JPH08508043A

JPH08508043A - 抗寄生虫剤

Info

Publication number: JPH08508043A
Application number: JP7506181A
Authority: JP
Inventors: ダットン，クリストファー・ジェームズ; ギブソン，スティーヴン・ポール; ウィッティ，マイケル・ジョン
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1993-08-04
Filing date: 1994-07-22
Publication date: 1996-08-27
Anticipated expiration: 2013-12-16
Also published as: NZ271349A; AU7495394A; CA2168731C; JP2837958B2; FI960486A0; DK0712411T3; AU679555B2; EP0712411B1; US5883080A; DE69403804T2; CA2168731A1; DE69403804D1; ATE154358T1; FI960486L; GB9316129D0; EP0712411A1; WO1995004746A1; GR3024209T3; ES2102871T3; FI960486A7

Abstract

(57)【要約】式中、破線は任意の結合を表し、R¹およびR⁴はこの結合が存在する場合は不存在であり、R¹およびR⁴は独立してH、OH、ハロゲン、オキシイミノまたは有機基であり、R²、R⁶およびR⁷は有機基であり、R³は場合によりC-4'またはC-4''が置換されたα-オレアンドロシルまたは4'-（α-オレアンドロシル）-α-オレアンドロシルであり、R¹²およびR¹³は独立してH、CN，CONH₂、C₁-C₈アルキルまたは場合により少なくとも一つのハロゲン、OH、C₁-C₈アルコキシまたはC₁-C₆アルキルチオ基で置換されてもよいアリール基である式（Ｉ）で表される抗寄生虫性アベルメクチン誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】抗寄生虫剤本発明は抗寄生虫剤に関し、特に５位にアルキリデン置換基を有するアベルメクチンおよびミルベマイシンに関係する化合物に関する。アベルメクチンは、これまでにC-076化合物として言及されている広域スペクトル抗寄生虫剤の一群である。これらは、水性栄養培地において微生物ストレプトマイセスアベルミティリス（Streptomyces avermitilis）の特定菌株を発酵させることにより作られる。発酵により得られるこれらの化合物の調製および構造は、英国特許第1573955号明細書に記載されている。ミルベマイシンは、13位に糖残基を欠いた構造的に類似のマクロライド抗生物質である。これらは、たとえば英国特許第1390336号およびヨーロッパ特許第0170006号明細書に記載されているように、発酵により製造される。最初のC-076アベルメクチンに関連する化合物はまた、アベルメクチン産生微生物の発酵によっても調製されうる。たとえば、ヨーロッパ特許第0214731号および第0317148号明細書には、発酵培地においてある種の酸の存在下に発酵により25位に異なった置換基を有するC-076アベルメクチンに関連する化合物の産生が記載されている。これらの発酵誘導化生成物に加えて、多数の刊行物にはこれら生成物から半合成的に誘導化されるものであってその多くが有用な抗寄生虫特性を有する化合物が記載されている。この化学の幾つかは、マクロライドアンチバイオティックス（Macrolide Antibiotics）、オオムラエス.（Omura S.）編、アカデミックプレス（Academic Press），ニューヨーク（1984）およびデービス、エッチジィ（Davis,H.G.）およびグリーン、アール．エッチ.（Green,R.H.）、ナチュラルプロダクツリポート（Natural Products Reports）（1986）,3,87-121およびChem Soc Rev（1991）,20,211-269および271-239に研究されている。アベルメクチンまたはミルベマイシン骨核における様々な位置での置換基の異なった組合せに言及している別の刊行物としては、ヨーロッパ特許第317148号、 340932号、355541号、350187号、410165号、259779号および254583号；ドイツ国特許第2329486号および英国特許第2166436号である。５位にアルキリデン置換基を有するアベルメクチン誘導体は知られておらず、またこのような化合物を製造できる方法も報告されていない。サンキョウ（Sayn kyo）の日本特許出願第86-94754号（公開第87-252788号）には５位にメチリデン置換基を有するミルベマイシンおよびアグリコン誘導体を記載しているが、しかしそれらを作る方法は、使用される酸性条件下ではモノサッカライドが加水分解により除去されるので、同様に置換されたアベルメクチンまたはアベルメクチンモノサッカライドを作るために使用されることはできない。ここにおいて、５位にアルキリデン置換基を有するアベルメクチン誘導体およびそのモノサッカライドが調製されることができそしてこれらの化合物の特定のものが予期せぬ抗寄生虫特性を有し、特に猫および犬の重要な節足動物寄生虫に対し高性能の特性を有することが見出された。さらに、これらは公知のアベルメクチンと比較して哺乳動物に対する向上した安定性を有する。本発明によれば、抗寄生虫活性を有する式（Ｉ）で表される化合物は、次式：（式中、破線は任意の結合を表し、R¹およびR⁴はこの結合が存在する場合は不存在であり、R¹およびR⁴は独立してH、OH、ハロゲン、オキシイミノまたは有機基であり、R²、R⁶およびR⁷は有機基であり、R³は次式：で表される基であり、その際R⁵はC-4''またはC-4'に単結合で接続されそして水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁-C₉アルカノイルオキシまたはアルケノイルオキシ、アロイルオキシ、C₁-C₈アルコキシ、アミノ、N-（C₁-C₈）アルキルアミノ、 N,N-ジ（C₁-C₉）アルキルアミノ、N-（C₁-C₉）アルカノイルアミノまたはN,N-ジ（C₁-C₉）アルカノイルアミノであり、またはR⁵はC-4''またはC-4'に二重結合で接続されそしてオキソ、場合により置換されてもよいオキシイミノ、セミカルバジド、N-（C₁-C₄）アルキルセミカルバゾノ、N,N-ジ（C₁-C₄）アルキルセミカルバゾノ、（C₁-C₅）アルカノイルヒドラゾノ、ベンゾイルヒドラゾノ、または（C₁ -C₄）アルキルベンゾイルヒドラゾノであり、およびR¹²およびR¹³は独立してH 、CN，CONH₂、C₁-C₆アルキルまたは場合により少なくとも一つのハロゲン、OH、 C₁-C₆アルコキシまたはC₁-C₆アルキルチオ基で置換されてもよいアリール基である。）で表されるものである。本発明による化合物は22-23位の二重結合が存在するものおよび二重結合が不存在であり（すなわち、22と23位の間が単結合である）、そしてR¹およびR⁴が独立してH,OR¹⁴であり、その際R¹⁴はH、C₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルケニル、アルアルキル、C₂-C₈アルカノイル、C₃-C₈アルケノイル、アルアルカノイル、アロイルまたはカルバモイルである。 R₂は、（ａ）α-枝分かれC₃-C₈アルキル、アルケニル、アルコキシ-アルキルまたはアルキルチオアルキル基；α-枝分かれC₄-C₈アルキニル基；（C₅-C₈）シクロアルキル-アルキル基であってその際アルキル基はα-枝分かれC₂-C₅アルキル基であり；C₃-C₈シクロアルキルまたはC₅-C₈シクロアルケニル基であり、これらのいずれも場合によりメチレンまたは一つ以上のC₁-C₄アルキル基もしくはハロゲン原子により置換されてもよく；または飽和または完全もしくは部分的に不飽和でそして場合により一つ以上のC₁-C₄アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよい3-6員の酸素または硫黄含有複素環式環であるか；または（ｂ）-CH₂R⁸（式中、R⁸はH、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、各アルキルまたはアルコキシ基における炭素原子数が１〜６のアルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキルであり、前記アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基のいずれも一つ以上のハロゲン原子により置換されてもよく；またはR⁸はC₃-C₈シクロアルキルまたはC₅-C₈シクロアルケニル基であってこれらはいずれも場合によりメチレンまたは一つ以上のC₁-C₄アルキル基もしくはハロゲン原子により置換されてもよく；またはR⁸は飽和または完全もしくは部分的に不飽和でそして場合により一つ以上のC₁-C₄アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよい3-6員の酸素または硫黄含有複素環式環であり；またはR⁸ は式SR⁹であってその際R⁹はC₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₃-C₈アルキニル、C₃-C₈シクロアルキル、C₅-C₈シクロアルケニル、フェニルまたは置換フェニルであって該置換基がC₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシまたはハロゲン原子である基：または飽和または完全もしくは部分的に不飽和でそして場合により一つ以上のC₁-C₄アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよい3-6員の酸素または硫黄含有複素環式環である）で表される基であり；または（ｃ）一つのオキソもしくは一つ以上のヒドロキシ基により置換されるかまたは二つの隣接する炭素原子上でオキシラン環を形成する一個の酸素原子により置換されたC₁-C₆アルキル基、またはR²は（C₁-C₆）アルコキシ-カルボニル基により置換されたC₁-C₅アルキル基であり、R²上の前記置換基はR²の末端炭素原子および末端炭素原子に隣接する炭素原子のいずれかまたは両方に接続し；または（ｄ）=CH₂または次式：（式中、R¹⁰およびR¹¹は両方ともHであり：R¹⁰はHでR¹¹はC₁-C₃アルキルであるか、またはR¹⁰およびR¹¹一つがHであり他はフェニル、ヘテロアリール、C₂ -C₆アルコキシカルボニルまたは置換されたフェニルもしくはヘテロアリールであって、前記置換基がフッ素、塩素、C₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシ、C₁-C₄ アルキルチオ、ヒドロキシ（C₁-C₄）アルキル、シアノ、アミノスルホニル、C₂- C₆アルカノイル、C₂-C₆アルコキシカルボニル、ニトロ、、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノまたはモノもしくはジ（C₁-C₄）アルキルアミノ基であり；Xは直接結合であるかまたは直鎖もしくは枝分かれ鎖でよい炭素原子数2-6のアルキレン基である。）で表される基であり；または（ｅ）場合によりC₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される少なくとも一つの置換基で置換されてもよいフェニル基；またはR²は式（II）：（式中、Zは酸素、硫黄または-CH₂-であり、ａ,ｂ,ｃおよびｄは各々独立して0, 1または２であり；ａ,ｂ,ｃおよびｄの合計は５を越えない）で表される基であり； R⁶はHまたはC₁-C₆アルキルであり；そしてR⁷はCH₃,-CH₂-OR₁₄であり、その際R¹⁴は前記定義のものであり、または-C H₂Xであり、その際Xはハロゲン原子である。前記定義の全てにおいて、文脈が特に必要としないかぎり、３個以上の炭素原子を含むアルキル基は直鎖または枝分かれ鎖であり；ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し；そしてアリールは場合により一つ以上のC₁-C₄アルキルもしくはC₁-C₄アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基を意味する。本発明の範囲内の化合物は以下のものを含む： 5-シアノメチリデン-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2； 5-カルバモイルメチリデン-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2 5-シアノメチリデン-22,23-ジヒドロアベルメクチンB1aモノサッカライド； 5-メチリデン-22,23-ジヒドロアベルメクチンB1aモノサッカライド； 5-メチリデン-25-シクロヘキシル-22,23-ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド； 5-メチリデン-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2；および5-エチリデン-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2。式（Ｉ）で表される化合物は、式（II）の化合物から調製されうる：（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶およびR⁷は前記定義のものである。）。式（II）で表される化合物は、一般に相当する5-ヒドロキシ化合物をたとえば二酸化マンガンを用いて酸化し、基R¹-R⁷を必要ならば常法により保護することにより調製される。これらの5-ヒドロキシ類似物それ自身は、当該技術分野で公知の方法により調製されうる。不活性有機溶媒たとえばテトラヒドロフラン中にて低温（-100℃〜0℃）で式（II）で表される化合物へ式R¹³R¹²C=PPh₃で表されるリンイリドを添加すると、式（Ｉ）で表される化合物が製造される。リンイリドは、塩基の存在下に式R¹³R¹² CH⁺=PPh₃X^-（式中、X^-はハライドイオンである）で表される化合物から公知方法を用いて調製されうる。これに代わり、式R¹³R¹²CHP（O）（OR¹⁵）₂（式中、R¹⁵はアルキル基である）で表される化合物は、最初に塩基で処理し、次いで式（II）で表される化合物へ添加して式（Ｉ）で表される化合物を調製してもよい。この反応はまた塩素化有機溶媒と式R¹³R¹²CHP（O）（OR¹⁵）₂で表される化合物および相転移試薬と式（II）で表される化合物を含む水性アルカリの二相混液中で実施して、式（Ｉ）で表される化合物を形成してもよい。 R¹²およびR¹³がカルバモイルである化合物を調製することを望む場合、R¹²またはR¹³がシアノであるリンイリドを使用して式（Ｉ）で表されるシアノメチリデン誘導体を得、これを穏やかな条件下、たとえば雰囲気温度で塩化メチレン中二酸化マンガンの存在下に加水分解する。本発明化合物は、外部寄生虫が原因の様々な症状、特に線虫として記載されている一群の寄生性蠕虫により最も頻繁に起こされそして豚、羊、馬および牛に深刻な経済的損失を起こしならびに家畜および家禽類を襲う蠕虫により起こされる様々な症状の治療に有効である。化合物はまたヒトおよび様々な種類の動物に影響を与える他の線虫、たとえば、犬におけるジロフィラリア（Dirofilaria）ならびに動物およびヒトに感染する様々な寄生虫たとえば胃腸の寄生虫たとえばアンシロストマ（Ancylostoma）、ネカトール（Necator）、アスカリス（Ascaris ）、ストロンギロイデス（Strongyloides）、トリキネーラ（Trichinella）、トキソカラ（Toxocara）、カピラリア（Capillaria）、トリクリス（Trichuris）、エンテロビウス（Enterobius）および血液または他の組織および器官に見出される寄生虫たとえばフィラリア蠕虫およびストロンギロイデス、トリキネーラおよびトキソカラの腸管以外段階に対しても効果的である。化合物はまた、特定の節足動物寄生虫、たとえばノミ、マダニ（tick）、ダニ（m ite）、シラミ、ハエ、噛む昆虫および牛や馬に影響を与える移動性双翅目幼虫を含む外部寄生虫による感染症の処置にも有効である。化合物はまた家屋に住む害虫たとえばゴキブリ、イガ、ヒメマルカツオブシムシ、イエバエに対し有用な殺虫剤であり、ならびに貯蔵穀物および園芸植物の節足動物害虫たとえばハダニ、アブラムシ、青虫に対しおよび移動性直翅目昆虫たとえばイナゴに対して有用である。我々は、本発明の範囲内の化合物が猫や犬の重要な節足動物害虫に対して予想外に強力な作用を有することを見出した。式（Ｉ）で表される化合物は意図する特別の用途に対しおよび治療される宿主動物の特定の種類ならびに関係する寄生虫または昆虫に対し適する製剤として投与される。駆虫剤としての使用に対して、化合物は皮下または筋肉内注射のいずれかにより投与されるか、またはこれに代わってカプセル剤、丸剤、錠剤、かみ砕き錠剤または液状水剤の形で経口投与されてもよく、または局所製剤またはインプラント剤として投与されてもよい。局所投与に対しては、浸漬液、スプレー、粉末、ダスト、注ぎかけ剤（pour-on）、スポット剤（spot-on）、噴射剤（je tting fluid）、シャンプー、首輪、下げ札または皮帯を使用することができる。このような製剤は標準的な獣医学的プラクティスにしたがって常法により調製される。すなわち、カプセル剤、丸剤または錠剤は、有効成分を適当に微粉砕した希釈剤またはキャリヤーと混合し、さらに崩壊剤および／または結合剤たとえばデンプン、乳糖、タルクまたはステアリン酸マグネシウムを含むことにより調製されうる。水剤は有効成分を分散剤または湿潤剤とともに水溶液に分散させることにより調製され、注射用製剤は滅菌溶液またはエマルジョンの形で調製される。流し込みまたはスポット製剤は有効成分を許容可能な液状キャリヤービヒクルたとえばブチルジゴール、液状パラフィンまたは非揮発性エステル中にて揮発性成分たとえばイソプロパノールを添加するかまたは添加せずに溶解することにより調製される。これに代わり、注ぎかけ剤、スポット剤、またはスプレー剤は、動物の表面に有効成分の残りが残るようにカプセル封入により調製されてもよい。これらの製剤は治療されるべき宿主動物の種類、感染の程度および型ならびに宿主の体重に従って活性化合物の重量に関し変化するであろう。一般的には経口、腸管外および流し込み投与に対しては、1-5日の期間で一回投与または分割投与として体重１kgあたり約0.001-10mgの投与が満足するであろうが、しかしながらもちろんこれより低いかまたは高い投与量範囲が指示される場合もあり、このようなものも本発明の範囲内である。これに代わり、化合物は動物飼料とともに投与されてもよく、この目的に対しては、濃厚飼料添加剤またはプレミックスが通常の動物飼料とともに混合するために調製されうる。殺虫剤として使用するためおよび農業害虫を処理するために、化合物は、標準的農業プラクティスにしたがって、スプレー、ダスト、注ぎかけ剤、エマルジョン等として使用される。ヒトに使用する場合、化合物は通常の医療プラクティスにしたがって、薬剤上許容されうる製剤として投与される。本発明は以下の実施例により説明されるが、実施例中“アベルメクチンB2”は 23位にOH置換基を有し、22-23位に単結合を有するアベルメクチンに関し、そして“アベルメクチンB1”は22-23位に二重結合を有するアベルメクチンに関し、 “アベルメクチンB1a”は、アベルメクチンB1に関しそして25位にsec-ブチル置換基を有するものに関する。アベルメクチンモノサッカライドは13位にα-オレアンドロシル置換基を有するアベルメクチン誘導体であり、アベルメクチン自身はこの位置に4'-（α-オレアンドロシル）-α-オレアンドロシル基を有するものである。 NMRスペクトルは、ブルカー（Bruker）300MHzスペクトルメーターを用いて測定された。質量スペクトルは、固体塩化ナトリウムを有するトリエチレングリコールのサンプルマトリックスを用いてVG マーク（Mark）I 7070E質量分光分析器において測定された。実施例１ 5-シアノメチリデン-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2 テトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド（0.5g）、ジメチルシアノメチルホスホネート（3.5ml）、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2-（1H）-ピリミジノン（１ml）、塩化メチレン（50ml）および水（50ml）中に水酸化ナトリウム（17 g）が溶解している液を、20℃にて0.5時間一緒に迅速に攪拌した。次いで、ジクロロメタン相を分離し、相分離紙に通して濾過し調製例１の化合物（0.5g）を含むフラスコへ入れた。得られた溶液を20℃にて0.5時間攪拌した。混液を40℃で減圧下に蒸発し、次いで塩化メチレン（50ml）に溶かし、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（50ml）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し減圧下に蒸発した。残渣をシリカゲル（50g）のクロマトグラフィーにより精製した。溶出は、塩化メチレンとメタノールの混液を用いて行った。メタノールの割合は、２リットルらわたって0-7％まで増加した。50ml毎のフラクションを集め、生成物を薄相クロマトグラフィーにより同定した（Rf=0.3、塩化メチレン中溶液の５%メタノール溶媒システムを用いて）。最終精製は、C18ゾルバックス（Zorbax）（商標名、デュポン社）カラム（21mm×25cm）を用いてメタノールおよび水（80:20）の混液を流速9ml/分にて溶出することにより逆相HPLCにより達成された。4.5mlフラクションを集め、フラクション118から130までを合わせて、蒸発すると式（Ｉ）（式中、R¹がOHであり、R²がシクロヘキシルであり、R³ が4'-（α-L-オレアンドロシル）-L-オレアンドロシルオキシであり、R⁴がHであり、22,23-二重結合が不存在であり、R⁶およびR⁷がメチルであり、R¹²がCNであり、およびR¹³がHである）で表される化合物が得られた。化合物は特徴的な質量およびNMRスペクトルを有する：質量スペクトル（FAB）: 976（MK+）. NMRスペクトル（300MHz）: δ（CDCl₃）ppm: 6.1 （s,1H）｝ H-3およびH-5a 6.12 （s,1H）｝ 1.6 （s,3H，H-4a）実施例２ 5-（カルバモイルメチリデン−25−シクロヘキシル）アベルメクチンB2 実施例１からの生成物（250mg）を塩化メチレン（100ml）に溶かし、そして二酸化マンガン（1.15g）を添加した。得られた懸濁液を20℃で１日間攪拌した。次いでさらに二酸化マンガン１gを添加し、攪拌を２日間続けた。次いでさらに二酸化マンガン１gを反応混合物へ添加し、攪拌を１週間続けた。次いで混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を蒸発した。残渣をC18ゾルバックス（Zor bax）（商標名、デュポン社）カラム（21mm×25cm）を用いてメタノールおよび水（75:25）の混液を流速9ml/分にて溶出することにより逆相HPLCにより精製した。関連フラクションを合わせると、式（Ｉ）（式中、R¹がOHであり、R²がシクロヘキシルであり、R³が4'-（α-L-オレアンドロシル）-L-オレアンドロシルオキシであり、R⁴がHであり、22,23-二重結合が不存在であり、、R⁶およびR⁷がメチルであり、R¹²がCONH₂であり、およびR¹³がHである）で表される化合物が得られた。化合物は特徴的な質量およびNMRスペクトルを有する：質量スペクトル（FAB）: 994（MK+）. NMRスペクトル（300MHz）: δ（CDCl₃）ppm: 6.6 （s,1H）｝ H-3およびH-5a 6.2 （s,1H）｝ 1.6 （s,3H，H-4a） 6.2 （br.s.1H）｝カルバモイルの 5.5 （br.s.1H）｝ NH₂ 実施例３ 5-シアノメチリデン-22,23-ジヒドロアベルメクチン B1a モノサッカライド実施例１の方法により表題化合物を調製例２の化合物から調製した。精製は、シリカゲル（30g）カラムクロマトグラフィーを用い塩化メチレン中の酢酸エチル混液で溶出することにより達成した。酢酸エチルの割合は２リットルにわたって0-40％まで増加した。C-18ゾルバックス（商標名、デュポン社）カラム（21mm ×25cm）を用いてメタノールおよび水（81:19）の混液を流速9ml/分にて溶出することにより逆相HPLCにより精製した。９mlフラクションを集めた。フラクション70-80を合わせて式（Ｉ）（式中、R¹がHであり、R²が2-ブチルであり、R³がL- オレアンドロシルオキシであり、R⁴がHであり、二重結合が不存在であり、、R⁶ およびR⁷がメチルであり、R¹²がCNでありおよびR¹³がHである）で表される化合物が得られた。化合物は特徴的な質量およびNMRスペクトルを有する：質量スペクトル（FAB）: 790（MK+）. NMRスペクトル（300MHz）: δ（CDCl₃）ppm: 6.1 （s,1H）｝ H-3およびH-5a 6.12 （s,1H）｝ 1.55 （s,3H，H-4a）実施例４ 5-メチリデン-22,23-ジヒドロアベルメクチン B1a モノサッカライド窒素下に０℃にて乾燥テトラヒドロフラン中にメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（430mg）が溶解している攪拌液へブチルリチウムのヘキサン溶液（1 .6M,0.75ml）を添加した。懸濁液を０℃で15分間攪拌し、次いで乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中の調製例2の化合物（140mg）を添加した。冷却浴を除去し、攪拌した混合物を20℃まで温めた。この温度で１時間攪拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（50ml）へ添加し、塩化メチレンで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濾過し、蒸発した。残渣を逆相HPLCにより精製した。カラムはC18ゾルバックス（商標名、デュポン社）（21mm×25cm ）を用いてメタノールおよび水（86:14）の混液を流速9ml/分にて溶出した。９m lフラクションを集め、フラクション58-64を合わせて蒸発すると式（Ｉ）（式中、R¹がHであり、R²が2-ブチルであり、R³がL-オレアンドロシルオキシであり、R⁴ がHであり、二重結合が不存在であり、、R⁶およびR⁷がメチルであり、R¹²およびR¹³がHである）で表される化合物が得られた。化合物は特徴的な質量およびNM Rスペクトルを有する：質量スペクトル（FAB）: 749（MNa+）. NMRスペクトル（300MHz）: δ（CDCl₃）ppm: 5.55 （br.s.,2H,H-5a） 1.9 （br.s.,3H-4a）実施例５ 5-メチリデン-25-シクロヘキシル-22,23-ジヒドロアベルメクチンB モノサッカライド実施例４の方法により、表題化合物を調製例３の化合物から調製した。精製は、シリカゲル（150g）カラムクロマトグラフィーを用い、ヘキサン次いで塩化メチレン、次いで酢酸エチルで溶出することにより達成した。関連フラクションを集め、蒸発すると、粗生成物760mgが得られた。さらに精製すると、逆相HPLCにより、ダイナマックス（Dynamax）C-18（商標名、ライニン（Rainin）））カラム（41.4mm×25cm）を用いてメタノールおよび水（88:12）の混液を流速40ml/分にて溶出した。フラクション29-34を合わせて蒸発すると、式（Ｉ）（式中、R¹ がHであり、R²がシクロヘキシルであり、R³がL-オレアンドロシルオキシであり、R⁴がHであり、二重結合が不存在であり、R⁶およびR⁷がメチルであり、R¹²およびR¹³がHである）で表される化合物が得られた。化合物は特徴的な質量およびNM Rスペクトルを有する：質量スペクトル（FAB）: 775（MNa+）. NMRスペクトル（300MHz）: δ（CDCl₃）ppm: 5.57 （br.s.,2H,H-5a）. 1.95 （br.s.,3H,H-4a）. 実施例６ 5-メチリデン-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2 実施例４の方法により、表題化合物を調製例１の化合物から調製した。シリカゲルクロマトグラフィーに続いて粗生成物80mgを単離した。これをさらに逆相HP LCにかけダイナマックスC-18（商標名、ライニン）カラム（41.4mm×25cm）においてメタノールおよび水（85:15）の混液を流速40ml/分にて溶出することにより精製した。30mlフラクションを集め、そしてフラクション35-44を合わせて蒸発すると、式（Ｉ）（式中、R¹がOHであり、R²がシクロヘキシルであり、R³が4'- （アルファ-L-オレアンドロシル）-L-オレアンドロシルオキシであり、R⁴がH であり、22,23二重結合が不存在であり、R⁶およびR⁷がメチルであり、R¹²および R¹³がHである）で表される化合物（130mg）が得られた。化合物は特徴的な質量およびNMRスペクトルを有する：質量スペクトル（FAB）: 930（MNH⁴+）. NMRスペクトル（300MHz）: δ（CDCl₃）ppm: 5.55 （br.s.,2H,H-5a） 1.9 （br.s.,3H,H-4a）実施例７ 5-エチリデン-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2 表題化合物を実施例６の方法により調製するが、しかしメチルトリフェニルホスホニウムブロミドの代わりにエチルトリフェニルホスホニウムブロミドを使用した。生成物を逆相HPLCにかけ、C-18ゾルバックス（商標名、デュポン社）カラム（21mm×25cm）を用いてメタノールおよび水（84:16）の混液を流速9ml/分にて溶出することにより精製した。9mlフラクションを集め、フラクション86-90を合わせて蒸発すると式（Ｉ）（式中、R¹がOHであり、R²がシクロヘキシルであり、R³が4'-（α-L-オレアンドロシル）-L-オレアンドロシルオキシであり、R⁴がH であり、22,23二重結合が不存在であり、R⁵およびR⁷がメチルであり、R¹²がHでありおよびR¹³がメチルである）で表される化合物が得られた。化合物は特徴的な質量およびNMRスペクトルを有する：質量スペクトル（FAB）: 949（MNa+）. NMRスペクトル（300MHz）: δ（CDCl₃）ppm: 5.55 （br.s.,1H,H-5a） 2.15 （br.s.,3H,H-5b） 2.0 （br.s.,3H-4a）調製例１ 5-ケト-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2 ジエチルエーテル（50ml）中に二酸化マンガン（3g）が懸濁している液へヨーロッパ特許第214731号（EP-A-214731）に記載されているように得られた25-シクロヘキシルアベルメクチンB2（2g）を添加した。混合物を１日間攪拌し、そしてさらに二酸化マンガン（3g）を添加した。さらに次の日中20℃で攪拌した後、さらに三番目の二酸化マンガンを添加し、混合物を三日目中攪拌した。次いで二酸化マンガンをセライトを通して濾過することにより除去し、濾液を蒸発すると表題化合物0.6gが得られ、これは特徴的な質量およびNMRスペクトルを有する：質量スペクトル（FAB）: 937（MNa+）. NMRスペクトル（300MHz）: δ（CDCl₃）ppm: 6.6 （br.s.,1H-3） 1.9 （br.s.,3H,H-4a）調製例２ 5-ケト-22,23-ジヒドロアベルメクチン B1a モノサッカライド調製例１の方法により、表題化合物が米国特許第4199569号に記載されているように得られた25-（2-ブチル）-22,23-ジヒドロアベルメクチン B1a モノサッカライドから調製された。調製例３5-ケト- 25-シクロヘキシル-22,23-ジヒドロアベルメクチン B1 モノサッカライド 25-シクロヘキシルアベルメクチン B1 （9.9g）をトルエン（11）に溶かし、ウイルキンソン触媒（トリフェニルホスフィンロジウム（Ｉ）クロリド）（9.25 g）を添加した。溶液を室温にて50psiの水素圧で大きなパール（Parr）シェーカー中で水素添加した。３時間後、反応容器の圧力を抜き、12時間放置後、さらに触媒（5g）を添加しそして出発物質が残らなくなってからさらに２時間水素添加した。溶液を濾過し、減圧下に蒸発乾固し、残渣をシリカクロマトグラフィーにかけ塩化メチレン次いで塩化メチレン：メタノール9:1で溶出した。粗生成物を次いでシリカ（200g）クロマトグラフィーにかけ塩化メチレン：メタノール19: １で溶出すると、溶媒を減圧下に蒸発後、不純物の22,23-ジヒドロ-25-シクロヘキシルアベルメクチン B1 が褐色の泡状物（10g）として得られた。この物質をイソプロパノール（200ml）と硫酸（2ml）の混合物に溶かし、褐色溶液を室温で15時間攪拌し、次いで氷と水の混合物（500ml）へ注入し、塩化メチレン（３×200ml）で抽出した。有機相を飽和炭酸水素カリウム溶液（100ml）、水（2×50ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発すると粗製ガム状物が得られ、これをシリカクロマトグラフィーにかけ塩化メチレン次いで塩化メチレン：酢酸エチル2:1で溶出すると22,23-ジヒドロ-25-シクロヘキシルアベルメクチン B1 モノサッカライドが得られた。この化合物を無水ジエチルエーテルに溶かし溶液を二酸化マンガンとともに攪拌すると表題生成物が得られた。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年８月４日【補正内容】 34条補正（英文明細書第３頁〜第６頁の差し替え）（翻訳文第２頁第１５行〜第６頁第１行）（式中、破線は任意の結合を表し、R¹およびR⁴はこの結合が存在する場合は不存在であり、R¹およびR⁴は独立してHまたはOR¹⁴であり、その際R¹⁴はH、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、アルアルキル、C₂-C₈アルカノイル、C₃-C₈アルケノイル、アルアルカノイル、アロイルまたはカルバモイルであり； R²が次のもの：（ａ）α-枝分かれC₃-C₈アルキル、アルケニル、アルコキシ-アルキルまたはアルキルチオアルキル基；α-枝分かれC₄-C₈アルキニル基；（C₅-C₈）シクロアルキル-アルキル基（その際アルキル基はα-枝分かれＣ₂−Ｃ₅アルキル基である）；C₃-C₈シクロアルキルまたはC₅-C₈シクロアルケニル基（これらのいずれも場合によりメチレンまたは一つ以上のC₁-C₄アルキル基もしくはハロゲン原子により置換されてもよい）；または飽和または完全もしくは部分的に不飽和でそして場合により一つ以上のC₁-C₄アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよい3-6 員の酸素または硫黄含有複素環式環であるか；または（ｂ）-CH₂R⁸（式中、R⁸はH、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、各アルキルまたはアルコキシ基における炭素原子数が１〜６のアルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキルであり、前記アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基のいずれも一つ以上のハロゲン原子により置換されてもよく；またはR⁸はC₃-C₈シクロアルキルまたはC₅-C₈シクロアルケニル基であってこれらはいずれも場合によりメチレンまたは一つ以上のC₁-C₄アルキル基もしくはハロゲン原子により置換されてもよく；またはR⁸は飽和または完全もしくは部分的に不飽和でそして場合により一つ以上のC₁-C₄アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよい3-6員の酸素または硫黄含有複素環式環であり；またはR⁸ は式SR⁹であってその際R⁹はC₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₃-C₈アルキニル、C₃-C₈シクロアルキル、C₅-C₈シクロアルケニル、フェニルまたは置換フェニルであって該置換基がC₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシまたはハロゲン原子である基；またはR⁸は飽和または完全もしくは部分的に不飽和でそして場合により一つ以上のC₁-C₄アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよい3-6員の酸素または硫黄含有複素環式環である）で表される基であり；または（ｃ）一つのオキソもしくは一つ以上のヒドロキシ基により置換されるかまたは二つの隣接する炭素原子上でオキシラン環を形成する一個の酸素原子により置換されたC₁-C₆アルキル基、またはR²は（C₁-C₆）アルコキシ-カルボニル基により置換されたC₁-C₅アルキル基であり、R²上の前記置換基はR²の末端炭素原子および末端炭素原子に隣接する炭素原子のいずれかまたは両方に接続し；または（ｄ）=CH₂または次式：（式中、R¹⁰およびR¹¹は両方ともHであり；R¹⁰はHR¹¹はC₁-C₃アルキルであるか、またはR¹⁰およびR¹¹の一つがHであり他はフェニル、ヘテロアリール、C₂-C₆アルコキシカルボニルまたは置換されたフェニルもしくはヘテロアリールであって、前記置換基がフッ素、塩素、C₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシ、 C₁-C₄アルキルチオ、ヒドロキシ（C₁-C₄）アルキル、シアノ、アミノスルホニル、C₂-C₆アルカノイル、C₂-C₆アルコキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノまたはモノもしくはジ（C₁-C₄）アルキルアミノ基であり;Xは直接結合であるかまたは直鎖もしくは枝分かれ鎖でよい炭素原子数2-6のアルキレン基である。）で表される基であり；または（ｅ）場合によりC₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される少なくとも一の置換基で置換されてもよいフェニル基；またはR²は式（II）：（式中、Zは酸素、硫黄または-CH₂-であり、ａ,ｂ,ｃおよびｄは各々独立して0, 1または2であり；ａ,ｂ,ｃおよびｄの合計は５を越えない）で表される基であり； R⁶はHまたはC₁-C₆アルキルであり；そしてR⁷はCH₃,-CH₂-OR₁₄であり、その際R¹⁴は前記定義のものであり、または-C H₂Xであり、その際Xはハロゲン原子であり：そして R³は次式：で表される基であり、その際R⁵はC-4''またはC-4'に単結合で接続されそして水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁-C₉アルカノイルオキシまたはアルケノイルオキシ、アロイルオキシ、C₁-C₈アルコキシ、アミノ、N-（C₁-C₈₎アルキルアミノ、N ,N-ジ（C₁-C₉）アルキルアミノ、N-（C₁-C₉）アルカノイルアミノまたはN,N-ジ（C₁-C₉）アルカノイルアミノであり；またはR⁵はC-4''またはC-4'に二重結合で接続されそしてオキソ、場合により置換されてもよいオキシイミノ、セミカルバジド、N-（C₁-C₄）アルキルセミカルバゾノ、N,N-ジ（C₁-C₄）アルキルセミカルバゾノ、（C₁-C₄）アルキルベンゾイルヒドラゾノであり、およびR¹²およびR¹³は独立してH、CN，CONH₂、C₁-C₆アルキルまたは場合により少なくとも一つのハロゲン、OH、C₁-C₆アルコキシまたはC₁ -C₆アルキルチオ基で置換されてもよいアリール基である。）で表される化合物。前記定義の全てにおいて、文脈が特に必要としないかぎり、３個以上の炭素原子を含むアルキル基は直鎖または枝分かれ鎖であり；ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し；そしてアリールは場合により一つ以上のC₁-C₄アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基を意味する。（当初請求の範囲を全て削除して下記の内容に差し替える）請求の範囲１．次式（Ｉ）：（式中、破線は任意の結合を表し、R¹およびR⁴はこの結合が存在する場合は不存在であり、R¹およびR4は独立してHまたはOR¹⁴であり、その際R¹⁴はH、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、アルアルキル、C₂-C₈アルカノイル、C₃-C₈アルケノイル、アルアルカノイル、アロイルまたはカルバモイルであり； R₂が次のもの：（ａ）α-枝分かれC₃-C₈アルキル、アルケニル、アルコキシ-アルキルまたはアルキルチオアルキル基；α-枝分かれC₄-C₈アルキニル基；（C₅-C₈）シクロアルキル-アルキル基（その際アルキル基はα-枝分かれＣ₂-Ｃ₅アルキル基である）；C₃-C₈シクロアルキルまたはC₅-C₈シクロアルケニル基（これらのいずれも場合によりメチレンまたは一つ以上のC₁-C₄アルキル基もしくはハロゲン原子により置換されてもよい）；または飽和または完全もしくは部分的に不飽和でそして場合により一つ以上のC₁-C₄アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよい 3-6員の酸素または硫黄含有複素環式環であるか；または（ｂ）-CH₂R⁸（式中、R⁸はH、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、各アルキルまたはアルコキシ基における炭素原子数が１〜６のアルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキルであり、前記アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基のいずれも一つ以上のハロゲン原子により置換されてもよく；またはR₈はC₃-C₈シクロアルキルまたはC₅-C₈シクロアルケニル基であってこれらはいずれも場合によりメチレンまたは一つ以上のC₁-C₄アルキル基もしくはハロゲン原子により置換されてもよく；またはR⁸は飽和または完全もしくは部分的に不飽和でそして場合により一つ以上のC₁-C₄アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよい3-6員の酸素または硫黄含有複素環式環であり；またはR⁸ は式SR⁹であってその際R⁹はC₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₃-C₈アルキニル、C₃-C₈シクロアルキル、C₅-C₈シクロアルケニル、フェニルまたは置換フェニルであって該置換基がC₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシまたはハロゲン原子である基；またはR⁸は飽和または完全もしくは部分的に不飽和でそして場合により一つ以上のC₁-C₄アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよい3-6員の酸素または硫黄含有複素環式環である）で表される基であり；または（ｃ）一つのオキソもしくは一つ以上のヒドロキシ基により置換されるかまたは二つの隣接する炭素原子上でオキシラン環を形成する一個の酸素原子により置換されたC₁-C₆アルキル基、またはR²は（C₁-C₆）アルコキシカルボニル基により置換されたC₁-C₅アルキル基であり、R²上の前記置換基はR²の末端炭素原子および末端炭素原子に隣接する炭素原子のいずれかまたは両方に接続し；または（ｄ）=CH₂または次式：（式中、R¹⁰およびR¹¹は両方ともHであり；R¹⁰はHでR¹¹はC¹-C³アルキルであるか、またはR¹⁰およびR¹¹の一つがHであり他はフェニル、ヘテロアリール、C₂-C₆ アルコキシカルボニルまたは置換されたフェニルもしくはヘテロアリールであって、前記置換基がフッ素、塩素、C₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシ、 C₁-C₄アルキルチオ、ヒドロキシ（C₁-C₄）アルキル、シアノ、アミノスルホニル、C₂-C₆アルカノイル、C₂-C₆アルコキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノまたはモノもしくはジ（C₁-C₄）アルキルアミノ基であり;Xは直接結合であるかまたは直鎖もしくは枝分かれ鎖でよい炭素原子数2-6のアルキレン基である。）で表される基であり；または（ｅ）場合によりC₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される少なくとも一つの置換基で置換されてもよいフェニル基；またはR²は式（II）：（式中、Zは酸素、硫黄または-CH₂-であり、ａ,ｂ,ｃおよびｄは各々独立して0, 1または2であり；ａ,ｂ,ｃおよびｄの合計は５を越えない）で表される基であり；R⁶はHまたはC₁-C₆アルキルであり；そしてR⁷はCH₃,-CH₂-OR₁₄であり、その際R¹⁴は前記定義のものであり、または-C H₂Xであり、その際Xはハロゲン原子であり：そして R³は次式：で表される基であり、その際R⁵はC-4''またはC-4'に単結合で接続されそして水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁-C₉アルカノイルオキシまたはアルケノイルオキシ、アロイルオキシ、C₁-C₈アルコキシ、アミノ、N-（C₁-C₈）アルキルアミノ、 N,N-ジ（C₁-C₉）アキルアミノ、N-（C₁-C₉）アルカノイルアミノまたはN,N-ジ（ C₁-C₉）アルカノイルアミノであり；またはR⁵はC-4''またはC-4'に二重結合で接続されそしてオキソ、場合により置換されてもよいオキシイミノ、セミカルバジド、N-（C₁-C₄）アルキルセミカルバゾノ、N,N-ジ（C₁-C₄）アルキルセミカルバゾノ、（C₁-C₄）アルキルベンゾイルヒドラゾノであり、およびR¹²およびR¹³は独立してH、CN，CONH₂、C₁-C₆アルキルまたは場合により少なくとも一つのハロゲン、OH、C₁-C₆アルコキシまたはC₁ -C₆アルキルチオ基で置換されてもよいアリール基である。）で表される化合物。２．R⁴がHであり、R¹がOHである請求項１の化合物。３．R2がイソプロピル、sec-ブチルまたはシクロヘキシルである請求項１の化合物。４．R⁵が-OHである請求項１〜３のいずれか１項の化合物。５．R¹²およびR¹³の一方がHであり、他方がH、メチル、シアノまたはカルバモイルである請求項１〜４のいずれか１項の化合物。６．つぎの化合物： 5-シアノメチリデン-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2； 5-カルバモイルメチリデン-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2 5-シアノメチリデン-22,23-ジヒドロアベルメクチンB1aモノサッカライド； 5-メチリデン-22,23-ジヒドロアベルメクチンB1aモノサッカライド； 5-メチリデン-25-シクロヘキシル-22,23-ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド； 5-メチリデン-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2；または 5-エチリデン-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2 である請求項１の化合物。７．請求項１〜６のいずれか１項の化合物および薬剤上許容されうる担体または賦形剤とからなる医薬または獣医薬用組成物。８．動物またはヒトの医薬品に使用するための請求項１〜６のいずれか１項の化合物。９．抗寄生虫剤として使用するための請求項１〜６のいずれか１項の化合物。 10．寄生虫感染の治療または予防のための医薬品を作るための請求項１〜６のいずれか１項の化合物の使用。 11．請求項１〜６のいずれか１項の化合物の有効量を動物またはヒトへ投与することからなる寄生虫感染の治療または予防方法。 12．式（II）：（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶およびR⁷は請求項１〜５のいずれか１項のものである。）で表される化合物を式R¹³R¹²C=PPh³（式中、R¹²およびR¹³は請求項１〜５のいずれか１項に定義されたものであり、Phはフェニルである。）で表される化合物と反応させることからなる請求項１〜６のいずれか１項の式（Ｉ）で表される化合物の製法。 13．反応を不活性有機溶媒中にて温度-100℃〜0℃で実施する請求項12の方法。 14．R¹²およびR¹³がシアノであり、シアノ基が続いて加水分解によりカルバモイルへ転化される請求項12または13の製法。【手続補正書】【提出日】１９９６年２月５日【補正内容】請求の範囲を次の通り補正する。『１．次式（Ｉ）：（式中、破線は任意の結合を表し、R¹およびR⁴はこの結合が存在する場合は不存在であり、R¹およびR⁴は独立してHまたはOR¹⁴であり、その際R¹⁴はH、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、アルアルキル、C₂-C₈アルカノイル、C₃-C₈アルケノイル、アルアルカノイル、アロイルまたはカルバモイルであり； R²が次のもの：（ａ）α-枝分かれC₃-C₈アルキル、アルケニル、アルコキシ-アルキルまたはアルキルチオアルキル基；α-枝分かれC₄-C₈アルキニル基；（C₅-C₈）シクロアルキル-アルキル基（その際アルキル基はα-枝分かれC₂-C₅アルキル基である）；C₃ -C₈シクロアルキルまたはC₅-C₈シクロアルケニル基（これらのいずれも場合によりメチレンまたは一つ以上のC₁-C₄アルキル基もしくはハロゲン原子により置換されてもよい）；または飽和または完全もしくは部分的に不飽和でそして場合により一つ以上のC₁-C₄アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよい3-6員の酸素または硫黄含有複素環式環であるか；または（ｂ）-CH₂R⁸（式中、R⁸はH、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、各アルキルまたはアルコキシ基における炭素原子数が１〜６のアルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキルであり、前記アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基のいずれも一つ以上のハロゲン原子により置換されてもよく；またはR⁸はC₃-C₈シクロアルキルまたはC₅-C₈シクロアルケニル基であってこれらはいずれも場合によりメチレンまたは一つ以上のC₁-C₄アルキル基もしくはハロゲン原子により置換されてもよく；またはR⁸は飽和または完全もしくは部分的に不飽和でそして場合により一つ以上のC₁-C₄アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよい3-6員の酸素または硫黄含有複素環式環であり；またはR⁸ は式SR⁹であってその際R⁹はC₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₃-C₈アルキニル、C₃-C₈シクロアルキル、C₅-C₈シクロアルケニル、フェニルまたは置換フェニルであって該置換基がC₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシまたはハロゲン原子である基；またはR⁸は飽和または完全もしくは部分的に不飽和でそして場合により一つ以上のC₁-C₄アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよい3-6員の酸素または硫黄含有複素環式環である）で表される基であり；または（ｃ）一つのオキソもしくは一つ以上のヒドロキシ基により置換されるかまたは二つの隣接する炭素原子上でオキシラン環を形成する一個の酸素原子により置換されたC₁-C₆アルキル基、またはR²は（C₁-C₆）アルコキシカルボニル基により置換されたC₁-C₅アルキル基であり、R²上の前記置換基はR²の末端炭素原子および末端炭素原子に隣接する炭素原子のいずれかまたは両方に接続し；または（ｄ）=CH₂または次式：（式中、R¹⁰およびR¹¹は両方ともHであり；R¹⁰はHでR¹¹はC₁-C₃アルキルであるか、またはR¹⁰およびR¹¹の一つがHであり他はフェニル、ヘテロアリール、C₂-C₆ アルコキシカルボニルまたは置換されたフェニルもしくはヘテロアリールであって、前記置換基がフッ素、塩素、C₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシ、 C₁-C₄アルキルチオ、ヒドロキシ（C₁-C₄）アルキル、シアノ、アミノスルホニル、C₂-C₆アルカノイル、C₂-C₆アルコキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノまたはモノもしくはジ（C₁-C₄）アルキルアミノ基であり;Xは直接結合であるかまたは直鎖もしくは枝分かれ鎖でよい炭素原子数2-6のアルキレン基である。）で表される基であり；または（ｅ）場合によりC₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される少なくとも一つの置換基で置換されてもよいフェニル基；またはR²は式（II）：（式中、Zは酸素、硫黄または-CH₂-であり、ａ,ｂ,ｃおよびｄは各々独立して0, 1または2であり；ａ,ｂ,ｃおよびｄの合計は5を越えない）で表される基であり； R⁶はHまたはC₁-C₆アルキルであり；そしてR⁷はCH₃,-CH₂-OR₁₄であり、その際R¹⁴は前記定義のものであり、または-C H₂Xであり、その際Xはハロゲン原子であり：そして R³は次式：で表される基であり、その際R⁵はC-4''またはC-4'に単結合で接続されそして水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁-C₉アルカノイルオキシまたはアルケノイルオキシ、アロイルオキシ、C₁-C₈アルコキシ、アミノ、N-（C₁-C₈）アルキルアミノ、 N,N-ジ（C₁-C₉）アルキルアミノ、N-（C₁-C₉）アルカノイルアミノまたはN,N-ジ（C₁-C₉）アルカノイルアミノであり；またはR⁵はC-4''またはC-4'に二重結合で接続されそしてオキソ、場合により置換されてもよいオキシイミノ、セミカルバジド、N-（C₁-C₄）アルキルセミカルバゾノ、N,N-ジ（C₁-C₄）アルキルセミカルバゾノ、（C₁-C₄）アルキルベンゾイルヒドラゾノであり、およびR¹²およびR¹³は独立してH、CN，CONH₂、C₁-C₆アルキルまたは場合により少なくとも一つのハロゲン、OH、C₁-C₆アルコキシまたはC₁ -C₆アルキルチオ基で置換されてもよいアリール基である。）で表される化合物。２．R⁴がHであり、R¹がOHである請求項１の化合物。３．R²がイソプロピル、sec-ブチルまたはシクロヘキシルである請求項１の化合物。４．R⁵が-OHである請求項１〜３のいずれか１項の化合物。５．R¹²およびR¹³の一方がHであり、他方がH、メチル、シアノまたはカルバモイルである請求項１〜４のいずれか１項の化合物。６．つぎの化合物： 5-シアノメチリデン-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2； 5-カルバモイルメチリデン-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2 5-シアノメチリデン-22,23-ジヒドロアベルメクチンB1aモノサッカライド； 5-メチリデン-22,23-ジヒドロアベルメクチンB1aモノサッカライド； 5-メチリデン-25-シクロヘキシル-22,23-ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド; 5-メチリデン-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2；または 5-エチリデン-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2 である請求項１の化合物。７．請求項１〜６のいずれか１項の化合物および薬剤上許容されうる担体または賦形剤とからなる医薬または獣医薬用の抗寄生虫剤組成物。８．式（II）：（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶およびR⁷は請求項１〜５のいずれか１項のものである。）で表される化合物を式R¹³R¹²C=PPh₃（式中、R¹²およびR¹³は請求項１〜５のいずれか１項に定義されたものであり、Phはフェニルである。）で表される化合物と反応させることからなる請求項１〜６のいずれか１項の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。９．反応を不活性有機溶媒中にて温度-100℃〜0℃で実施する請求項８の製造方法。 10．R¹²およびR¹³がシアノであり、シアノ基が続いて加水分解によりカルバモイルへ転化される請求項８または９の製造方法。』

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Claims

【特許請求の範囲】１．次式（Ｉ）：（式中、破線は任意の結合を表し、R¹およびR⁴はこの結合が存在する場合は不存在であり、R¹およびR⁴は独立してH、OH、ハロゲン、オキシイミノまたは有機基であり、R²、R⁶およびR⁷は有機基であり、R³は次式：で表される基であり、その際R⁵はC-4''またはC-4'に単結合で接続されそして水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁-C₉アルカノイルオキシまたはアルケノイルオキシ、アロイルオキシ、C₁-C₈アルコキシ、アミノ、N-（C₁-C₈）アルキルアミノ、 N,N-ジ（C₁-C₉）アルキルアミノ、N-（C₁-C₉）アルカノイルアミノまたはN,N-ジ（C₁-C₃）アルカノイルアミノであり；またはR⁵はC-4''またはC-4'に二重結合で接続されそしてオキソ、場合により置換されてもよいオキシイミノ、セミカルバジド、N-（C₁-C₄）アルキルセミカルバゾノ、N,N-ジ（C₁-C₄）アルキルセミカルバゾノ、（C₁-C₄）アルキルベンゾイルヒドラゾノであり、およびR¹² およびR¹³は独立してH、CN，CONH₂、C₁-C₆アルキルまたは場合により少なくとも一つのハロゲン、OH、C₁-C₆アルコキシまたはC₁-C₆アルキルチオ基で置換されてもよいアリール基である。）で表される化合物。２．破線は結合を表し、または前記結合が不存在であり、そしてR¹およびR⁴が独立してHまたはOR¹⁴であり、その際R¹⁴はH、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、アルアルキル、C₂-C₈アルカノイル、C₃-C₈アルケノイル、アルアルカノイル、アロイルまたはカルバモイルである請求項１の化合物。３．R⁴がHであり、R¹がOHである請求項２の化合物。４．R²が次のもの：（ａ）α-枝分かれC₃-C₈アルキル、アルケニル、アルコキシ-アルキルまたはアルキルチオアルキル基；α-枝分かれC₄-C₈アルキニル基；（C₅-C₈）シクロアルキル-アルキル基であってその際アルキル基はα-枝分かれC₂-C₅アルキル基であり；C₃-C₈シクロアルキルまたはC₅-C₈シクロアルケニル基であり、これらのいずれも場合によりメチレンまたは一つ以上のC₁-C₄アルキル基もしくはハロゲン原子により置換されてもよく；または飽和または完全もしくは部分的に不飽和でそして場合により一つ以上のC₁-C₄アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよい3-6員の酸素または硫黄含有複素環式環であるか；または（ｂ）-CH₂R⁸（式中、R⁸はH、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、各アルキルまたはアルコキシ基における炭素原子数が１〜６のアルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキルであり、前記アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基のいずれも一つ以上のハロゲン原子により置換されてもよく；またはR⁸はC₃-C₈シクロアルキルまたはC₅-C₈シクロアルケニル基であってこれらはいずれも場合によりメチレンまたは一つ以上のC₁-C₄アルキル基もしくはハロゲン原子により置換されてもよく；またはR⁸は飽和または部分的に不飽和でそして場合により一つ以上のC₁-C₄アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよい3-6員の酸素または硫黄含有複素環式環であり；またはR⁸は式SR⁹であってその際R⁹はC₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₃-C₈アルキニル、C₃-C₈シクロアルキル、C₅-C₈シクロアルケニル、フェニルまたは置換フェニルであって該置換基がC₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシまたはハロゲン原子である基；またはR⁸は飽和または完全もしくは部分的に不飽和でそして場合により一つ以上のC₁-C₄アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよい3-6員の酸素または硫黄含有複素環式環である）で表される基であり；または（ｃ）一つのオキソもしくは一つ以上のヒドロキシ基により置換されるかまたは二つの隣接する炭素原子上でオキシラン環を形成する一個の酸素原子により置換されたC₁-C₆アルキル基、またはR²は（C₁-C₆）アルコキシ-カルボニル基により置換されたC₁-C₅アルキル基であり、R²上の前記置換基はR²の末端炭素原子および末端炭素原子に隣接する炭素原子のいずれかまたは両方に接続し；または（ｄ）=CH₂または次式：（式中、R¹⁰およびR¹¹は両方ともHであり；R¹⁰はHでR¹¹はC₁-C₃アルキルであるか、またはR¹⁰およびR¹¹の一つがHであり他はフェニル、ヘテロアリール、C₂-C₆ アルコキシカルボニルまたは置換されたフェニルもしくはヘテロアリールであって、前記置換基がフッ素、塩素、C₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシ、C₁-C₄アルキルチオ、ヒドロキシ（C₁-C₄）アルキル、シアノ、アミノスルホニル、C₂-C₆アルカノイル、C₂-C₆アルコキシカルボニル、ニトロ、、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノまたはモノもしくはジ（C₁-C₄）アルキルアミノ基であり;Xは直接結合であるかまたは直鎖もしくは枝分かれ鎖でよい炭素原子数2- 6のアルキレン基である。）で表される基であり；または（ｅ）場合によりC₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される少なくとも一つの置換基で置換されてもよいフェニル基；またはR²は式（II）：（式中、Zは酸素、硫黄または-CH₂-であり、ａ,ｂ,ｃおよびｄは各々独立して0, 1または２であり；ａ,ｂ,ｃおよびｄの合計は５を越えない）で表される基であり； R⁶はHまたはC₁-C₆アルキルであり；そしてR⁷はCH₃,-CH₂-OR₁₄であり、その際R¹⁴は前記定義のものであり、または-C H₂Xであり、その際Xはハロゲン原子である請求項１,２または３の化合物。５．R²がイソプロピル、sec-ブチルまたはシクロヘキシルである請求項４の化合物。６．R⁵が-OHである請求項１〜５のいずれか１の化合物。７．R¹²およびR¹³の一つがHであり、他がH、メチル、シアノまたはカルバモイルである請求項１〜６のいずれか１の化合物。８．次の化合物： 5-シアノメチリデン-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2； 5-カルバモイルメチリデン-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2 5-シアノメチリデン-22,23-ジヒドロアベルメクチンB1aモノサッカライド； 5-メチリデン-22,23-ジヒドロアベルメクチンB1aモノサッカライド； 5-メチリデン-25-シクロヘキシル- 22,23-ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド； 5-メチリデン-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2；および5-エチリデン-25-シクロヘキシルアベルメクチンB2 のいずれか１の化合物。９．請求項１〜８のいずれか１の化合物および薬剤上許容されうる担体または賦形剤とからなる医薬または獣医薬用組成物。 10．動物またはヒトの医薬品に使用するための請求項１〜７のいずれか１の化合物。 11．抗寄生虫剤として使用するための請求項１〜７のいずれか１の化合物。 12．寄生虫感染の治療または予防のための医薬品を作るための請求項１〜７のいずれか１の化合物の使用。 13．請求項１〜７のいずれか１の化合物の有効量を動物またはヒトへ投与することからなる寄生虫感染の治療または予防方法。 14．式（II）：（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶およびR⁷は請求項１〜７のいずれか１のものである。）で表される化合物を式R¹³R¹²C=PPh₃（式中、R¹²およびR¹³は請求項１〜７のいずれか１に定義されたものであり、Phはフェニルである。）で表される化合物と反応させることからなる請求項１〜７のいずれか１の式（Ｉ）で表される化合物の製法。 15．反応を不活性有機溶媒中にて温度-100℃〜0℃で実施する請求項14の方法。 16．R¹²またはR¹³がシアノであり、シアノ基が続いて加水分解によりカルバモイル基へ転化される請求項14または15の製法。