JPH08508466A

JPH08508466A - ドーパミンｄ４リガンドとしてのキノロン誘導体

Info

Publication number: JPH08508466A
Application number: JP6519697A
Authority: JP
Inventors: クラゴウスキー，ジヨナス・ジヨゼフ; リースン，ポール・デイビツド; マウワー，イアン・マイケル
Original assignee: メルクシヤープエンドドームリミテツド
Priority date: 1993-03-05
Filing date: 1994-02-25
Publication date: 1996-09-10
Also published as: AU679042B2; WO1994020471A1; EP0687255A1; US5607946A; CA2156409A1; AU6113294A

Abstract

(57)【要約】２（１Ｈ）−キノロン部分と、２（１Ｈ）−キノロン部分の３位でメチレン基を介して結合した置換複素環式部分とを含むタイプの化合物は、脳内でドーパミンレセプターサブタイプのアンタゴニストとなり、他のドーパミンレセプターサブタイプよりもドーパミンＤ₄レセプターサブタイプに対して選択的親和性を示し、従って、発生する副作用が従来の神経弛緩薬に関連する副作用よりも少なく、精神分裂病のような精神病の治療及び／又は予防に有益である。

Description

【発明の詳細な説明】ドーパミンＤ４リガンドとしてのキノロン誘導体本発明は、特定種のヘテロ芳香族化合物の使用に関する。本発明は特に、脳内でドーパミンレセプターサブタイプのアンタゴニストとなり、従って精神分裂病のような精神病の治療及び／又は予防に有益である置換２（１Ｈ）−キノロン誘導体の使用に関する。精神分裂病の“ドーパミン仮説”は、この疾病でドーパミン神経伝達活性が増加すると予測している。この仮説は、ドーパミンアゴニスト、即ちドーパミン放出特性を有するアンフェタミンのような薬剤が、急性妄想性精神分裂病とは区別できない精神病を誘発し得るという初期の観察によって立証されている。精神分裂病は、通常、神経弛緩薬として知られている薬剤で治療が行われる疾病である。大半の症例では、精神分裂病の症状をハロペリドールのようないわゆる“従来の”神経弛緩薬でうまく治療することができる。従来の神経弛緩薬は一般にドーパミンＤ₂レセプターのアンタゴニストである。かくして、従来の神経弛緩薬が脳のドーパミンレセプターに作用するという事実により、精神分裂病の “ドーパミン仮説”の信頼性が高まる。分子生物学技術により、数種のサブタイプのドーパミンレセプターの存在が明らかになった。ドーパミンＤ₁レセプターサブタイプは少なくとも２種の別個の形態で生じることが分かっている。２形態のＤ₂レセプターサブタイプ、及び少なくとも１形態のＤ₃レセプターサブタイプも発見された。更に最近では、Ｄ₄（ＶａｎＴｏｌ等，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ），１９９１，３５０，６１０）及びＤ₅（Ｓｕｎａｈａｒａ等，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ），１９９１，３５０，６１４）レセプターサブタイプが発表されている。ハロペリドールのような従来の神経弛緩薬は有益な抗精神病作用を有するにもかかわらず、しばしば急性錐体外路症状や神経内分泌疾患を誘発する。従来の神経弛緩薬の臨床学的有利性を明らかに減殺するこれらの副作用は、脳の線上体領域のＤ₂レセプターの阻害によるものと考えられる。ドーパミンＤ₄レセプターサブタイプと選択的に作用し得るが、Ｄ₂サブタイプにはそれほど顕著な作用を示さない化合物は、従来の神経弛緩薬に関連する副作用がないか又はともかく副作用の傾向が少ないと同時に、有効レベルの抗精神病活性を維持すると考えられる（ＶａｎＴｏ１等、上掲）。従って、脳内でドーパミンレセプターサブタイプのアンタゴニストとなる本発明で使用される化合物は、精神分裂病のような精神病の治療及び／又は予防に有益である。更には、本発明で使用する化合物は、他のドーパミンレセプターサブタイプ（特にＤ₂サブタイプ）よりもドーパミンＤ₄レセプターサブタイプに対して選択的親和性を示し、従って、発生する副作用は従来の神経弛緩薬と関連する副作用よりも少ないと予想され得る。特開昭６４−６３５１８号及びハンガリー特許出願公開第Ｔ−５４３４８号は、ある種の２（１Ｈ）−キノロン誘導体を様々に開示しており、該誘導体は抗不整脈活性を有すると記載されいている。しかしながら、上記文献のいずれにも、明細書に記載の化合物が精神分裂病のような精神病の治療及び／又は予防に有益であるとは示唆されていないし、まして前記化合物の副作用が従来の神経弛緩薬により発生する副作用よりも少ないと予想され得るとは示唆されていない。従って、本発明は、精神分裂病のような精神病の治療薬及び／又は予防薬の製造のための、式Ｉ：（式中、Ｒは水素又はＣ_1-6アルキルを示し；Ｑは式Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ又はＱｄ：の部分を示し；破線は任意の化学結合を示し；Ｒ¹は水素、又は任意に置換されたＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ、アリール（Ｃ_2-6）アルケニル、アリール（Ｃ_2-6）アルキニル、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルケニルもしくはヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルキニル基を示し；Ｒ²は、任意に置換されたＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ、アリール（Ｃ_2-6）アルケニル、アリール（Ｃ_2-6）アルキニル、Ｃ_3-7 ヘテロシクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルケニル又はヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルキニル基を示し；Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ^a、−ＳＲ^a、−ＳＯＲ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、− ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、 −ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＣＯＲ^b、−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＯＲ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a又は− ＣＯＮＲ^aＲ^bを示し；Ｚは−ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂ＣＨ₂−を示し；Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、又はハロゲンを示し；Ｒ^a及びＲ^bは独立して水素、炭化水素又は複素環式基を示す）で表される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。医薬品で使用する場合、式Ｉの化合物の塩は医薬的に許容可能な塩である。しかしながら、本発明で使用する化合物又はその医薬的に許容可能な塩の製造では他の塩も有用であり得る。本発明で使用する化合物の適切な医薬的に許容可能な塩には、例えば本発明で使用する化合物の溶液を、医薬的に許容可能な酸（例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸）の溶液と混合して生成され得る酸付加塩が含まれる。更には、本発明で使用する化合物が酸性部分を有する場合、その適切な医薬的に許容可能な塩には、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩）、及び適切な有機リガンドで生成される塩（例えば第四級アンモニウム塩）が含まれ得る。本明細書で使用する“炭化水素”という用語は、１８個以下の炭素原子、適切には１５個以下の炭素原子、好都合には１２個以下の炭素原子を含む直鎖、分枝鎖及び環式基を包含する。適切な炭化水素基にはＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、アリール（Ｃ_2-6）アルケニル及びアリール（Ｃ_2-6）アルキニルが含まれる。本明細書で使用する“複素環式基”という用語は、１８個以下の炭素原子と、好ましくは酸素、窒素及び硫黄の中から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含む環式基を包含する。複素環式基は適切には１５個以下の炭素原子、好都合には１２個以下の炭素原子を含み、炭素を介して結合していることが好ましい。適切な複素環式基の例には、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルケニル及びヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルキニル基が含まれる。 “炭化水素”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁶の定義に包含される適切なアルキル基には、１〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖アルキル基が含まれる。典型例としては、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝鎖のプロピル及びブチル基が挙げられる。特定のアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルである。 “炭化水素”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ¹及びＲ²の定義に包含される適切なアルケニル基には、２〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖アルケニル基が含まれる。典型例としては、ビニル及びアリル基が挙げられる。 “炭化水素”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ¹及びＲ²の定義に包含される適切なアルキニル基には、２〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖アルキニル基が含まれる。典型例としては、エチニル及びプロパルギル基が挙げられる。適切なシクロアルキル基には、３〜７個の炭素原子を含む基が含まれる。特定のシクロアルキル基は、シクロプロピル及びシクロヘキシルである。 “炭化水素”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁶の定義に包含される特定のアリール基には、フェニル及びナフチルが含まれる。 “炭化水素”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁶の定義に包含される特定のアリール（Ｃ_1-6）アルキル基には、ベンジル、ナフチルメチル、フェネチル及びフェニルプロピルが含まれる。 “炭化水素”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ¹及びＲ²の定義に包含される特定のアリール（Ｃ_2-6）アルケニル基はフェニルエテニルである。適切なヘテロシクロアルキル基にはアゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル及びテトラヒドロフリル基が含まれる。 “複素環式基”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ¹及びＲ²の定義に包含される特定のＣ_3-7ヘテロシクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル基はテトラヒドロフリルエチルである。 “複素環式基”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ¹及びＲ²の定義に包含される適切なヘテロアリール基には、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリル基が含まれる。 “複素環式基”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ¹及びＲ²の定義に包含される特定のヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル基には、チエニルメチル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル及びピラジニルメチルが含まれる。炭化水素や複素環式基、並びに置換基Ｒ¹及びＲ²が任意に、Ｃ_1-6アルキル、アダマンチル、フェニル、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、ハロゲン、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6アミノアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、アリールオキシ、ケト、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_2-6アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ_2-6 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、−ＮＲ^vＲ^w、−ＮＲ^vＣＯＲ^w、−ＮＲ^vＣＯ₂Ｒ^w、−ＮＲ^vＳＯ₂Ｒ^w、−ＣＨ₂ＮＲ^vＳＯ₂Ｒ^w、−ＮＨＣＯＮＲ^vＲ^w、−ＰＯ（ＯＲ^v）（ＯＲ^w）、−ＣＯＮＲ^vＲ^w、−ＳＯ₂ＮＲ^vＲ^w及び−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＲ^vＲ^w（式中、Ｒ^v及びＲ^wは独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール又はアリール（Ｃ_1-6）アルキルを示す）の中から選択される１個以上の基で置換されてもよい。本明細書で使用する“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、特に塩素を意味する。前記式Ｉの化合物のプロドラッグの使用も本発明の範囲に包含される。一般に、このようなプロドラッグは、必要とする式Ｉの化合物に容易にｉｎｖｉｖｏ変換し得る式Ｉの化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の従来の選択／製造手順は例えば、“ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ”（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている。本発明で使用する化合物が少なくとも１個の不斉中心を有する場合、これらの化合物はエナンチオマーとして存在し得る。本発明で使用する化合物が２個以上の不斉中心を有する場合、これらの化合物は更にジアステレオ異性体として存在し得る。このような全ての異性体やその混合物は本発明の範囲に包含されると理解すべきである。置換基Ｒが水素又はメチル、特に水素を示すことが適切である。置換基Ｒ¹が水素を示すことが適切である。置換基Ｒ²の適切な例には、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、ハロフェニル、Ｃ_1-6 アルキルフェニル、Ｃ_1-6アルコキシフェニル、ニトロフェニル、ベンジル、ハロベンジル、フェネチル及びフェニルエテニルが含まれる。Ｒ²の特定例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フェニル、クロロフェニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、ベンジル、クロロベンジル、フェネチル及びフェニルエテニルが含まれる。置換基Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵の適切な例としては、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ及びＣ_2-6アルキルカルボニルが含まれる。特定例としては水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びベンジルオキシが含まれる。Ｒ⁶の特定例としては、水素、フェニル、クロロ及びブロモが含まれる。本発明で使用する特定種の化合物は、式IIＡ：（式中、Ｒは前記式Ｉに関して定義した通りであり；ｎは、０、１、２又は３であり； −Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ₂−ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ−又は−ＣＨ₂−Ｎ−を示し；Ｒ¹³及びＲ¹⁷は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ又はＣ_2-6アルキルカルボニルを示す）の化合物、並びにその塩及びプロドラッグで表される。Ｒ¹³の特定例には、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及びベンジルオキシが含まれる。Ｒ¹⁷の特定例には、水素、クロロ、メトキシ及びニトロが含まれる。本発明で使用する他の種の化合物は、式IIＢ：（式中、Ｚは−ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂ＣＨ₂−を示し；Ｒ¹³は前記式IIＡに関して定義した通りであり；Ｒ¹⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル又はハロゲンを示す）の化合物、並びにその塩及びプロドラッグで表される。Ｒ¹⁶の特定例は水素、フェニル、クロロ及びブロモを含み、特に水素を示す。本発明で使用する他の種の化合物は、式IIＣ：（式中、Ｒは前記式Ｉに関して定義した通りであり；Ｘ、Ｙ、Ｒ¹³及びＲ¹⁷は前記式IIＡに関して定義した通りである）の化合物、並びにその塩及びプロドラッグで表される。本発明で使用する特定化合物には、３−（４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−２（１Ｈ）−キノロン；並びにその医薬的に許容可能な塩及びプロドラッグが含まれる。前記式Ｉの定義に含まれるある種の化合物は新規である。本発明の特定種の新規化合物には、先に定義した式IIＢ及びIIＣの化合物、先に定義した式IIＡ（式中、ｎは０であり、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝Ｃ−を示す）の化合物、先に定義した式IIＡ（式中、ｎは０であり、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ₂−Ｎ−を示し、Ｒは水素以外である）の化合物、並びにこれらの塩及びプロドラッグが含まれる。本発明は更に、以下の化合物の中から選択される新規化合物を提供する：３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２（１Ｈ） −キノロン；３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２（１Ｈ）−キノロン；３−［１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルメチル）−２（１Ｈ）−キノロン；３−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イルメチル） −２（１Ｈ）−キノロン；３−［４−（２−フェニルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１ −イルメチル］−２（１Ｈ）−キノロン；３−（４−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イルメチル） −２（１Ｈ）−キノロン；１−メチル−３−（４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−２（１Ｈ）− キノロン；３−［４−（２−フェニルエテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド− １−イルメチル）−２（１Ｈ）−キノロン；並びにこれらの塩及びプロドラッグ。本発明は更に、本発明の１種以上の新規化合物と医薬的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。これらの組成物が、経口、非経口、経鼻、舌下もしくは直腸内投与されるか又は吸入もしくは吹入により投与される錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、計量エアゾール又は液体スプレー、滴剤、アンプル、自動注入装置又は坐剤のような剤形単位であることが好ましい。あるいは、組成物は週１回又は月１回の投与に適した剤形であってもよく、例えばデカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩を適応して、筋肉内注射用デポ剤を調製してもよい。錠剤のような固体組成物を調製する場合、活性主成分を医薬担体（例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガムのような従来の錠剤調製成分、及び例えば水のような他の医薬希釈剤）と混合して、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の均質混合物を含んだ固体予備処方組成物を生成する。これらの予備処方組成物が均質であるとは、活性成分が組成物全体に均一に分散していて、組成物を、錠剤、丸剤及びカプセル剤のような効力の等しい剤形単位に容易に分割できることを意味する。次いで、この固体予備処方組成物を、本発明の活性成分を０．１〜約５００ｍｇ含んだ前述した種類の剤形単位に分割する。新規組成物の錠剤又は丸剤をコーティング又は成形して、長時間作用の利点を備えた製剤を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は内側成分と外側成分とからなり、後者は前者を覆う被膜の形態にする。胃内での崩壊阻止に役立ち、また内側成分を完全な状態で十二指腸に通過させるか又は放出を遅延させることができる腸溶性層により２種の成分を分離させることができる。このような腸溶性層又はコーティングで様々な材料（例えば多数のポリマー酸、ポリマー酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料との混合物）を使用することができる。本発明の新規化合物が経口投与として又は注射により取り込まれ得る液体剤形には、水溶液、適切には着香シロップ、水性又は油性懸濁液、食用油（例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナツ油）を含む着香乳濁液、エリキシル、及び同様の医薬ベヒクルが含まれる。水性懸濁液の適切な分散剤又は懸濁剤には、トラガカント、アカシアのような合成及び天然ゴム、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが含まれる。精神分裂病の治療では、適切な用量は約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。化合物は日に１〜４回投与され得る。本発明の新規化合物を含む前記式Ｉの化合物は、式IIIの化合物を、式IV：（式中、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は先に定義した通りであり、Ｑ¹は先に定義した式Ｑａ〜Ｑｄの部分の残基を示し、Ｌは適切な離脱基を示す）の化合物と反応させることからなる方法により製造することができる。離脱基Ｌは適切にはハロゲン原子、例えば塩素又は臭素である。反応体を、適切な溶媒中の塩基性条件（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中炭酸カリウム、又はテトラヒドロフランもしくはアセトニトリル中トリエチルアミン）下で撹拌して反応させることが好都合である。式III及びIVの出発材料が市販されていない場合、以下の実施例に記載する手順と同様の手順で、又は当業界でよく知られた常法により製造することができる。前述の方法のいずれかにより最初に得られた式Ｉの任意の化合物を、適当とあればその後当業界で公知の技術を用いて処理し、式Ｉで表される別の望ましい化合物を生成してもよいことは自明であろう。例えば、最初に得られた式Ｉ（式中、Ｒは水素である）の化合物を、標準的なアルキル化技術により、例えば通常塩基性条件（例えばジメチルホルムアミド中水素化ナトリウム又はアセトニトリル中トリエチルアミン）下にて、ヨウ化アルキル（例えばヨウ化メチル）で処理することにより、式Ｉ（式中、ＲはＣ_1-6 アルキルである）の化合物に変換してもよい。前述した本発明で使用する化合物の製造方法で立体異性体混合物が得られる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来技術により分離することができる。化合物をラセミ形態で製造してもよいし、個々のエナンチオマーをエナンチオ特異合成又は分割により製造してもよい。化合物は例えば、標準的な技術により、例えば分取ＨＰＬＣにより、又は（−）−ジ−ｐ−トルオイル −ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学活性な酸との塩を生成してジアステレオマー対を生成し、次いで分別結晶し、遊離塩基を再生することにより成分エナンチオマーに分割することができる。ジアステレオマーエステル又はアミドを生成し、次いでクロマトグラフィーで分離し、キラル助剤を除去して化合物を分割してもよい。前述の合成手順のいずれの段階においても、問題となる任意の分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要でありかつ／又は所望され得る。これは、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような従来の保護基を用いて達成され得る。保護基は、当業界で公知の方法を用いてその後の好都合な段階で除去され得る。以下の実施例で本発明の化合物の製造を例示する。本発明で有用な化合物は、クローン細胞系で発現されるヒトドーパミンＤ₄レセプターサブタイプへの［³Ｈ］−スピペロン結合を効果的に阻害する。［³Ｈ］−スピペロン結合の研究ヒトドーパミンＤ₄レセプターサブタイプを発現するクローン細胞系をＰＢＳ中に採取し、次いで氷上で２０分間、５ｍＭＭｇＳＯ₄を含む１０ｍＭトリス−ＨＣｌｐＨ７．４緩衝液に溶解した。膜を５０，０００ｇ、４℃で１５分間遠心分離にかけ、得られたペレットを２０ｍｇ／ｍｌの湿量でアッセイ緩衝液（５ｍＭＥＤＴＡ、１．５ｍＭＣａＣｌ₂、５ｍＭＭｇＣｌ₂、５ｍＭＫＣｌ、１２０ｍＭＮａＣｌ及び０．１％アスコルビン酸を含む５０ｍＭトリス−ＨＣｌｐＨ７．４）に再度懸濁させた。０．０５−２ｎＭ［³Ｈ］−スピペロン、又は置換研究においては０．２ｎＭの存在下、室温（２２℃）で６０分間インキュベーションを実施した。２０〜１００μｇのタンパク質を添加して最終アッセイ容量を０．５ｍｌとして反応を開始した。０．３％ＰＥＩに予め浸したＧＦ／Ｂフィルター上で急速濾過してインキュベーションを終了し、１０ｍｌの氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ，ｐＨ７．４で洗浄した。特異結合を１０μＭのアポモルフィンで決定し、放射能をＬＫＢβカウンターによる計数で決定した。結合パラメーターを非線形最小二乗回帰分析により決定した。この分析により、各試験化合物について、阻害定数Ｋ_iを計算することができた。以下の実施例の化合物を前記アッセイで試験したところ、全ての場合で、ヒトドーパミンＤ₄レセプターサブタイプに由来する［³Ｈ］−スピペロンの置換値Ｋ_i が１．５μＭ未満であることが判明した。実施例１３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチルキノール−２（１Ｈ）−オン（Ｍ．Ｕｃｈｉｄａ等，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８５，３３，３７７５の方法で製造した）３−ブロモメチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（４８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）と、１−フェニルピペラジン（３２４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（３０３ｍｇ，３ｍｍｏｌ）とを無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中で合わせ、この混合物を還流下で３時間撹拌した。溶媒除去時の残留物を水に懸濁させ、この懸濁液を濾過し、収集した固体を水及びメタノールで洗浄し、乾燥し、ジオキサンから再結晶化させると、淡黄色粉末生成物（３９１ｍｇ）が得られた。融点２６０℃（分解）；（測定値：Ｃ，７５．０７；Ｈ，６．８２；Ｎ，１２．９５．Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₃ＯはＣ，７５．２１；Ｈ，６．６３；Ｎ，１３．１６％を必要とする）；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．６０−２．６３（４Ｈ，ｍ，２×ピペラジニルＣＨ₂），３．１７−３．１９（４Ｈ，ｍ，２×ピペラジニルＣＨ₂），３．４７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ ₂ＮＲ₂），６．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ，４’−Ｈ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，２’，６’−Ｈ），７．１５−７．２３（３Ｈ，ｍ，６−Ｈ及び３’，５’− Ｈ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ，５−Ｈ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．３Ｈｚ，７−Ｈ），７．６９（１Ｈｄ，Ｊ７．２Ｈｚ，８−Ｈ），７．９０（１Ｈ，ｓ，４−Ｈ）及び１１．７９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺，ＮＨ₃）３２０（Ｍ＋１）⁺ 。以下の化合物を同様に製造した：実施例２３−（４−［４−メトキシフェニル］ピペラジン−１−イル）メチルキノリン− ２（１Ｈ）−オン融点２６３−２６６℃（ジオキサン／Ｈ₂Ｏ）；（測定値：Ｃ，７１．７４；Ｈ，６．７２；Ｎ，１１．５５．Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂・０．１Ｈ₂ＯはＣ，７１．８１；Ｈ，６．６６；Ｎ，１１．９６％を必要とする）；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆），２．６１（４Ｈ，ｂｒｓ，２×ピペラジニルＣＨ₂），３．０６（４Ｈ，ｂｒｓ，２×ピペラジニルＣＨ₂），３．４６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ ₂ＮＲ₂），３．６８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₃），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．２Ｈｚ，ＡｒＨ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８８（１Ｈ，ｓ，４−Ｈ）及び１１．７６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺，ＮＨ₃）３５０（Ｍ＋１）⁺。実施例３３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン融点１９６−１９９℃（ジオキサン）；（測定値：Ｃ，７７．５２；Ｈ，６．３５；Ｎ，９．３７．Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ・０．２５Ｈ₂ＯはＣ，７７．３９；Ｈ，６．３２；Ｎ，９．５０％を必要とする）；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．７４−２．７７（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ ₂），２．８６−２．８９（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ ₂），３．５７（２Ｈ，ｓ，３−ＣＨ ₂ＮＲ₂），３．６６（２Ｈ，ｓ，Ｒ₂ＮＣＨ ₂Ａｒ），７．０３−７．１８（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ，５−Ｈ），７．４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ９．５，８．４，１．５Ｈｚ，７ −Ｈ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ，８−Ｈ），７．９２（１Ｈ，ｓ，４−Ｈ）及び１１．８０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺，ＮＨ₃）２９１（Ｍ＋１）⁺。実施例４３−（４−［４−クロロフェニル］ピペラジン−１−イル）メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン融点２５６−２５９℃（ジオキサン／Ｈ₂Ｏ）；（測定値：Ｃ，６８．０９；Ｈ，５．６１；Ｎ，１１．９１．Ｃ₂₀Ｈ₂₀ＣｌＮ₃ＯはＣ，６７．８７；Ｈ，５．７０；Ｎ，１１．８８％を必要とする）；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．５９−２．６１（４Ｈ，ｍ，ピペラジニルＨ），３．１６−３．１９（４Ｈ，ｍ，ピペラジニルＨ），３．４６（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ₂ Ａｒ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１４−７．２４（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８８（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）及び１１．７７（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺ ，ＮＨ₃）３５４（Ｍ＋１）⁺。実施例５３−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）メチル−２（１Ｈ）−キノロン融点２１３−２１６℃（ジオキサン／Ｈ₂Ｏ）；（測定値：Ｃ，８０．２６；Ｈ，６．５８；Ｎ，９．０３．Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₂ＯはＣ，７９．７２；Ｈ，６．３７；Ｎ，８．８５％を必要とする）；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．５４（２Ｈ，ｂｒｓ，テトラヒドロピリジニル３−ＣＨ₂），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．５Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル２−ＣＨ₂），３．２０（２Ｈ，ｂｒｓ，テトラヒドロピリジニル６−ＣＨ₂），３．５２（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ₂Ａｒ），６．１９（１Ｈ，ｂｒｓ，テトラヒドロピリジニル５−ＣＨ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２４（１Ｈ，ｔ，７．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２９−７．３５（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．４３−７．４８（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．４Ｈｚ，８−Ｈ），７．９０（１Ｈ，ｓ，４−Ｈ）及び１１．７８（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺，ＮＨ₃）３１７（Ｍ＋１）⁺。実施例６３−（４−フェニルエチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）メチル−２（１Ｈ）−キノロン融点１７７−１７９℃（ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ）；（測定値：Ｃ，７９．３１；Ｈ，６．９９；Ｎ，８．０５．Ｃ₂₃Ｈ₂₄ Ｎ₂Ｏ・０．１５Ｈ₂ＯはＣ，７９．５６；Ｈ，７．０５；Ｎ，８．０７％を必要とする）；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．１１（２Ｈ，ｂｒｓ，テトラヒドロピリジニル３−ＣＨ₂），２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．６Ｈｚ，ＰｈＣＨ ₂ＣＨ ₂ ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．６Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル２−ＣＨ₂），２．６７−２．７３（２Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジニル６−ＣＨ₂），３．４４（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ₂Ａｒ），５．４０（１Ｈ，ｂｒｓ，テトラヒドロピリジニル５−ＣＨ），７．１４−７．３０（７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２Ｈｚ，８−Ｈ），７．８４（１Ｈ，ｓ，４−Ｈ）及び１１．７６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺，ＮＨ₃）３４５（Ｍ＋１）⁺。実施例７３−（４−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）メチル−２（１Ｈ）−キノロン融点１５５−１５８℃（ＤＭＦ／Ｈ₂Ｏ）；（測定値：Ｃ，７９．７７；Ｈ，６．７７；Ｎ，８．５３．Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₂ＯはＣ，７９．９７；Ｈ，６．７１；Ｎ，８．４８％を必要とする）；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．９９（２Ｈ，ｂｒｓ，テトラヒドロピリジニル３−ＣＨ₂），２．５３（２Ｈ，ｂｒｓ，テトラヒドロピリジニル２−ＣＨ₂），２．８９（２Ｈ，ｂｒｓ，テトラヒドロピリジニル６ −ＣＨ₂），３．２７（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ ₂），３．４３（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ₂ Ａｒ），５．４２（１Ｈ，ｂｒｓ，テトラヒドロピリジニル５−ＣＨ），７．１２−７．２１（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２７−７．３１（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．０Ｈｚ，８−Ｈ），７．８２（１Ｈ，ｓ，４−Ｈ）及び１１．７５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺，ＮＨ₃）３３１（Ｍ＋１）⁺。実施例８（Ｅ）−３−（４−［２−フェニルエテニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）メチル−２（１Ｈ）−キノロン融点２５８−２６０℃（ＤＭＦ）；（測定値：Ｃ，８０．４７；Ｈ，６．４４；Ｎ，８．２１．Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₂ＯはＣ，８０．６７；Ｈ，６．４８；Ｎ，８．１８％を必要とする）；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．３９（２Ｈ，ｂｒｓ，テトラヒドロピリジニルＣＨ₂），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．６Ｈｚ，テトラヒドロピリジニルＣＨ₂），３．１７（２Ｈ，ｂｒｓ，テトラヒドロピリジニルＣＨ₂），３．５１（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ₂Ｎ），５．９４（１Ｈ，ｂｒｓ，テトラヒドロピリジニル５−Ｈ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．２Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．２Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ），７．１４−７．２３（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２９−７．３５（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．４３−７．４９（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７０（１Ｈ，ｄ，７．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８９（１Ｈ，ｓ，４−Ｈ）及び１１．７８（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺，ＮＨ₃）３４３（Ｍ＋１）⁺。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 401/06 ２１７ 7602−4ＣＣ０７Ｄ 401/06 ２１７２４１ 7602−4Ｃ２４１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者リースン，ポール・デイビツドイギリス国、シー・エム・20・２・キユー・アール、エセツクス、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者マウワー，イアン・マイケルイギリス国、シー・エム・20・２・キユー・アール、エセツクス、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】１．精神病の治療薬及び／又は予防薬の製造のための、式Ｉ：（式中、Ｒは水素又はＣ_1-6アルキルを示し；Ｑは式Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ又はＱｄ：の部分を示し；破線は任意の化学結合を示し；Ｒ¹は水素、又は任意に置換されたＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ、アリール（Ｃ_2-6）アルケニル、アリール（Ｃ_2-6）アルキニル、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルケニルもしくはヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルキニル基を示し；Ｒ²は、任意に置換されたＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ、アリール（Ｃ_2-6）アルケニル、アリール（Ｃ_2-6）アルキニル、Ｃ_3-7 ヘテロシクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルケニル又はヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルキニル基を示し；Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ^a 、−ＳＲ^a、−ＳＯＲ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^a ＣＯＲ^b、−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＯＲ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a又は−ＣＯＮＲ^aＲ^bを示し；Ｚは−ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂ＣＨ₂−を示し；Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、又はハロゲンを示し；Ｒ^a及びＲ^bは独立して水素、炭化水素又は複素環式基を示す）で表される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの使用。２．式IIＡ：（式中、Ｒは請求項１で定義した通りであり；ｎは、０、１、２又は３であり； −Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ₂−ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ−又は−ＣＨ₂−Ｎ−を示し；Ｒ¹³及びＲ¹⁷は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ又はＣ_2-6アルキルカルボニルを示す）で表される化合物、並びにその塩及びプロドラッグの請求項１に記載の使用。３．３−（４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−２（１Ｈ）−キノロン；並びにその医薬的に許容可能な塩及びプロドラッグの中から選択される化合物の請求項１に記載の使用。４．ｎが０であり、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＝Ｃ−である請求項２に記載の式IIＡの化合物、並びにその塩及びプロドラッグ。５．ｎが０であり、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ₂−Ｎ−であり、ＲがＣ_1-6アルキルである請求項２に記載の式IIＡの化合物、並びにその塩及びプロドラッグ。６．式IIＢ：（式中、Ｚは−ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂ＣＨ₂−を示し；Ｒ¹³は請求項２で定義した通りであり；Ｒ¹⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル又はハロゲンを示す）で表される化合物、又はその塩もしくはプロドラッグ。７．式IIＣ：（式中、Ｒは請求項１で定義した通りであり；Ｘ、Ｙ、Ｒ¹³及びＲ¹⁷は請求項２で定義した通りである）で表される化合物、又はその塩もしくはプロドラッグ。８．３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２（１Ｈ）−キノロン；３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２（１Ｈ）−キノロン；３−［１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルメチル）−２（１Ｈ）−キノロン；３−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イルメチル） −２（１Ｈ）−キノロン；３−［４−（２−フェニルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１ −イルメチル］−２（１Ｈ）−キノロン；３−（４−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イルメチル） −２（１Ｈ）−キノロン；１−メチル−３−（４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−２（１Ｈ）− キノロン；３−［４−（２−フェニルエテニル）−１，２，３，６− テトラヒドロピリド−１−イルメチル）−２（１Ｈ）−キノロン；並びにこれらの塩及びプロドラッグの中から選択される化合物。９．請求項４から８のいずれか一項に記載の化合物と医薬的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物。１０．治療に使用される請求項４から８のいずれか一項に記載の化合物。１１．精神病の治療薬及び／又は予防薬の製造のための、請求項４から８のいずれか一項に記載の化合物の使用。