JPH08508293A

JPH08508293A - ４−（ホルミルチオ）−アゼチジン−２−オン誘導体およびペネム誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH08508293A
Application number: JP6521820A
Authority: JP
Inventors: アンダーソン，リチャード・キース
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1993-04-06
Filing date: 1994-03-29
Publication date: 1996-09-03
Anticipated expiration: 2019-04-26
Also published as: GB9307201D0; JP3522758B2; DE69427191T2; EP0693057B1; EP0693057A1; WO1994022819A1; DE69427191D1; US6013791A

Abstract

(57)【要約】式（Ｖ）：［式中、Ｒは、エステル形成性基またはカルボキシ保護基であり、ＸおよびＹは、水素またはハロゲンであり、ただし、ＸまたはＹの少なくとも１つは、ハロゲンである］で示される化合物を還元ホルミル化に付すことからなる、式（IVＡ）：

Description

【発明の詳細な説明】４−（ホルミルチオ）−アゼチジン−２−オン誘導体およびペネム誘導体の製造方法本発明は、種々のペネム誘導体の製造において有用な新規プロセスに関する。一般式（I）：［式中、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^cおよびＲ^dは、種々の置換基である］で示される６−（置換メチレン）ペネムは、ＷＯ８７／００５２５、ＥＰ００４１７６８Ａ、ＥＰ０１２０６１３Ａ、ＥＰ０１５０７８１Ａ、ＥＰ０１５４１３２ＡおよびＥＰ０２１０８１４Ａに開示されている（全てビーチャム（Beecham））。ＥＰ０２３２９６６Ａ（出典明示により本明細書の一部とする）には、式（II）：［式中、Ｘは、ハロゲン原子、好ましくは、臭素原子を表し、Ｙは、中間体の１つのグループにおいて、ハロゲン原子（すなわち、ジハロペネム）、または、好ましくは、水素原子を表し、中間体の第２のグループにおいては、式（III）：で示される基を表し、Ｚは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換ヒドロキシ基、 −Ｓ(Ｏ)_nＲ⁵基または−Ｓe(Ｏ)_mＲ⁵基を表し、ここで、Ｒ⁵は、水素原子、炭化水素基、ヘテロサイクリル基を表し、ｎは、０、１または２を表し、好ましくは、０または１であり、ｍは、０または１を表し、Ｒ³は、水素原子または有機の基を表し、Ｒ⁴は、水素原子、カルボキシ塩形成性イオン、またはカルボキシエステル形成性基を表し、Ｒ¹²は、水素原子、非置換または置換炭化水素基、非置換または置換ヘテロサイクリル基を表す（最終６−（置換メチレン）−２−ペネムにおける所望の置換基と対応する）］で示される６−ハロペネム中間体を介して行われる６−（置換メチレン）−ペネムの製造方法が開示されている。かかる一般式（II）で示される６−ハロペネムは、対応するペニシラネート− １−オキシドを介し、次いで、一般式（IV）：（ｃｆ．ＥＰ０２３２９６６Ａにおける式（IVＡ）および（VIＡ））［式中、Ｘ、Ｒ³およびＲ⁴は、前記定義と同じであり、Ｙ¹は、水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ^11Aは、ホスホラニリデン基または酸素原子を表し、別に、Ｒ⁴ は、カルボキシ保護基Ｒ_xを表してもよい］で示されるアゼチジノンに対する種々の中間体を含む多くの別経路を介して、６ −ハロ−または６,６−ジハロ−ペニシラン酸から製造される。次いで、一般式（IV）で示されるアゼチジノン中間体を環化して、Ｙが前記定義と同じＹ¹を表す一般式（II）で示される６−ハロペネムを得る。次いで、式（II）で示される６−ハロペネムを、例えば、Ｙが式（III）で示される基を示す一般式（II）で示される６−ハロペネムを介して、式（I）で示される所望の６−（置換メチレン）−ペネムに転換する。ファーミタリア（Farmitalia）によるジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（J.Am.Chem.Soc.）（１９８５）、１０７、６３９８−６３９９における刊行物には、対応するペニシラネート−１−オキシドの中間なしでペニシラン酸エステルからの一般式（IV）で示されるアゼチジノンの製造が開示されている。そこに開示されているプロセスは、ぺニシラネートの銀補助開裂に基づいており、ペニシラネートの３位の電子吸引性カルボキシレート基は、許容される収率値を生ずるために該反応に必須である。その結果、この文献に開示されている条件をエステル基が電子吸引性基ではない式（IV）で示される化合物の製造に適用すると、式（IV）で示される化合物の非常に乏しいかまたはごくわずかな量しか得られない。本発明は、式（Ｖ）：［式中、Ｒは、エステル形成性基またはカルボキシ保護基であり、ＸおよびＹは、水素またはハロゲンであり、ただし、ＸまたはＹの少なくとも１つは、ハロゲンである］で示される化合物を還元ホルミル化に付すことからなる、式（IVＡ）：で示される化合物の製造方法を提供するものである。適切なエステル形成性基Ｒとしては、医薬的に許容されるエステル形成性またはin vivo加水分解可能なエステル形成性基が挙げられる。好適には、Ｒは、容易に除去可能なカルボキシ保護エステル基である。「ハロゲン」なる語としては、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。好ましくは、ＸまたはＹの少なくとも１つは、臭素である。好適には、Ｘは、水素であり、Ｙは、臭素である。式（IVＡ）で示される化合物は、β−ラクタム化合物、例えば、特に、前記式（I）で示される６−（置換メチレン）化合物の製造における中間体として主に有用である。Ｒが選択される適切なエステル形成性カルボキシル保護基としては、慣用条件下で除去されるものが挙げられる。かかる基としては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、２, ２,２−トリクロロエチル、２,２,２−トリブロモエチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、アリル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、アダマンチル、２−ベンジルオキシフェニル、４−メチルチオフェニル、テトラヒドロフラ−２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、ペンタクロロフェニル、アセトニル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、メトキシメチル、シリル含有、スズ含有もしくはリン含有基、式−Ｎ＝ＣＨＲ⁹で示されるオキシム基（ここで、Ｒ⁹は、アリールまたはヘテロサイクリルである）が挙げられる。Ｒが水素であるＣＯ₂Ｒ基は、特定のＲ基に適切な常法によって、例えば、分子の残存部が実質的に影響を受けない条件下での、酸性、塩基性、もしくは酵素的触媒加水分解、または、水素化加水分解によって、前記エステルから再生される。適切な方法は、当業者によく知られている。本発明の方法において、式（IVＡ）で示される化合物は、典型的には、塩基の存在下で、式（Ｖ）で示される化合物を銀化合物で処理し、次いで、ホルミル化剤で処理することによって式（Ｖ）で示される化合物から製造される。銀化合物は、例えば、酸化銀、または、例えば、酢酸銀などの、無機酸もしくは（Ｃ_1-10）アルカン酸の銀塩である。塩基は、有機塩基、好ましくは、１,８ −ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４,３,０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などの非求核性の強い有機塩基が好適である。典型的には、この反応は、塩基を可溶化する際に補佐することができるアルキルピリジンなどのピリジン、例えば、α−ピコリンなどのピコリンの存在下で行われる。該反応は、有機溶媒、例えば、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中で行われる。該反応は、低温、好適には、＋３℃〜−３０℃、より好適には、０℃〜−１５℃で行われるのが好ましく、低温は、不純物の量を減少させるが、反応を遅くする。銀塩を使用する場合、光を反応媒体から排除して、銀塩の光分解を低下させるのが好ましい。好適には、銀塩およびピコリンを、まず、溶媒と一緒に反応させ、次いで、塩基を添加し、次いで、この混合物に式（Ｖ）で示される化合物を、次いで、ホルミル化剤およびヨウ化ナトリウムを添加する。式（Ｖ）で示される化合物の銀化合物との、典型的には塩基の存在下での反応の初期段階で、単離を必要とせず、かつ、in situで扱われる式（ＶＡ）：［式中、ＸおよびＹは、式（Ｖ）における定義と同じである］で示される中間銀塩が得られると思われる。該方法のこの初期段階について最適な条件は、酢酸銀：約１.２当量（例えば、±１０％） α−ピコリン：約７.１当量（例えば、±１０％）ＤＢＵ：約１.０当量（例えば、±１０％）式（Ｖ）化合物：約１.０当量（例えば、±１０％）アセトン溶媒：約３３当量（例えば、±１０％）であり、該反応は、０〜３℃で１４〜１６時間行われる。好ましくは、ホルミル化剤は、式（Ｖ）で示される化合物に対して過剰量である。該方法のための好適なホルミル化剤は、式（VI）：Ｒ²¹−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｈ（VI）［式中、Ｒ²¹は、アルキル、例えば、（Ｃ_1-6）アルキルまたはアリール基を表す］で示される化合物である。式（VI）で示される適切なホルミル化剤は、例えば、酢酸ギ酸無水物（ＡＦＡ）である。酢酸ギ酸無水物は、別々に製造され、反応混合物中に蒸留されるか、別法としては、例えば、塩化アセチルおよびギ酸ナトリウム間またはギ酸および無水酢酸間の公知の反応によって、in situで製造される。銀は、好ましくは、式（Ｖ）で示される化合物に対して過剰量で、ヨウ化ナトリウムの存在下で反応を行うことにより、ホルミル化反応から回収することができ、ヨウ化銀としての沈殿により銀残留物の回収を可能にする。次いで、式（IVＡ）で示されるアゼチジノンを、例えばＥＰ０２３２９６６Ａにより詳しく開示されているような公知の方法で、例えば、オゾン分解、ホスホラニル化および環化を含む方法によって、ＹがＹ¹を表す一般式（II）で示される６−ハロ−または６,６−ジハロ−ペネムに転換する。次いで、式（II ）で示される６−ハロ−または６,６−ジハロ−ペネムを使用して、例えばＥＰ０２３２９６６Ａにより詳しく開示されているような公知の方法で、前記タイプの式（I）で示される６−（置換メチレン）ペネムを製造する。この方法で製造される式（I）で示される６−（置換メチレン）ペネムの例は、（５Ｒ）− ６−［（Ｚ）−（２,３−ジヒドロイミダゾ［２,１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウムである。本明細書で使用する場合、「アリール」なる語は、非置換であるか、または、５個まで、例えば、１、２または３個の任意の置換基によって置換されているフェニルまたはナフチルを表す。本明細書で使用する場合、「ヘテロサイクリル」および「複素環」なる語は、適切には各環中に酸素、窒素および硫黄から選択された４個までのヘテロ原子を含有する芳香族および非芳香族の、単環および縮合環を表し、該環は、非置換であるか、または、例えば、ハロゲン、（Ｃ_1-6）アルキル、（Ｃ_1-6）アルコキシ、ハロ（Ｃ_1-6）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニルなどのカルボキシエステル、（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル（Ｃ_1-6）アルキル、アリールおよびオキソ基から選択される３個までの基によって置換されている。各複素環は、適切には、４〜７個、好ましくは、５または６個の環原子を有する。「ヘテロアリール」なる語は、好適には、各環中に５または６個の環原子を有する、芳香族複素環または該環系を意味する。縮合複素環系としては、炭素環が挙げられ、唯一の複素環を含むことを必要とする。ヘテロサイクリル基を含有する化合物は、ヘテロサイクリル基の性質に依存して２つ以上の互変異性体形で生じる；かかる互変異性体形の全ては、本発明の範囲内に含まれる。前記アリール、複素環およびヘテロアリール基についての好適な任意の置換基の例としては、（Ｃ_1-6）アルカノイル、（Ｃ_1-6）アルカノイルオキシ、ヘテロサイクリル、アミノ、（Ｃ_1-6）アルカノイルアミノ、（モノまたはジ）−（Ｃ₁ _-6 ）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ_1-6）アルキルスルフィニル、（Ｃ_1-6）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、アリールチオ、スルファモイル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、アリールカルボニルおよびヘテロサイクリルカルボニル基が挙げられる。以下の実施例は、本発明の方法による式（IVＡ）で示される化合物の製造を説明する。実施例１（３Ｓ,４Ｒ）３−ブロモ−４−（ホルミルチオ）−１−（１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−２−メチルプロパ−１−エニル）アゼチジン−２−オン（ａ）光から保護された、酢酸銀（１０.０g、０.０５mol）のアセトニトリル（１００ml）中攪拌懸濁液をα−コピコリン（３５ml）で処理し、得られた溶液を０℃に冷却した。１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデカ−７−エン（９.０ml、０.０６mol）を添加し、該混合物を０〜３℃で３０分間攪拌した。６ −α−ブロモペニシラン酸ｐ−メトキシベンジル（すなわち、式（Ｖ））（２０ .０g、０.０５mol）のアセトニトリル中懸濁液を０〜３℃で添加し、該反応を３ ℃で１４時間攪拌した。生成物は、式（ＶＡ）で示される中間銀塩であると思われる。（ｂ）該反応混合物を−１５℃に冷却し、次いで、温度を−１５℃〜−１２℃ に維持しつつ、連続的にＡＦＡ（すなわち、式（VI））（６６.０g、０.７５mol ）およびヨウ化ナトリウム（３７.５g、０.２５mol）で処理した。該混合物を− １５℃で１０分間攪拌し、次いで、３０分間かけて０℃に上昇させ、その間に濃ベージュ色の懸濁液が形成された。該懸濁液をトルエン（５００ml）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（１０００ml）といっしょに振盪し、濾過し、有機相を分離し、さらに、食塩水（２×２５０ml）、飽和炭酸水素ナトリウム（２５０ml）、次いで、食塩水（２×２５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留黄色シロップ（２２.０g）を冷エタノール（１００ml）に溶解させ、シードし、−１８℃で１時間貯蔵して、薄黄色結晶として標記化合物（すなわち、式（IVＡ）で示される化合物を得た（１２.８g、６０％）。実施例２（ａ）光から保護された、酢酸銀（１００g、６.０mol）のアセトン（０.５Ｌ）中攪拌懸濁液をα−ピコリン（３５０ml）で処理し、得られた溶液を２℃に冷却した。ＤＢＵ（１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデカ−７−エン）（８２ml、０.５５mol）を添加し、該混合物を２〜３℃で３５分間攪拌した。６−α −ブロモペニシラン酸ｐ−メトキシベンジル（Ｖ）（２００g、０.５mol）のアセトン（０.５Ｌ）中の予備冷却した（３℃）溶液を、温度を２〜４℃に維持しつつ、５.０時間かけて添加し、該反応を０〜２℃で２０.５時間攪拌した。（ｂ）前記反応混合物を−２８℃に冷却し、温度を−２４±４℃に維持しつつ、酢酸ギ酸無水物（ＡＦＡ）（６６０g、７.５mol）で１０分間かけて処理し、次いで、温度を−２０±２℃に維持しつつ、ヨウ化ナトリウム（３７５g、２.５ mol）のアセトン（２Ｌ）中溶液で２０分間かけて処理した。該混合物を２５℃ で１０分間攪拌し、次いで、１時間かけて５℃に上昇させ、その間、濃ベージュ色の懸濁液が形成した。該混合物をトルエン（７.５Ｌ）および２０％クエン酸水溶液（５Ｌ）と一緒に攪拌し、濾過し、濾過の相を分離した。有機相を食塩水（２×２.５Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×５Ｌ）および食塩水（２×４Ｌ）で洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させてシロップにし、結晶化させて黄色固体（２２３g）を得た。冷たいプロパン−２−オールでの滴定により、実施例１の生成物と同一の物理的データを有する薄黄色固体（１４４.７g、６８％）を得た。実施例３ − in situで製造したＡＦＡを介する製造方法機械的におよび音波処理によって攪拌した、メタノール洗浄およびオーブン乾燥したギ酸ナトリウム（７.９g、０.１１６Ｍ）のアセトン（２５ml）中懸濁液を塩化アセチル（７.１１ml、０.１Ｍ）で、８〜１０℃で約３分間かけて処理し、その後、上清リカーの試料中（ＡgＮＯ₃／ＨＮＯ₃）で、塩素イオンは、もはや検出されなかった。音波処理を止め、該混合物を冷却し、次いで、連続して、ＤＢＵ０.００５Ｍ（０.７６ml）を使用して１００分の１スケールで実施例２（ａ）の記載に従って製造した銀塩の溶液を５分間かけて滴下し、次いで、アセトン（１２ml＋３ml洗液）中のヨウ化ナトリウム（１.９ｇ、０.０１３Ｍ）を５分間かけて滴下する間、２０±２℃に維持した。バフ色懸濁液を−２１°±で１０分間攪拌し、次いで、３０分間で０℃にした。トルエン（５０ml）を添加し、該混合物を５０％水性食塩水（１００ml）と一緒に振盪し、濾過し、有機相を分離し、さらに食塩水（２×５０ml）、飽和炭酸水素ナトリウム（１×５０ml、１×２５ml）および食塩水（１×５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させてシロップにし、次いで、高真空下で薄黄色固体にした。ＮＭＲは、約６３％の活性収率を示した。実施例４ − in situで製造されたＡＦＡを介する製造方法０.００５Ｍ（０.７６ml）ＤＢＵを使用して１００分の１のスケールで実施例２（ａ）の記載に従って製造した銀塩のアセトン溶液を冷却し、次いで、連続して、ギ酸（９８／１００％、１.３４ml、０.０３６Ｍ）を２分間かけて滴下し、無水酢酸（３.３５ml、０.０３６Ｍ）を滴下する間、−２５〜３０℃に維持した。黒ずんだ混合物を攪拌し、３０分間かけて５℃にし、次いで、−２０℃に冷却し、ヨウ化ナトリウム（１.９ｇ、０.０１３Ｍ）のアセトン（１５ml）中溶液で５分間かけて処理した。茶色の懸濁液を攪拌し、３０分間かけて５℃にした。トルエン（５０ml）を添加し、１０分間攪拌し、薄黄色懸濁液を５０％水性食塩水（１００ml）と一緒に振盪し、濾過し、薄黄色有機相を、さらに、５０％水性食塩水（２×５００ml）、飽和炭酸水素ナトリウム（１×５０ml、１×２５ml）および食塩水（１×５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させてシロップにし、次いで、高真空下で薄黄色固体（２.０ｇ）にした。プロパン− ２−オール（１０ml）での滴定により、非常にきれいなｎｍｒスペクトルを有する白色固体（１.４ｇ）を得た（活性収率６５％）。

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｖ）：［式中、Ｒは、エステル形成性基またはカルボキシ保護基であり、ＸおよびＹは、水素またはハロゲンであり、ただし、ＸまたはＹの少なくとも１つは、ハロゲンである］で示される化合物を還元ホルミル化に付すことからなる、式（IVＡ）：で示される化合物の製造方法。２．Ｘが水素であり、Ｙが臭素である請求項１記載の方法。３．式（IVＡ）で示される化合物が、式（Ｖ）で示される化合物を銀化合物で処理し、次いで、ホルミル化剤で処理することによって、式（Ｖ）で示される化合物から製造される請求項１または２記載の方法。４．銀化合物が酸化銀、または、無機酸もしくは（Ｃ_1-10）アルカン酸の銀塩である請求項３記載の方法。５．銀塩が酢酸銀である請求項４記載の方法。６．反応がピリジンの存在下で行われる請求項３、４または５記載の方法。７．ピリジンがα−ピコリンである請求項６記載の方法。８．方法が塩基の存在下で行われる請求項６または７記載の方法。９．塩基が１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデカ−７−エンである請求項８記載の方法。１０．銀塩およびピリジンが、まず、溶媒中で一緒に反応し、次いで、塩基が添加され、次いで、この混合物に式（Ｖ）で示される化合物、次いで、ホルミル化剤およびヨウ化ナトリウムが添加される請求項６〜９のいずれか１項記載の方法。１１．ホルミル化剤が式（VI）：Ｒ²¹−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｈ（VI）［式中、Ｒ²¹は、アルキルまたはアリール基を表す］で示される化合物である請求項３〜１０のいずれか１項記載の方法。１２．式（VI）で示されるホルミル化剤が酢酸ギ酸無水物である請求項１１記載の方法。１３．反応が、単独またはピリジンと混合した溶媒としてのアセトンまたはアセトニトリル中で行われる請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法。１４．反応条件が、酢酸銀：約１.２当量、α−ピコリン：約７.１当量、ＤＢＵ：約１.０当量、式（Ｖ）で示される化合物：約１.０当量、アセトン溶媒：約３３当量である請求項３〜１３のいずれか１項記載の方法。１５．式（IVＡ）で示されるアゼチジノンが、一般式（II）：［式中、Ｘは、ハロゲンを表し、Ｙは、水素またはハロゲンを表す］で示される６−ハロ−または６,６−ジハロ−ペネムに転換され、次いで、一般式（II）で示される６−ハロ−または６,６−ジハロ−ペネムが、式（I）：［式中、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^cおよびＲ^dは、種々の置換基である］で示される６−（置換メチレン）ペネムを製造するために使用される請求項１〜１４のいずれか１項記載の方法。