反応混合物を室温で更に90ｈ撹拌し次いで濾過し、濾液を水で洗い、次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しそして真空下蒸発により濃縮する。油状残留物を、塩化メチレン−メタノール（49：１）および塩化メチレン−メタノール（９：１）を用い、粒径0.04〜0.063mmを有するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。蒸発による生成物−含有分画を濃縮し、表題化合物をオイルの形で得る、Ｒ_f値−0.28（シリカゲル、溶離液塩化メチレン：メタノール（９：１））。例20：（Ｅ）−１，14−ジ−アリル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク− ７−エンテトラヒドロクロリド表題化合物に変換するため、37.45ｇの粗製（Ｅ）−１，14−ジ−アリル−１，５，10，14−テトラ（ジエトキシホスホリル）−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンを170mlのTHFに溶解し、次いで塩化水素を飽和するまで５ ℃で溶液中に通じる。反応混合物を室温で15ｈ撹拌し、250mlのジエチルエーテルを生成懸濁液に添加し、混合物を濾過し次いで濾過残留物を少量のエタノールおよびジエチルエーテルで洗う。エタノール／水から再結晶（活性炭で処理）し次いで120℃で高真空下で結晶を乾燥し表題化合物を得る、ｍ．ｐ．＞260℃。¹ Ｈ−NMR（D₂O）：δ2.06-2.17（m，4H）；3.13-3.19（m，8H）；3.69（d，4H）；3.78（d，4H）；5.49-5.55（m，4H）；5.84-5.98（m，2H）；6.05-6.07（m，2 H）。出発物質を次のように調製する。ａ）（Ｅ）−１，５，10，14−テトラ（ジエトキシホスホリル）−１，５，10， 14−テトラアザテトラデク−７−エン 90mlの四塩化炭素に溶解した43.5ｇ（0.315ml）の亜リン酸ジエチルの溶液を、撹拌しながら、15.02ｇ（0.075mol）の（Ｅ）−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン、63.08ｇ（0.63mol）の炭酸水素カリウム、87.07ｇ（0.6 3mol）の炭酸カリウム、5.093ｇ（0.0158mol）の臭化テトラブチルアンモニウムおよび350mlの塩化メチレンの混合物に、10〜15℃にわたって滴下する。反応混合物を室温で更に87ｈ間撹拌し、次いで20℃で63ｈ放置し次いで濾過する。濾液を水で洗いそして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し次いで真空下で蒸発により濃縮する。得られる蒸発残留物は黄色オイルの形で粗製（Ｅ）−１，５，10，14−テトラ（ジエトキシホスホリル）−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンである、Ｒ_f値＝0.28（シリカゲル／塩化メチレン：メタノール（９：１））、これは更に直接用いられる。ｂ）（Ｅ）−１，14−ジ−アリル−１，５，10，14−テトラ（ジエトキシホスホリル）−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン 51.3ｇの粗製（Ｅ）−１，５，10，14−テトラ（ジエトキシホスホリル）−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンを、100mlのDMFに溶解し、次いで8.27ｇ（0.2067mol）の水素化ナトリウム分散液（約60％）を撹拌しながら溶液に部分にわけて添加する。20℃で15分間撹拌後、17.49（0.2067ml）の臭化アリルを添加し、次いで反応混合物を室温で更に15ｈ撹拌し次いで真空下蒸発により濃縮する。蒸発残留物を酢酸エチルと氷冷水間に分配し、次いで有機相を連続して20％クエン酸、２Ｎ炭酸ナトリウムおよびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥しそして真空下蒸発により濃縮する。残留物として黄色オイルの形で粗製（Ｅ）−１，14−ジ−アリル−１，５，10，14−テトラ（ジテトキシホスホリル）−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エンを得る、Ｒ_f値＝0.38（シリカゲル／塩化メチレン：メタノール（９：１））。例21：カプセル剤各々１ｇの有機成分、例えば例１〜20の酸付加塩の１種を含んでなるカプセル剤を次の如く調製する：組成物（1250個のカプセル剤に対し）：有効成分 1250ｇタルク 180ｇ小麦デンプン 120ｇステアリン酸マグネシウム 80ｇラクトース 20ｇ粉末物質をメッシュ径0.6mmを有する篩を通過させそして混合する。1.32ｇ部の混合物を、カプセル充填機を用いゼラチンカプセルに導入する。例22：マウス腹水Ｌ1210白血病細胞におけるプトレッシン、スペルミジンおよびスペルミンのレベル先に記載した如く、ポーター等に類似の方法を用い、プトレッシン（PU）、スペルミジン（SPD）およびスペルミン（SPM）の次のレベル（式Ｉの化合物の添加なしで個々の対照の％で与えられる）を、表題化合物を表中で与えられる個々の濃度（μＭ）で与えられるとき得る（48ｈインキュベーション）。例23：Ｔ24膀胱癌細胞の増殖の阻害イーグルの最少必須培地（前記参照）上のヒトＴ24膀胱癌細胞の増殖の阻害方法を用い、次の試験結果を得る（IC₅₀（として支えられる）＝インキュベーション期間後にウェル当たり細胞の数が、対照培養物中の細胞の数の50％だけである場合の有効成分の濃度）例番号の化合物 IC₅₀（μＭ） 1,17,18 0.64 2,20 0.60 3 8.2 6 3 8 0.55 9 1.1 13 2.14 16 0.92

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｃ 211/36 8517−4Ｈ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．次式Ｉ：（式中、Ｒ₁およびＲ₂は互いに独立に未置換又は１個又はそれ以上のフッ素原子（これらは窒素に結合しているＲ₁又はＲ₂の炭素原子に結合していない）により置換された低級アルキルから；低級アルケニル（ここにおいて二重結合はＲ₁又はＲ₂に結合する窒素に結合する炭素原子から始まらない）から；低級アルキニル（ここにおいて三重結合は、Ｒ₁又はＲ₂に結合する窒素に結合する炭素原子から始まらない）、から；シクロアルキルからおよびシクロアルキル−低級アルキルから独立に選ばれる；但し２個の基Ｒ₁およびＲ₂の１以下はメチルである）の化合物又はその塩。２．式Ｉ（式中、Ｒ₁およびＲ₂は互いに独立にＣ₂〜Ｃ₇アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇アルケニル（ここで二重結合はＲ₁又はＲ₂に結合する窒素に結合する炭素原子から始まらない）、Ｃ₃〜Ｃ₇アルキニル（ここで三重結合はＲ₁又はＲ₂に結合する窒素に結合する炭素原子から始まらない）、Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキルおよびＣ₃〜Ｃ₅シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₂アルキルである）である、請求の範囲第１項記載の化合物又はその塩。３．式Ｉ（式中、Ｒ₁およびＲ₂は互いに独立にＣ₂〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル（ここで二重結合はＲ₁又はＲ₂に結合する窒素に結合する炭素原子から始まらない）、Ｃ₃〜Ｃ₄アルキニル（ここで三重結合はＲ₁又はＲ₂に結合する窒素に結合する炭素原子から始まらない）、Ｃ₃〜Ｃ₄シクロアルキルおよびＣ₃〜Ｃ₄シクロアルキル−メチルである）である、請求の範囲第１項記載の化合物又はその塩。４．式Ｉ（式中、Ｒ₁およびＲ₂は互いに独立にＣ₂〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル（ここで二重結合はＲ₁又はＲ₂に結合する窒素に結合する炭素原子から始まらない）、Ｃ₃〜Ｃ₄アルキニル（ここで三重結合はＲ₁又はＲ₂に結合する窒素に結合する炭素原子から始まらない）、Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキルおよびＣ₃〜Ｃ₄シクロアルキルメチルである）（但し、Ｒ₁とＲ₂は共に６個以下の炭素原子を有する）である、請求の範囲第１項記載の化合物又はその塩。５．式Ｉ（式中、Ｒ₁およびＲ₂は互いに独立にエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、およびアリルから選ばれる）の化合物又はその塩。６．式Ｉ（式中、Ｒ₁およびＲ₂は共に４，５、又は６個の炭素原子を有する）である、請求の範囲第５項記載の化合物。７．式Ｉ（式中、Ｒ₁はエチルであり、Ｒ₂はエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、およびアリルから選ばれる）である、請求の範囲第１項記載の化合物又はその塩。８．請求の範囲第１項記載の式Ｉの（Ｅ）−１，14−ジ−プロピル−１，５， 10，14−テトラアザテトラデク−７−エン又はその塩。９．請求の範囲第１項記載の式Ｉの（Ｅ）−１，14−ジ−アリル−１，５，10 ，14−テトラアザテトラデク−７−エン又はその塩。 10．請求の範囲第１項記載の式Ｉの（Ｅ）−１，14−ジ−ブチル−１，５，10 ，14−テトラアザテトラデク−７−エン又はその塩。 11．請求の範囲第１項記載の式Ｉの（Ｅ）−１，14−ジ−プロパルギル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン又はその塩。 12．請求の範囲第１項記載の式Ｉの（Ｅ）−１，14−ジ−エチル−１，５，10 ，14−テトラアザテトラデク−７−エン又はその塩。 13．請求の範囲第１項記載の式Ｉの（Ｅ）−１−アリル−14−エチル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン又はその塩。 14．請求の範囲第１項記載の式Ｉの（Ｅ）−１−エチル−14−メチル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン又はその塩。 15．請求の範囲第１項記載の式Ｉの（Ｅ）−１−ブチル−14−エチル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン又はその塩。 16．請求の範囲第１項記載の式Ｉの（Ｅ）−１−エチル−14−プロピル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン又はその塩。 17．請求の範囲第１項記載の式Ｉの（Ｅ）−１−アリル−14−プロパルギル− １，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン又はその塩。 18．請求の範囲第１項記載の式Ｉの（Ｅ）−１−アリル−14−プロピル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン又はその塩。 19．請求の範囲第１項記載の式Ｉの（Ｅ）−１−アリル−14−メチル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン又はその塩。 20．請求の範囲第１項記載の式Ｉの（Ｅ）−１−イソプロピル−14−プロビル −１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン又はその塩。 21．請求の範囲第１項記載の式Ｉの（Ｅ）−１，14−ジ−シクロプロピルメチル−１，５，10，14−テトラアザテトラデク−７−エン又はその塩。 22．請求の範囲第１項記載の式Ｉの（Ｅ）−１，14−ジ−プロピル−１，５， 10，14−テトラアザテトラデク−７−エン又はその塩。 23．ヒト又は動物の治療方法において使用するための請求の範囲第１〜22項のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその塩。 24．ポリアミンの細胞内濃度の減少に応答する疾患の治療用の医薬組成物の製造における、請求の範囲第１〜22項のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。 25．請求の範囲第１〜22項のいずれか１項に記載の化合物又は少なくとも１種の塩形成基を有するそのような化合物の医薬として許容し得る塩並びに医薬として許容し得る担体を含んでなる医薬組成物。 26．腫瘍又は原生動物の感染の治療における、請求の範囲第１〜22項のいずれか１項に記載の化合物又は少なくとも１種の塩形成基を有するそのような化合物の医薬として許容し得る塩の使用。 27．ポリアミンの細胞内濃度の減少に応答する疾患の治療における、請求の範囲第１〜22項のいずれか１項に記載の化合物又は少なくとも１種の塩形成基を有するそのような化合物の医薬として許容し得る塩の使用。 28．ポリアミンの細胞内濃度における減少に応答する疾患を煩う温血動物の治療方法であって、そのような治療を必要とする温血動物に、ポリアミンの細胞内濃度を減少するのに有効な用量で、請求の範囲第１〜22項のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含んでなる、前記方法。 29．ポリアミンの細胞内濃度における減少に応答する腫瘍を煩う温血動物の治療方法であって、そのような治療を必要とする温血動物に、そのような疾患の治療に有効な用量で、請求の範囲第１〜22項のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含んでなる、前記方法。 30．ポリアミンの細胞内濃度の減少に応答する疾患の治療に対し温血動物に投与するのに適した医薬組成物であって、請求の範囲第１〜22項のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又は塩形成基が存在する場合その塩の抗レトロウィルス的に有効な量並びに医薬として許容し得る塩を含んでなる、前記医薬組成物。 31．請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、ａ）次式II：（式中、Ｒ₂は式Ｉの化合物に対し定義された意味と同じでありそして反応に関与しない全ての官能基は、必要により保護された形態にある）で表わされるアミノ化合物を、次式III：Ｒ₁−Ｘ（III）（式中、Ｒ₁は式Ｉに対して定義された意味と同じでありそしてＸは離核性脱離基であり、基Ｒ₁およびＲ₂の一方のみはメチルである）で表わされる化合物で求核的に置換するか、又はｂ）式Ｉ（式中、Ｒ₁およびＲ₂は同一でありそして各々は、メチルとは異なる、式Ｉの化合物においてそれらの基の定義中で与えられた意味の一つを有する）の化合物の製造に対し、次式IV：（式中、反応に関与しない官能基は、必要により保護された形態にある）で表わされるジアミンを、次式Ｖ：Ｒ^x−Ｘ（Ｖ），（式中、Ｒ^Xは、メチルとは異なる、式Ｉの化合物においてＲ₁又はＲ₂に対して与えられた意味の一つを有し、そしてＸは離核性脱離基である）で表わされる化合物で求核的に置換し、次いで存在する保護基を除去するか、又はｃ）式Ｉ（式中、Ｒ₁およびＲ₂は互いに独立に対象の基に属するメチレン基を介して結合している基Ｒ₁又はＲ₂である）の化合物の製造に対し、次式VI：（式中、Ｒ₁'およびＲ₂'は、各々互いに独立に前記メチレン基のない基であり、これらの基は最後に定義した基Ｒ₁およびＲ₂を補促し、そして反応に関与しない官能基は、必要により保護された形態にある）で表わされるジアミドを、２個のアミドの選択的還元に委ね、次いで必要により存在する保護基を除去するか、又はｄ）次式VII：（式中、Ｒ_xは式ＩのもとでＲ₁およびＲ₂に対し示された基の一つでありそしてＹは二価の保護基である）で表わされるヘキサヒドロピリミジン誘導体を、次式VIII：（式中、ＱおよびＱ’は各々互いに独立に離核性脱離基である）で表わされるオレフィンと反応させ、２個の離核性脱離基の求核置換を伴い、そして存在する保護基を除去し、そして所望により、得られた式Ｉの遊離化合物をその塩に変換し、得られた式Ｉの化合物の塩を式Ｉの遊離化合物又は式Ｉの化合物の異なる塩に変換し、および／又は得られた異性体混合物を個々の異性体に分離する、前記方法。