PL174605B1

PL174605B1 - Samoprzylepny plaster do podawania przez skórę działających systemowo hormonów sterydowych i sposób otrzymywania samoprzylepnego plastra do podawania przez skórę działających systemowo hormonów sterydowych

Info

Publication number: PL174605B1
Application number: PL93307786A
Authority: PL
Inventors: Michael Roreger
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1992-09-12
Filing date: 1993-08-16
Publication date: 1998-08-31
Also published as: AU4948493A; KR100297548B1; CZ63795A3; JPH08508238A; KR950703343A; NO308235B1; ZA936687B; FI112322B; MY110531A; EP0659081B1; HRP931107A2; EP0659081A1; IL106512A; US5662923A; WO1994006436A1; HRP931107B1; DE4230588C1; AU683017B2; YU58393A; PH31298A

Abstract

1. Samoprzylepny plaster do podawania przez skóre dzialajacych systemowo hormonów sterydowych z elastyczna warstwa zewnetrzna nieprzepuszczalna dla substancji biologicznie czynnej, z polaczonym z nia zasobnikiem substancji biologicznie czynnej z przylepcowego kleju, w przypadku nieobecnosci innych m echani- zmów sterujacych - z m em brana regulujaca podawanie substancji biologicznie czynnej oraz w tym przypadku z polaczona z ta m em brana w arstw a z klejem przylepcowym do umocowywania tego ukladu n a skórze oraz z warstwa ochronna, dajaca sie oddzielac przed zastosowaniem ukladu, pokrywajaca zwrócona do skóry, przylepna powierz- chnie plastra, znam ienny tym, ze klej przylepcowy stanowi przylepcowy klej topliwy o tem peraturze obróbki miedzy 60 i 100°C, zawierajacy od 10 do 30% wagowych kopolimeru etylen-octan winylu, od 15 do 45% wagowych miekkiej zywicy o lepkosci w stanie stopionym ponizej 10 Pa · s w 60°C, od 10 do 30% wagowych alifatycznej zywicy weglowodorowej o lepkosci w stanie stopionym powyzej 10 Pa · s w 100°C, od 15 do 25% wagowych dekspantenolu, od 0,1 do 10% wagowych horm onu sterydowego, do 5% wagowych napelniacza oraz do 5% wagowych srodka przeciwstarzeniowego, przy czym sum a udzialów procentowych tych skladników wynosi 100. 5. Sposób otrzymywania samoprzylepnego plastra do podawania przez skóre dzialajacych systemowo hormonów sterydowych z elastyczna warstwa zewnetrzna nieprzepuszczalna dla substancji biologicznie czynnej, z polaczonym z nia zasobnikiem substancji biologicznie czynnej z przylepcowego kleju, w przypadku nieobecnosci innych mechanizmów sterujacych - z m em brana regulujaca podawanie substancji biologicznie czynnej oraz w tym przypadku z polaczona z ta m em brana warstwa z klejem przylepcowym do umocowywania tego ukladu n a skórze oraz z warstwa ochronna, dajaca sie oddzielac przed zastosowaniem ukladu, pokrywajaca zwrócona do skóry, przylepna powierzchnie plastra, znam ienny tym, ze od 15 do 45 czesci wagowych miekkiej zywicy o lepkosci w stanie stopionym ponizej 10 Pa · s w 6 0°C oraz od 10 do 30 czesci wagowych alifatycznej zywicy weglowodorowej o lepkosci w stanie stopionym powyzej 10 Pa · s w 100°C stapia sie w tem peraturze okolo 60 do 200°C, w stopie powoli rozczynia sie od 10 do 30 czesci wagowych kopolimeru etylen-octan winylu do otrzymania klarownego stopu, nastepnie lub równoczesnie powoli rozczynia sie materialy pomocnicze i/lu b napelniajace, ja k do 5 czesci wagowych napelniacza i do 5 czesci wagowych srodka przeciwstarzeniowego do osiagniecia równomiernego rozkladu (stop A), w osobnym mieszalniku stapia sie od 15 do 25 czesci wagowych dekspantenolu w 50°C, w stopie tym powoli rozczynia sie porcjami 0,1 do 10 czesci wagowych hormonu sterydowego (stop B), stop B powoli rozczynia sie w stopie A az do osiagniecia równomiernego wymieszania, przy czym sum a udzialów wymienionych wyzej skladników kleju topliwego wynosi 100 czesci wagowych, nastepnie naklada sie przylepcowy klej topliwy w tem peraturze od 60 do 100°C warstwa o masie powierzchniowej zazwyczaj od 80 do 500 g /m , zwlaszcza od 150 do 280 g /m , na silikonowana poliestrowa warstwe ochronna (grubosc od 30 do 250 µ m), a po ochlodzeniu n a przylepcowy klej topliwy laminuje sie poliestrowa warstwe zewnetrzna (grubosc od 6 do 100 µ m), w koncu plaster wycina sie. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy samoprzylepnego plastra do podawania przez skórę działających systemowo hormonów sterydowych z elastyczną warstwą zewnętrzną nieprzepuszczalną dla substancji biologicznie czynnej, z połączonym z nią zasobnikiem substancj i biologicznie czynnej z przylepcowego kleju, w przypadku nieobecności innych mechanizmów sterujących - z membraną regulującą podawanie substancji biologicznie czynnej oraz w tym przypadku z połączoną z tą membraną warstwą z klejem przylepcowym do umocowywania tego układu na skórze oraz z warstwą ochronną, dającą się oddzielać przed zastosowaniem układu, pokrywającą zwróconą do skóry, przylepną powierzchnię plastra oraz sposobu otrzymywania samoprzylepnego plastra do podawania przez skórę działających systemowo hormonów sterydowych.

Plastry z substancjami biologicznie czynnymi jako systemy terapeutyczne (TTS) są samoprzylepnymi środkami do wprowadzania na skórę z określoną powierzchnią podawania, która reguluje co do czasu i ilości wydzielanie zawartego w nich jednego lub więcej leków do ciała ludzkiego lub zwierzęcego.

Przesłanką do przyswajania przez skórę substancji biologicznie czynnych jest oczywiście to, że daną substancję biologicznie czynną w preparacie galenowym przygotowuje się w postaci, która umożliwia jej wchłanianie przez skórę, co oznacza, że ta substancja biologicznie czynna musi być przynajmniej częściowo rozpuszczalna w tym preparacie. O hormonach sterydowych, a zwłaszcza o estradiolu - substancji biologicznie czynnej z tej grupy najdokładniej zbadanej w celu podawania przez skórę wiadomo, że wykazują one jedynie bardzo słabą rozpuszczalność w formach użytkowych, które zazwyczaj nadają się i są stosowane do podawania substancji biologicznie czynnych przez skórę. W przypadku tych form użytkowych, w których jako podstawowe polimery używa się np. poliakrylan lub poliizobutylen, z reguły podczas przechowywania plastrów występuje rekrystalizacja substancji biologicznie czynnej, która . wstrzymuje jej uwalnianie, a przez to i wchłanianie.

W zasadzie istnieje możliwość utrzymania rozpuszczalności substancji biologicznie czynnej podczas przechowywania oraz zahamowania rekrystalizacji przez dodawanie środków solubilizujących.

W przypadku wprowadzonego na rynek estradiolu-TTS o handlowej nazwie estraderm w recepturze plastra podaje się estradiol oraz etanol jako rozpuszczalnik dla estradiolu, przy czym roztwór substancji biologicznie czynnej jest zawarty w torebce (EP 0 285 563). W przypadku tego plastra niekorzystne są, z jednej strony skomplikowana budowa i kosztowne otrzymywanie, a z drugiej strony fakt, że - zwłaszcza przy wielodniowym stosowaniu - mogą występować podrażnienia skóry, które tłumaczy się użyciem etanolu jako środka solubilizującego.

W przypadku konwencjonalnie konstruowanych systemów terapeutycznych działających przez skórę np. z jednowarstwową samoprzylepną matrycą substancji biologicznie czynnej, dodatek środka solubilizującego przynajmniej w niezbędnym stężeniu prowadzi do zmniejszenia kohezji, czyli do rozmiękczania tej matrycy. Dotyczy to zwłaszcza dekspantenolu, to jest

2,4-dihydroksy-N-(3-hydroksypropylo)-3,3-dimetylobutanamidu, bardzo lepkiej cieczy w temperaturze pokojowej, która w zwykłych formach użytkowych już w bardzo niskich stężeniach wywiera silnie rozmiękczający wpływ. W opisie patentowym Ep 0 380 989 opisano dekspantenol jako środek wspomagający przenikanie przy podawaniu przez skórę działających systemowo farmaceutycznych substancji biologicznie czynnych. Przy tym masa matrycy zawiera zwłaszcza polimery na bazie akrylanów, które jednak mogą zawierać wpolimeryzowane również inne komonomery, wśród których wymienia się również octan winylu. Obróbka następuje w szczególności z utworzeniem wodnej dyspersji lateksowej, przeważnie z dodatkiem znacznych ilości etanolu. Jako szczególną zaletę stosowania dekspantenolu podaje się to, że dekspantenol działa nie tylko wspomagająco na przenikanie, ale również powstrzymuje lub zmniejsza wpływ substancji biologicznie czynnych i pomocniczych na podrażnianie skóry.

Przez odpowiednie badania wykryto, że dekspantenol jest dobrym rozpuszczalnikiem albo środkiem solubilizującym dla hormonów sterydowych i, zwłaszcza w masach klejów przylepcowych, przyczynia się do uzyskania korzystnych właściwości plastra.

Zadaniem niniejszego wynalazku było więc doniesienie o zastosowaniu hormonów sterydowych w plastrze dla form użytkowych działających przez skórę, które pozwala na dodawanie dekspantenolu do tych form użytkowych w stężeniach wymaganych przynajmniej dla środka

174 605 solubilizującego, nie powodując przy tym zmniejszenia kohezji, ani rozpływania się składników plastra zawierających substancje biologicznie czynne podczas aplikowania.

Samoprzylepny plaster do podawania przez skórę działających systemowo hormonów sterydowych według wynalazku charakteryzuje się tym, że klej przylepcowy stanowi przylepcowy klej topliwy o temperaturze obróbki między 60 i 100°C, zawierający od 10 do 30% wagowych kopolimeru etylen-octan winylu, od 15 do 45% wagowych miękkiej żywicy o lepkości w stanie stopionym poniżej 10 Pa-s w 60°C, od 10 do 30% wagowych alifatycznej żywicy węglowodorowej o lepkości w stanie stopionym powyżej 10 Pa-s w 100°C (żywica twarda), od 15 do 25% wagowych dekspantenolu, od 0,1 do 10% wagowych hormonu sterydowego, do 5% wagowych napełniacza oraz do 5% wagowych środka przeciwstarzeniowego, przy czym suma udziałów procentowych tych składników wynosi 100.

Korzystnie hormonem sterydowym jest estradiol.

Kopolimer etylen-octan winylu zawiera korzystnie od 20 do 35% octanu winylu.

O ile zazwycaaj formy ożytkowe do podawania prnez skórę działających s^^terao^o hormonów sterydowych zawierają dany hormon sterydowy, np. estradiol, w stężeniu od 1 do 2%, to uwzględniając aktualną rozpuszczalność hormonu sterydowego w dekspantenolu jest niezbędny udział dekspantenolu przynajmniej 15% wagowych, aby uniemożliwić na pewno wykrystalizowanie substancji biologicznie czynnej w formie użytkowej. Mimo przeciwnych oczekiwań jest możliwe osiągnięcie takiego stężenia dekspantenolu w formie użytkowej zawierającej substancję biologicznie czynną do podawania przez skórę bez spowodowania ubytku wewnętrznej zawartości przylepcowej formy użytkowej, jeśli wybierze się przylepcowy klej topliwy o temperaturze obróbki od 60 do 1O0°C.

Jako żywice miękkie, o lepkości w stanie stopionym poniżej 10 Pa · s w 60°C, mogą być stosowane np. niżej wymienione żywice modyfikowane: ester metylowy kalafonii, ester metylowy uwodornionej kalafonii, ester trójetylenoglikolowy uwodornionej kalafonii, alkohol hydroabietylowy i jego pochodne, ester pentalowy dimoryzowanoj kalafonii, ester glicerynowy d^e^owanej kalafonii, żywice uwodornione, modyfikowane żywice terpenowe.

Jako żywice węglowodorowe, o lepkości w stanie stopionym powyżej 10 Pa· s w 100°C (żywice twarde), mogą być stosowane homnpolimoro, kopolimery lub polimery blokowe, jak np. poliamidy, poliestry, polikaprolaktame, polikrprolrkton, kopolimery etylen-octan winylu (EVA), kopolimery etylen-akrylan etylu (EEA), eter poliwinylowy, poli(mot)akrolane, poliacetale winylu, polioctany winylu, blokowe polimery butadieno-styrenowe, blokowe polimery izoprenowe, poliuretany, etyloceluloza, octano-maślan celulozy, kauczuki syntetyczne (np. kauczuk neoprenowe), polialkadieny, poliizobutylen, guma butylowa, polimery mieszane butαdiennwo-αkrylonitrolowo, żywice epoksydowe, żywice melaminowe, żywice fenolowo-formaldehedowo i żywice recorconowo-formaldehedowo, przy czym również, między innymi, można używać niżej wymienione żywice modyfikowane: uwodorniona kalafonia, polimeryzowana kalafonia, dimeryznwane kwasy żywiczne, dysporejonowana kalafonia, ester glicerynowy uwodornionej kalafonii, estry pentalowe, ester gliceryny, di- trioloestro i estry pentalowe kwasów żywicznych, ester pe^alowy polimeryzowanej kalafonii, ester kalafonii modyfikowanej kwasem maleinowym lub fenolem, aromatyczne i alifatyczne żywice węglowodorowe, żywice politerpenowe, woski, niskocząsteczkowy polietylen i polipropylen, kopolimery alkilo-styrenowe. Ponadto mogą być domieszkowane napełniacze, jak np. dwutlenek tytanu, tlenek magnezu, tlenek cynku i dwutlenek krzemu, a także środki przociwstarzeniowe, jak np. tokoferol, podstawione fenole, hydrochinon, pirokateshina i aminy aromatyczne.

Przylepcowe kleje topliwe typu wymienionego w głównym zastrzeżeniu obrabia się w temperaturach między 60 i 100°C w stanie stopionym i poddaje się krzepnięciu z odbudową sił adhezji i kohezji, przy czym z reguły im te ostatnie są mniejsze, tym niższa jest temperatura mięknięcia przylepcowego kleju topliwego.

Temperaturę mięknięcia obniżają, zwłaszcza tzw. substancje zmiękczające, do których zalicza się również dekspantenol, przy czym z reguły już znikome stężenia zmiękczamy prowadzą do wyraźnego spadku kohezji. Wspomniano już, że cmiękczacz dekspantenol niespodziewanie może być obrabiany w niezwykle wysokich stężeniach podczas przygotowywania

174 605 formy użytkowej przylepcowego kleju topliwego, przy czym nie obserwuje się wspomnianego spadku kohezji. Oczywiście ustalono także granice pojemności formy użytkowej przylepcowego kleju topliwego względem tego zmiękczacza w temperaturze obróbki od 60 do 100°C.

Powyżej 25% wagowych udziału dekspantenolu dochodzi również w przypadku wyżej wymienionej formy użytkowej przylepcowego kleju topliwego do obniżenia temperatury mięknięcia do zakresu bliskiego temperaturze ciała, toteż przy stosowaniu form użytkowych tego rodzaju dochodzi do niepożądanego zmiękczenia przylepcowego kleju topliwego na skórze.

W przypadku formy użytkowej przylepcowego kleju topliwego zawierającego substancję biologicznie czynną do podawania przez skórę działających systemowo hormonów sterydowych należy zauważyć, że temperatury wymagane przy otrzymywaniu i obróbce przylepcowego kleju topliwego utrzymuje się w zakresie, w którym nie dochodzi do niepożądanych zmian w hormonach sterydowych lub innych składnikach receptury. Odporność na temperaturę znanych hormonów sterydowych jest w temperaturach poniżej 100°C bardzo dobra, toteż forma użytkowa przylepcowego kleju topliwego dla hormonów sterydowych w idealny sposób wykazuje temperaturę obróbki poniżej 100°C. Z drugiej strony ta temperatura obróbki powinna być wyższa niż 60°C, aby po otrzymaniu osiągnąć wystarczającą kohezję przylepcowego kleju topliwego.

Do spełnienia wymagań odnośnie temperatury obróbki (od 60 do 100°C), kohezji postaci użytkowej (maksymalnie 25% wagowych dekspantenolu) i rozpuszczalności hormonów sterydowych (przynajmniej 15% dekspantenolu) szczególnie nadaje się przylepcowy klej topliwy, zawierający dekspantenol, zawierający od 10 do 30% wagowych kopolimeru etylen-octan winylu o zawartości octanu winylu 28%.

Postać użytkowa przylepcowego kleju topliwego o składzie według wynalazku może zawierać np. 16,7% wagowych kopolimeru etylen-octan winylu o zawartości octanu winylu 28%, 35,8% wagowych alkoholu hydroabietylowego, 23,2% wagowych polialkadienu (długość łańcucha monomeru C4 do C5), 21,6% wagowych dekspantenolu, 0,7% wagowych dwutlenku krzemu, 2,0% wagowych estradiolu. Jeśli postacią użytkową według tej receptury po stopieniu i homogenizacji w temperaturze np. 90°C pokryje się materiał nośnikowy, to otrzyma się jednorodną, przezroczystą warstewkę, w której nawet po 12 miesiącach od otrzymania nie znajduje się kryształów w badaniach mikroskopowych.

Jeśli otrzymuje się postać użytkową przylepcowego kleju topliwego _ o takim samym składzie, ale bez dodatku dekspantenolu, to wykorzystywana substancja biologicznie czynna estradiol nie może rozpuścić się całkowicie. Po nasmarowaniu i ochłodzeniu przylepcowego kleju topliwego szybko dochodzi do wykrystalizowania substancji biologicznie czynnej z przesyconego roztworu i do postępującego wzrostu kryształów, zwłaszcza tam, gdzie znajdują się już kryształy substancji biologicznie czynnej, które nie rozpuściły się w stopie.

Przykład ten z jednej strony podkreśla przydatność dekspantenolu jako środka solubilizującego, gdy hormony sterydowe mają być rozpuszczane w przylepcowym kleju topliwym w temperaturze obróbki od 60 do 100°C; z drugiej strony przykład ten wykazuje zdolność dekspantenolu do stabilizowania stanu przesyconego roztworu hormonów sterydowych w formie użytkowej przylepcowego kleju topliwego oraz do zapobiegania rekrystalizacji hormonu sterydowego, a przez to destabilizacji systemu.

Działającymi systemowo hormonami sterydowymi według wynalazku mogą być np. estrogeny. Do nich zalicza się najskuteczniejszy naturalnie występujący estrogen-17 β-estradiol, a także estry, etery lub etynylowe związki estradiolu, jak np. estradiolo (17β)-17-butyrylooctan, estradiolo 17 β-cypinian, estradiolo 3,17 β-dwuenantan, estradiolo 3,17 β-dwupropionian, estradioloenantan, estradiolo 3-wodorosiarczan (sól sodowa), estradiolo 17 β-(3-fenylopropionian), estradioloundecylan, estradiolowalerianian, estradiolo 17^(<^l^.s<^o^h2ksonian), epimestrol, kwinestrol, kwinestradol, etynyloestradiol, fosferol, a także estradiol.

Dalej działającymi systemowo hormonami sterydowymi według wynalazku mogą być gestageny, jak np.: linestrenol, noretisteron, hydroksyprogesteron, progesteron medroksyprogesteron, gestonoron, dydrogesteron, chloromadinon, alliloestrenol, megestrol, medrogeston.

Zawierające dekspantenol plastry do podawania przez skórę działających systemowo hormonów sterydowych, w których ich część wydzielająca substancję biologicznie czynną

174 605 zawiera przylepcowy klej topliwy, mogą być budowane według wszystkich znanych specjalistom konstrukcji plastrów, np. według systemu matrycowego lub membranowego.

System membranowy zawiera przynajmniej 5 części: elastyczną warstwę zewnętrzną, przylepcowy klej topliwy zawierający substancję biologicznie czynną, membranę sterującą uwalnianie substancji biologicznie czynnej, warstwę przylepną laminowaną na membranie w celu umocowania systemu na skórze, a także dającą się usuwać warstwę ochronną, która pokrywa zwróconą do skóry, przylepną powierzchnię plastra. System matrycowy w najprostszym przypadku zawiera trzy części: elastyczną warstwę zewnętrzną, przylepcowy klej topliwy zawierający substancję biologicznie czynną oraz dającą się oddzielać warstwę ochronną, która pokrywa zwróconą do skóry, przylepną powierzchnię plastra.

Materiałami nadającymi się na warstwę zewnętrzną są np, poliestry, poliamidy, polietylen, polipropylen, poliuretany, polichlorek winylu, i to nie tylko tak zwane folie solowe, ale również folie sandwiczowe, kombinowane z folii z wymienionych różnych tworzyw sztucznych. Folie te mogą być ponadto pokrywane naparowanym glinem lub folią aluminiową.

Materiałami nadającymi się na usuwalną warstwę ochronną są np. poliestry, polietylen i polipropylen, a także papier powleczony tymi materiałami oraz ewentualnie pokryty naparowanym glinem albo folią aluminiową. Ponadto folie te lub papier powleka się silikonem, aby nadać im zdolność do ponownego oddzielania.

Przylepcowy klej topliwy wydzielający substancje biologicznie czynne może występować w jednej lub w kilku warstwach. W tym ostatnim przypadku warstwy mogą mieć różny skład. Przez zastosowanie różnych środków pomocniczych lub różnych stężeń substancji biologicznie czynnej w poszczególnych warstwach powinno się przy tym osiągnąć taki reżim uwalniania substancji biologicznie czynnej, jaki jest wymagany przy podawaniu, a którego nie można uzyskać np. w konstrukcji jednowarstwowej.

Sposób otrzymywania samoprzylepnego plastra do podawania przez skórę działających systemowo hormonów sterydowych z elastyczną warstwą zewnętrzną nieprzepuszczalną dla substancji biologicznie czynnej, z połączonym z nią zasobnikiem substancji biologicznie czynnej z przylepcowego kleju, w przypadku nieobecności innych mechanizmów sterujących - z membraną regulującą podawanie substancji biologicznie czynnej oraz w tym przypadku z połączoną z tą membraną warstwą z klejem przylepcowym do umocowywania tego układu na skórze oraz z warstwą ochronną, dającą się oddzielać przed zastosowaniem układu, pokrywającą zwróconą do skóry, przylepną powierzchnię plastra, według wynalazku charakteryzuje się tym, że od 15 do 45 części wagowych miękkiej żywicy o lepkości w stanie stopionym poniżej 10 Pa-s w 60°C oraz od 10 do 30 części wagowych alifatycznej żywicy węglowodorowej o lepkości w stanie stopionym powyżej 10 Pa-s w 100°C stapia się w temperaturze około 60 do 200°C, w stopie powoli rozczynia się od 10 do 30 części wagowych kopolimeru etylen-octan winylu do otrzymania klarownego stopu, następnie lub równocześnie powoli rozczynia się materiały pomocnicze i/lub napełniające, takie jak do 5 części wagowych napełniacza i do 5 części wagowych środka przeciwstarzeniowego do osiągnięcia równomiernego rozkładu (stop A), w osobnym mieszalniku stapia się od 15 do 25 części wagowych dekspantenolu w 50°C, w stopie tym powoli rozczynia się porcjami 0,1 do 10 części wagowych hormonu sterydowego (stop B), stop B powoli rozczynia się w stopie A aż do osiągnięcia równomiernego wymieszania, przy czym suma udziałów wymienionych wyżej składników kleju topliwego wynosi 100 części wagowych, następnie nakłada się przylepcowy klej topliwy w temperaturze od 60 do 1()0°C warstwą o masie powierzchniowej zazwyczaj od 80 do 500 g/m2, zwłaszcza od 150 do 280 g/m2, na silikonowaną poliestrową warstwę ochronną (grubość od 30 do 250 gm), a po ochłodzeniu na przylepcowy klej topliwy laminuje się poliestrową warstwę zewnętrzną (grubość od 6 do 100 gm), w końcu plaster wycina się.

Obróbka warstwy przylepnej plastra wydzielającej substancję biologicznie czynną, która zawiera przylepcowy klej topliwy o temperaturze obróbki między 60 i 100°C, może zachodzić w znany sposób, np. przez wytłaczanie, odlewanie, nakładanie za pomocą walców, nakładanie rakiem, nakrapianie lub metodą ciśnieniową.

174 605

Przykłady:

	I	II
Kopolimer etylen-octan winylu z zawartością octanu winylu 28%	17,7 g	16,7 g
Dekspantenol	15,9 g	21,6 g
Alkohol hydroabietylowy (żywica miękka)	38,9 g	35,8 g
Polialkadien (długość łańcucha monomeru C4 do C5 - żywica twarda)	24,7 g	23,2 g
Dwutlenek krzemu	0,7 g	0,7 g
Etyloceluloza	0,7 g
Estradiol	1,4 g	2,0 g
	100,0 g	100,0 g

	I	II
Masa powierzchniowa warstwy przylepnej wolnej od substancji biologicznie czynnej (g/m²)	230	231
Zawartość substancji biologicznie czynnej w plastrze (mg/10 cm2)	2,80	4,24
Przenikanie przez skórą myszy (pg/10 cm2) po:
8 h	33	38
24 h	91	113
48 h	257	340
Uwalnianie in vitro (łopatka na płytkę; pg/10 ciĄ
4 h	116	194
24 h	430	752

174 605

Otrzymywanie plastrów według przykładowych receptur I i II odbywa się w ten sposób, że przykładowo alkohol hydroabietylowy stapia się w 90°C. W stopie tym powoli rozczynia się kopolimer etylen-octan winylu i polialkadien, aż do uzyskania klarownego stopu. Następnie powoli rozczynia się tlenek krzemu i, w przykładzie I, etylocelulozę do osiągnięcia równomiernego rozkładu (stop A).

W osobnym mieszalniku stapia się dekspantenol w 50°C. W stopie tym powoli rozczynia się porcjami estradiol do otrzymania klarownego roztworu (stop B).

Stop B powoli rozczynia się w stopie A, aż do osiągnięcia równomiernego wymieszania.

Następnie przylepcowy klej topliwy nasmarowuje się przez nakładanie rakiem do masy powierzchniowej 230 g/m² na silikonowaną poliestrową warstwę ochronną (grubość 100 gm). Po ochłodzeniu na przylepcowy klej topliwy laminuje się poliestrową warstwę tylną (grubość 15 gm).

W końcu wycina się plaster o powierzchni 10 cm².

Badania tych plastrów pod względem przenikania przez wyciętą skórę myszy oraz uwalniania in vitro wykazują, że z pomocą plastra według wynalazku osiąga się optymalne wartości przenikania i nie następuje krystalizacja substancji biologicznie czynnej.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Samoprzylepny plaster do podawania przez skórę działających systemowo hormonów sterydowych z elastyczną warstwą zewnętrzną nieprzepuszczalną dla substancji biologicznie czynnej, z połączonym z nią zasobnikiem substancji biologicznie czynnej z przylepcowego kleju, w przypadku nieobecności innych mechanizmów sterujących - z membraną regulującą podawanie substancji biologicznie czynnej oraz w tym przypadku z połączoną z tą membraną warstwą z klejem przylepcowym do umocowywania tego układu na skórze oraz z warstwą ochronną, dającą się oddzielać przed zastosowaniem układu, pokrywającą zwróconą do skóry, przylepną powierzchnię plastra, znamienny tym, że klej przylepcowy stanowi przylepcowy klej topliwy o temperaturze obróbki między 60 i 100°C, zawierający od 10 do 30% wagowych kopolimeru etylen-octan winylu, od 15 do 45% wagowych miękkiej żywicy o lepkości w stanie stopionym poniżej 10 Pa-s w 60°C, od 10 do 30% wagowych alifatycznej żywicy węglowodorowej o lepkości w stanie stopionym powyżej 10Pa-s w 100°C, od 15 do 25% wagowych dekspantenolu, od 0,1 do 10% wagowych hormonu sterydowego, do 5% wagowych napełniacza oraz do 5% wagowych środka przeciwstarzeniowego, przy czym suma udziałów procentowych tych składników wynosi 100.

2. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że hormonem sterydowym jest estradiol.

3. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że kopolimer etylen-octan winylu zawiera od 20 do 35% octanu winylu.

4. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że zasobnik substancji czynnej występuje w postaci jednej lub więcej warstw przylepcowego kleju topliwego, przy czym poszczególne warstwy mają różny skład.

5. Sposób otrzymywania samoprzylepnego plastra do podawania przez skórę działających systemowo hormonów sterydowych z elastyczną warstwą zewnętrzną nieprzepuszczalną dla substancji biologicznie czynnej, z połączonym z nią zasobnikiem substancji biologicznie czynnej z przylepcowego kleju, w przypadku nieobecności innych mechanizmów sterujących - z membraną regulującą podawanie substancji biologicznie czynnej oraz w tym przypadku z połączoną z tą membraną warstwą z klejem przylepcowym do umocowywania tego układu na skórze oraz z warstwą ochronną, dającą się oddzielać przed zastosowaniem układu, pokrywającą zwróconą do skóry, przylepną powierzchnię plastra, znamienny tym, że od 15 do 45 części wagowych miękkiej żywicy o lepkości w stanie stopionym poniżej 10 Pa-s w 60°C oraz od 10 do 30 części wagowych alifatycznej żywicy węglowodorowej o lepkości w stanie stopionym powyżej 10 Pa-s w 100°C stapia się w temperaturze około 60 do 200°C, w stopie powoli rozczynia się od 10 do 30 części wagowych kopolimeru etylen-octan winylu do otrzymania klarownego stopu, następnie lub równocześnie powoli rozczynia się materiały pomocnicze i/lub napełniające, jak do 5 części wagowych napełniacza i do 5 części wagowych środka przeciwstarzeniowego do osiągnięcia równomiernego rozkładu (stop A), w osobnym mieszalniku stapia się od 15 do 25 części wagowych dekspantenolu w 50°C, w stopie tym powoli rozczynia się porcjami 0,1 do 10 części wagowych hormonu sterydowego (stop B), stop B powoli rozczynia się w stopie A aż do osiągnięcia równomiernego wymieszania, przy czym suma udziałów wymienionych wyżej składników kleju topliwego wynosi 100 części wagowych, następnie nakłada się przylepcowy klej topliwy w temperaturze od 60 do 100°C warstwą o masie powierzchniowej zazwyczaj od 80 do 500 g/m², zwłaszcza od 150 do 280 g/m², na silikonowaną poliestrową warstwę ochronną (grubość od 30 do 250 gm), a po ochłodzeniu na przylepcowy klej topliwy laminuje się poliestrową warstwę zewnętrzną (grubość od 6 do 100 gm), w końcu plaster wycina się.