JPH0196181A - ２−オキソ−１−［［（置換スルホニル）アミノ］カルボニル］アゼチジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は２−オキソ−１−［（（置換スルホニル〕アミ
ノ〕カルボニル〕アゼチジン類、更に詳しくは、１位に
後述の活性化基ニ ーＣ−ＮＨ−５０２−Ｒ を有し、抗菌活性を呈する新規な３−アシルアミノ−２
−オキソアゼチジン化合物に関スる。 本発明に係る新規化合物は、下記式［Ｉ］で示され、そ
の医薬的に許容しうる塩をも包含し、これらは抗菌活性
を呈する。 上記式ＣＩＩにおいて、および本明細書を通じて使用さ
れる各種記号の定義は以下の通りである。 Ｒは または　　　　　　。 −ＮＨ−Ａ３−Ｃ−Ｒ４ Ｒ１はカルボン酸から誘導されるアシル基、Ｒ２および
Ｒ３は同一もしくは異なって、それツレ水素、アルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル
、置換フェニルまたは４、５．６もしくは７員複素環基
（以下、Ｒｘと称す）、またはＲ２とＲ３の一方が水素
で、他方がアジド、ハロメチル、ジハロメチル、トリハ
ロメチル、アルコキシカルボニル、２−フエニルエテニ
ル、２−フエニルエテニル、カルホキシル、−ＣＨ２Ｘ
１、−３−Ｘ２、−０−Ｘ２、−〇−Ｃ−Ｘ４、ぎ −５−ｃ−ｘ４　もしくは−Ａ　−Ｃ−ＮＸ６　Ｘ７、
または Ｒ５は水素または炭素数１〜４のアルキル、Ｘｌはアジ
ド、アミ／、（−ＮＲ２）ヒドロキシ、カルボキシル、
アルコキシカルボニル、アルカノイルアミノ、フェニル
カルボニルアミノ、（置換フェニル）カルボニルアミノ
、アルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキ
シ、（置換フェニル）スルホニルオキシ、フェニル、置
換フェニル、’／７／、−Ａ−Ｃ−ＮＸ６Ｘ７、−５−
Ｘ２、または−Ｏ−Ｘ２、 Ｘ２はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニ
ル、フェニルアルキル、Ｃｔ換−７ニー４’）アルキル
、アルカノイル、フェニルアルカノイル、（置換フェニ
ルアルカノイル、フェニルカルボニル、（１換フエニル
）カルボニル、マタハヘテロアリールカルボニル、 Ｘ３とｘ４の一方は水素で、他方は水素またはアルキル
、またはｘ３とＸ４はそれらが結合する炭素原子と合し
てシクロアルキル、 Ｘ５はホノペル、アルカノイル、フェニルカルボニル、
（ｆｉｌ！フェニル）カルボニル、フェニルアルキルカ
ルボニル、（ｆｉ！換フェニル）アルキルカルボニル、
カルボキシル、アルキルカルボニル ４、アミ７カルボニル（ＮＨ２−Ｃ−）、（置換アミノ
）カルボニル、またはシアノ（−ＣミＮ）、Ｘ６および
ｘ７は同一もしくは異なって、それぞれ水素、アルキル
、フェニルまたは置換フェニルまたはＸ６が水素で、Ｘ
７がアミ／、置換アミノ、アルカノイルアミノまたはア
ルコキシ、またはｘ６とｘ７はそれらが結合する窒素原
子と合して４．５．６もしくは７員複累環基、 Ａは−Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−１−（ＣＨ２）　、−（ＣＨ２
）、、−０−１−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−または−ＣＣＨ
２−３−ＣＨ２−１は０．１または２、 Ａ１は単結合、−ＮＨ−Ｃ−、−ＮＨ−１または−ＮＨ
−ＮＨ−Ｃ−１ Ａ２は単結合、−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−１
Ｘは水素、カルボキシルまたはカルバモイル、およびｙ
は２．３または４である。 これらの記号（たとえばＡ□、Ａ２　およびＡ３　）は
、多数原子の基を表わすのに用いられている。 かかる基は本明細書に示す構造式において、それらが存
在する順番（すなわち、左から右へ〕で挿入される。た
とえば、Ｒが およびＡ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨの場合、Ｒ基はで
あって、 ではない。 本発明のβ−ラクタム化合物を説明するのに用いる語句
の定義を以下に列挙する。これらの定義は、特別な例と
して他に特別限定されない限り、本明細書を通じて、個
別的にまたはより大なる基の一部として使用される語句
に適用する。 「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖および分
枝鎖基の両方を指称する。炭素数１〜ｌＯの基が好まし
い。 「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」とは、
炭素数３．４．５．６または７のシクロアルキルおよび
シクロアルケニル基を指称する。 「置換アルキル」とは、１個もしくはそれ以上（好まし
くはｌ、２または３個）のアジド、アミノ（−Ｎ　Ｈｚ
）、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アル
コキシカルボニル、アミノカルボニル、アルカノイルオ
キシ、アルコキシ、スエニルオキン、（置換フェニル）
オキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、（
置換フェニル）チオ、アルキルスルフィニルまたはアル
キルスルホニル基で置換されたアルキル基を指称する。 「アルカノイル」、「アルケニル」および「アルキニル
」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を指称する。炭素数
２〜ｌＯの基が好ましい。 「ハロゲン」および「ハロＪとは、弗素、塩素、臭素お
よび沃素を指称する。 「置換フェニル」とは、１，２または３個のアミノ（ｒ
’ｒＨｔ）、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメ
チル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコ
キシ、アルカノイルオキシ、アミノカルボニルまたはカ
ルボキシル基で置換されたフェニル基を指称する。 ［４，５，６もしくは７員複素環基（ＲＸ）Ｊとは、１
個もしくはそれ以上（好ましくは１，２または３個）の
窒素、酸素または硫黄を含有する置換および非置換芳香
族および非芳香族基を指称する。 置換基の具体例は、オキソ（−〇）、ハロゲン、ヒドロ
キシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、
炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、
アルキルスルホニル、フェニル、置換フェニル、２−フ
ルフリリデンアミノおよび置換アルキル（アルキルの炭
素数１〜４）の基である。１種の４．５．６もしくは７
員複素環基は、ヘテロアリール基である。「ヘテロアリ
ール」とは、芳香族の４．５．６もしくは７員複素環基
を指称する。ヘテロアリール基の具体例は、置換および
非置換のピリジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、
１，２．３−トリアゾリル、■。 ２．４−１−リアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、
ヂｒジアゾリル、ピリミジニル、オキサシリル、トリア
ジニルおよびテトラゾリルである。非芳香族複素環基（
すなわち、完全または部分飽和複素環基）の具体例は、
置換および非置換のアゼチジニル、オキセタニル、チェ
タニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニ
ル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピ
リミジニル、ジヒドロチアゾリルもしくはヘキサヒドロ
アゼピニルである。置換４．５．６らしくは７員複素環
基の具体例は、１−アルキル−３−アゼチジニル、２−
オキソ−１−イミダゾリジニル、３−アルキルスルホニ
ル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−ベンジリ
デンアミノ−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−
アルキル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−フ
ェニル（または置換フェニル）−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル、３−ベンジル−２−オキソ−１−イミダ
ゾリジニル、３−（２−アミノエチル）−２−オキソ−
１−イミダゾリジニル、３−アミノ−２−オキソ−１−
イミダゾリジニル、３−［（アルコキシカルボニル）ア
ミノコ−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−［２
−［（アルコキシカルボニル）アミノ］エチル］−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル、２−オキソ−１−ピロ
リジニル、２−才キソー３−オキサゾリジニル、４−ヒ
ドロキシ−６−メチル−２−ピリミジニル、２−オキソ
−１ｌ−へキサヒドロアゼピニル、２−オキソ−３−ピ
ロリジニル、２−オキソ−３−テトラヒドロフラニル、
２．３−ジオキソ−１−ピペラジニル、２．５−ジオキ
ソ−１−ピペラジニル、４−アルキル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジニル、および４−フェニル−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジニルである。 「置換アミノ」とは、式：　　ＮＸ５Ｘｅ　　（Ｘｓは
水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルア
ルキルまたは（置換フェニル）アルキル、およびＸ８は
アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル
、（置換フェニル）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ア
ルコキシ、フェニルアルコキシまたはアミノ（−ＮＨ，
））の基を指称する。 「アシル」とは有機酸（即ちカルボン酸）からヒドロキ
シル基を除去して誘導される全ての有機基を指称する。 勿論、一定のアシル基が選択されるが、この選択は本発
明の技術的範囲を制限すると見るべきではない。アシル
基の具体例は、β−ラクタム抗生物質（６−アミノペニ
シラン酸および誘導体並びに７−アミツセフアロスボラ
ン酸および誘導体を包含）をアシル化するのに従来より
使用されているアシル基である（例えばフリン著ｒ　Ｃ
ｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　ｐｅｎｉｃｉｌ
ｌｉｎｓＪ　（アカデミツク・プレス、１９７２年）、
１９７８年ＩＯ月１０日出版の西独国特許公開公報第２
７１６６７７号、１９７８年１２月ｉｔ日出版のベルギ
ー特許第８６７９９４号、１９７９年５月１日発行の米
国特許第４１５２４３２号、■９７６年７月２７日発行
の米国特許第３９７１７７８号、１９７９年１０月２３
日発行の米国特許第４１７２１９９号、および１９７４
年３月２７日発行の英国特許第１３４８８９４号参照）
。これらの各種アシル基を記載する参照部分を参考とし
てここに導入する。以下にアシル基のリストを挙げて、
語句「アシル」を更に詳しく例示するが、これによって
該語句が制限されると考えるべきではない。具体的なア
シル基は以下の通りである。 （ａ）式： で示される脂肪族基 ［式中、Ｒａはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ
、アルケニル、シクロアルケニル、シクロへキサジェニ
ル、または置換アルキルもしくは置換アルケニル（置換
基はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、
アルキルチオもしくはシアノメチルチオから選ばれる置
換基１個ないしそれ以上）であるコ （ｂ）式： で示される炭素環式芳香族基 ［式中、ｎは０、■、２または３、Ｒｂ、ＲｃおよびＲ
ｄはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、
ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数
１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたはア
ミノメチル、Ｒ，ｅはアミノ、ヒドロキシル、カルボキ
シル塩、保護カルボキシル、ホルミルオキシ、スルホ塩
、スルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラジノ、ア
ルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノまたは［（アル
キル）チオキソメチルコチオである］ 好ましい炭素環式芳香族アシル基は、 Ｒｅ （Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）、
および Ｒｅ （Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）で
示される基を包含する。 （ｅ）式： ％式％ ［式中、ｎは０、ｌ、２または３、Ｒｆは窒素、酸素お
よび硫黄原子の３２．３または４個（好ましくは１また
は２個）を含む置換または非置換５．６もしくは７員複
素環基で、Ｒｅは前記と同意義］ 複素環基の例として、チエニル、フリル、ピロリル、ピ
リジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリ
ミジニル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルが挙げら
れる。置換基の例として、ハロゲン、ヒドロキシル、ニ
トロ、アミノ、保護アミノ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、炭素数ｌ〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキ
シまたは ＨＯＯＣ−ＣＨ−ＣＩ−Ｉ、−０−Ｃ−ＮＨ−で示さＮ
Ｈ。 れる基が挙げられる。 好ましい複素環芳香族アシル基は、Ｒｆが２−アミツ〜
４−チアゾリル、２−アミノ−５−ハロー４−チアゾリ
ル、４−アミノピリミジン−２−イル、５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル、２−チエニル、
２−フラニルまたは６−アミノピリジン−２−イルであ
る前記基を包含する。 （ｄ）式： で示される［［（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジニル）カルボニル］アミノ］アリールアセチル基 ［式中、Ｒｇは芳香族基（ Ｒｅ で示される基のような炭素環式芳香族基および［の定義
の範囲に含まれる複素環芳香族基を包含）、Ｒｈはアル
キル、置換アルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミ
ノもしくはメルカプトから選ばれる置換基１個ないしそ
れ以上で置換されたアルキル）、アリールメチレンアミ
ノ：　−Ｎ＝ＣＨ−Ｒｇ（Ｒｇは前記と同意義）、アリ
ールカルボニルアミノ：　−ＮＨ−Ｃ−Ｒｇ　（Ｒｇは
前記と同意義）、またはアルキルカルボニルアミノであ
る］好ましい［［（４−置換−２，３−ジオキソ−ｌ−
ピペラジニル）カルボニル］アミノ］アリールアセチル
基は、Ｒｈがエチル、フェニルメチレンアミノまたは２
−フリルメチレンアミノである基を包含する。 （ｅ）式： ％式％ で示される（置換オキシイミノ）アリールアセチル基 ［式中、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｉは水素、アルキル、
シクロアルキル、 ２−ピラゾリルメチル、（２−オキソ−３−ピロリジニ
ル〕メチル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミ
ノカルボニル：　−Ｃ−ＮＨ−Ｒｇ　（Ｒｇは前記と同
意義）、または置換アルキル（ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、芳香族基（Ｒ
ｇで表わされるような基）、カルボキシル（その塩を含
む）、アミド、アルコキシカルボニル、フェニルメトキ
シカルボニル、ノフェニルメトキシカルボニル、ヒドロ
キシアルコキシホスフィニル、ジヒドロキシホスフィニ
ル、ヒドロキシ（フェニルメトキシ）ホスフィニル、ジ
アルコキシホスフィニルもしくはテトラゾリルから選ば
れる置換基１個ないしそれ以上で置換されたアルキル）
であるコ 好ましい（置換オキシイミノ）アリールアセチル基は、
Ｒｇが２−アミノ−４−チアゾリルである基を包含し、
またＲｉがメチル、エチル、カルボキンメチル、１−カ
ルボキシ−１−エチル、１−カルボキシ−１−メチルエ
チル、２，２．２−）リフルオロエチルまたはｌ−カル
ボキシシクロプロビルである基も好ましい。 （ｆ）式： ％式％ で示される（アシルアミノ）アリールアセチル基［式中
、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｊは で示される基、アミノ、アルキルアミノ、（シアノアル
キル）アミノ、アミド、アルキルアミド、（シアノアル
キル）アミド、 Ｎ１（ ＮＨ，Ｏ Ｉ　　　　　　　Ｉ＋ −ＣＩ（−Ｃ８４−Ｃ−ＮＨ−Ｃ）Ｉ３、または で示される基である］ 好ましい（アシルアミノ）アリールアセチル基はＲｊが
アミノまたはアミドである前記基を包含し、またＲｇが
フェニルまたは２−チエニルである基も好ましい。 （ｇ）式： で示される［［［３−置換−２−オキソ−■−イミダゾ
リジニルコカルボニル］アミノ］アリールアセチル基 ［式中、　Ｒｇは前記と同意義、Ｒｋは水素、アルキル
スルホニル、アリールメチレンアミノニーＮ＝ＣＨ−Ｒ
ｇ　（Ｒｇは前記と同意義）、−Ｃ−Ｒｍ（Ｒｍは水素
、アルキルもしくはハロゲン置換アルキル）、芳香族基
（前記Ｒｇで示されるような基）、アルキルまたは置換
アルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノもしくは
メルカプトから選ばれる置換基１個ないしそれ以上で置
換されたアルキル）である］ 好ましい［［３−置換−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル］カルボニルコアミノコアリールアセチル基は、Ｒ
ｇがフェニルまたは２−チエニルである前記基を包含し
、またＲｋが水素、メチルスルホニル、フェニルメチレ
ンアミノまたは２−フリルメチレンアミノである基も好
ましい。 本発明化合物は、各種の無機および有機塩基と塩基性塩
を形成し、これらも本発明の技術的範囲に属する。かか
る塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、アル
カリ土類金属塩、有機塩基との塩（たとえばジシクロヘ
キシルアミノ塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グル
カミン塩、ヒドラバミン塩）等が包含される。医薬的に
許容しうる塩が好ましいが、その他の塩も目的生成物を
単離したり、精製するのに有用である。　本発明化合物
の幾つかは、含水溶媒から晶出または再結晶することが
できる。この場合、・水和水を形成しうる。本発明は化
学量論的水和物および変化量の水を含む化合物を意図し
、これらは凍結乾燥などの方法で生成することができる
。 本発明のβ−ラクタム化合物（１）は、少なくとも１つ
のキラル中心（すなわちアシルアミノ置換基（Ｒ１−Ｎ
Ｈ−）が結合するβ−ラクタム核の３位の炭素原子）を
含有する。本発明は上述のβ−ラクタム化合物に関連す
るものであり、ここでβ−ラクタム核の３位のキラル中
心の立体化学は、天然産生ペニシリン類（たとえばペニ
シリンＧ）の６位の炭素原子の配置や、天然産生セファ
ロマイシン類（たとえばセファロマイシンＣ）の７位の
炭素原子の配置と同じである。また当該β−ラクタム化
合物を含有するラセミ混合物も本発明の技術的範囲に包
含される。 本発明のβ−ラクタム化合物［１］およびその医薬的に
許容しうろ塩は、ダラム陽性および陰性菌に対し活性を
有する。かかる本発明化合物は、哺乳動物種、例えば家
畜（イヌ、ネコ、ウシ、ウマなど）やヒトの細菌感染（
尿路感染および呼吸感染を含む）に対抗する剤として使
用することができる。 哺乳動物の細菌感染に対抗するには、本発明化合物をこ
れを必要とする哺乳動物に対し、約１゜４〜３５０肩９
／に９／日、好ましくは約１４〜ｌ０ａｊＩｔｉ／ｋｇ
／日の量で投与することができる。また、本発明のβ−
ラクタム化合物を使用する場合、感染部位に対応してペ
ニシリン類やセファロスポリン類を与えるのに従来より
使用されている投与型式の全てが意図される。かかる投
与方法としては、経口投与、静脈内投与、筋肉投与、お
よび半割投与が包含される。 （以下余白） 本発明のβ−ラクタム化合物ＣＩ）は、式：の３−保護
アミノ−２−アゼチジノンから製造することができる。 上記式（ＩＩ）において、および本明細書を通じてＲ６
とはアミノ保護基を指称する。これらの基はβ−ラクタ
ム分野で周知であり、特別に選定した基に制限されるも
のではない。該保護基の具体例は、ベンジルオキシカル
ボニル、トリチルおよびｔ−ブトキシカルボニルである
。 上記β−ラクタム〔■〕を式： ％式％（［［］ （Ｙは塩素などの脱離可能基） のイソシアネートと反応させて、式： の対応化合物を得る。反応は不活性有機溶媒（たとえば
酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、
ジクロロメタン、アセトニトリルまたはこれらの混合物
）中で行うのが好ましい。脱離可能基Ｙと所望基Ｒとの
置換は、必要に応じて塩基（たとえばトリエチルアミノ
）の存在下、式：％式％） の適当な求核試薬を用いて行うことができ、かかる置換
によって式： の対応化合物を得る。別法として、脱離可能基の置換は
、化合物［ＩＶ）を化合物［Ｖ）の保護体と反応させる
ことによって行うことができる。置換反応を行った後、
通常の方法で保護基を脱離して化合物［ＶＩ）を得るこ
とができる。 化合物〔■〕の保護体としては、ヒドロキシル基および
アミノ基を保護した化合物が包含される。ヒドロキシル
基の場合の保護基の具体例は、シリル（たとえばトリメ
チルシリル）、ベンジルおよびアシル（たとえばアセチ
ル）である。シリルを用いる場合、後の脱保護は加水分
解または弗化物による開裂で行うことができる。ベンジ
ルを用いる場合、後の脱保護は水添分解で行うことがで
きる。アシルを用いる場合、後の脱保護は加水分解で行
うことができる。アミノ基の場合の保護基の具体例は、
ｔ−ブトキシカルボニル、トリチルおよびベンジルオキ
シカルボニルである。ｔ−ブトキシカルボニルまたはト
リチルの脱離は、酸（たとえばギ酸またはトリフルオロ
酢酸）による処理で行うことができる。ベンジルオキシ
カルボニルの脱離は、接触水素添加で行うことができる
。 化合物［Ｖｌｌを通常の方法で脱保護して、式：の対応
する基本中間体またはその塩を得る。勿論、採用する個
々の脱保護反応は、存在する保護基Ｒ６に基づく。たと
えば、Ｒ６がｔ−ブトキシカルボニル保護基である場合
、化合物［ＶＩ）を酸（たとえばギ酸またはトリフルオ
ロ酢酸）で処理して、脱保護を行うことができる。Ｒ６
がベンジルオキシカルボニル保護基である場合、化合物
ＣＶＩ）の接触水素添加により脱保護を行うことができ
る。別法として、Ｒ６保護基を他の保護基と同時に脱離
し、その直後に上述の置換反応を行うことができる。 周知のアシル化法を用いて、中間体［Ｖｌｌ　）を対応
する目的化合物〔■〕に変換することができる。具体的
な方法としては、化合物〔■〕とカルボン酸（ＲニーＯ
Ｈ）またはその対応カルボン酸ノ１ライドもしくはカル
ボン酸無水物との反応が含まれる。カルボン酸との反応
は、カルボジイミド（たとえばジシクロへキシルカルボ
ジイミド）および活性エステルを現場で形成しうる物質
（たとえばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在
下で、最も容易に進行する。アシル基（Ｒｏ）が反応性
官能基（たとえばアミノまたはカルボキシル基〕を含有
する場合、先ずこれらの官能基を保護し、次いでアシル
化反応を行い、最後に得られる生成物を脱保護すること
が必要である。 別法として、化合物（ＩＶ）の脱離可能基Ｙを、または Ｈ２Ｎ−Ａ３−Ｒ７［Ｘ］ （式中、Ｒ７は保護基Ｒ６と異なる保護基、たとえばｔ
−ブトキシカルボニル、トリチルまたはベンジルオキシ
カルボニル） の求核試薬と置換することにより、式：の化合物を得る
ことができる。 さらに他の方法として、化合物［Ｘ［）　、［■〕また
は〔■〕の保護基Ｒ６を脱離し、次いで生成する遊離ア
ミ７基をカルボン酸（Ｒ□−０Ｈ）の活性化体でアシル
化して、式： の化合物を得ることができる。次いて、アミノ基Ｒ７を
脱離し、生成する遊離アミノ基をカルボン酸（Ｒ４−Ｃ
−０Ｈ）の活性化体でアシル化して、本発明化合物ＣＩ
）を得ることができる。 本発明化合物〔Ｉ〕を製造する他の方法は、先ず式： の３−アミノ−２−アゼチジノンをアシル化（アシル化
法は前記と同じ）して、式： 位に、活性基−Ｃ−ＮＨ−３Ｏ２−Ｒを導入（上述の操
作を使用〕して、対応する本発明化合物〔■〕を得るこ
とかできる。なお、アシル側鎖Ｒ１が反応性官能基（た
とえばアミノ基）を含有する場合、先ずこれらの官能基
を保護し、次いで１位の活性基の付加を行い、最後に得
られる生成物を脱保護することが必要である。 さらに本発明化合物［１）を製造する方法は、式：の３
−アジド−２−アゼチジノンを使用することから成る。 すなわち、化合物［ＸＸ）の１位に活性基−Ｃ−ＮＨ−
５ｏ２−Ｒを導入（上述の操作を使用）して、式： の対応化合物を得ることができる。この中間体化合物〔
ＸＸＩ〕を還元して、式： の対応中間体を得る。還元は接触水素添加（たとえばパ
ラジウム／活性炭または酸化プラチナ）または還元剤（
たとえば亜鉛またはトリフェニルホスフィン）を用いて
行うことができる。上述の如く、これらの基本中間体（
化合物〔■〕）から、通常のアシル化法を用いて、目的
化合物［Ｉ）を製造することができる。 別法として、３−アジド−２−アゼチジノン〔ＸＸＩを
還元して、式： の対応する３−アミノ−２−アゼチジノンとすることが
できる。還元は、接触水素添加（たとえばパラジウム／
活性炭または酸化プラチナ〕または還元剤（たとえば亜
鉛またはトリフェニルホスフィン）を用いて行うことが
できる。３−アミ、ノー２−アゼチジノン〔Ｘ〜■〕を
上述の如く反応（すなわち、先ずアシル化、次いで上述
の如く処理して目的化合物ＣＩ、］を得ることができる
。 更にまた、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素である本発明
化合物ＣＩ）を製造する合成法は、出発物質として、式
： の６−アシルアミノペニシラン酸またはその塩を利用す
るう文献に記載の適合する操作により、対応する６−ア
シルアミノペニシラン酸〔■〕から３−アシルアミノ−
２−アゼチジノンを得ることができる（たとえば、Ｃｈ
ｅｍ、　Ｓｏｃ、　５ｐｅｃｉａｌＰｕｂｌｉｃａｔｉ
ｏｎ　Ｎｏ、　２８．２８８頁、１９７７年、ＴｈｅＣ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｉｎｓ　、
プリンストン・ユニバーシティ・プレス、２５７頁およ
び５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　。 ４９４．１９７７年参照）。 文献に記載の如く、６−アシルアミノペニシラン酸また
はその塩を脱硫（ラネー・ニッケルを用いて還元により
）して、式： ％式％ の化合物を得ることができる。反応は還流条件下、水中
で行うことができる。 化合物〔Ｘｘ］ＩＩ〕　のカルボキシル基をアセテート
基で置換した後、加水分解を行い、式：の対応する３−
アシルアミノ−２−アゼチジノンを得る。化合物［ＸＸ
Ｉ［Ｉ］を有機溶媒（たとえばアセトニトリル）中、酢
酸第二銅および四酢酸鉛で処理して、カルボキシル基を
アセテート基と置換する。得られる化合物の加水分解は
、ホウ水素化ナトリワムの存在下炭酸カリウムを用いて
行うことができる。 上述の操作を用い、化合物［ＸＸＩＶ］の１位に−Ｃ−
ＮＨ−３Ｏ２−Ｒ活性基を導入することができ、これに
よってＲ２およびＲ３がそれぞれ水素である目的化合物
ＣＩ）が得られる。 更にまた、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素である本発明
化合物ＣＩ）を製造する上記合成法の別法は以下の手順
から成る。先ず、６−アミノペニシラン酸を脱硫し、得
られる化合物をアシル化して化合物（ｘｘｍ）を得、次
いで上述の如く反応を進めて最初に３−アシルアミノ−
２−アゼチジノン（ＸＸｒＶ）　、次いで目的化合物〔
■〕を得る。 また本発明のアゼチジノン類［１）は、式：のアミノ酸
からも製造することができる。すなわち、先ずアミノ基
を保護する（保護基Ｒ６、たとえばｔ−ブトキシカルボ
ニルで）。次いで保護されたアミノ酸のカルボキシル基
をカルボジイミドの存在下、式： Ｚ−０−ＮＨ２’　　　　　　［ＸＸＶＩ）（Ｚはアル
キル、ベンジルまたはトリフェニルメチル） のアミノと反応させて、式： の化合物を得る。化合物〔ＸＸ■〕のヒドロキシル基を
、メタンスルホニルクロリドまたはピリジン−８０３錯
体などの試薬で脱離可能基（ＯＬ）に変換する。 式： の完全保護化合物を塩基（たとえば炭酸カリウムうで処
理して環化する。反応は還流条件下、有機溶媒または有
機溶媒／水混合物中で行うことが好ましく、これによっ
て式： の化合物が得られる。 別法として、最初にヒドロキシル基を脱離可能基に変換
せずに、化合物［Ｘ　Ｘ　Ｖｌｌ　〕の環化を行うこと
ができる。化合物［ＸＸ■〕をトリフェニルホスフィン
およびジエチルアゾジ力ルポキシレートテ処理して、化
合物［ＸＸＩＸ］を得る。 化合物［ＸＸ■］の化合物（ｘｘｉｘ）への変換の具体
的操作については、Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ
ｏｃ、。 １０２．７０２６．１９８０年、およびＪ、　Ｏｒｇ、
　Ｃｈｅｍ−。 ４７．５１６０．１９８２年に記載されている。 上述の化合物〔ＸＸ■〕の両開環方法によって、Ｒ２と
Ｒ３が同一でないとき、Ｒ２およびＲ３置換基を有する
炭素原子の立体化学の転化が起こる。 アゼチジノン〔ＸＸ■〕の１位からの保護基の脱離は、
Ｚがアルキルの場合すｌ−リウム還元を介して行うこと
ができ、これによって式： （Ｒ２とＲ３の少なくとも一方は水素〕の中間体が得ら
れる。Ｚがベンジルの場合、最初に接触水素添加（たと
えばパラジワム／活性炭）で対応するＮ−ヒドロキシ化
合物を得、これを三塩化チタンで処理して、中間体［１
１）を得る。Ｚがトリフェニルメチルの場合、最初にギ
酸または７０％酢酸／水で対応するＮ−ヒドロキシ化合
物を得る。 上述の操作を用いて、化合物［Ｉ［）の１位に−Ｃ−Ｎ
Ｈ−３Ｏ２−Ｒ活性基を導入し、得られる化合物を脱保
護およびアシル化する。 Ｒが それぞれ単結合である求核試薬［Ｖ］は、２−イミダゾ
リジノン のシリル化誘導体または非求核性強塩基によって形成し
た２−イミダゾリジノンのアニオンを、カルボン酸［Ｘ
ＩＶ］の適当に保護したまたは非保護の活性化誘導体と
反応させ、脱保護して式：の対応化合物を得ることによ
り、製造することができる。反応は、不活性有機溶媒（
たとえばジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジク
ロロメタンまたはテトラヒドロフラン〕中で行うことが
できる。酸化合物［ＸＩＶ］は、ジシクロへキシルカル
ボジイミド、またはジシクロへキシルカルボジイミドと
ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物で活性化するこ
とができる。また化合物［ＸＩＶ］の活性化および適当
に保護した誘導体としては、対応する酸クロリド（五塩
化リン、塩化チオニル、塩化オキサリルまたはトリフェ
ニルホスフィン／四塩化炭素などの試薬を用いて製造〕
、または混合酸無水物（ジフェニルホスホリルクロリド
、塩化ピバロイル、またはクロロギ酸イソブチルなどの
試薬を用いて製造）であってもよい。 よびＡ２が−ＮＨ−である求核試薬〔Ｖ）は、以下の手
順で製造することができる。すなわち、化合物［ＸＩＶ
’ｌの任意に保護した活性化誘導体を、式：％式％イ ミダゾリジノンと反応させ、脱保護を行って、式：の化
合物を得る。 よびＡ２が−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｎ　Ｈ−である求核試薬
〔Ｖ〕は、以下の手順で製造することができる。すなわ
ち、化合物（ＸＩＶ）の任意に保護した活性化誘導体を
式： ％式％ ノンと反応させ、脱保護を行って、式：口　　　　　　
０ ＨＮＹＮ　−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ−Ｒ４ＣＸＸＭ
Ｉ）の化合物を得る。 は、以下の手順で製造することができる。すなわの化合
物を、２−イミダゾリジノンのシリル化体、非求核性強
塩基によって形成される２−イミダゾリジノンのアニオ
ン、または有機塩基の存在下２−イミダゾリジノンと反
応させで、式：の化合物を得る。化合物［ＸＸＸＩＶ］
　　を接触水素添加に付し、式： の化合物を得、これを化合物［ＸＩＶ］の任意に保護し
た活性化誘導体とカップリングし、脱保護を行って、式
： の化合物を得ることができる。 別法として、化合物（ｘｘｘｖ）　　は以下の手順で製
造することができる。すなわち、先ず１−クロロカルボ
ニル−２−イミダゾリジノンをｔ−ブトキシカルボニル
保護ヒドラジンと反応させて、式：の化合物を得、該化
合物［ＸＸＸ■〕　を脱保護する。 およびＡ２が単結合である求核試薬は、以下の手順で製
造することができる。すなわち、式：Ｏ の化合物（適当に保護）をヘキサメチルジシリザンと反
応させ、加水分解および脱保護を行って、の化合物を得
る。なお、化合物［ＸＸＸ■〕（適当に保護）は、化合
物（ＸＸＸ）のシリル化体（任意に保護）をホスゲンと
反応させることにより、製造することができる。 別法として、化合物（ＸＸＸ）の保護体をクロロスルホ
ニルイソシアネートと反応させた後、得られる中間体を
加水分解に付し、次いで保護基を開裂することにより、
化合物［ＸＸＸＩＸ）　　を製造することがセきる。 およびＡ２が−ＮＨ−である求核試薬［Ｖ３は、以下の
手順で製造することができる。すなわち、式：（式中、
　Ｐｒｏｔ　　はｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジ
ルオキシカルボニルなどのアミノ保護基〕の化合物のシ
リル化体をホスゲンと反応させて、の化合物を得、これ
をヘキサメチルシラザンと反応させ、脱保護を行って、
式： の化合物を得ることができる。化合物（ＸＬＩＩ）を化
合物［ＸｒＶ）の任意に保護した活性化体と反応させ、
脱保護を行って、式： の化合物を得る。 別法として、化合物ＥｘＬＩＩ）は以下の手順で製造す
ることができる。すなわち、式： の化合物ヲクロロスルホニルイソシアネートと反応させ
、加水分解を行って、式： の化合物を得る。この化合物を水性酸で処理して、化合
物（ＸＬＩＩ）の塩を得る。 およびＡ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−である求核試薬
〔■〕は、以下の手順で製造することができる。すなわ
ち、先ず１−（アミノカルボニル）−３−（２−４（（
ｔ−ブトキシ）カルボニル〕アミノ〕エチル〕−２−イ
ミダゾリジノンを脱保護し、得られる化合物を、化合物
［ＸＩＶ）の活性化体（任意に保護〕とカップリングし
、脱保護を行って、式：の化合物を得る。 Ｏ およびＡ２が−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ−である求核試薬［Ｖ）
は、以下の手順で製造することができる。すなわち、化
合物［ＸＸＸＶＩ］　のシリル化体（任意に保護）をホ
スゲンと反応させた後、ヘキサメチルジシリザンと反応
させ、加水分解および脱保護を行って、式： Ｏ００ の化合物を得る。 別法として、化合物［ＸＬ■］は以下の手順で製造する
ことができる。すなわち、化合物［ＸＸＸＶＩ〕の保護
体をクロロスルホニルインシアネートと反応させた後、
得られる中間体を加水分解し、保護基を開裂する。また
、これに代えて、化合物〔ＸＸＸ■〕ヲクロロスルホニ
ルインシアネートト反応させた後、得られる中間体を加
水分解して、式：の化合物を得ることができる。化合物
［ＸＬ〜■〕を水添分解で脱保護に付して、式： の化合物を得、これを化合物［ＸＩＶ］の任意に保護し
た活性化誘導体とカップリングし、脱保護を行って、化
合物［ＸＬ■〕を得ることができる。 びＡ２が単結合である求核試薬（Ｖ）は、以下の手順で
製造することができる。すなわち、化合物［ＸＬ）を化
合物［ＸＩＶ）の活性化体（任意に保護）とカップリン
グし、保護基を開裂して、式：％式％） の化合物を得る。 びＡ２が−ＮＨ−である求核試薬（Ｖ）は、以下の手順
で製造することができる。すなわち、１．３−ジアミツ
ー２−イミダゾリジノンのモノ保護誘導体（好ましくは
ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニ
ルで保護）を、化合物〔ＸＩＶ）　　の活性化体（任意
に保護）とカップリングし、得られる化合物を脱保護し
て、式：の化合物を得る。 別法として、化合物［ＸＸＸＩ　］　　の保護体をニト
ロソ化した後、ニトロソ基を還元し、保護基を開裂する
ことにより、化合物〔Ｌ１〕を形成することができる。 びＡ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−である求核試薬〔ｖ
〕は、以下の手順で製造することができる。すなわち、
化合物（ｘｘｘｎ）　（適当に保護）をニトロソ化０＝
Ｎ−ＮＹＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ−Ｒ４ＣＬＩＥ
　］の化合物（適当に保護）を得、該化合物を還元およ
び脱保護に付し、式： の化合物を得る。 Ｏ よびＡ２が−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ−である求核試薬〔ｖ〕は
、以下の手順で製造することができる。すなわち、化合
物（ＸＸＸＶＩ）　　の保護誘導体をニトロン化、還元
および脱保護に付す。得られる化合物は、で示される。 別法として、化合物［Ｌ［Ｖ）は以下の手順で製造する
ことができる。すなわち、化合物［ＸＬ）をホスゲンと
反応させて、式： Ｏ の化合物を得、これを塩基の存在下、モノ保護ヒドラジ
ンと反応させて、式： の化合物を得る（この場合、２つの保護基は相違しなけ
ればならない）。ヒドラジド保護基の選択的脱離により
、式： の化合物を得る。化合物〔Ｌ■〕を化合物［ＸＩＶ）の
任意に保護した活性化体とカップリングした後、脱保護
を行って、化合物［ＬｒＶ）を得る。 およびＡ２が単結合である求核試薬〔■〕は、以下の手
順で製造することができる。すなわち、化合物［ＸＸＸ
■〕　（好ましくはその保護誘導体）を、塩基の存在下
ヒドラジン（好ましくはモノ保護体）と、またはヒドラ
ジンのシリル化体もしくはモノ保護ヒドラジンと反応さ
せて、式： の化合物の保護誘導体を得、これを通常の方法で脱保護
する。 別法として、化合物［ＸＸＸ■〕　（そのシリル化誘導
体または強塩基との反応で形成するそのアニオンのいず
れか）を、化合物［ＸＩＶ）の活性化体（適当に保護）
と反応させ、脱保護を行って、化合物〔Ｌ■〕を得るこ
とができる。 およびＡ２が−ＮＨ−である求核試薬〔ｖ〕は、以下の
手順で製造することができる。すなわち、化合物［ＬＶ
Ｉ）の非ヒドラジド保護基を選択的に脱離した後、化合
物（ＸＩＶ）の任意に保護した活性化体とカップリング
し、次いで脱保護を行って、式：の化合物を得る。 り およびＡ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−である求核試薬
〔■〕は、以下の手順で製造することができる。すなわ
ち、化合物［ＸＸＸＩ［］　（またはその保護誘導体）
をホスゲンと、次いでＮ−メチル−Ｎ−（１−１メチル
シリル）トリフルオロアセトアミドなどのシリル化剤の
存在下ヒドラジン（またはそのモノ保護誘導体）と連続
して反応させ、脱保護を行っで、式： の化合物を得る。 別法トして、１−（２−アミノエチル）−２−イミダゾ
リジノンのアミノ保護誘導体（任意にシリル化）をホス
ゲンと反応させ、次いで塩基またはシリル化剤〔たとえ
ばＮ−メチル−Ｎ　−（）　ＩＪメチルシリル）トリフ
ルオロアセトアミドまたはビス（トリメチルシリル）ア
セトアミド〕の存在下ヒドラジンのモノ保護誘導体と反
応させて、式：％式％［［ の化合物の保護誘導体を得ることができる。化合物［Ｌ
ＸＩ）の末端アミノ基を保護するのに用いる基は、アミ
ノエチル基の保護基を選択的に脱離しうるように選定す
べきである。得られるモノ保護化合物を酸化合物（Ｘｒ
Ｖ）の活性化体（またはその保護誘導体〕とカップリン
グし、脱保護を行って、式： Ｏ の化合物を得ることができる。 試薬［Ｖ］の製造の場合に上述した方法において、但し
、２−イミダゾリジノン反応体の代わりに適当な２，３
−ピペラジンジオン反応体を用いることにより製造する
ことができる。 Ｒが−ＮＨ−Ａ３−　Ｃ−Ｒ４およびＡ３が−ＮＨ−で
ある求核試薬［’Ｖ　）は、以下の手順で製造すること
ができる。すなわち、モノ保護ヒドラジンを酸化合物［
ＸＩＶ］の任意に保護した活性化誘導体と反応させ、脱
保護を行って、式： ％式％［） の化合物を得る。 別法として、化合物（ＸＩＶ）の適当に保護した誘導体
のカルボン酸エステルをヒドラジンと反応させ、次いで
脱保護を行うことにより、化合物〔ＬＸＶ　）を製造す
ることができる。 Ｒが−ＮＨ−Ａ３−　Ｃ−Ｒ４およびＡ３が−（ＣＨ２
）、、−−ＮＨ−である求核試薬［Ｖ）は、以下の手順
で製造することができる。すなわち、式： ％式％） の化合物（任意にモノ保護）を、酸化合物［Ｘ　ＩＶ　
］の任意に保護した活性化誘導体と反応させ、脱保護を
行って、式： ％式％ の化合物を得る。 Ｒが−ＮＨ−Ａ３−Ｃ−Ｒ４およびＡ３が−ＮＨ−Ｃ−
ＮＨ−ＮＨ−である求核試薬〔ｖ〕は、化合物（ＬＸＶ
）（適当に保護）をシリル化剤の存在下、式： ％式％［ の化合物と反応させ、次いで保護基を脱離することによ
り製造することができる。 ＯＯ Ｒが−ＮＨ−Ａ３−Ｃ−Ｒ４およびＡ３が−Ｃ−ＮＨ−
ＮＨ−である求核試薬［Ｖ）は、以下の手順で製造する
ことができる。すなわち、式： ％式％ の化合物を塩基またはシリル化剤の存在下、化合物［Ｘ
ＩＶ］の任意に保護した活性化誘導体と反応させ、脱保
護を行って、式： ％式％） の化合物を得る。 Ｒが−ＮＨ−Ａ３−Ｃ−Ｒ４およびＡ３が−Ｎ−である
求核試薬〔ｖ〕は、以下の手順で製造することができる
。すなわち、式： ％式％［） の任意に保護したヒドラジン誘導体を、酸化合物（ＸＩ
Ｖ）の任意に保護した活性化誘導体と反応させ、脱保護
を行って、式： ％式％［］ の化合物を得る。 別法として、メチルヒドラジンを酸化合物〔ＸｒＶ）の
カルボキシルエステル誘導体（またはその適当に保護し
た誘導体）と反応させることにより、Ｘが水素である化
合物［ＬＸＸ［）を製造することができる。 本発明化合物ＣＩ）にあって、Ｒが ［−］ｌｌ ０最も好ましい本発明化合物ＣＩ）は、Ｒがのものであ
る。 また本発明化合物〔１〕にあって、Ｒｏが−Ｃ−Ｃ＝Ｎ
−０−Ｒｉ、Ｒｇが２−アミノ−４−チアｇ ソリル、Ｒｉがメチル、エチル、カルボキシメチル、１
−カルボキシ−１−メチルエチル、１−カー、２または
３である化合物が好ましい。これらの好ましいＲ１アシ
ル基の使用によって、シンもしくはアンチ異性体または
混合異性体として存在する目的生成物が得られる。シン
異性体はアンチ異性体よりも活性が大である。 次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。 実施例１ ２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
Ｃ（１−（［（［３−（［（１，４−ジヒドロ−６，７
−シヒドロキシー４−オキソ−３−キノリニル）カルボ
ニル］アミノ〕−２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕
スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−
アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミ
ノ〕オキシ〕−２−メチルプロピオン酸ジナトリウム塩
の製造ニー Ａ）［［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ〕メチ
レン〕マロン酸ジエチルエステル１３０　ｍｅのＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド中の３゜４−ジメトキシアニリ
ン（ｉｏｏｆ！、０．６５モル）の溶液にジエチルエト
キシメチレンマロネート（１４１，２ｐ、０．６５モル
）を加える。混合物を室温で２１時間攪拌する。溶媒を
減圧蒸発し、残留した暗褐色油状物を１．６１！のシク
ロヘキサンおよび５０ｙの活性炭より再結晶して、１５
０．５ｙの所望生成物を得る。活性炭を温シクロヘキサ
ンで抽出して、別途２７．１ｆｌの生成物を得る。総収
量１７７．６ｙ、融点５７〜５９℃。 Ｂ）　　１．４−ジヒドロ−６，７−シメトキシー４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル（［（
３，４−ジメトキシフェニル）アミノ〕メチレン〕マロ
ン酸ジエチルエステル（６０ｙ、１ｓｓ、ｓミリモル）
を攪拌下、温ジフェニルエーテル（浴温２７５℃）に加
える。１５分間攪拌後、混合物を５０℃に冷却せしめる
。生成する結晶を吸引して集め、エーテルで十分に洗い
、減圧乾燥して３４．１ｐの標記化合物を得る。融点２
９７℃。 Ｃ）　　１．４−ジヒドロ−６，７−ジメト牛シー４−
オキソー３−キノリンカルボン酸 １．４−ジヒドロ−６，７−シメトキシー４−オキソ汁
３−キノリンカルボン酸エチルエステル（６８，０２，
０，２４５モル）を、５８８　ｍｅのＩＮ−水酸化ナト
リウム溶液に懸濁し、５０〜６０℃で２４時間攪拌する
。得られる透明溶液に０℃で、希塩酸を加える。多量の
沈殿物を吸引濾過し、水洗する。減圧乾燥して６８．２
ｐの標記酸を得る。融点２８４．４℃。 Ｄ）　　１．４−ジヒドロ−６，７−シメトキシー４−
オキソ−Ｎ−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−
３−キノリンカルボキサミド ３．２１！のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１，４
−ジヒドロ−６、−７−シメトキシー４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸（３９，９ｙ、０．１６０モル）の
懸濁液に、トリエチルアミノ（３２，４ｙ、０゜３２０
モル）を加える。窒素保護下０℃で、ジフェニルクロロ
ホスフェート（４３，０ｙ、０．１６０モル）を滴下し
、混合物を０℃で６時間攪拌する。Ｎ−アミノ−イミダ
ゾリジン−２−オン（１６゜２ｙ１０゜１６０モル）の
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、０℃で攪拌
を一夜続ける。トリエチルアンモニウム塩（２６ｙ）を
１去し、ｐ液を減圧蒸発する。残留油状物を１１の酢酸
エチルおよび１１の水でトリチュレートする。得られる
固体を１取し、水および酢酸エチルで洗い、減圧乾燥す
る。

【粗生成物を２７０ｍｅの０．２Ｎ−水酸化ナトリ
ウム溶液と共に２日間攪拌し、１取し、水洗し、減圧乾
燥して２３．２ｙの標記化合物を得る。融点〉３００℃
。 Ｅ）　　１．４−ジヒドロ−６，７−シヒドロキシー４
−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）
−３−キノリンカルボキサミド １．２１！のジクロロメタン中の１，４−ジヒドロ−６
，７−シメトキシー４−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−１
−イミダゾリジニル）−３−キノリンカルボキサミド（
２３，１ｙ、６９．５ミリモル）の懸濁液に、０℃で三
臭化ホウ素（１０４，５Ｐ、４１７ミＩＪモル）の溶液
を滴下する。室温で３日間攪拌後、沈殿物を濾過し、ジ
クロロメタンで洗い、次いでこれを水冷却下、３００ｍ
ｅのメタノールに加える。２時間攪拌後、固体を１取し
、メタノールで洗い、減圧乾燥する。収量２４．８ｙ（
なお、少量の出発物質を含有）。この反応を繰返して、
１８．４７の標記化合物を得る。メタノール処理後の融
点〉３００℃。 Ｆ）　　（１−（［（［３−［（（１，４−ジヒドロ−
６，７−シヒドロキシー４−オキソ−３−キノリニル）
カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ
−３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエス
テル ３４０ｍ１の乾燥酢酸エチル中の１，４−ジヒドロ−６
，７−シヒドロキシー４−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−
１−イミダゾリジニル）−３−キノリンカルボキサミド
（６，０９ｙ、２０ミリモル）の懸濁液に、Ｎ−メチル
−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド（１
６，０ｙ、８０ミリモル）を加える。２時間攪拌後、透
明溶液を得る（溶液Ａ）。２８０ｄの乾燥酢酸エチル中
の（Ｓ）　−３−（（フェニルメトキシ）カルボニル〕
アミノ〕−２−オキソ−１−アゼチジン（４，４０ｐ、
２０ミＩＪモル）の懸濁液に、クロロスルホニルイソシ
アネート（３，１１ｙ、２２ミリモル）を加える。 室温で１時間攪拌後、溶液を０℃に冷却し、これに上記
溶液Ａを加える。室温で一夜攪拌後、２００　ｍｅの水
を加え、生成する沈殿物を吸引戸別し、減圧乾燥して４
．８２の所望生成物を得る。涙液から有機相を分離し、
塩水で洗う。固体が分離し、これを戸別し、水洗し、減
圧乾燥して別途３．４ｙの標記化合物を得る。総収量８
．２ｙ、融点２５５℃（分解）。 Ｇ）２−［（（１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−［（１−（［Ｃ［：３−１：［（１，４−ジヒドロ
−６，７−シヒドロキシー４−オキソ−３−キノリニル
）カルボニル］アミノ〕−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキ
ソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデ
ン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロピオン酸ジフェ
ニルメチルエステル ６０ｒｎｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の〔１−
（（（［３−（［（１，４−ジヒドロ−６，７−シヒド
ロキシー３−キノリニル）カルボニル］アミノ〕−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕
カルボニル〕−２−オ午ソー３−アゼチジニル〕カルバ
ミン酸フェニルメチルエステル（３，３５ｙ、５．３ミ
リモル）の溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル
トリフルオロアセトアミド（５，２８ｙ、　２６．５ミ
リモル）を加える。３０分後、１．６８ｙのパラジウム
／炭素を加え、混合物を１時間水添分解する。触媒を１
去し、ｐ液を３０ｍｅのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
中の（Ｚ）　−２−アミノ−α−（（２−（ジフェニル
メトキシ）　−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ
〕イミノ〕−４−チアゾール酢酸・１−ベンゾトリアゾ
ールエステル（２，９６ｙ、５．３ミリモル）の溶液に
加える。２０時間攪拌後、溶媒を留去し、残渣を６０ｍ
ｅの水および７５ｍｅの酢酸エチルでトリチュレートす
る。得られる結晶を戸別し、水洗し、減圧乾燥して３．
２７’ｉ！の標記化合物を得る。 Ｈ）２−（［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−（［１−（Ｃ（［３−（［（１，４−ジヒドロ−６
，７−シヒドロキシー４−オキソ−３−キノリニル）カ
ルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル］スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−
３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕
アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロピオン酸ジナトリウ
ム塩３２ｍｅのトリフルオロ酢酸および６５ｍｅのアニ
ソールの混合物に、０℃で２−（（（１−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−［（ｘ−１：［（（３−［（
（１，４−ジヒドロ−６，７−シヒドロキシー３−キノ
リニル）カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２
−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ］−２−オキソエ
チリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロピオン酸
ジフェニルメチルエステル（３，２５ｐ、３．５４ミリ
モル）を加える。−２℃で１．７５時間攪拌後、揮発成
分を減圧留去し、油状残渣を乾燥エーテルでトリチュレ
ートして固体を得、これを吸引戸別し、エーテルで洗い
、減圧乾燥する（３．２０ｙ）。この塩を３５ｍｅの水
に懸濁し、ＩＮ−水酸化すｌ−ＩＪウム溶液でｐＨ６，
２に調整する。濾過し、ｐ液を凍結乾燥して２．９９ｙ
の粗生成物を得、これをＨＰ−２０にて溶離剤として水
／アセトニトリル（９５：５）を用いるクロマトグラフ
ィーに付す０水／アセトニトリル画分より、０．９０ｙ
の標記化合物を得る。融点〉３００℃。 実施例２ ［３Ｓ（Ｚ））−２−［（（１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［（ｔ−［（（（３−［（（６，７−
ジヒドロ千シー４−オキソー４Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン
−３−イル）カルボニル〕アミノ］−２−オキソ−１−
イミダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕
−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキ
ソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロピオ
ン酸ジカリウム塩の製造ニー Ａ）（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルバミン
酸・１．１−ジメチルエチルエステル２０．６ｙ（１５
０ミリモル）の１−アミノ−２−オキソ−１−イミダゾ
ール・塩酸塩、２９．２ｙ（１５７ミリモル）のトリブ
チルアミノおよび１０３ｙ（４７３ミリモル）のジ−ｔ
−ブチルジカーボネートの混合物を、１００℃で一夜攪
拌する。冷却後、混合物を減圧蒸発し、残渣を酢酸エチ
ルより再結晶して、１９．６７ｊ；ｉ’の標記化合物を
得る。融点１８６〜１８８℃。 Ｂ）〔２−オキソ−３−（トリメチルシリル）−１−イ
ミダゾリジニル〕カルバミン酸・１，１−ジメチルエチ
ルエステル １０．５５ｐ（９７，１ミリモル）のクロロトリメチル
シランを冷却しながら、９００ｍｅの無水酢酸エチル中
の１９．５５ｙ（９７，１ミリモル）の（２−オキソ−
１−イミダゾリジニル）カルバミン酸・１．１−ジメチ
ルエチルエステルおよヒｃ＋、５３ｙ（９７，１ミリモ
ル）のトリエチルアミノの溶液に滴下する。−夜攪拌後
、塩を戸別し、涙液を減圧蒸発して、２４．１８ｙの標
記化合物を得る。融点１３２．１℃。 Ｃ）［１−（［［［：３−［（（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル］アミノ〕−２−オ＋ソー１−イミダ
ゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−
オキソ−３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチ
ルエステル・モノナトリラム塩 ５００ｆｆｌｅの無水酢酸エチル中（７）８．６５ｙ（
３９゜３ミリモル）の（Ｓ）−３−［（フェニルメトキ
シ）カルボニル］アミノ〕−２−オキソ−１−アゼチジ
ンの溶液に、クロロスルホニルイソシアネート（６，１
３ｙ、４３．３ミリモル）を加える。３０分攪拌後、１
１．８３ｙ（４３，３ミリモル）の〔２−オキソ−３−
（トリメチルシリル）−１−イミダゾリジニル〕カルバ
ミン酸・１，１−ジメチルエチルエステルを加える。混
合物を一夜攪拌し、水で３回抽出する。乾燥後、酢酸エ
チルを減圧除去する。残渣を水／メタノール（１：１）
に溶解し、ＩＮ−水酸化ナトリウムでｐＨ６，５に調整
する。メタノールを減圧留去すると、溶液から所望生成
物が沈殿する。生成物を戸別し、水洗し、減圧乾燥する
（収量ｓ、ｏｙ）。涙液を蒸発乾固し、残渣（１４，７
ｙ）を少量の水でトリチュレートする（収１１４．４ｐ
）。純標記化合物の総収量１２．４ｙ、融点１９６〜２
２５℃。 Ｄ）２−（（（１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−［：　〔ｘ−［［［（３−［１”（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−
イミダゾリジニル］スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕
−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オ牛
ソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロピオ
ン酸ジフェニルメチルエステル・モノナトリウム塩 （Ｚ）　−２−アミノ−α−（［２−（ジフェニルメト
キシ）１．１−ジメチル−２−オキソエトキシ〕イミノ
］−４−チアゾール酢酸（２，４２９，５゜５ミリモル
）、０．８４ｙ（５，５ミリモル）のＮ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、および１．７ｐ（８，２５ミリモル
）のジシクロへキシルカルボジイミドを、１５０　ｍｅ
の無水ジメチルホルムアミドに溶解し、３０分間攪拌す
る（溶液Ａ）。 （１−（（［［３−［（（ｔ、１−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ
−３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエス
テル・モノナトリウム塩（３，０２ｙ、５．５ミリモル
）を１００ｍｅの無水ジメチルホルムアミドに溶解する
。１．５ｙのパラジウム／炭素の添加後、溶液に水素を
４０分間吹き込む。触媒を１去し、Ｐ液を上記溶液Ａに
滴下する。 一夜攪拌後、ジシクロヘキシル尿素を１去し、溶媒を減
圧蒸発し、残渣をエーテルでトリチュレートして、４．
８６ｙの粗生成物を得る。 この物質をアセトン／水に溶解し、ｐ　Ｈを６．５に修
正する。アセトンを減圧留去すると、ゴム状沈殿物が分
離する。母液をデカントし、凍結乾燥して２．９２ｙ（
３，５ミｌＪモル）の純粋な所望生成物を得る。 Ｅ）２−Ｃ［Ｃ１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−〔（１−［［（３−アミノ−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル］スルホニル］アミノ〕カルボニル１−２
−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエ
チリデン〕アミノ〕オキシ］−２−メチルプロピオン酸
ジカリウム塩２−（［［１−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−（（１−１：［［［３−（［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−オキンー
１−イミダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−
オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロ
ピオン酸ジフェニルメチルエステル・モノナトリウム塩
（２，８９，３，３５ミリモル）を６．４　ｒｎｅのア
ニソールに一１０℃テ懸濁し、１２．８ｍｅのトリフル
オロ酢酸を滴下する。 ０℃で２時間攪拌後、１００ｍ／のエーテルを加え、沈
殿物を１取し、減圧乾燥する（２．７６ｙ）。 粗生成物を水／メタノールに溶解し、ＩＮ−水酸化カリ
ウムでｐＨ６，５に調整する。メタノールの蒸発および
凍結乾燥を行って、３．０ｙの粗生成物を得、これを水
忙溶解し、イオン交換樹脂にて溶離剤として水を用いる
クロマトグラフィーに付し、０．５９ｙ（０，９５ミリ
モル）の標記化合物を得る。 Ｆ）　　（２，４，５−トＩＪヒドロキシフェニル）エ
タノン トリアセトキシベンゼン（２５，２ｐ、０．１０モル）
およびｐ−トルエンスルホン酸（１９，０ｙ、０．１０
モル）の混合物を、窒素下撹拌しながら、１４０℃で１
５分間加熱する。次いで水（１５０ｒｎｅ　）を加え、
反応液を１０分間還流する。溶液を５℃に１６時間冷却
する。固体を濾過し、水（４０ｄＸ２）で洗い、酢酸エ
チル（２００ｍｅ）に溶解する。有機溶液を硫酸すＩ−
ＩＪウム上で乾燥し、シリカゲル（６０〜２００メツシ
ユ、２００ｍｔ’）で濾過する。所望物質を酢酸エチル
（２００＋、？ｅＸ４）で溶離する。各両分をコンバイ
ンし、溶媒を。 減圧除去し、１１．０ｙの標記化合物を得る。 Ｇ）（４，５−ビス（アセチルオキシ）−２−ヒドロキ
シフェニル〕エタノン ピリジン（１２ｍｅ）中の（２，４，５−トリヒドロキ
シフェニル）エタノン（４，０ｙ−１０，０２３８モル
）の溶液に０℃で、無水酢酸（４，５ｍｅ、　０．０４
７６モル）／ピリジン（１＋＋ｅ）を２分にわたって加
える。１０分の攪拌後、氷水（１００ｍｔ’）を加え、
生成物を油状とする。水層をデカントし、生成物を水洗
し、水をデカントする（３０ｍｅＸ３）。残渣ヲクロロ
ホルム（１００ｍｌ？）に溶解し、有機層を水（２０ｍ
ｅ　）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減
圧濃縮する。残液を酢酸エチル／ヘキサン（４：１〜１
：１）中のシリカゲル（６０〜２００メツシユ、１００
ｍｅ）にて、クロマトグラフィーに２回付し、２．２５
ｙの所望生成物を得る。 Ｈ）６．７−ビス（アセチルオキシ）−４−オキソ−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシアルデヒド ジメチルホルムアミド（１０＋ｎｅ）中のｆ：４，５−
ビス（アセチルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル〕エ
タノン（２，７４ｙ、０．０１０９モル）の溶液に窒素
下−７８℃で、オキシ塩化リン（３，８５−１０，０４
１４モル）を１５分にわたって加える。反応液を一７８
℃で１５分、０℃で３０分および２２℃で４時間保持す
る。反応液を氷水（１２０ｍｅ　）に注ぐ。得られる沈
、股物Ａを３０分間攪拌し、濾過し、水（２０ｍｌ’Ｘ
３）で洗う。涙液Ａをクロロホルム（１５０ｒｎＩ！Ｘ
２）で抽出し、有機抽出物をコンバインし、水（２００
ｍｔ’Ｘ３）で洗い、乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油
状残渣Ｃを得る。沈殿物Ａをアセトン（５０ｄ）に溶解
し、有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、２
０ｍｅに濃縮する。結晶が形成し、ヘキサン（５ｍｅ）
を加える。結晶Ｂを濾過し、乾燥して１．３２ｙの標記
化合物を得る（融点１３３〜１３５℃）。 Ｂからの母液と残渣Ｃをコンバインし、濃縮乾固する。 残渣をジクロロメタン／ヘキサンより晶出せしめ、別途
５３１ηの所望生成物を得る。 Ｉ）６．７−ジアセドキシー４−オキソ−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−３−カルボン酸 酢酸エチル（２５０ｍｔ’）中の６，７−ビス（アセチ
ルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３
−カルボキシアルデヒド（５，２５ｐ、０゜０１８１モ
ル）の溶液に窒素下Ｏ℃で、スルファミン酸（５，２５
ｙ、０．０５４モル）／水（１０〇−）および塩化ナト
リウム（２，６５ｙ、０．０１８１モル）／水（５ｍ＋
’、プラス５ｍｅの洗液）を加える。１．５時間攪拌後
、さらに酢酸エチル（１００１ｎＩりを加える。１時間
後、反応液を分離漏斗に注ぎ、各層を分離する。水層を
酢酸エチル（５０ｍｔりで抽出する。有機層をコンバイ
ンし、塩化ナトリウム飽和溶液（ＩＱＯｍ（’Ｘ３）で
洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、５０ｍｅに
減圧濃縮する。この溶液を０℃で１時間静置し、結晶を
濾過して２．６ｙの所望酸を得る（収得１）。母液を２
５ｍｅに濃縮し、０℃で１時間静置後、結晶を濾過して
別途０．４４１；’の所望酸を得る（収得２）。 これら収得１，２をコンバインして、３．０４ｙの標記
化合物を得る。 Ｊ）　　６．７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−カルボン酸 酢酸（１５ｍｅ　）中の６．７−ジアセドキシー４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（７１
２’ｆｆ９．２．３３ミリモル）句溶液に、濃塩酸（Ｌ
ｏｗｅ）を加える。反応液を１０分間加熱還流し、次い
で２２℃に冷却する。反応液に水（１０ｍｅ）を加え、
形成した沈殿物を集め、水（１０ｍｅ　）およびアセト
ン（２ｍｅ　）で洗い、３２０″＋９の標記化合物を得
る。 Ｋ）　　６．７−シヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボン酸クロリド塩化チオニル
（４ｍｔ’）中の６．７−シヒドロキシー４−オキソ−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（８９η、０
．４０１モル）の懸濁液を、２５分間還流する。反応液
を４０℃に冷却し、塩化チオニルを減圧除去する。残留
塩化チオニルをトルエン（１０ｍｆ’Ｘ３）で追い出し
、残留する所望酸クロリドを得る。 Ｌ）［３Ｓ（Ｚ）］−２−（（［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［（ｔ−（［：［［ａ−（［（６
，７−シヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ−ペン／　（ｂ
ｌピラン−３−イル）カルボニル〕アミノ〕−２−オキ
ソ−１−イミダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕カル
ボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−
２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチル
プロピオン酸ジカリウム塩 乾燥アセトニトリル（２２ｉ１？）中の２−［Ｃ（１−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［（１−（Ｃ［
３−アミノ−２−オキソ−１−イミダソリジニル〕スル
ホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼ
チジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕
オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジカリウム！（２５
０＋１９．０．４０１ミリモル）のスラリーに、窒素下
Ｏ℃でトリフルオロ酢酸（９３μム１．２０ミリモル）
およびＮ−メチル−Ｎ−（１−リメチルシリル）トリフ
ルオシアセトアミド（１，１９ｍ乙６乙種。ミリモル）
を加える。反応液を２０分攪拌し、これに上述の６．７
−シヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−３−カルボニルクロリド／アセトニトリル（５ｍｅ）
を加える。反応液を０℃で３時間攪拌する。反応液に水
（０，５ｍ＋’）を加え、１５分攪拌する。反応液を５
　ｍｅ　Ｋ　（ｌｉ縮し、エーテル（２５＋＋＋ｔ’Ｘ
３）でトリチュレートする。残渣を３０分乾燥し、水（
４０ｍ（’）にスラリー化する。ＩＮ−水酸化カリウム
でｐＨを６．５に上げ、透明黄色溶液を凍結乾燥して、
３４０　ｎ９の固体を得、これを水／アセトニトリル（
１：０〜１：１）中のマクロ網状スチレン／ジビニルベ
ンゼンコポリマー樹脂（１００’ｒｎＩりにて、精製に
付し、４０ηの標記化合物を得る。融点〉２５０℃。　
　　　□Ｍ）　　［３Ｓ（Ｚ）］−２−（ＣＣＩ−（２
−アミノ−４−チアゾリル］−２−［［１−’（［［（
３−［Ｃ（６，７−シヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ−
ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−イル）カルボニル］アミ／）
−２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕スルホニル〕ア
ミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕
アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−
２−メチルプロピオン酸 ［３Ｓ（Ｚ）］−２−（Ｃ（１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［Ｃ１−［：［：（（３−［：（（６
，７−シヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｂ１
ピラン−３−イル）カルボニル］アミ／］−２−オキソ
−１−イミダゾリジニル］スルホニル］アミノ〕カルボ
ニル〕−２〜オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２
−オキンエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプ
ロピオン酸ジカリウム塩（７３■）を水（２ｍｅ　）に
溶解し、ＩＮ−塩酸でｐＨを２．５に下げる。物質を水
／アセトニトリル（１：０〜３：２）中のマクロ網状ス
チレン／ジビニルベンゼンコポリマーｍｍ＝　（’４　
ｓ−）にて、精製に付し、凍結乾燥を行って、１５ｍ７
の標記化合物を得る。融点〉２５０℃。 実施例３ ２−（［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
［：［１−（［［［３−１：　（（３−カルボキシ−６
，７−シヒドロキシー２−キノリニル）カルボニル］ア
ミノ］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル］スルホニ
ル］アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジ
ニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ］オキ
シ〕−２−メチルプロピオン酸トリカチウム塩、および
２−ＣＣＣ１−Ｃ２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
（（ｌｉ（［［：３−［（（２−カルボキシ−６，７−
シヒドロキシー３−キノリニル）カルボニル〕アミノ］
−２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕スルホニル〕ア
ミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕
アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−
２−メチルプロピオン酸トリカリウム塩の製造ニーＡ）
　　６．７−シメトキシー２，３−キノリンジカルボン
酸 １０％水酸化ナトリウム溶液（１６ｙ（４００ミリモル
の水酸化ナトリウムを含有）中の、Ｓ、Ｂ。 カジン（Ｋａｄｉｎ）およびＣ，Ｈ，ラムファー（Ｌａ
ｍｐｈｅｒｅ　）著［Ｊ、　Ｏｒｅ、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ
　（４９，４９９９頁、１９８４年）の記載に準じて製
造した２６．７ｙ（８０ミリモル）の６，７−シメトキ
シー２，３−キノリンジカルボン酸ジエチルエステルの
懸濁液を５時間還流する。この温溶液をｐ過後、３００
ｍｅの水を加え、引き続きｐＨが１．０に達するまで３
Ｎ−塩酸を加える。固体を吸引戸別し、十分に水洗し、
減圧乾燥して２２．４ｙの所望生成物を得る。融点２６
４〜２６６℃。 Ｂ）　　６．７−シヒドロキシー２，３−キノリンジカ
ルボン酸 １２５ｒｎｅの沃化水素５７％水溶液中の８．６４ｙ（
３１，１７ミリモル）の６，７−シメトキシー２，３−
キノリンジカルボン酸の懸濁液を３時間還流する。冷却
後、沈殿物を吸引戸別し、水洗し、減圧乾燥して４．７
　ｙ（６０，５％）の所望酸を得る。融点〉３００℃。 Ｃ）　　６．７−シヒドロキシー２，３−キノリンジカ
ルボン酸無水物 １１０　ｎｔｅのジメチルホルムアミド中の４．６０５
７（１８，６４ミリモル）の６，７−シヒドロキシー２
゜３−キノリンジカルボン酸の溶液に、４．１９ｙ（２
０，３１ミリモル）のジシクロへキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）を加える。−夜攪拌後、沈殿物（ジシクロヘ
キシル尿素）を１去し、ｐ液を蒸発乾固する。このよう
にして得られる生成物はなお、６，７−シヒドロキシー
２，３−キノリンジカルボン酸のジ酸を含有するので、
別途１．０ｙのジシクロへキシルカルボジイミドを用い
て上記操作を繰返す。ｐ液を蒸発乾固後、残渣を酢酸エ
チルでトリチュレートする。濾過および酢酸エチルの蒸
発を行って、２．３８ｙの標記化合物を得る（１モル当
量のジメチルホルムアミドを含有）。 Ｄ）２−（（（１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−［［１−（［（［３−（（（３−カルボキシ−６，
７−シヒドロキシー２−キノリニル）カルボニル〕アミ
ノ〕−２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕スルホニル
〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニ
ル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ
〕−２−メチルプロピオン酸トリカリウム塩、および２
−［：［（１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
［（１−（［［（３−［（（２−カルボキシ−６，７−
シヒドロキシー３−キノリニル）カルボニル〕アミノ］
−２−オキソ−１−イミダゾリジニル］スルホニル〕ア
ミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕
アミノ〕−２−オキソエチリデン】アミ／〕オキシ］−
２−メチルプロピオン酸トリカリウム塩 １０ｒｎｅのジメチルホルムアミド中の０．４７ｙ（０
，７５ミリモル）の２−［（１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−［（［（３−アミノ−２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル］スルホニル］アミノ〕カ
ルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕
−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチ
ルプロピオン酸ジカリウム塩の溶液に、０．２６ｙ（０
，８６ミリモル）の６．７−シメトキシー２，３−キノ
リンジカルボン酸無水物を加え、混合物を室温で一夜攪
拌する。ジメチルホルムアミドを減圧留去後、残渣を水
に溶解し、ＩＮ−水酸化カリウムでｐＨ６，５に調整す
る。凍結乾燥して０．７６ｙの粗生成物を得、これをＸ
ＡＤ樹脂にて、ｍｐｌｃ条件下溶離剤として水を用いる
カラムクロマトグラフィーに付して精製を行い、０．１
２ｙの２−（（Ｃ１−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−［［１−［［［［３−［［（３−カルボキシ−６
，７−シヒドロキシー２−キノリニル）カルボニル〕ア
ミノ〕−２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕スルホニ
ル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジ
ニル］アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキ
シ〕−２−メチルプロピオン酸トリカリウム塩〔融点２
４０〜２８０℃（分解）〕、および２−（（［１−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−（（１−［（［［３
−（［（３−カルボキシ−６，７−シヒドロキシー２−
キノリニル）カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−
イミダゾリジニル］スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕
−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ］−２−オキ
ソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロピオ
ン酸トリカリウム塩と２−［［（１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［Ｃ１−Ｃ（［［３−［（（２−
カルボキシ−６，７−シヒドロキシー３−キノリニル）
カルボニル］アミノ〕−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル］スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ
−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン
〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロピオン酸トリカリ
ウム塩の混合物（約２：１の割合）０．２１２を得る。 実施例４ （３Ｓ（Ｚ））−２−（［：　（１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［（１−（［（（２−（（６，７
−シヒドロキシー２−ナフタレニル）カルボニル〕ヒド
ラジノ］スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オ牛
ソー３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデ
ン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロピオン酸ジナト
リウム填の製造二　− Ａ）　　６．７−シメトキシー２−ナフタレンカルボニ
ルクロリド ２０ｍｅの乾燥ジクロロメタン中の３．０ｙ（１２゜９
ミリモル）の６，７−シメトキシー２−ナフタレンカル
ボン酸の懸濁液に、０℃で３．１　？　（１４，８ミリ
モル）の五塩化リンを加える。２時間後、溶液を濾過し
、減圧蒸発する。残渣を乾燥し、ニー１ル／“ヘキサン
（１：１）でトリチュレートシて、２．４７ｙの所望酸
クロリドを得る。 Ｂ）　　６．７−シメトキシー２−ナフタレンカルボン
酸・２−（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）ヒ
ドラジド ７０ｍｅの酢酸エチル中の１．３９　（９，８ミリモル
）のｔ−プチルカルバゼートおよび２．０ｙ（１９゜７
ミリモル）のトリエチルアミノの溶液に、室温で２．４
７　ｙ（９，８ミリモル）の６，７−シメトキシー２−
ナフタレンカルボニルクロリド／６０ｍｌ！の酢酸エチ
ルを滴下する。さらに１時間攪拌後、混合物を１０％塩
酸、水および塩水で洗い、値設マグネシウム上で乾燥す
る。１酢酸エチルを減圧蒸発して、１．５ｙの標記化合
物を得る。 Ｃ）　　６．７−シヒドロキシー２−ナフタレンカルボ
ン酸・ヒドラジド ４０ｍ１の乾燥ジクロロメタン中の１．５９９（４゜７
ミリモル）の６，７−シメトキシー２−ナフタレンカル
ボン酸・２−（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル
）ヒドラジドの溶液に、−７８℃で３゜５ｙ（１４，２
ミリモル）の三臭化ホウ素（０，５Ｍ、ジクロロメタン
中）を滴下する。溶液を室温まで温ため、−夜攪拌する
。３０ｍｅの水および１１５ｍ１のエーテルを加え、得
られる沈殿物を濾過し、洗浄し、減圧乾燥して０．４２
９の標記化合物をその臭酸塩で得る。この塩を水に溶解
し、１当僅の償炭酸ナトリウム溶液で処理し、沈殿化お
よび炉底して０．２２ｙの所ｕｌｆｉ記化合物を得る。 Ｄ）　　Ｇ、７−シヒドロキシー２−ナフタレンカルボ
ン酸・２−［（［（３−（［（フェニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ〕−２−オキソ−１−アゼチジニル〕カ
ルボニル〕アミノ〕スルホニル〕ヒドラジド １５０ｍｔ’の酢酸エチル中の１０．９ｙ（５０ミリモ
ル）の６，７−ジヒドａキシ−２−ナフタレンカルボン
酸ヒドラジドの懸濁液シて、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチ
ルシリルトリフルオロアセトアミド（２０，０ｙ、１０
０ミリモル）を加え、混合物を５５〜６０℃に４．５時
間加熱する。透明溶液を蒸発乾固し、結晶残渣を１２０
ｍ１’の酢酸エチルに溶解する（溶液Ａ）。 ３５０ｍｅの酢酸エチル中の１１．０ｙ（５０ミリモル
）の（Ｓ）−３−（（（フェニルメトキシ）カルボニル
〕アミノ〕−２−オキンー１−アゼチジンの懸濁液に、
クロロスルホニルイソシアネート（７，１ｐ、５０ミリ
モル）を加える。室温で１時間攪拌後、溶液を０℃に冷
却し、１５０　ｍｅのジクロロメタンおよび１５．０ｙ
（１５０ミリモル）のトリエチルアミノを加える（溶液
Ｂ）。 上記溶液Ｂに溶液Ａを０℃で加える。室温で４０時間攪
拌後、混合物を氷水に注ぐ。水性相を７５ｍｅ部の酢酸
エチルで２回洗い、２５０ｍｅの酢酸エチルで層を形成
する。ｐＨ（８，８）を２Ｎ−塩酸で２に調整する。水
性相を酢酸エチルで２回抽出し、コンバインした酸性の
酢酸エチル抽出物を塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム
）し、減圧蒸発して、結晶固体とする。エーテルでトリ
チュレートを行い、１７．４ｐの標記化合物を得る。 Ｅ）６．７−シヒドロキシー２−ナフタレンカルボン酸
・２−［［Ｃ（３−アミノ−２−オキソ−１−アゼチジ
ニル）カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕ヒドラジド・
トリフルオロアセテート塩（１：１） ２７ｍｅのトリフルオロ酢酸および７ｍｅのチオアニソ
ールの混合物に、０℃で６，７−シヒドロキシー２−ナ
フタレンカルボン酸・２−（（：［（３−（（（フェニ
ルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−
アゼチジニル〕カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕ヒド
ラジド（５，９４ｙ、１１ミリモル）を加える。混合物
を１０℃で一夜攪拌し、次いで１５０−のエーテルに加
える。沈殿物を濾過し、エーテルおよび石油エーテルで
洗い、減圧乾燥する。粗生成物（６，６ｙ）を５０　ｍ
ｅのイソプロパツールに懸濁し、１．５時間中分に攪拌
する。生成物を戸別し、インプロパツールおよびエーテ
ルで洗い、減圧乾燥して３．８７の標記化合物を得る。 Ｆ）６．７−シヒドロキシー２−ナフタレンカルボン酸
・２−ＣＩ”　［［３−［［（２−アミノ−４−チアゾ
リル）［（２−（ジフェニルメトキシ）−１，１−ジメ
チル−２−寸キソエトキシ〕イミノ〕アセチル］アミノ
］−２−オキソ−１−アゼチジニル］カルボニル〕アミ
ノ］スルホニル〕ヒドラジド ４０ｍｅの乾燥ジメチルホルムアミド中の１．７６ｙ（
４ミリモル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−２−［（２−
（ジフェニルメトキシ）−１，１−ジメチル−２−オキ
ソエトキシ〕イミノ〕−４−チアゾール酢酸の溶液に、
１．２ｙ（１２ミｌＪモル）のトリエチルアミノおよび
一３０℃で（窒素保護下）１．１ｐ（４ミリモル）のジ
フェニルクロロホスフェートを加える。−３０℃で１時
間攪拌後、０．８ｙ（８ミリモル）のトリエチルアミノ
および２．１ｙ（４ミリモル）の６，７−シヒドロキシ
ー２−ナフタレンカルボン酸・２−［（［（ａ−アミノ
−２−オ午ソー１−アゼチジニル〕カルボニル〕アミノ
〕スルホニル〕ヒドラジド・トリフルオロアセテート塩
（１：１）を加える。次いで溶液を一１０℃で２時間、
０℃で１．５時間攪拌する。ジメチルホルムアミドを減
圧留去し、残留油状物に７０ｍｅの酢酸エチルおよび３
０ｍ１の氷水を加える。 次いで２Ｎ−塩酸でｐＨ１，５に調整すると、油状物が
分離し、これを単離し、アセトンに溶解し。 水に滴下して結晶物を得る。結晶物を戸別し、水および
エーテルで洗い、減圧乾燥してｏ、ｓｙの所望の結晶生
成物を得る。 水性層を酢酸エチル（２０ｍｅ）で２回抽出し、コンバ
インした有機相を２０ｍｅのＩＮ−塩酸で、および２０
ｍｅの水で２回洗う。乾燥（硫酸ナトＩＪウム）および
酢酸エチルの蒸発を行った後、生成物をエーテルでトリ
チュレートして、別途２．３９７の所望生成物を固体で
得る。標記化合物の聡収量３．１９７；’０ Ｇ）　　（３Ｓ（Ｚ））−２−（〔（１−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−［［１−（（（［２−（（６
，７−シヒドロキシー２−ナフタレニル）カルボニル〕
ヒドラジノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−
オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチ
リデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロピオン酸ジ
ナトリウム塩４、４　ｍｅのアニソール中の２．２ｐ（
２，６５ミリモル）の６，７−シヒドロキシー２−ナフ
タレンカルボン酸・２−［〔［［３−１”　（（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）（、、（２−（ジフェニルメト
キシ）−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ〕イミ
ノ〕アセチル〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼチジニ
ル〕カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕ヒドラジドの懸
濁液に、−１０℃でトリフルオロ酢酸（２２ｍｔ’）を
加える。１時間攪拌後、−１０℃で８０−のエーテルを
加え、得られる沈殿物を濾過し、エーテルおよび石油エ
ーテルで洗い、乾燥する。 粗生成物（１，２ｙ）を５０ｍｅの水に懸濁し、次いで
ＩＮ−水酸化ナトリウムでｐＨ６，２に調整する。凍結
乾燥後、物質をＨＰ２０にて、溶離剤として水を用いる
クロマトグラフィーに付す。凍結乾燥して、０．４０９
の標記化合物を得る。融点〉３００℃。 実施例５ ［３Ｓ（Ｚ））−２−［Ｃ（３−［（［［３−［〔（２
−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチ
ル〕アミ／］−２−オキソ−１−アゼチジニル〕カルボ
ニル〕アミノ〕スルホニル〕−２−オキソ−１−イミダ
ゾリジニル〕アミノ〕カルボニル］−６，７−シヒドロ
キシー３−キノリンカルボン酸ジナトリウム塩、および （３Ｓ（Ｚ））−３−［［［３−（（（［３−［〔（２
−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチ
ル〕アミノ］−２−オキソ−１−アゼチ、シニル〕カル
ボニル〕アミノ〕スルホニル〕−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル〕アミノ〕カルボニル）−６，７−シヒド
ロキシー２−キノリンカルボン酸ジナトリウム塩の製造
ニーＡ）（３−［（Ｃ［３−（Ｃ（２−アミノ−４−チ
アゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ〕−２
−オキソ−１−アゼチジニル〕カルボニル〕アミノ］ス
ルホニル〕−２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕カル
バミン酸・１．１−ジメチルエチルエステル・モノナト
リウム塩 ２７５−のジメチルホルムアミド中の８．２３ｐ（１５
ミリモル）の［１−［（［（３−（［（１゜１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−
イミダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕
−２−オキソ−３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニ
ルメチルエステル・モノナトリウム塩の溶液に、４．１
ｙのパラジウム／炭素を加え、混合物に水素を４０分間
吹き込む。触媒を戸去し、Ｐ液に１３５　ｍｅのジメチ
ルホルムアミド中の４．７７ｙ（１５ミリモル）の（Ｚ
）−（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ
）酢酸・１−ベンゾトリアゾールエステルの溶液を加え
る。−夜攪拌後、ジメチルホルムアミドを減圧蒸発し、
残渣をエーテルでトリチュレートする。得られる結晶物
を戸別し、エーテルで洗い、減圧乾燥して９．８５ｙの
標記化合物を得る。 Ｂ）　　２−アミノ−Ｎ−［１−（（（（３−アミノ−
２−オキソ−１−イミダゾリジニル）スルホニル〕アミ
ノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕−
α−（メトキシイミノ）　−’　４−チアゾールアセト
アミド・モノナトリウム塩１５ｍｅのアニソール中の４
．７９ｐ（８ミリモル）の（３−（（［（３−（（（２
−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチ
ル〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼチジニル〕カルボ
ニル〕アミノ〕スルホニル〕−２−オキソ−１−イミダ
ゾリジニル〕カルバミン酸・１，１−ジメチルエチルエ
ステル・モノナトリウム塩の溶液に、０℃で３０．５　
ｍｅのトリフルオロ酢酸を滴下する。２時間攪拌後、ア
ニソールおよびトリフルオロ酢酸を留去し、残渣をエー
テルでトリチュレートする。結晶を戸別し、乾燥して４
．２６ｙの粗物質を得、これをメタノール／水（１：１
）に溶解する。 ＩＮ−水酸化ナトリウムでｐＨ６，５に調整し、メタノ
ールの蒸発後、水溶液を凍結乾燥する。収量４．３９ｙ
０この物質を３つに分けて（各１．４ｙ）、ＸＡＤにて
ｍｐｌｃ条件下、溶離剤として水を用いるクロマトグラ
フィーに付し、１．３６Ｐの標記化合物を得る。 Ｃ）（３Ｓ（Ｚ）］−２−［［（３−（（（（３−（（
（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）ア
セチル〕アミノ〕−２−オキソー１−アゼチジニル〕カ
ルボニル〕アミノ〕スルホニル〕−２−オキソ−１−イ
ミダゾリジニル〕アミノ〕カルボニル］−６，７−シヒ
ドロキシー３−キノリンカルボン酸ジナトリウム塩、お
よび（３Ｓ（Ｚ））−３−［［［３−（（［Ｃ３−（〔
（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）ア
セチル〕アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニル〕カ
ルボニル〕アミノ〕スルホニル〕−２−オキソ−１−イ
ミダゾリジニル〕アミノ〕カルボニル］−６，７−シヒ
ドロキシー２−キノリンカルボン酸ジナトリウム塩 １０ｍｆ！のジメチルホルムアミド中のｏ、４ｓｐ（１
，０ミリモル）の２−アミノ−Ｎ−（１−（（［：（３
−アミノ−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）スルホ
ニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチ
ジニル〕−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾールア
セトアミド・モノナトリウム塩の溶液に、０．３６　ｙ
（１，１ミリモル）の６゜７−シヒドロキシー２，３−
キノリンジカルボン酸無水物を加える。室温で一夜攪拌
後、ジメチルホルムアミドを減圧蒸発する。残渣を水に
溶解し、希水酸化すＩ−ＩＪウムでｐＨ６，５に調整し
た後、混合物を凍結乾燥する（０．８４ｙ）。ＸＡＤに
てｍｐｌｃ条件下、溶離剤として水を用いるカラムクロ
マトグラフィーに付し、０．１０　ｙの［３Ｓ　（Ｚ）
］−２−（［［３−［（（［３−［［：（２−アミノ−
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ
］−２−オキソ−１−アゼチジニル〕カルボニル〕アミ
ノ〕スルホニル〕−２−オキソ−１−イミダゾリジニル
〕アミノ〕カルボニル〕−６，７−シヒドロキシー３−
キノリンカルボン酸ジナトリウム塩、およびＣ３Ｓ　（
Ｚ）　］　−２−［（［３−［［［［３−［（（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］
アミノｊ−２−オキソ−１−アゼチジニル〕カルボニル
〕アミノ］スルホニル〕−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル〕アミノ〕カルボニル］−６，７−シヒドロキシ
ー３−キノリンカルボン酸ジナトリウム塩と（３Ｓ（Ｚ
））−３−〔［［３−Ｃ［［［：３−〔〔（２−アミノ
−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕アミ
ノ〕−２−オキソ−１−アゼチジニル〕カルボニル〕ア
ミノ〕スルホニル〕−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル〕アミノ〕カルボニル３−６．７−シヒドロキシー２
−キノリンカ・レボン酸ジナトリウム塩の混合物（１：
１の割合）０．１４ｙを得る。 実施例６ ［３Ｓ（Ｚ）］−２−（（Ｅｌ−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−４（１−（Ｃ（［３−（［（７，８−
ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ
］ピリぐジン−３−イル）カルボニル〕アミノ〕−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕
カルボニル−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕
−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチ
ルプロピオン酸ジナトリウム塩の製造ニー Ａ）　　４．５−ビス（フェニルメトキシ）−２−ピリ
ジンカルボン酸フェニルメチルエステル３５０ｍｅのＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の２９．４ｙ
（１２０ミリモル）の１．４−ジヒドロ−５−（フェニ
ルメトキシ）−４−オキソ−２−ピリジンカルボン酸の
懸濁液に、２１．５ｙ（１５６ミリモル）の炭酸カリウ
ムを加え、室温で１時間攪拌する。３１　ｍｅ　（２６
４ミ’Ｊモル）の臭化ベンジルを加え、混合物を攪拌下
１００℃で２５時間加熱する。室温に冷却後、ＤＭＦを
減圧留去し、残渣を６０℃に短時間加熱しながら、酢酸
エチルでトリチュレートする。４０ｙの無機塩を１去し
、涙液を約７５ｍｅに濃縮し、シリカゲルにて溶離剤と
して酢酸エチル／石油エーテル（９０：１０）を用いる
クロマトグラフィーに付す。 収量３５．５９、融点１１６．７℃。 Ｂ）　　４．５−ビス（フェニルメトキシ）−２−ピリ
ジンカルボン酸 １１５ｍ＋’のテトラヒドロフラン中の１１．８ｙ（２
８ミリモル）の４，５−ビス（フェニルメトキシ・）・
−２−ピリジンカルボン酸フェニルメチルエステルの溶
液に、１６ｍｅの水および３５ｍｅのＩＮ−水酸化カリ
ウムを加える。室温で一夜攪拌後、１１５ｍｅの水を加
え、ＩＮ−塩酸でｐ　Ｈ２，５に調整する。目的酸を戸
別し、水洗し、減圧乾燥する。 収量８．６５１’、［相］点２０３．６℃。 Ｃ）（４，５−ビス（フェニルメトキシ）−２−ピリジ
ニル］カルバミン酸・１．１−ジメチルエチルエステル ２５ｍｅのｔ−ブタノール中の１．５．ｐ（４，５ミリ
モル）　ノ４．５−ビス（フェニルメトキシ）−２−ピ
リジンカルボン酸の懸濁液に、１．５　ｙ（５，４ミリ
モル）のジフェニルホスホリルアジドおよび０゜５４ｙ
（５，４ミリモル）のトリエチルアミノを加える。混合
物を８０℃で１７時間攪拌する。室温に冷却後、結晶を
戸数し、エーテルで洗い、減圧乾燥する。収量１．３　
ｙ０母液を濃縮して別途０．３ｑの生成物を得る。総収
ｉ１．６９、融点１６３．３℃。 Ｄ）４．５−ビス（フェニルメトキシ）−２−ピリジン
アミノ・トリフルオロアセテート塩（１：１．５２ｙの
〔４，５−ビス（フェニルメトキシ）−２−ピリジニル
〕カルバミン酸・１．１−ジメチルエチルエステル（３
，７５ミｌＪモル）ヲ、１．３ｙのアニソールと１８ｍ
ｅのトリフルオロ酢酸の混合物に溶解する。室温で２時
間攪拌後、揮発試薬を減圧蒸発し、残留油状物をエーテ
ルでトリチュレートシて、１．２８ｙの生成物を得る。 融点１８３゜２℃。 Ｅ）　　４．５−ビス（フェニルメトキシ）−２−ピリ
ジンアミノ １０ｒｎｌ！の水中の０．１ｙ（２，５ミリモル）の水
酸化ナトリウムの溶液に、０．７１ｙ（１，７ミリモル
）の４，５−ビス（フェニルメトキシ）−２−ピリジン
アミノ・トリフルオロアセテート糎（１：１）を加える
。混合物を１０ｍｅの酢酸エチルで層形成し、５分間強
攪拌する。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、蒸発して油状物を得、これを静置して晶出せしめる。 結晶を石油エーテルでトリチュレートし、減圧乾燥する
。収量０．４３ｇ、融点１１１〜１１３℃。 Ｆ）［（Ｃ４，５−ビス（フェニルメトキシ）−２−ピ
リジニル〕アミノ〕メチレン〕マロン酸ジエチルエステ
ル ジエチルエトキシメチレンマロ、？、−１（６１，４ｙ
、２８４．０ミリモル）中の４，５−ビス（フェニルメ
トキシ）−２−ピリジンアミノＣｓ、７ｙ、２８、４　
ミＩＪモル）の懸濁液を１２０℃（浴温）に２時間加熱
する。ジエチルエトキシメチレンマロネートの大部分を
減圧留去し、冷却後１ｏｏ−のエーテルを加える。混合
物を冷凍機内で一夜貯蔵する。得られる結晶を吸引戸別
し、エーテルで洗い、減圧乾燥する。収量１０．８１ｙ
、融点１１７．３℃。 Ｇ）４−オキソ−７，８−ビス（フェニルメトキシ）−
４Ｈ−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カルボン
酸エチルエステル １３５ｙのジフェニルエーテルに、２２５℃で〔〔〔４
，５−ビス（フェニルメトキシ）−２−ピリジニル〕ア
ミノ〕メチレン〕マロン酸ジエチルエステル（１０，７
ｙ、２２．４５ミリモル）を加える。２２５℃で３０分
攪拌後、混合物を室温に冷却せしめ、１５０　ｍｅの石
油エーテルを加える。冷凍機内で一夜静置後、得られる
結晶を戸数し、石油エーテルで洗い、エタノールより再
結晶する。 収骨４．７７ｙ、融点１７５．３℃。 Ｈ）４−オキソ−７，８−ビス（フェニルメトキシ）−
４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン
酸 ２４０ｍｅの水／テトラヒドロフラン（１：１）中の４
−オキソ−７，８−ビス（フェニルメトキシ）−４Ｈ−
ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチ
ルエステル（６，６１９，１５，３６ミリモル）の溶液
に、２０．３　ｍｅのＩＮ−水酸化ナトリウム溶液を加
える。４０℃で一夜槽拌後、２００ｍｅの水を加え、３
　Ｎ　−１Ｍ酸でｐＨ２に調整する。得られる沈殿物を
吸引戸取し、水洗し、減圧乾燥する。収量５．２８ｙ、
融点２０７．８℃。 ■）４−オキソ−７，８−ビス（フェニルメトキシ）−
４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニ
ルクロリド ３０ｍｅのジクロロメタン中の４−オキソ−７，８−ビ
ス（フェニルメトキシ）−４Ｈ−ピリド〔１゜２−ａ〕
ピリミジン−３−カルボン酸（１，２１ｙ、３．０ミリ
モル）の懸？蜀液に、０．６９ｙ（３，３ミリモル）の
五塩化リンを０℃で加える。９０分攪拌後、固体ヲ戸別
し、ジクロロメタンで洗い、減圧乾燥する。収１１Ｏ，
９１ｙ、融点１５２．４℃。 Ｊ）（ｘ−（（Ｃ〔３−［：［Ｃ４−オキソ−７゜８−
ビス〔フェニルメトキシ）−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ
ｌピリミジン−３−イル〕カルボニル〕アミノ〕−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕
カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕カルバ
ミン酸フェニルメチルエステル ２０ｍｅのアセトニトリル中の（：１−［（（（３−ア
ミノ−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）スルホニル
〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニ
ル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル・トリフルオ
ロアセテート塩（１：１）（１，０５ｐ、２．０ミリモ
ル）の懸濁液に、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル・
トリフルオロアセトアミド（２，３９ｙ、１２．０ミリ
モル）を加える。室温で１時間攪拌後、揮発分を減圧留
去し、残渣を２０ｍｅのテトラヒドロフランに溶かす。 Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル・トリフルオロアセ
トアミド（ｏ、ｓｙ、４．０ミリモル）を加えた後、４
−オキソ−７，８−ビス（フェニルメトキシ）−４Ｈ−
ピリド［１，２−ａｌピリジミジン−３−カルボニルク
ロリド（０，８４ｙ、２．０ミリモル）を加える。室温
で一夜攪拌後、沈殿物を戸別し、エーテルで洗い、水で
トリチュレートして０．３１の生成物を得る。母液を蒸
発乾固し、残渣を水でトリチュレートして、別途１．１
４ｙを得る。総収量１．４４ｙ０ Ｋ）２−［（１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−ｆ：Ｉ：ｔ−（［：［：（ａ−［：（（７，ｓ−ジヒ
ドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａｌピ
リミジン−３−イル〕カルボニル１アミノ〕−２−オキ
ソ−１−イミダゾリジニル］スルホニル〕アミノ〕カル
ボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−
２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチル
プロピオン酸ジフェニルメチルエステル ６５ｍ／のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の〔１−（
［［Ｉａ−（［［：４−オキソ−７，８−ビス（フェニ
ルメトキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａｌピリミジン
−３−イル〕カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−
イミダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕
−２−オキソ−３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニ
ルメチルエステル（１，３５ｙ、１．６６ミリモル）の
溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ−１リメチルシリル・トリフル
オロアセトアミド（１，６６り、８．３３ミリモル）を
加える。２０分後、０．４５９のパラジウム／炭素を加
え、混合物を１時間水添分解する。触媒を１去し、Ｐ液
に（Ｚ）−２−アミノ−α−（（２−（ジフェニルメト
キシ）−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ〕イミ
ノ〕−４−チアゾール酢酸・１−ベンゾトリアゾールエ
ステル（０，８３ｙ、１．５ミリモル）を加える。−夜
攪拌後、溶媒を留去し、残渣を２０ｄの水でトリチュレ
ートする。得られる固体を吸引濾過し、減圧乾燥する。 粗生成物の収量１．２８ｙ０ Ｌ）　　［３Ｓ　（Ｚ）　］　−２−［（（１−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−（［１−（（（［３−
［：［（７，８ニジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピ
リド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）カルボニル
］アミノ〕−２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕スル
ホニル〕アミノ〕カルボニル−２−オキソ−３−アゼチ
ジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オ
キシ〕−２−メチルプロピオン酸ジナトリウム塩 Ｌ２ｍｅのアニソール中の２−（［［１−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（［−［ＣＣ［３−［：［（
７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド（１
，２−ａ〕ピリミジン−３−イル）カルボニル〕アミノ
〕−２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕スルホニル〕
アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル
〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕
−２−メチルプロピオン酸ジフェニルメチルエステル（
１，２ｙ、１．３５ミリモル）の懸濁液に、０℃で１２
ｍｅのトリフルオロ酢酸を滴下する。１時間攪拌後、１
００ｍ１？のエーテルを加え、得られる沈殿物を戸別し
、エーテルで洗い、減圧乾燥する。塩を水に懸濁し、２
Ｎ−水酸化ナトＩＪウム溶液でｐＨ６に調整する。凍結
乾燥を行って１．３１ｙの粗生成物を得、これをオルガ
ノゲン（Ｏｒｇａｎｏｇｅｎ　）にてｍｐｌｃ条件下、
溶離剤として水を用いるクロマトグラフィーに２回付す
。試料含有画分を凍結乾燥して、９３ｍ９の標記化合物
を得る。融点〉３００℃。 実施例７ ［３Ｓ（Ｚ））　−２−［［：［−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−（（１−［［［（３−［Ｃ（６，７
−シヒドロキシー３−インキノリニル）カルボニル］ア
ミノ］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル］スルホニ
ル〕アミノ〕カルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジ
ニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキ
シ〕−２−メチルプロピオン酸ジナトリウム塩の製造ニ
ーＡ）　　１，２，３．４−テトラヒドロ−６，７−シ
ヒドロキシー３−インキノリンカルボン酸 １２００ｍ（’の０．５Ｎ−硫酸中のＬ−３−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）アラニン（２０ｙ、１０１．
４ミｌＪモル）の溶液に、１２０ｍ１’のホルムアルデ
ヒド（３７ＭＫｋｇ（水溶液）を加える。室温で一夜攪
拌後、水冷却下２Ｎ−水酸化ナトリウム（約２６０ｍｅ
）でｐＨ４、Ｏ〜４．２に調整する。それ以上ｐＨを上
げると、生成物の分解が起る。３℃で攪拌を続けると、
溶液は濁ってくる。結晶化を完結するため、混合物を冷
凍機内で一夜貯蔵する。結晶を戸数し、水洗し、減圧乾
燥する。収量１３．９３ｙ、融点２８７．９℃。 Ｂ）　　１，２，３．４−テトラヒドロ−６，７−シヒ
ドロキシー３−インキノリンカルボン酸メチルエステル
・塩酸塩 １．５１のメタノール中の１．２．３．４−テトラヒド
ロ−６，７−シヒドロキシー３−インキノリンカルボン
酸（３２，４ｙ、１５５．０ミリモル）の溶液に、４０
℃で塩化水素ガス流を２時間吹き込む。室温で一夜攪拌
後、溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルでトリチュレー
トして３８．９５ｉ７の生成物を得る。融点２０４．８
℃。 Ｃ）３．４−ジヒドロ−６，７−シヒドロキシー２゜３
（ＩＨ）−イソキノリンジカルボン酸３−メチ／Ｌ／　
、　１−　（フェニルメチル）エステル１２３０　ｍｅ
の水／テトラヒドロフラン（１：１）中の１．２．３．
４−テトラヒドロ−６，７−シヒドロキシー３−イソキ
ノリンカルボン酸メチルエステル・塩酸厘（３０，１ｙ
、１１５．９ミリモル）の溶液に、ベンジルクロロホル
メート（１９，８ｙ、１１５．９ミｌＪモル）を加え、
ｐＨを８に保持するため２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液を
滴下する。２時間後、５Ｎ−塩酸でｐＨ２に調整する。 テトラヒドロフランを減圧留去し、水性相を酢酸エチル
で３回抽出する。コンバインした有機層を活性炭と共に
攪拌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸発して４１
．６９の黄色泡状物を得る。 Ｄ）３．４−ジヒドＯ−６．７−シメトキシー２，３（
ＩＨ）−イソキノリンジカルボン酸・３−メチル、１−
（フェニルメチル）エステル ４６８０ｍｔ’の水／テトラヒドロフラン（１：１）中
の３，４−ジヒドロ−６，７−シヒドロキシー２゜３　
（ＬＨ）−イソキノリンジカルボン酸・３−メチル、１
−（フェニルメチル）エステル（４１，２ｙ、１１５．
２ミＩＪモ！し）の溶液に、氷冷却下ジメチルスルフェ
ート（３５，３６ｐ、２８０．４ミリモル）七４２０ｍ
／の水に溶解した水酸化カリウム（１８，５７；’（８
５％）、２８０．４ミリモル）とを同時に加える。室温
で一夜攪拌後、５Ｎ−塩酸でｐＨ１〜２に調整する。テ
トラヒドロフランを減圧留去し、水性相をエーテルで３
回抽出する。コンバインした有機層を活性炭と共に攪拌
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して３９．４ｙの
黄色泡状物を得る。 Ｅ）　　１，２，３．４−テトラヒドロ−６，７−シメ
トキシー３−イソキノリンカルボン酸メチルエステル３
．４−ジヒドロ−６，７−シメトキシー２．３（ＩＨ）
−イソキノリンジカルボン酸・３−メチル。 １−（フェニルメチル）エステル（３９，４ｙ、１０２
．３ミリモル）を１３００−のＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドに溶解し、これを１３ｙのパラジウム／活性炭上
で８０分間水素添加する。触媒を戸去し、溶媒を減圧蒸
発する。褐色油状物（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド含
有）の収ｆｔ２２．６８ｙＦ）　　６．７−シメトキシ
ー３−インキノリンカルボン酸メチルエステル ４００−のテトラヒドロフラン中の１．２，３．４−テ
トラヒドロ−６，７−シメトキシー３−インキノリンカ
ルボン酸メチルエステルＣ１，９，７７Ｆ？、７８．７
ミリモル）の溶液に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシ
アノ−１，４−ベンゾキノン（３９，３ｙ、１７３．１
ミｌＪモル）を加える。暗色溶液を一夜加熱還流する。 得られる沈殿物を戸別し、５００　ｍｅのジクロロメタ
ン／水（１：１）に溶解し、ＩＮ−水酸化すｌ−ＩＪウ
ムでｐＨ１０に調整する。各相を分離し、水性相をジク
ロロメタンで１回抽出し、コンバインした有機相を、２
・３滴のＩＮ−水酸化ナトリウムを含む１００ｍ１？の
水で２回洗う。乾燥および溶媒の蒸発後、９．２０ｙの
標記化合物を得る。融点２１４．９℃。 Ｇ）　　６．７−シメトキシー３−イソキノリンカルボ
ン酸 １８００ｍｅの水／テトラヒドロフラン（１：１）中の
６．７−シメトキシー３−イソキノリンカルボン酸メチ
ルエステル（２２，５４Ｐ、９１．２ミリモル）の溶液
に、７０ｍｔ’の水中の水酸化ナトリウム（４，３８ｙ
、１０９．４ミリモル）の溶液を加える。室温で一夜攪
拌後、テトラヒドロフランを減圧留去し、残った水溶液
を３Ｎ−４酸でｐ［（３に調整する。生成する化２股物
を吸引戸別し、水洗し、減圧乾燥する。収量１９．５７
！？、融点２２８．２℃。 Ｈ）　　６．７−シメトキシーＮ−（２−オキソ−１−
イミダゾリジニル）−３−インキノリンカルボキサミド ３００ｍｅのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の６゜７
−シメトキシー３−インキノリンカルボン酸（６，９９
ｙ、　３０．０ミリモル）の溶液に、０℃でトリエチル
アミノ（１２，１４ｙ、１２０．０ミリモル）オヨヒシ
フェニルクロロホスフエート（８０，６ｙ、３０．Ｏミ
ｌＪモル）を加える。０℃で４時間攪拌後、Ｎ−アミノ
−２−オキソイミダゾリジン（３，０３ｙ、３０．０ミ
リモル）を加え、混合物を０℃で一夜攪拌する。アンモ
ニウム塩（２，０！ｌを謔去し、Ｆ液を減圧蒸発する。 残渣を水／酢酸エチル（１：１）混合物でトリチュレー
トする。固体を戸別し、ｐＨ８，３時間にて水で２回ト
リチュレートする。残った固体を戸別し、水洗し、減圧
乾燥する。収１４．３０ｙ、融点２２０℃（分解）。 Ｉ）　　６．７−シヒドロキシーＮ−（２−オキソ−１
−イミダゾリジニル）−３−インキノリンカルボキサミ
ド １００ｍ（’のジクロロメタン中の６，７−シメトキシ
ーＮ−（２−オキソ−イミダゾリジニル）−３−インキ
ノリンカルボキサミド（４，３０ｙ、１３゜６ミリモル
）の溶液に、−７８℃で１００−のジクロロメタン中の
三臭化ホウ素（１０，２２５’、４０．８ミＩＪモル）
の溶液を滴下する。混合物を室温に湿ため、−夜攪拌す
る。得られる固体を吸引戸別し、メタノールに溶かし、
１時間攪拌する。メタノールを威圧留去し、残渣をエー
テルでトリチユレートして阻生放物を得、これを再度上
述の五臭化ホウ素（３当量）およびメタノールで処理し
、反応を完結する。収ｆｊｋ３．８２９、融点２２０℃
（分解）。 Ｊ）　　Ｅｘ−［［［［：３−（（１７−シヒドロキン
ー３−インキノリニル）カルボニル〕アミノ〕−２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕カ
ルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル〕カルバミ
ン酸フェニルメチルエステル・モノナトリウム・吾 ２５ｍｔ’の酢酸エチル中の（Ｓ）−３−［［（フェニ
ルメトキシ）カルボニル）　’ｙ　ミノ］−２−オキソ
ー１−アゼチジン（１，１０ｙ、５．０ミリモル）の１
ｆｆｉ液に、クロロスルホニルイソシアネート（０，７
１ｙ、５．０ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間
攪拌する（溶液Ａ）。 ２５−の酢酸エチル中の６．７−シヒドロキシーＮ−（
２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−３−インキノリ
ンカルボキサミド（１，４４ｐ、５．０ミリモル）の溶
液に、Ｎ−メチル−Ｎ−１−リメチルシリルトリフルオ
ロアセトアミド（４，９９ｙ、２５．０　ミＩＪモル）
を加える。４０℃で１時間攪拌後、透明溶液を得る。溶
液を冷却し、これを０℃で上記溶液へに加える。室温で
一夜攪拌後、５００　ｍｅの水を加えると、ゴム状残渣
が分離する。母液をデカントし、残渣をエーテルでトリ
チュレートして固体を得、これをン戸別し、エーテルで
洗い、減圧乾燥する（２．３０ｙ）。固体を水に懸濁し
、２Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨ６に調整し、溶液を凍
結乾燥する。収量１．６５ｙ０ Ｋ）２−（Ｃ［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−［１−［［［：［３−［：Ｃ（６，７−シヒトロキ
シー３−インキノリニル）カルボニル］アミノ］−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル〕スルホニル］アミノ〕
カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニルコアミノ
−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチ
ルプロピオン酸ジフェニルメチルエステル ７０ｍｅのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の〔１−［
（［（３−［（６，７−シヒドロキシー３−インキノリ
ニル）カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−イミダ
ゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−
オキソ−３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチ
ルエステル・モノナトリウム塩（１，５０ｙ、２．４４
ミリモル）の溶液に、窒素保護下Ｎ−メチル−Ｎ−トリ
メチルシリルトリフルオロアセトアミド（２，４４ｙ、
１２゜２２ミリモル）を加える。３０分後、０．４９ｙ
のパラジウム／炭素を加え、混合物を１時間水素添加す
る。触媒を戸去し、ｐ液に（Ｚ）−２−アミノ−α−［
（２−（ジフェニルメトキシ）−１，１−ジメ升ルー２
−オキソエトキシ〕イミノ〕−４−チアゾール酢酸・１
−ベンゾトリアゾールエステル（１，２２ｙ、２．２０
ミリモル）を加える。−夜攪拌後、溶媒を留去し、残渣
を水でトリチュレートする。得られる固体を戸別し、エ
ーテルでトリチュレートし、減圧乾燥する。収ｉ１．７
５ｙ０Ｌ）（３Ｓ（Ｚ））−２−（［（１−（２−７ミ
ノー４−チアゾリル）−２−（（１−［（［（３−［［
（６，７−シヒドロキシー３−インキノリニル）カルボ
ニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕
スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−
アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミ
ノ〕オキシ〕−２−メチルプロピオン酸ジナトリウム塩 ２ｍｅのアニソール中の２−４（［１−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−［：　（ｔ−（［［Ｃ３−［［
（６，７−シヒドロキシー３−インキノリニル）カルボ
ニル］アミノ］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕
スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−
アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミ
ノ〕オキシ〕−２−メチルプロピオン酸ジフェニルメチ
ルエステル（１，７２ｙ、１．９１ミリモル）の懸濁液
に、２０ｍｅのトリフルオロ酢酸を０℃で滴下する。１
時間攪拌後、１００　ｍｅのエーテルを加え、得られる
固体を戸別し、エーテルで洗い、減圧乾燥する。 化合物を水に懸濁し、２Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨ６
に調整する。得られる溶液の凍結乾燥後、塩をＸＡＤに
て、溶離剤として水および水／アセトニトリル（９：１
）を用いるクロマトグラフィーに付し、試料含有画分を
凍結乾燥して４４５ηの標記化合物を得、これをオルガ
ノゲンにてクロマトグラフィーに付す。２回目のクロマ
トグラフィー後の収量２４０〜、融点）３００ｕ。 特許出願人　　イー・アール・スクイブ・アンド・サン
ズ・インコーホレイテッド 代理　人　弁理士青白　葆　外１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１はカルボン酸から誘導されるアシル基、Ｒ＿２お
   よびＲ＿３は同一もしくは異なつて、それぞれ水素、ア
   ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フ
   ェニル、置換フェニルまたは４、５、６もしくは７員複
   素環基、またはＲ＿２とＲ＿３の一方が水素で、他方が
   アジド、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、
   アルコキシカルボニル、２−フエニルエテニル、２−フ
   エニルエチニル、カルボキシル、−ＣＨ＿２Ｘ＿１、−
   Ｓ−Ｘ＿２、▲数式、化学式、表等があります▼もしく
   は ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿４は ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿５は水素または炭素数１〜４のアルキル、Ｘ＿１は
   アジド、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキ
   シカルボニル、アルカノイルアミノ、フェニルカルボニ
   ルアミノ、（置換フェニル）カルボニルアミノ、アルキ
   ルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、（置
   換フェニル）スルホニルオキシ、フェニル、置換フェニ
   ル、シアノ、▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｓ
   −Ｘ＿２、または−Ｏ−Ｘ＿２、Ｘ＿２はアルキル、置
   換アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキ
   ル、（置換フェニル）アルキル、アルカノイル、フェニ
   ルアルカノイル、（置換フェニル）アルカノイル、フェ
   ニルカルボニル、（置換フェニル）カルボニル、または
   ヘテロアリールカルボニル、 Ｘ＿３とＸ＿４の一方は水素で、他方は水素またはアル
   キル、またはＸ＿３とＸ＿４はそれらが結合する炭素原
   子と合してシクロアルキル、 Ｘ＿５はホルミル、アルカノイル、フェニルカルボニル
   、（置換フェニル）カルボニル、フェニルアルキルカル
   ボニル、（置換フェニル）アルキルカルボニル、カルボ
   キシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（
   置換アミノ）カルボニル、またはシアノ、 Ｘ＿６およびＸ＿７は同一もしくは異なつて、それぞれ
   水素、アルキル、フェニルまたは置換フェニル、または
   Ｘ＿６が水素で、Ｘ＿７がアミノ、置換アミノ、アルカ
   ノイルアミノまたはアルコキシ、またはＸ＿６とＸ＿７
   はそれらが結合する窒素原子と合して４、５、６もしく
   は７員複素環基、 Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−、−（ＣＨ
   ＿２）＿ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＮＨ−または
   −ＣＨ＿２−Ｓ−ＣＨ＿２−、ｍは０、１または２、 Ａ＿１は単結合、▲数式、化学式、表等があります▼、
   −ＮＨ−、または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ａ＿２は単結合、−ＮＨ−、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｎ
   Ｈ−、または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ａ＿３は−ＮＨ−、−（ＣＨ＿２）＿ｙ−ＮＨ−、▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼、または▲数式、化学式、表等があります
   ▼、 Ｘは水素、カルボキシルまたはカルバモイル、およびｙ
   は２、３または４である〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第１項記載の化合物。 ３、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第１項記載の化合物。 ４、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼である請求項第１項
   記 載の化合物。 ５、Ｒ＿２およびＲ＿３がそれぞれ水素である請求項第
   １項記載の化合物。 ６、Ｒ＿２およびＲ＿３がそれぞれ水素である請求項第
   ２項記載の化合物。 ７、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第２項記載の化合物。 ８、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第２項記載の化合物。 ９、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第２項記載の化合物。 １０、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒｇは２−アミノ
   −４−チ アゾリル、Ｒｉはメチル、エチル、カルボキシメチル、
   １−カルボキシ−１−メチルエチル、１−カルボキシ−
   １−エチル、または▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ｓは１、２または３）である請求項第１項記載の化合物
   。 １１、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒｇは２−アミノ
   −４−チ アゾリル、Ｒｉはカルボキシメチル、１−カルボキシ−
   １−メチルエチル、１−カルボキシ−１−エチル、また
   は ▲数式、化学式、表等があります▼、ｓは１、２または
   ３）である請 求項第１項記載の化合物。 １２、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒｇは２−アミノ
   −４−チ アゾリル、Ｒｉはメチル、エチル、カルボキシメチル、
   １−カルボキシ−１−メチルエチル、１−カルボキシ−
   １−エチル、または ▲数式、化学式、表等があります▼、ｓは１、２または
   ３）である請 求項第２項記載の化合物。 １３、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒｇは２−アミノ
   −４−チ アゾリル、Ｒｉはカルボキシメチル、１−カルボキシ−
   １−メチルエチル、１−カルボキシ−１−エチル、また
   は ▲数式、化学式、表等があります▼、ｓは１、２または
   ３）である請求 項第２項記載の化合物。 １４、２−〔〔〔１−（２−アミノ−４−チアゾリル）
   −２−〔〔１−〔〔〔〔３−〔〔（１，４−ジヒドロ−
   ６，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリニル）
   カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−イミダゾリジ
   ニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ
   −３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン
   〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロピオン酸である請
   求項第１項記載の化合物またはその医薬的に許容しうる
   塩。 １５、〔３Ｓ（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−
   ４−チアゾリル）−２−〔〔１−〔〔〔〔３−〔〔（６
   ，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
   ピラン−３−イル）カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ
   −１−イミダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボ
   ニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２
   −オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプ
   ロピオン酸である請求項第１項記載の化合物またはその
   医薬的に許容しうる塩。 １６、２−〔〔〔１−（２−アミノ−４−チアゾリル）
   −２−〔〔１−〔〔〔〔３−〔〔（３−カルボキシ−６
   ，７−ジヒドロキシ−２−キノリニル）カルボニル〕ア
   ミノ〕−２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕スルホニ
   ル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジ
   ニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキ
   シ〕−２−メチルプロピオン酸である請求項第１項記載
   の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 １７、〔３Ｓ（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−
   ４−チアゾリル）−２−〔〔１−〔〔〔〔２−〔（６，
   ７−ジヒドロキシ−２−ナフタレニル）カルボニル〕ヒ
   ドラジノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オ
   キソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリ
   デン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロピオン酸であ
   る請求項第１項記載の化合物またはその医薬的に許容し
   うる塩。 １８、〔３Ｓ（Ｚ）〕−２−〔〔〔３−〔〔〔〔３−〔
   〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）
   アセチル〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼチジニル〕
   カルボニル〕アミノ〕スルホニル〕−２−オキソ−１−
   イミダゾリジニル〕アミノ〕カルボニル〕−６，７−ジ
   ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸である請求項第１
   項記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 １９、〔３Ｓ（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−
   ４−チアゾリル）−２−〔〔１−〔〔〔〔３−〔〔（７
   ，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，
   ２−ａ〕ピリミジン−３−イル）カルボニル〕アミノ〕
   −２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕スルホニル〕ア
   ミノ〕カルボニル−２−オキソ−３−アゼチジニル〕ア
   ミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２
   −メチルプロピオン酸である請求項第１項記載の化合物
   またはその医薬的に許容しうる塩。 ２０、〔３Ｓ（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−
   ４−チアゾリル）−２−〔〔１−〔〔〔〔３−〔〔（６
   ，７−ジヒドロキシ−３−イソキノリニル）カルボニル
   〕アミノ〕−２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕スル
   ホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼ
   チジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕
   オキシ〕−２−メチルプロピオン酸である請求項第１項
   記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 ２１、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物またはその塩の製造法であつて、１位
   が置換されていない対応するβ−ラクタム化合物に▲数
   式、化学式、表等があります▼基を導入することを特 徴とする前記式で示される化合物またはその塩の製造法 〔式中、Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼、 または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿１′はアジド、アミノもしくはこれらの保護体、ま
   たはアシルアミノ、 Ｒ＿２およびＲ＿３は同一もしくは異なつて、それぞれ
   水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
   キル、フェニル、置換フェニルまたは４、５、６もしく
   は７員複素環基、またはＲ＿２とＲ＿３の一方が水素で
   、他方がアジド、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロ
   メチル、アルコキシカルボニル、２−フエニルエテニル
   、２−フエニルエチニル、カルボキシル、−ＣＨ＿２Ｘ
   ＿１、−Ｓ−Ｘ＿２、−Ｏ−Ｘ＿２、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿４は ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿５は水素または炭素数１〜４のアルキル、Ｘ＿１は
   アジド、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキ
   シカルボニル、アルカノイルアミノ、フェニルカルボニ
   ルアミノ、（置換フェニル）カルボニルアミノ、アルキ
   ルスルホニルオキシ、フエニルスルホニルオキシ、（置
   換フェニル）スルホニルオキシ、フェニル、置換フェニ
   ル、シアノ、▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｓ
   −Ｘ＿２、または−Ｏ−Ｘ＿２、Ｘ＿２はアルキル、置
   換アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキ
   ル、（置換フェニル）アルキル、アルカノイル、フェニ
   ルアルカノイル、（置換フェニル）アルカノイル、フェ
   ニルカルボニル、（置換フェニル）カルボニル、または
   ヘテロアリールカルボニル、 Ｘ＿３とＸ＿４の一方は水素で、他方は水素またはアル
   キル、またはＸ＿３とＸ＿４はそれらが結合する炭素原
   子と合してシクロアルキル、 Ｘ＿５はホルミル、アルカノイル、フェニルカルボニル
   、（置換フェニル）カルボニル、フェニルアルキルカル
   ボニル、（置換フェニル）アルキルカルボニル、カルボ
   キシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（
   置換アミノ）カルボニル、またはシアノ、 Ｘ＿６およびＸ＿７は同一もしくは異なつて、それぞれ
   水素、アルキル、フェニルまたは置換フェニル、または
   Ｘ＿６が水素で、Ｘ＿７がアミノ、置換アミノ、アルカ
   ノイルアミノまたはアルコキシ、またはＸ＿６とＸ＿７
   はそれらが結合する窒素原子と合して４、５、６もしく
   は７員複素環基、 Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−、−（ＣＨ
   ＿２）＿ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＮＨ−または
   −ＣＨ＿２−Ｓ−ＣＨ＿２−、ｍは０、１または２、 Ａ＿１は単結合、▲数式、化学式、表等があります▼、
   −ＮＨ−、または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ａ＿２は単結合、−ＮＨ−、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｎ
   Ｈ−、または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ａ＿３は−ＮＨ−、−（ＣＨ＿２）＿ｙ−ＮＨ−、▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼、または▲数式、化学式、表等があります
   ▼、 Ｘは水素、カルボキシルまたはカルバモイル、およびｙ
   は２、３または４である〕。 ２２、１位が置換されていない対応β−ラクタム化合物
   を式： Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−ＳＯ＿２−Ｒ の化合物と反応させる請求項第２１項記載の方法。 ２３、１位が置換されていない対応β−ラクタム化合物
   を式： Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−ＳＯ＿２−Ｙ （式中、Ｙは塩素などの脱離可能基） の化合物と反応させ、得られる化合物を式：ＲＨの化合
   物またはその保護体と反応させ、必要に応じて脱保護を
   行う請求項第２１項記載の方法。 ２４、１位が置換されていない対応β−ラクタム化合物
   を式： Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−ＳＯ＿２−Ｙ （式中、Ｙは塩素などの脱離可能基） の化合物と反応させ、得られる中間体化合物を式：▲数
   式、化学式、表等があります▼ またはＨ＿２Ｎ−Ａ＿３−Ｒ＿７ （式中、Ｒ＿７は保護基） の化合物と反応させ、得られる化合物を脱保護し、次い
   でこの脱保護化合物を式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のカルボン酸とカップリングする請求項第２１項記載の
   方法。 ２５、Ｒ＿１′がアシルアミノである目的化合物の製造
   法であつて、Ｒ＿１′がアミノである目的化合物をアシ
   ル化してアシルアミノ置換基を導入する請求項第２１項
   記載の方法。