JPH08508238A - デクスパンテノールを含む、ステロイドホルモンの経皮的適用のための硬膏剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 活性物質不透性支持層、活性物質含有感圧接着層、及び該感圧接着層を覆う、皮膚への適用前に除去可能な保護層を含む、全身的に活性なステロイドホルモンの経皮的適用のための接着性硬膏剤であって、該活性物質含有感圧接着層が、60〜100℃の加工温度及び15〜25重量％の濃度のデクスパンテノールを有する感圧性ホットメルト接着剤を含むことを特徴とする接着性硬膏剤。

Description

【発明の詳細な説明】 デクスパンテノールを含む、ステロイドホルモンの経皮的適用のための硬膏剤 本発明は、活性物質不透性支持層、活性物質含有感圧接着層、及び該感圧接着 層を覆う、皮膚への適用前に除去可能な保護層を含む、全身的に活性なステロイ ドホルモンの経皮的適用のための粘着性硬膏剤に関するものである。 治療系（TTS）としての活性物質硬膏剤は、所定の適用表面を有する、それら の中に含まれる1種以上の医薬物質を人体又は動物体へ時期及び量について調節 された手段で放出させる、皮膚に適用される粘着性装置である。 しかしながら、ガレヌス製剤中の活性物質が皮膚により吸収される形態で提供 されること、即ち該活性物質が該製剤中に少なくとも部分的に溶解されなければ ならないことが、経皮的活性物質吸収のために予め必要なことである。ステロイ ドホルモン、及び特に、その群の物質のうち、経皮的投与について最も徹底的に 試験された活性物質エストラジオールは、経皮的活性物質放出のために通常に適 した配合物及びこの目的のために通常に使用される配合物中において、かなり低 い溶解度を示すことが知られている。そのような配合物中において、ポリアクリ レート又はポリイソブチレン等のベースポリマーが利用される場合、一般に、活 性物質の再結晶が硬膏剤の貯蔵の間に起こり、それにより、放出作用が変化し、 従って吸収作用が変化する。 原則として、可溶化剤を使用することにより、活性物質の溶解性を貯蔵の間維 持し、再結晶を防止できる可能性がある。 “エストラダーム（Estraderm）”という登録商標の下に市場で入手可能であ るエストラジオールTTSにおいて、エストラジオール及びエタノールが、バッグ の中に活性物質溶液を含む硬膏剤配合物中のエストラジオールのための溶剤とし て投与される（欧州特許第0285563号）。この硬膏剤の欠点は、第一に、その複 雑な構造及び複雑な、費用のかかる製造であり、第二に、数日間以上の適用の場 合において、皮膚剌激（skin irritation）が可溶化剤エタノールにより生じ得 るという事実である。 経皮的治療系の単層接着性活性物質マトリックスを含む共通構造中に、例えば 、 所望の濃度に少なくとも等しい濃度で可溶化剤を使用することにより、凝集の消 失が起こる。つまり、該マトリックスが“柔らかく”なる。これは、特に、比較 的低い濃度ででも、室温で高粘性であり、共通の配合物中において高い軟化作用 を有する液体であるデクスパンテノールに施される。欧州特許第0380989号には 、全身的に効果のある薬剤学的活性物質の経皮的投与における浸透助剤物質とし てのデクスパンテノールが記載されている。デクスパンテノールは、浸透強化作 用を有するだけでなく、活性物質及び助剤物質の皮膚刺激作用を抑制又は減少さ せるということが、その使用の独特な利点であると述べられている。 更に、本願出願人により行われた試験により、デクスパンテノールが、ステロ イドホルモンのための優れた溶剤及び優れた可溶化剤であることが示された。 従って、本発明の目的は、可溶化に必要な濃度よりも低くない濃度でのデクス パンテノールの配合物中への導入が可能であり、かつ適用の間の活性物質含有硬 膏剤成分の凝集の消失及び潮解の両方を避ける経皮的配合物の硬膏剤のためのス テロイドホルモンの用途を提供することである。 驚くべきことに、この目的は、活性物質含有感圧性層が、60〜100℃の加工温 度を有する感圧性ホットメルト接着剤及び15〜25重量％の割合のデクスパンテノ ール部分を含むことにより達成される。 通常、全身的に活性なステロイドホルモンの経皮的適用のための配合物は、エ ストラジオール等のそれぞれのステロイドホルモンを１〜２％の濃度で含むため 、及びデクスパンテノール中のステロイドホルモンのそれぞれの飽和溶解度を考 慮に入れて、少なくとも15重量％のデクスパンテノール部分が、該配合物中の活 性物質の結晶化を避けるために必要とされる。予期に反して、経皮的適用のため の活性物質含有配合物中のデクスパンテノールのそのような濃度を達成するが、 感圧接着性配合物の内部凝集の損失を避けることは、60〜100℃の加工温度を有 する感圧性ホットメルト接着剤を選択した場合に可能となる。 感圧性ホットメルト接着剤は、実質的に、ポリマー、樹脂、充填剤及び老化防 止剤からなる群の物質を含む固体熱可塑性配合物である。 この目的のために、 ポリアミド、ポリエステル、ポリカプロラクタム、ポリカプロラクトン、エチ レ ン酢酸ビニルコポリマー（EVA）、エチレンエチルアクリレートコポリマー（EEA ）、ポリビニルエーテル、ポリメタクリレート、ポリビニルアセタール、ポリ酢 酸ビニル、スチレンブタジエンブロックポリマー、イソプレンブロックポリマー 、ポリウレタン、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、合成ゴム（例えばネ オプレンゴム）、ポリイソブチレン、ブチルゴム、アクリロニトリルブタジエン コポリマー、エトキシド樹脂、メラミン樹脂、フェノールホルムアルデヒド樹脂 及びレソルシノールホルムアルデヒド樹脂等の ホモポリマー、コポリマー又はブロックポリマーを、ポリマーとして使用するこ とができ、中でも、下記改質樹脂： 水素化されたロジン、重合されたロジン、二量体化された樹脂酸、不均化した ロジン、ロジンのメチルエステル、水素化されたロジンのグリセリンエステル、 水素化されたロジンのメチルエステル、ペンタールエステル、水素化されたロジ ンのトリエチレングリコールエステル、ヒドロアビエチルアルコール及びその誘 導体、グリセリンエステル、ジ−トリオールエステル及び樹脂酸のペンタールエ ステル、重合されたロジンのペンタールエステル、二量体化されたロジンのペン タールエステル、二量体化されたロジンのグリセリンエステル、マレイン酸改質 又はフェノール改質ロジンのエステル、芳香族及び脂肪族炭化水素樹脂、水素化 された樹脂、ポリテルペン樹脂、改質テルペン樹脂、ワックス、低分子のポリエ チレン及びポリプロピレン、アルキルスチレンポリマー を使用することが可能である。 更に、二酸化チタン、二酸化マグネシウム、酸化亜鉛及び二酸化珪素等の充填 剤、並びに、トコフェロール、置換フェノール、ヒドロキノン、ピロカテキン及 び芳香族アミン等の老化防止剤を混合することができる。 上記に記載した種類の感圧性ホットメルト接着剤は、60〜100℃の温度で溶融 状態において加工され、接着力及び凝集力を形成しながら凝固する。前記凝集力 は、一般に、感圧性ホットメルト接着剤の軟化温度を低下させることにより低下 する。 軟化温度は、特に、デクスパンテノールを包含する、いわゆる可塑剤により低 下され、それにより、一般に低濃度の可塑剤でも、顕著な凝集消失が起こる。上 記に記載したように、驚くべきことに、可塑剤デクスパンテノールは、感圧性ホ ットメ ルト配合物中にかなりの高濃度で入れることができ、そのことにより、上記で記 載した凝集消失は、観察されない。しかしながら、60〜100℃の加工温度を有す る本発明の感圧性ホットメルト配合物の可塑剤吸収能力が、制限される。 前述の感圧性ホットメルト接着剤におけるデクスパンテノールの割合が25重量 ％よりも高い場合、融解温度の過剰な低下が体温に似た範囲内で起こるため、そ のような配合物の皮膚への適用において望まれない軟化が起こる。 全身的に活性なステロイドホルモンの経皮的適用のための、活性物質含有感圧 性ホットメルト接着剤を配合する場合、感圧性ホットメルト接着剤の製造及び加 工に必要とされる温度は、ステロイドホルモン又は他の配合物成分における望ま れない変化が生じない範囲内に維持されなければならない。公知のステロイドホ ルモンの温度安定性は、100℃未満の温度でかなり優秀であるため、ステロイド ホルモンのための感圧性ホットメルト配合物は、理想的には、100℃未満の加工 温度を表す。他方では、前記加工温度は、冷却後の感圧性ホットメルト接着剤の 十分な凝集を達成するために、60℃よりも高くすべきである。 加工温度（60〜100℃）、配合物の凝集（最大25重量％のデクスパンテノール ）及びステロイドホルモンの溶解度（少なくとも15％のデクスパンテノール）に ついての要求を満足させるのに特に適した感圧性ホットメルト接着剤は、下記の 組成： ・28％の酢酸ビニル含有量を有するエチレン酢酸ビニルコポリマー10〜30重量 ％ ・60℃で10Pa・ｓ未満の溶融粘度を有する軟質樹脂15〜45重量％ ・100℃で10Pa・ｓより高い溶融粘度を有する脂肪族炭化水素樹脂10〜30重量 ％ ・デクスパンテノール15〜25重量％ ・ステロイドホルモン0.1〜10重量％ ・充填剤０〜５重量％、及び ・老化防止剤０〜５重量％ を有する、デクスパンテノール含有感圧性ホットメルト接着剤である。 上記に記載した組成の感圧性ホットメルト接着性配合物は、また、 ・28％の酢酸ビニル含有量を有するエチレン酢酸ビニルコポリマー16.7重量％ ・ヒドロアビエチルアルコール35.8重量％ ・ポリアルカジエン（C₄又はC₅のモノマーの鎖の長さ）23.2重量％ ・デクスパンテノール21.6重量％ ・二酸化珪素0.7重量％、及び ・エストラジオール2.0重量％ を含んでいてもよい。 例えば90℃の温度で溶融及び均質化された後の前記配合物を支持物質上に塗布 した場合、製造から12カ月後でもエストラジオール結晶が顕微鏡的試験において 見出されない、均質な透明フィルムが得られる。 デクスパンテノールが添加されなかった以外は同一組成の感圧性ホットメルト 接着性配合物を調製した場合、導入される活性物質エストラジオールは完全には 溶解しない。感圧性ホットメルト接着剤の塗布及び冷却後、直ちに、過飽和溶液 からの活性物質の結晶化が起こり、結晶の成長が、特にそのメルト中に溶解され なかった結晶がすでに存在する場所において続く。 一方では、上記に記載した例により、デクスパンテノールは、ステロイドホル モンが、加工温度60〜100℃を有する感圧性ホットメルト接着剤中に溶解される 場合において、可溶化のために特に適したものであるという事実が説明される。 他方、その例により、デクスパンテノールの、感圧性ホットメルト接着剤中の、 ステロイドホルモンの過飽和溶液の状態を安定化させる能力及びステロイドホル モンの再結晶化を防止し、従ってその系の脱安定化を防止する能力が示される。 本発明の全身的に活性なステロイドホルモンは、例えばエストロゲンであって もよい。これらには、天然エストロゲンのうちの最も効果のあるもの、17-β-エ ストラジオール、並びに、 −エストラジオール（17β）-17-ブチリルアセテート、 −エストラジオール17-β-シピオネート、 −エストラジオール3,17-β-ジエナンテート、 −エストラジオール3,17-β-ジプロピオネート、 −エストラジオールエナンテート、 −エストラジオール3-硫酸水素塩（ナトリウム塩）、 −エストラジオール17-β-（3-フェニルプロピオネート）、 −エストラジオールウンデシレート、 −エストラジオールバレレート、 −エストラジオール17-（オキソヘキソネート）、 −エピメストロール、 −キネストロール、 −キネストラドール、 −エチニルエストラジオール、 −ホスフェロール、及び −エストラトリオール 等のエストラジオールのエステル、エーテル又はエチニル化合物が含まれる。 更に、本発明の全身的に活性なステロイドホルモンは、 −リネストレノール、 −ノルエチステロン、 −ヒドロシキプロゲステロン、 −プロゲステロン、 −メドロキシプロゲステロン、 −ゲストノロン、 −ジドロゲステロン、 −クロロマジノン、 −アリルエストレノール、 −メゲストロール、及び −メドロゲストン 等の黄体ホルモンであってもよい。 活性物質放出部分が感圧性ホットメルト接着剤を含む、全身的に活性なステロ イドホルモンの経皮的適用のためのデクスパンテノール含有硬膏剤は、当業者に 公知の全ての硬膏剤構造に従って、例えばマトリックス系又は膜系に従って、解 釈され得る。 膜系は、少なくとも５つのメンバー：軟質支持層、活性物質含有感圧性ホット メルト接着剤、活性物質放出を調整するための膜、その系を皮膚に固定するため に該膜上に堆積させた接着剤、及び硬膏剤の、皮膚面の接着面を覆う、除去可能 な保護 層を含む。最も単純な形態のマトリックス系は、３つのメンバー：軟質支持層、 活性物質含有感圧性ホットメルト接着剤及び硬膏剤の、皮膚面の接着面を覆う、 除去可能な保護層を含む。 適切な支持層材料は、例えば、ポリエステル、ポリアミド、ポリエチレン、ポ リプロピレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル（これらのプラスチックの単層フ ィルムとして及び異なった該プラスチックのフィルムの組合せのサンドイッチフ ィルムとして）である。また、これらのフィルムは、アルミニウム箔によりアル ミ化又は積層されてもよい。 除去可能な保護層のための適切な材料は、例えば、ポリエステル、ポリエチレ ン、及びポリプロピレン、並びにこれらの材料で被覆され、任意にアルミニウム 箔でアルミ化又は堆積された紙材料である。更に、前記フィルム又は紙材料は、 それらが分離可能となるように、珪素で被覆される。 活性物質放出感圧性ホットメルト接着剤は、１又はそれ以上の層中に存在する 。後者の場合、その層の組成は変動し得る。それぞれの層において、適用のため に必要とされるような及び例えば単層構造を使用することにより達成され得ない ような手段において、活性物質が放出されることを確実なものにするために、異 なった助剤濃度又は異なった活性物質濃度が使用される。 本発明により、以下に記載されたような請求項９の特徴： ａ）配合物中の樹脂部分を、約60〜200℃で溶融させ、 ｂ）ポリマーを、そのメルト中に、透明なメルトが得られるまで、ゆっくり攪 拌しながら加え、 ｃ）その後又はそれと同時に、助剤及び／又は充填剤を、その塊中に、均質な 分布（メルトＡ）が得られるまで、ゆっくり攪拌しながら加え、 ｄ）分離攪拌容器中において、デクスパンテノールを50℃で溶融させ、エスト ラジオールを一部、そのメルト中に、透明溶液（メルトＢ）が得られるまで、ゆ っくり攪拌しながら加え、 ｅ）メルトＢを、メルトＡ中に、均質な混合物が得られるまで、ゆっくり攪拌 しながら加え、 ｆ）その後、ナイフ塗布技術を用いて、感圧性ホットメルト接着剤を、60〜10 0℃で、シリコーン化されたポリエステル保護層（厚さ30〜250μm）上に、面積 あたりの重量が80〜500g/m²、好ましくは150〜280g/m²となるように塗布し、冷 却後、ポリエステルの支持層（厚さ６〜100μm）を、感圧性ホットメルト接着剤 上に積層させ、 ｇ）その後、10cm²の厚さを有する硬膏剤を打抜くこと、 に従った硬膏剤の製造法が提供される。 60〜100℃の加工温度を有する感圧性ホットメルト接着剤を含む活性物質放出 感圧接着層の加工は、押出し、キャスティング、ロール塗布、ナイフ塗布、吹付 塗又はプリントの方法等の公知の手順を用いて行うことができる。 配合物の実施例１及び２に従った硬膏剤の製造を、例えばヒドロアビエチルア ルコールが90℃で溶融されるように行った。エチレン酢酸ビニルコポリマー及び ポリアルカジエンを、そのメルト中に、該メルトが透明になるまで、やっくり攪 拌しながら加えた。その後、二酸化珪素、及び例１においてはエチルセルロース を、その 塊中に、均質な分布（メルトＡ）が得られるまで、ゆっくり攪拌しながら加えた 。 デクスパンテノールを、分離攪拌容器中において50℃で溶融させた。エストラ ジオールを、そのメルト中に、透明溶液（メルトＢ）が得られるまで、ゆっくり 攪拌しながら加えた。 メルトＢを、メルトＡ中に、均質な分布が得られるまで、ゆっくり攪拌しなが ら加えた。 ナイフ塗布の方法を用いて、感圧性ホットメルト接着剤を、シリコーン化され たポリエステル保護層（厚さ100μm）上に、面積あたりの重量が230g/m²となる ように塗布した。冷却後、ポリエステル支持層（厚さ15μm）を、感圧性ホット メルト接着剤上に積層させた。 その後、10m²の面積を有する硬膏剤を打抜いた。 切出されたネズミの皮膚を通した浸透及び試験管内放出についての、これらの 硬膏剤の試験により、本発明の硬膏剤が、結晶化の発生を防止しながら、最適な 浸透値を確実なものにすることが示された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．活性物質不透性支持層、活性物質含有感圧接着層、及び該接着層を含む、皮 膚への適用前に除去可能な保護層を含む、全身的に活性なステロイドホルモンの 経皮的適用のための粘着性硬膏剤であって、該活性物質含有感圧接着層が、60〜 100℃の加工温度及び15〜25重量％の濃度のデクスパンテノールを有する感圧性 ホットメルト接着剤を含むことを特徴とする粘着性硬膏剤。 ２．ステロイドホルモンがエストラジオールであることを特徴とする請求項１に 記載の硬膏剤。 ３．感圧性ホットメルト接着剤が、少なくとも１種のポリマー及び助剤物質を含 むことを特徴とする請求項１又は２に記載の硬膏剤。 ４．感圧性ホットメルト接着剤が、助剤物質として、軟質樹脂、硬質樹脂、充填 剤及び老化防止剤を含むことを特徴とする請求項１〜３の１以上に記載の硬膏剤 。 ５．感圧性ホットメルト接着剤が、ポリマーとして、20〜35％の酢酸ビニル含有 量を有するエチレン酢酸ビニルコポリマーを含むことを特徴とする請求項１〜４ の１以上に記載の硬膏剤。 ６．請求項１〜５の１以上に記載の硬膏剤であって、感圧性ホットメルト接着剤 が、下記成分： ・28％の酢酸ビニル含有量を有するエチレン酢酸ビニルコポリマー10〜30重量 ％ ・60℃で10Pa・ｓ未満の溶融粘度を有する軟質樹脂15〜45重量％ ・100℃で10Pa・ｓより高い溶融粘度を有する脂肪族炭化水素樹脂10〜30重量 ％ ・デクスパンテノール15〜25重量％ ・ステロイドホルモン0.1〜10重量％ ・充填剤０〜５重量％、及び ・老化防止剤０〜５重量％ （前記成分の百分率の合計は100である） からなる硬膏剤。 ７．感圧性ホットメルト接着剤が、１以上の層中に存在し、そのことにより、そ れぞれの層が異なる組成を有し得ることを特徴とする請求項１〜６の１以上に記 載の硬膏剤。 ８．活性物質不透性の軟質支持層、該支持層に結合された感圧性ホットメルト接 着剤で形成された活性物質溜、他に調節機能が存在しない場合、活性物質の放出 を調節する膜、任意に、該系を皮膚に定着させるための膜に結合した感圧性接着 装置、及び硬膏剤の皮膚への接着面を覆い、該系の適用前に除去され得る保護層 を含むことを特徴とする請求項１〜７の１以上に記載の硬膏剤。 ９．請求項１〜８の１以上に記載の硬膏剤の生産法であって、 ａ）配合物中の樹脂部分を、約60〜200℃で溶融させ、 ｂ）ポリマーを、そのメルト中に、透明なメルトが得られるまで、ゆっくり攪 拌しながら加え、 ｃ）その後又はそれと同時に、助剤及び／又は充填剤を、均質な分布（メルト Ａ）が得られるまで、ゆっくり攪拌しながら加え、 ｄ）分離攪拌容器中において、デクスパンテノールを50℃で溶融させ、エスト ラジオールを一部、透明溶液（メルトＢ）が得られるまで、ゆっくり攪拌しなが ら加え、 ｅ）メルトＢを、メルトＡ中に、均質な混合物が得られるまで、ゆっくり攪拌 しながら加え、 ｆ）その後、ナイフ塗布技術を用いて、感圧性ホットメルト接着剤を、60〜10 0℃で、シリコーン化されたポリエステル保護層（厚さ30〜250μm）上に、面積 あたりの重量が80〜500g/m²、好ましくは150〜280g/m²となるように塗布し、冷 却後、ポリエステルの支持層（厚さ６〜100μm）を、感圧性ホットメルト接着剤 上に積層させ、 ｇ）その後、10cm²の面積を有する硬膏剤を打抜くこと、 を特徴とする生産法。