JPH08508751A - 非カチオン性抗菌剤及び炭酸水素塩を含有した歯垢及び歯肉炎を治療するための口内組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 歯垢及び歯肉炎に対して有効であり、非カチオン性非水溶性抗菌剤を含有した口内組成物が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 非カチオン性抗菌剤及び炭酸水素塩を含有した歯垢及び歯肉炎 を治療するための口内組成物 技術分野 本発明は、抗歯垢及び抗歯肉炎効果を示し、しかも口の他の嫌気性感染に対し て有効である口内組成物に関する。 歯周炎及び歯肉炎を含めた歯垢起因性疾患は嫌気性細菌感染を伴うと考えられ る。歯周病は歯の周囲の被覆及び支持組織である歯周組織（即ち、歯周靭帯、歯 肉及び歯槽骨）に影響を与える。歯肉炎及び歯周炎は歯肉及び歯周靭帯各々の炎 症障害である。歯肉症及び歯周症は組織の変性障害を伴う更に重篤な症状である 。炎症及び変性症状の組合せは歯周炎合併症と呼ばれる。 歯周病は成人における歯喪失の主要原因である。歯周病による歯喪失は３５才 で始まる重大な問題であるが、１５才までであっても５人中約４人は既に歯肉炎 を有し、１０人中４人は歯周炎を有するとみられる。 歯磨剤で歯を磨くことで達成されるような良い口内衛生は歯周病の発生率を減 少させる上で役立つが、それはその発生を必ず防止又は消失させるわけではない 。これは微生物が歯周病の始まりと進行の双方に関与しているからである。この ため、歯周病を予防又は治療するためには、これらの微生物が単純な機械的こす り取り以外の何らかの手段により抑制されねばならない。この目的に向けて、こ れらの微生物を抑制する上で有効である治療用歯磨剤、洗口液及び歯周病治療方 法を開発することを目的とした多数の研究があった。 口内製品中で非カチオン性非水溶性抗菌剤の使用はいくつかの参考文献で開示 されている。１つのこのような参考文献はVinsonらの米国特許第４，０２２，８ ８９号明細書である。Vinsonは亜鉛塩とハロゲン化サリチルアニリド及びハロゲ ン化ヒドロキシジフェニルエーテルのような抗菌剤を含有した組成物について記 載している。 非カチオン性非水溶性抗菌剤について開示するもう１つの参考文献は、１９８ ８年８月１０日付で公開された英国特許出願ＧＢ第２，２００，５５１号明細書 である。抗菌剤に加えて、その組成物は分子的に脱水されたポリリン酸塩を含有 している。その塩は抗菌剤の有効性を改善すると言われている。すべての先行技 術参考文献は参考のため全体で本明細書に含まれる。 抗菌剤のバイオアベイラビリティ及び有効性は抗菌剤を炭酸水素塩、好ましく は炭酸水素ナトリウムと組合せることにより有意に改善できることがわかった。 これにより抗菌剤を口内の表面上により有効に沈着させて、より良い口内感を得 ることができる。 したがって、本発明の目的は抗菌剤を含有した改良製品を提供することである 。 本発明のもう１つの目的は口腔の疾患を治療するためにより有効な製品を提供 することである。 更に他の目的は口腔の疾患を治療するための方法を提供することである。 これら及び他の目的は、以下の開示から容易に明らかとなるであろう。 本明細書で用いられるすべてのパーセンテージ及び比率は、他で指摘されない かぎり、全組成物の重量による。しかも、すべての測定は、他で指摘されないか ぎり、組成物中２５℃で行われる。 発明の要旨 本発明は、ある面において、非水溶性非カチオン性抗菌剤及び炭酸水素塩を含 有した組成物を包含する。 本発明は、特定の組成物を用いて口腔の疾患を治療するための方法も包含する 。 本明細書で用いられる“口内組成物”とは、通常の用法では特定治療剤の全身 投与の目的で故意には嚥下されず、むしろ口内活性の目的で実質上すべての歯表 面及び／又は口内組織と接触する上で十分な時間にわたり口腔に留まる製品を意 味する。 本明細書で用いられる“安全有効量”とは、口腔の硬質及び軟質組織に安全で あると共に望ましい効果を示す上で十分な物質の量を意味する。 本明細書で用いられる“含む”という用語は、掲示された物質がそれら所定の 機能を発揮するかぎり、様々な追加成分が本発明の組成物で併用しうることを意 味する。 本明細書で用いられる“キャリア”という用語は、製薬上許容されて、本組成 物を口腔に適用するために使用しうる、適切なビヒクルを意味する。 発明の具体的な説明 本発明は、ある面において、炭酸水素塩及び非水溶性非カチオン性抗菌剤を含 有した組成物の形成を包含する。組成物の必須及び任意成分は以下で詳細に示さ れている。本発明の組成物はカリウムオンを実質上含まないことが好ましい（例 えば、カリウムオン約０.００１％以下）。必須成分 抗菌剤 以下に、非水溶性でかつ非カチオン性である、本発明の組成物で有用な抗菌剤 の例が示されている。 ハロゲン化ジフェニルエーテル ２′，４，４′-トリクロロ-２-ヒドロキシジフェニルエーテル（トリクロサ ン） ２，２′-ジヒドロキシ-５，５′-ジブロモジフェニルエーテル フェノール系化合物（フェノール及びそのホモログ、モノ及びポリアルキル及 び芳香族ハロフェノール、レゾルシノール及びその誘導体、ビスフェノール系化 合物とハロゲン化サリチルアニリドを含む） フェノール及びそのホモログ フェノール ２-メチルフェノール ３-メチルフェノール ４-メチルフェノール ４-エチルフェノール ２，４-ジメチルフェノール ２，５-ジメチルフェノール ３，４-ジメチルフェノール ２，６-ジメチルフェノール ４-ｎ-プロピルフェノール ４-ｎ-ブチルフェノール ４-ｎ-アミルフェノール ４-tert-アミルフェノール ４-ｎ-ヘキシルフェノール ４-ｎ-ヘプチルフェノール モノ及びポリアルキル及び芳香族ハロフェノール ｐ-クロロフェノール メチル-ｐ-クロロフェノール エチル-ｐ-クロロフェノール ｎ-プロピル-ｐ-クロロフェノール ｎ-ブチル-ｐ-クロロフェノール ｎ-アミル-ｐ-クロロフェノール sec-アミル-ｐ-クロロフェノール ｎ-ヘキシル-ｐ-クロロフェノール シクロヘキシル-ｐ-クロロフェノール ｎ-ヘプチル-ｐ-クロロフェノール ｎ-オクチル-ｐ-クロロフェノール ｏ-クロロフェノール メチル-ｏ-クロロフェノール エチル-ｏ-クロロフェノール ｎ-プロピル-ｏ-クロロフェノール ｎ-ブチル-ｏ-クロロフェノール ｎ-アミル-ｏ-クロロフェノール tert-アミル-ｏ-クロロフェノール ｎ-ヘキシル-ｏ-クロロフェノール ｎ-ヘプチル-ｏ-クロロフェノール ｏ-ベンジル-ｐ-クロロフェノール ｏ-ベンジル-ｍ-メチル-ｐ-クロロフェノール ｏ-ベンジル-ｍ，ｍ-ジメチル-ｐ-クロロフェノール ｏ-フェニルエチル-ｐ-クロロフェノール ｏ-フェニルエチル-ｍ-メチル-ｐ-クロロフェノール ３-メチル-ｐ-クロロフェノール ３，５-ジメチル-ｐ-クロロフェノール ６-エチル-３-メチル-ｐ-クロロフェノール ６-ｎ-プロピル-３-メチル-ｐ-クロロフェノール ６-イソプロピル-３-メチル-ｐ-クロロフェノール ２-エチル-３，５-ジメチル-ｐ-クロロフェノール ６-sec-ブチル-３-メチル-ｐ-クロロフェノール ２-イソプロピル-３，５-ジメチル-ｐ-クロロフェノール ６-ジエチルメチル-３-メチル-ｐ-クロロフェノール ６-イソプロピル-２-エチル-３-メチル-ｐ-クロロフェノール ２-sec-アミル-３，５-ジメチル-ｐ-クロロフェノール ２-ジエチルメチル-３，５-ジメチル-ｐ-クロロフェノール ６-sec-オクチル-３-メチル-ｐ-クロロフェノール ｐ-ブロモフェノール メチル-ｐ-ブロモフェノール エチル-ｐ-ブロモフェノール ｎ-プロピル-ｐ-ブロモフェノール ｎ-ブチル-ｐ-ブロモフェノール ｎ-アミル-ｐ-ブロモフェノール sec-アミル-ｐ-ブロモフェノール ｎ-ヘキシル-ｐ-ブロモフェノール シクロヘキシル-ｐ-ブロモフェノール ｏ-ブロモフェノール tert-アミル-ｏ-ブロモフェノール ｎ-ヘキシル-ｏ-ブロモフェノール ｎ-プロピル-ｍ，ｍ-ジメチル-ｏ-ブロモフェノール ２-フェニルフェノール ４-クロロ-２-メチルフェノール ４-クロロ-３-メチルフェノール ４-クロロ-３，５-ジメチルフェノール ２，４-ジクロロ-３，５-ジメチルフェノール ３，４，５，６-テトラブロモ-２-メチルフェノール ５-メチル-２-ペンチルフェノール ４-イソプロピル-３-メチルフェノール ５-クロロ-２-ヒドロキシジフェニルメタン レゾルシノール及びその誘導体 レゾルシノール メチルレゾルシノール エチルレゾルシノール ｎ-プロピルレゾルシノール ｎ-ブチルレゾルシノール ｎ-アミルレゾルシノール ｎ-ヘキシルレゾルシノール ｎ-ヘプチルレゾルシノール ｎ-オクチルレゾルシノール ｎ-ノニルレゾルシノール フェニルレゾルシノール ベンジルレゾルシノール フェニルエチルレゾルシノール フェニルプロピルレゾルシノール ｐ-クロロベンジルレゾルシノール ５-クロロ-２，４-ジヒドロキシジフェニルメタン ４′-クロロ-２，４-ジヒドロキシジフェニルメタン ５-ブロモ-２，４-ジヒドロキシジフェニルメタン ４′-ブロモ-２，４-ジヒドロキシジフェニルメタン ビスフェノール系化合物 ２，２′-メチレンビス（４-クロロフェノール） ２，２′-メチレンビス（３，４，６-トリクロロフェノール） ２，２′-メチレンビス（４-クロロ-６-ブロモフェノール） ビス（２-ヒドロキシ-３，５-ジクロロフェニル）スルフィド ビス（２-ヒドロキシ-５-クロロベンジル）スルフィド ハロゲン化サリチルアニリド ４′，５-ジブロモサリチルアニリド ３，４′，５-トリクロロサリチルアニリド ３，４′，５-トリブロモサリチルアニリド ２，３，３′，５-テトラクロロサリチルアニリド ３，３′，５-トリクロロサリチルアニリド ３，５-ジブロモ-３′-トリフルオロメチルサリチルアニリド ５-ｎ-オクタノイル-３′-トリフルオロメチルサリチルアニリド ３，５-ジブロモ-４′-トリフルオロメチルサリチルアニリド ３，５-ジブロモ-３′-トリフルオロメチルサリチルアニリド （フルオロフェン） 安息香酸エステル ｐ-ヒドロキシ安息香酸 メチル-ｐ-ヒドロキシ安息香酸 エチル-ｐ-ヒドロキシ安息香酸 プロピル-ｐ-ヒドロキシ安息香酸 ブチル-ｐ-ヒドロキシ安息香酸 ハロゲン化カルバニリド ３，４，４′-トリクロロカルバニリド ３-トリフルオロメチル-４，４′-ジクロロカルバニリド ３，３′，４-トリクロロカルバニリド 抗菌剤は有効抗歯垢量で、典型的には約０．０１〜５重量％、好ましくは約０ ．０３〜１％で製造された口内組成物中に存在する。抗菌剤は実質上非水溶性で あって、これはその溶解度が２５℃で水中約１重量％以下であり、約０．１％以 下でもよいことを意味する。イオン性基が存在するならば、溶解度はイオン化が 生じないｐＨで調べられる。 界面活性剤 本発明の組成物で有用な界面活性剤には多数の異なる界面活性剤を含む。適切 な界面活性剤には、広いｐＨ範囲にわたり適度に安定でかつ機能するあらゆるも のを含む。非石鹸アニオン系、ノニオン系、カチオン系、双極性及び両性の有機 合成界面活性剤が含まれる。これらの多くは、参考のため全体で本明細書に組み 込まれる、１９８８年９月２７日付の米国特許第４，０５１，２３４号明細書で Giesekeらにより開示されている。 好ましい界面活性剤にはアルキルサルフェートがある。界面活性剤は通常約０ ．２〜約７％、好ましくは約０．６〜約４．０％のレベルで存在する。 水 水も本発明の好ましい組成物に存在する。商業上適した組成物の製造に用いら れる水は、好ましくは脱イオンされていて、有機不純物を含むべきでない。水は 通常本練歯磨剤組成物の約１０〜５０重量％、好ましくは約２０〜４０％であり 、洗口液は約４０〜約９５％、好ましくは５０〜８０％である。水のこれらの量 には、添加される自由水と、ソルビトールでのように、他の物質に伴い導入され る水とを含む。 溶媒 溶媒が本発明の組成物に存在する。溶媒は抗菌剤を溶解させるために用いられ 、多くの物質がある。 好ましい物質には以下で記載されるような香油又はポリエチレングリコールの ような物質、好ましくは約２００〜約６００の分子量を有するもの、プロピレン グリコール、ジプロピレングリコール、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、 オリーブ油、ヒマシ油、酢酸アミル、酢酸エチル、グリセリルトリステアレート 、安息香酸ベンジル及びそれらの混合物がある。溶媒は通常約１〜約１０％、好 ましくは約２〜約６％の量で用いられる。 炭酸水素塩 本組成物のもう１つの必須成分は炭酸水素塩、好ましくはアルカリ金属塩であ る。好ましい炭酸水素塩は商業上の主要品目である炭酸水素ナトリウムである。 炭酸水素塩は通常約１〜約５０％、好ましくは約１．５〜約２５％、最も好まし くは約５〜約２５％のレベルで用いられる。 任意成分 本発明の組成物は上記成分に加えてその他多くを含有してもよいが、それらは 組成物のタイプ（洗口液、練歯磨剤、局所用ゲル、予防用ペースト等）にやや依 存している。練歯磨剤及び洗口液が好ましい系であり、練歯磨剤が最も好ましい 。 練歯磨剤は主要成分として研磨剤を含有する。本発明で使用上考えられる研磨 みがき物質は象牙質を過度に磨耗しないいずれかの物質である。これらには、例 えばゲル及び沈降物を含めたシリカ、炭酸カルシウム、オルトリン酸二カルシウ ム二水和物、ピロリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリメタリン酸カル シウム、不溶性ポリメタリン酸ナトリウム、水和アルミナ、樹脂研磨物質、例え ば尿素及びホルムアルデヒドの粒状縮合生成物とその他、例えば参考のため本明 細書に組み込まれる１９６２年１２月２５日付Cooleyらの米国特許第３，０７０ ，５１０号明細書で開示された物質がある。研磨剤の組合せも用いてよい。 様々なタイプのシリカ歯科研磨剤が、歯エナメル質又は象牙質を過度に研磨せ ずに、優れた歯科クリーニング及びポリッシング性能の独特な効果を発揮するこ とができる。シリカ研磨物質は可溶性フッ化物源及びその他のイオン源とも例外 的に適合しうる。これらの理由から、それらが本発明で使用上好ましい。 本発明で有用なシリカ研磨みがき物質と他の研磨剤は、通常約０．１〜３０ミ クロン、好ましくは５〜１５ミクロン範囲の平均粒度を有している。シリカ研磨 剤には沈降シリカ又はシリカゲル、例えば双方とも参考のため本明細書に組み込 まれる１９７０年３月２日付で発行されたPaderらの米国特許第３，５３８，２ ３０号と１９７５年６月２１日付DiGiulioの米国特許第３，８６２，３０７号明 細書で記載されたシリカキセロゲルがある。Ｗ．Ｒ．グレース社、デビソン・ケ ミカル・デイビジョン（W.R.Grace & Company,Davison Chemical Division）に より商品名“サイロイド”（Syloid）として販売されているシリカキセロゲルが 好ましい。好ましい沈降シリカ物質には、Ｊ．Ｍ．ヒューバー社（J.M.Huber Co rporation）から商品名“ゼオデント”（Zeodent）として販売されるもの、特に 名称“ゼオデント１１９”を有するシリカがある。これらのシリカ研磨剤は、参 考のため本明細書に組み込まれる、１９８２年７月２９日付の米国特許第４，３ ４０，５８３号明細書で記載されている。 本明細書で記載された歯磨剤組成物中における研磨剤は、歯磨剤が練歯磨剤で あるとき、約６〜約７０％、好ましくは約１５〜約３０％のレベルで存在する。 香味剤も前記のように本発明の歯磨剤及び他の組成物に加えることができる。 適切な香味剤には冬緑油、ペパーミント油、スペアミント油、サッサフラス油及 びクローブ油がある。甘味剤も有用であり、それにはアスパルテーム、アセスル ファーム、サッカリン、デキストロース、レブロース及びナトリウムシクラメー トがある。香味及び甘味剤は通常約０．００５〜約２重量％のレベルで本組成物 に用いられ、前記された抗菌剤用の溶媒として用いてもよい。 練歯磨剤を製造する場合には、望ましい粘稠性を示す何らかの増粘物質を加え ることが必要である。好ましい増粘剤はカルボキシビニルポリマー、カラゲナン 、ヒドロキシエチルセルロース及びセルロースエーテルの水溶性塩、例えばカル ボ キシメチルセルロースナトリウム及びカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロ ースナトリウムである。カラヤガム、アラビアガム及びトラガカントガムのよう な天然ガムと、キサンタンガムのような多糖ガムも使用できる。コロイド性ケイ 酸マグネシウムアルミニウム又は微細シリカも更に質感を改善するために増粘剤 の一部として用いることができる。増粘剤は全量で全組成物の０．５〜５．０重 量％の量で使用できる。 練歯磨剤中に保湿剤を含有させて、それを硬化させないようにすることも望ま しい。適切な保湿剤は約１０〜約７０％のレベルでグリセリン、ソルビトール及 び他の食用多価アルコールを含む。 本発明のもう１つの好ましい態様は洗口液組成物である。洗口液は通常約２０ ：１〜約２：１の水／エチルアルコール溶液と、好ましくは前記のようなフレー バー、甘味剤、保湿剤及び起泡剤のような他の成分を含んでいる。グリセリン及 びソルビトールのような保湿剤は湿潤感を口に与える。通常、重量ベースで、本 発明の洗口液は５〜６０％（好ましくは、１０〜２５％）のエチルアルコール、 ０〜２０％（好ましくは、５〜２０％）の保湿剤、０〜２％（好ましくは、０． ０１〜０．１５％）の乳化剤、０〜０．５％（好ましくは、０．００５〜０．０ ６％）のサッカリンのような甘味剤、０〜０．３％（好ましくは、０．０３〜０ ．３％）の香味剤と残部の水を含んでいる。 本組成物のｐＨ及び／又は口内におけるそのｐＨは、口の硬質及び軟質組織に とり安全であるいずれかのｐＨをとる。このようなｐＨは通常約５〜約１０、好 ましくは約８．５〜約９．５である。 本発明の組成物のもう１つの任意成分はアニオン性ポリカルボキシレートであ る。場合により、但し好ましくは本発明で用いられるアニオン性ポリマーポリカ ルボキシレートは周知であり、それらの遊離酸、あるいは一部又は好ましくは全 部中和された水溶性アルカリ金属（例えば、好ましくはナトリウム）又はアンモ ニウム塩の形で用いられる。約３０，０００〜約１，０００，０００の分子量（ ＭＷ）を有する、無水マレイン酸又は酸と他の重合性エチレン性不飽和モノマー 、好ましくはメチルビニルエーテル（メトキシエチレン）との１：４〜４：１コ ポリマーが好ましい。これらのコポリマーは、例えばガントレズ（Gantrez）Ａ Ｎ １３９（ＭＷ５００，０００）、ＡＮ１１９（ＭＷ２５０，０００）、好ま しくはＧＦＡ社のＳ-９７医薬グレード（Pharmaceutical Grade）（ＭＷ７０， ０００）として入手できる。 他の機能性ポリマーポリカルボキシレートには、無水マレイン酸とアクリル酸 エチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、Ｎ-ビニル-２-ピロリドン又はエチレ ンとの１：１コポリマー（後者は例えばモンサント（Monsanto）ＥＭＡ No．１ １０３、ＭＷ１０，０００及びＥＭＡグレード６１として入手できる）、アクリ ル酸とメタクリル酸メチル又はヒドロキシエチル、アクリル酸メチル又はエチル 、イソブチルビニルエーテル又はＮ-ビニル-２-ピロリドンとの１：１コポリマ ーのようなものがある。 参考のため本明細書に組み込まれる米国特許第４，１３８，４７７号及び第４ ，１８３，９１４号明細書で開示された別の機能性ポリマーポリカルボキシレー トには、無水マレイン酸とスチレン、イソブチレン又はエチルビニルエーテルと のコポリマー、ポリアクリル酸、ポリイタコン酸及びポリマレイン酸と、ユニロ イヤル（Uniroyal）ＮＤ-２として入手できる１０００程度の低いＭＷのスルホ アクリルオリゴマーがある。 活性化炭素-炭素オレフィン性二重結合と少くとも１つのカルボキシル基を含 んだ重合オレフィン性又はエチレン性不飽和カルボン酸、即ちカルボキシル基に 対してα-β位に又は末端メチレン基の一部としてモノマー分子中その存在のた めに重合で容易に機能するオレフィン性二重結合を含んだ酸が通常適切である。 このような酸の例にはアクリル酸、メタクリル酸、エタクリル酸、α-クロロア クリル酸、クロトン酸、β-アクリルオキシプロピオン酸、ソルビン酸、α-クロ ルソルビン酸、ケイ皮酸、β-スチリルアクリル酸、ムコン酸、イタコン酸、シ トラコン酸、メサコン酸、グルタコン酸、アコニチン酸、α-フェニルアクリル 酸、２-ベンジルアクリル酸、２-シクロヘキシルアクリル酸、アンゲリカ酸、ウ ンベル酸、フマル酸、マレイン酸及び無水物がある。このようなカルボン酸モノ マーと共重合しうる他の異なるオレフィン性モノマーには酢酸ビニル、塩化ビニ ル、マレイン酸ジメチル等がある。コポリマーは水溶性のために十分なカルボン 酸塩の基を含んでいる。 適切な結合剤として先に記載され、１９７６年９月１４日付でChounらに発行 された米国特許第３，９８０，７６７号、１９７６年１月２７日付でRobertsら に発行された米国特許第３，９３５，３０６号、１９７５年１１月１１日付でPe riaらに発行された米国特許第３，９１９，４０９号、１９７５年１０月７日付 でHarrisonに発行された米国特許第３，９１１，９０４号及び１９７３年１月１ ６日付でColodneyらに発行された米国特許第３，７１１，６０４号明細書で練歯 磨剤成分として開示されたカルボキシビニルポリマーも本発明で有用である。そ れらは例えばＢ．Ｆ．グッドリッチ（B.F.Goodrich）の商標名カルボポール（Ca rbopol）９３４、９４０、９４１及び９５６として市販されており、これらの製 品は架橋剤として約０．７５〜約２．０％のポリアリルスクロース又はポリアリ ルペンタエリトリトールで架橋されたポリアクリル酸のコロイド水溶性ポリマー から本質的になる。 合成アニオン性ポリマーポリカルボキシレート成分は主に、場合によりハロゲ ン及び酸素を含む置換基と、例えばエステル、エーテル及びＯＨ基に存在するよ うな結合鎖を有する炭化水素であり、存在する場合には、通常０．０５〜３％、 好ましくは０．０５〜２％、更に好ましくは０．１〜２％の大体の重量で本組成 物に用いられる。 もう１つの任意成分はフッ化物イオン源である。本発明で有用なフッ化物イオ ン源又はフッ化物供給化合物は抗虫歯剤及びピロホスファターゼ阻害剤として当 業界で周知であり、本発明の実施上でもこのような剤として作用する。これらの 化合物は水にわずかに可溶性でも、又は十分に水溶性であってもよい。それらは 水中にフッ化物イオンを放出するそれらの能力により、及び口内製品の他の化合 物との望ましくない反応がないことにより特徴付けられる。これらの物質の中に は可溶性アルカリ金属、アルカリ土類金属塩のような無機フッ化物塩、例えばフ ッ化ナトリウム、フッ化バリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、フルオロケイ酸 アンモニウム、フルオロジルコン酸ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム 、モノ及びジフルオロリン酸アルミニウムとフッ素化ピロリン酸ナトリウムカル シウムがある。アルカリ金属及びフッ化物、例えばフッ化ナトリウム及び第一ス ズ、モノフルオロリン酸ナトリウム（ＭＦＰ）及びそれらの混合物が好ましい。 フッ化物供給化合物の量は化合物のタイプ、その溶解度及び口内製品のタイプ にある程度依存しているが、それは製品中無毒性量、通常約０．００５〜約３． ０％でなければならない。歯磨剤製品、例えば歯科用ゲル、練歯磨剤（クリーム を含む）において、製品の重量で約５０００ppm以内のＦ^-イオンを放出するこの ような化合物の量であれば申し分ないと考えられる。いずれか適切な最少量のこ のような化合物が用いられるが、約３００〜約２０００ppm、更に好ましくは約 ８００〜約１５００ppmのフッ化物イオンを放出する上で十分な化合物を用いる ことが好ましい。典型的には、フッ化アルカリ金属及びフッ化第一スズの場合に おいて、この化合物は製品の重量に基づき約２重量％以内、好ましくは約０．０ ５〜１％範囲内の量で存在する。モノフルオロリン酸ナトリウムの場合では、化 合物は約０．１〜３％、更に典型的には約０．７６％の量で存在する。 組成物で使用上更にもう１つの任意成分は非ポリマー抗歯石剤である。これら の物質には、参考のため本明細書に組み込まれる、１９８５年５月７日付の米国 特許第４，５１５，７７２号明細書で開示されたピロリン酸塩のような、歯石に 対して有効なあらゆるものを含む。好ましい物質はモノ、ジ、トリ及びテトラア ルカリ金属とアンモニウムピロリン酸塩である。このような物質は歯石を減少さ せるために十分な量で用いられる。これらの量は好ましくは少くとも約１％Ｐ₂ Ｏ₇、更に好ましくは少くとも約１．３％、最も好ましくは少くとも約１．５％ の量である。 他の抗歯石剤は、参考のため本明細書に組み込まれる、１９７７年５月１０日 付Vinsonの米国特許第４，０２２，８８０号明細書で開示された亜鉛のような金 属イオンである。更にその他は、双方とも参考のため本明細書に組み込まれる、 １９８７年４月２８日付Benedictの米国特許第４，６６１，３４１号及び１９６ ９年２月２５日付Shedlovskyの米国特許第３，４２９，９６３号明細書で記載さ れたようなポリマーである。このような金属は約０．０１〜約５％、好ましくは 約０．１〜約２％の量で用いられ、このようなポリマーは約０．１〜約１０％、 好ましくは約０．５〜約５％の量で用いられる。 更に他の抗歯石剤は、参考のため全体で本明細書に組み込まれる米国特許第３ ，９８８，４４３号及び米国特許第３，４８８，４１９号明細書で記載されたよ うなジホスホン酸塩である。 製造方法 本発明の組成物は、例の後に記載された方法を用いて製造できる。 組成物用法 本発明は、その方法面において、安全有効量の抗菌剤を口腔に適用することか らなる。通常、少くとも約０．００１ｇの量の抗菌剤が有効である。 以下では本発明の代表的な２つの例が示されている。それらは本発明の範囲内 にある好ましい態様について記載及び説明している。 例は単に説明目的で示され、本発明の制限として解釈されるべきでない。その 多数のバリエーションが本発明の精神及び範囲から逸脱せずに可能である。 例Ｉ 以下では本発明の歯石コントロールバージョンが示されている。 上記組成物は、好ましくは一連のプレミックスを作り、それらを特定の順序で 混合することにより製造される。 １．プレミックス１は水、ソルビトール、フッ化ナトリウム、サッカリンナト リウム、炭酸ナトリウム、グリセリン又は他の任意水溶性物質からなる。 ２．プレミックス２はフレーバー、トリクロサン、ポリエチレングリコール及 びナトリウムアルキルサルフェート溶液からなる。 ３．プレミックス３は炭酸水素ナトリウム、二酸化チタン、シリカ及びカルボ キシメチルセルロースからなる。 ４．プレミックス４はピロリン酸四ナトリウム及びグリセリンからなる。 すべてのプレミックスを十分にミックスし、プレミックス２をトリクロサンを 十分に溶解させる上で十分な時間にわたりミックスする。プレミックスを所定の 順序で一緒にミックスする（即ち、プレミックス２をプレミックス１とミックス し、その後プレミックス３を１及び２の混合物に加える等）。プレミックス２を プレミックス１とミックスするときには、トリクロサンが水溶性フェノレート形 で溶解されることを保証するために十分な攪拌及びミキシング時間をかけて、ト リクロサン、フレーバー及び界面活性剤マイクロエマルジョンを形成させる。 例II 以下では本発明の代表的なもう１つの組成物が示されている。 例III 以下ではもう１つの組成物が示されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 非カチオン性非水溶性抗菌剤、その剤用の溶媒、界面活性剤、炭酸水素 塩及び水を含む水性口内組成物であって、 約８．５〜約９．５のニートｐＨを有し、カリウムイオンを実質上含まない組 成物。 ２． 溶媒が香油であり、炭酸水素塩が炭酸水素ナトリウムである、請求項１ に記載の組成物。 ３． 溶媒がグリコールである、請求項１に記載の組成物。 ４． 溶媒が香油及びグリコールの組合せである、請求項１に記載の組成物。 ５． 組成物が練歯磨剤又は洗口液のいずれかである、請求項２に記載の組成 物。 ６． 組成物が練歯磨剤であり、炭酸水素塩が約１．５〜約５０％のレベルで 存在する、請求項５に記載の組成物。 ７． 練歯磨剤が研磨剤を含有している、請求項６に記載の組成物。 ８． 練歯磨剤が抗菌剤としてトリクロサンも含有し、界面活性剤対抗菌剤＋ フレーバーの比率が抗菌剤のマイクロエマルジョンが生成する臨界点に等しいか 又はそれ以上である、請求項７に記載の組成物。 ９． 練歯磨剤が可溶性フッ化物イオン源を含有している、請求項８に記載の 組成物。 １０． 練歯磨剤が抗歯石剤を含有している、請求項９に記載の組成物。 １１． 抗歯石剤が可溶性ピロリン酸塩又は可溶性ジホスホン酸塩のいずれか である、請求項１０に記載の組成物。 １２． 抗歯石剤がピロリン酸ナトリウム又はアザシクロアルカン-２，２-ジ ホスホン酸塩である、請求項１１に記載の組成物。 １３． 請求項１に記載の組成物の有効量を口腔に適用することによる口腔の 疾患の治療方法。 １４． 請求項４に記載の組成物の有効量を口腔に適用することによる口腔の 疾患の治療方法。 １５． 請求項６に記載の組成物の有効量を口腔に適用することによる口腔の 疾患の治療方法。 １６． 請求項９に記載の組成物の有効量を口腔に適用することによる口腔の 疾患の治療方法。 １７． 請求項１１に記載の組成物の有効量を口腔に適用することによる口腔 の疾患の治療方法。