JPH08509230A - 医薬化合物を被包しているシクロデキストリンリポソーム及びその使用法 - Google Patents

医薬化合物を被包しているシクロデキストリンリポソーム及びその使用法

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Abstract

(57)【要約】 被包された水相中にシクロデキストリンを含んでいるリポソーム類は、生物学的活性物質、特に親水性物質の被包に有用である。この被包されたシクロデキストリンは、医薬化合物の、該リポソームからの徐放性の制御された放出を容易にする。本発明の新規方法は、該医薬化合物を被包しているシクロデキストリン含有リポソーム類を投与することによって、様々な病態生理学的状態の治療をすることができる。さらに本発明は、動物において、医薬化合物の半減期を延長する新規方法を提供している。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬化合物を被包しているシクロデキストリンリポソーム及びその使用法発明の背景 本出願は、1993年４月22日に出願された、米国特許出願第08/051,135号の一部 継続出願である。１.発明の属する技術分野 本発明は一般に、リポソーム技術及び薬物療法の分野に関する。さらに詳細に 述べると、本発明は、医薬化合物及びシクロデキストリンを被包している新規リ ポソーム、並びにそれらの使用法に関する。２.関連技術 リポソーム類は、分子、例えば医薬類を、個体にこのリポソームを投与した後 に該医薬を徐放性放出することを意図して、内部に被包することができるような 、水性の内室を封入している、人工の脂質又はリン脂質小胞である。近年、リポ ソームのいくつかの型が明らかになってきている（Lenkの米国特許第4,552,803 号、Baldeschwielerの米国特許第4,310,506号、Papahadjopoulosの米国特許第4, 235,871号、Schneiderの米国特許第4,224,179号、Papahadjopoulosの米国特許第 4,078,052号、Taylorの米国特許第4,394,372号、Marchettlの米国特許第4,308,1 66号、Mezeiの米国特許第4,485,054号、及びRedziniakの米国特許第4,508,703号 、Szokaらの論文、Ann.Rev.Biophys.Bioeng，9:465-508(1980);Liposomes、Marc J.Ostro，Marcel-Dekker社発行、New York,(1983);Poznansky及びJulianoの論 文、Pharmacol.Rev.，36:277-236(1984);Kimらの論文、Biochim.Biophys.Acta，728: 339-348(1983);Kimらの論文、Biochim.Biophys.Acta，646:1-10(1981)）。 単層膜リポソームは、水性室を封入している、単一の二重層膜を有する（Huang の論文、Biochem，8:334-352(1969)）のに対し、多重層リポソームは複数の同心 円状の膜を有す（Banghamらの論文、J.Mol.Biol.,13:238-262(1965)）。多胞体 リポソームは、複数の非同心円状の水性室を有する（Kimらの論文、Biochim.Bio phys.Acta，728:339-348(1983)）点で、単層膜リポソーム又は多重層リポソーム のいずれとも異なる。 リポソーム送達システムが、抗生物質、ホルモン及び抗腫瘍薬を含む、各種の 医薬活性化合物類のために提案されている（Liposomes、Marc J.Ostro，Marcel- Dekker社発行、New York,(1983)）。医薬品を被包するためのリポソームの使用 及びリポソーム送達システムの有効性は、その医薬品の水及び脂質への溶解度に よって異なる。例えば、多胞体リポソーム内への被包には、親水性物質が良く適 している。それとは対照的に、疎水性、水に不溶性の化合物は、脂質二重層に組 み込まれやすい。従って、これらの化合物は、リポソーム送達システムの水性内 室に被包するには、あまり適していない。化合物類のシクロデキストリン体、特 にβ-シクロデキストリンは、水−不溶性疎水性化合物類の可溶化に使用されて いる（Strattanの論文、Pharm.Tech．１月号、68-74(1992);Strattanの論文、Ph arm.Tech．２月号、52-58(1992);Sternの論文、DN&P，2:410-415(1989);Pagingt onの論文、Chem.Brit.,23:455-458(1987)）。 メトトレキサートのような水溶性医薬化合物の、様々な薬物送達システムへの 被包が、これまでに報告されている。しかし、メトトレキサートの放出速度は、 迅速であることが明らかで、かつこれまでの被包は、薬物動態にいかなる大きな 変化ももたらさなかった。Kimelbergらは、髄液中のリポソーム調製メトトレキ サートの半減期が、非常に短く（１時間未満）、かつ非被包薬物と顕著な差がな い事を報告している。 多くの研究者が、腫瘍への標的医薬品、例えばメトトレキサートのような抗腫 瘍薬の、全身毒性を低下し、かつ腫瘍殺傷力を増強することを試みている。一つ の手法は、薬物を、直接腫瘍が存在する腔、例えば腹腔又はクモ膜下腔に注入す ることである。しかし、このような腔内療法は、常に成功するわけではない。そ の問題点のひとつは、腔内クリアランスが迅速であり、その結果、薬物への暴露 期間が短いことである。メトトレキサートのような細胞周期に特異的薬物は、最 適の薬効を発揮するためには、持続性の暴露が必要である。 先行技術には、実用的かつ有用であるには迅速すぎるようにリポソームから放 出されるような、いくつかの水溶性及び生物学的活性のある化合物の有効なリポ ソーム送達システムが欠如しているという欠点がある。先行技術はさらに、この ような化合物の放出を制御する効果的な方法がないという欠点がある。発明の要約 本発明のある実施態様において、リポソーム内に被包された水溶性化合物を含 有し、このリポソーム組成物が、被包されたシクロデキストリンを含むような、 リポソーム組成物を提供する。 本発明の別の態様は、個体にリポソーム組成物を投与することを含む、その個 体の病態生理学的状態を治療する方法で、該組成物は、該リポソーム中に被包さ れた水溶性化合物を薬理効果のある量で含み、このリポソーム組成物は被包され たシクロデキストリンを含有するような方法を提供する。 さらに本発明の別の態様は、該化合物を被包しているリポソームの混合物を投 与することを含む、動物体内における化合物の半減期を延ばす方法で、該リポソ ームがシクロデキストリンを被包している方法を提供する。 その他の目的、特徴及び利点が、開示の目的で提供され、かつ付図を用いた本 発明の現在の好ましい実施態様の下記の説明によって明らかになるであろう。好ましい実施態様 本願明細書及び請求の範囲を通じ使用される“多胞体リポソーム”という用語 は、交差している脂質二重層膜から成り、複数の非同心円状の水性室を封入し、 かつ二重膜の小葉で区切られている中性脂質で特徴づけられる、人工の、顕微鏡 的脂質−小胞を意味する。対照的に、単層膜リポソームは、単一の水性室を有し 、並びに多重層リポソームは、複数の“タマネギの皮様”同心膜を有し、その間 には貝状の同心円状の水性隔室が存在する。 本願明細書及び請求の範囲を通じ使用される“溶媒小球”という用語は、有機 溶媒の顕微鏡的球形の液滴を意味し、その中に複数の水溶液のより小さい液滴が ある。この溶媒小球は、第二の水溶液中に、懸濁され、かつ全体的に浸漬されて いる。 用語“MVL-CD-MTX”は、シクロデキストリン存在下で、多胞体リポソーム中に 被包されたメトトレキサートを含有する剤形を意味する。図面の簡単な説明 これらの図面は、目盛りは必要ない。本発明の一つの特徴は、目盛りを強調す るか、もしくは明瞭かつ簡潔に興味深い点を図表形式において示すことができる ことである。 図１は、メトトレキサート及びシクロデキストリンを被包している多胞体リポ ソーム（MVL-CD-MTX）（黒丸、遊離型；白四角、合計）、又は非被包メトトレキ サート（黒四角）を、100μｇ（0.22μmol）で槽内注入した後の、髄液（CSF） 中のメトトレキサート濃度を示す。各データの点は、３匹のラットの平均及び標 準偏差を表す。 図２は、MVL-CD-MTXとしてのメトトレキサート（白丸、CNS内合計；黒四角、 脳槽内合計）又は非被包メトトレキサート（白四角、合計；黒四角、脳槽内）を 、100μｇで槽内注入した後の、中枢神経系（CNS）に残留しているメトトレキサ ート量を表す。各データの点は、３匹のラットの平均及び標準偏差を表す。 図３は、皮下注射部位から回収された、非被包メトトレキサート（白丸）及び MVL-CD-MTXメトトレキサート（黒丸）の量を表す。 図４は、皮下注射後の、非被包メトトレキサート（白丸）及びMVL-CD-MTX（黒 丸）の、血漿メトトレキサート濃度を表す。 図５は、非被包メトトレキサート（白丸）及びMVL-CD-MTX（黒丸）の投与量の 対数関数としての、生命延長（ILS）の百分率を表す。 図６は、メトトレキサートの多胞体リポソーム剤形（MVL-CD-MTX）の体積で調 節された大きさの分布を表す。粒子の直径は、顕微鏡写真から、２μm間隔の群 で測定した。各々の大きさ群の粒子数は、各大きさの分類の相対体積を得るため に、半径の３乗を掛け、その後全粒子の相対体積の和で割り、各大きさの分類に よって表された体積合計の百分率を得た。捕捉された体積は、脂質の12.9±1.0 μl/μmolであった。 図７は、４℃の0.9％NaCl溶液（黒丸）；37℃の0.9％NaCl溶液（白丸）；及び 37℃のヒト血漿（黒四角）に懸濁されたMVL-CD-MTXからの、メトトレキサートの 放出を示す。各点は、３実験の平均及び標準偏差を意味する。縦座標は、対数目 盛りである。 図８は、非被包メトトレキサート（白丸）、非被包シクロデキストリン−メト トレキサート複合体（黒三角）又は多胞体リポソームに被包されたメトトレキサ ート、MVL-CD-MTX（黒丸、遊離型；白四角、合計）として、メトトレキサート10 mg/kg（22μmol/kg）を腹腔内注入後の、腹腔内メトトレキサート濃度を表す。 各点は、３匹のマウスの平均及び標準偏差を意味する。 図９は、非被包メトトレキサート（白丸）、非被包シクロデキストリン−メト トレキサート複合体（黒三角）又は多胞体リポソームに被包されたメトトレキサ ート、MVL-CD-MTX（黒四角）として、メトトレキサート10mg/kg（22μmol/kg） を注入後の、メトトレキサートの腹腔内残留量を表す。各点は、３匹のマウスの 平均及び標準偏差を意味する。 図10は、第一日目に、0.9％NaCl溶液（黒三角）、非被包メトトレキサート200 0mg/kg（黒丸）、非被包メトトレキサート2500mg/kg（白丸）、MVL-CD-MTX 15mg /kg（黒四角）及びMVL-CD-MTX 20mg/kg（白四角）を腹腔内投与されたマウスの 生存曲線を表す。 図11は、第一日目に、非被包メトトレキサート（白丸）及びMVL-CD-MTX（黒丸 ）を投与されたマウスの、生命延長（ILS）対用量（mg/kg）を表す。各データの 点は、５匹のマウス群のILS中央値を表す。最適の非被包メトトレキサート用量 （2000mg/kg）と、マン・ホイトニーのノンパラメトリック検定で比較した。*は 、p<0.02;**は、p<0.01である。発明の詳細な説明 本発明は、メトトレキサートのような水溶性化合物の、シクロデキストリン、 好ましくはβ-シクロデキストリンとの包接複合体の形成；並びに制御された放 出のための、該包接複合体のリポソームへの被包を明らかにしている。本発明の 実際の使用のために、該シクロデキストリンは、水溶性化合物と包接複合体を形 成するのが好ましく、該シクロデキストリンの無極性の空洞は、該リポソーム組 成物からの放出速度を十分遅くする化合物によって占領、もしくは封鎖されてい る。この包接複合体の周辺又は外縁は、親水性であり、その結果この包接複合体 は水性媒質中の溶体を形成する。さらに、前記シクロデキストリンに複合された 水溶性物質は、リポソーム中に被包される。 出願人は、包接複合体の形成が、形成中の前記リポソームの脂質層への水溶性 化合物類の組み込みを阻害することに加え、該リポソームからの親水性化合物の 放出速度を、該シクロデキストリン非存在下で被包された同じ化合物の放出速度 と比較し、遅くすることを発見した。 本発明は、リポソーム中に被包された生物学的活性化合物を医薬として活性が ある量含み、このリポソーム組成物がさらに被包されたシクロデキストリンを含 有する、リポソーム組成物を提供する。前記生物学的活性化合物は、水溶性であ ることが好ましい。本発明の実際において、該水溶性化合物は一般に、シクロデ キストリン非存在下で水への溶解度が、約１μg/ml以上、好ましくは約100μg/m l、最も好ましくは約１mg/ml以上である。 本願明細書において、“薬理学的”又は“薬理学的活性”は、“生物学的”又 は“生物学的活性”と入れ換えて使用される。 シクロデキストリン類は、デンプンに、酵素シクロデキストリントランスグリ コシダーゼを作用することによって形成される、キラル、ドーナツ形分子である 。これらの環状オリゴマー類は、α-(1,4)-結合された、６〜12個のグルコース 単位を含んでいる。３種の最も小さい同族体である、α-シクロデキストリン、 β-シクロデキストリン及びγ-シクロデキストリンが市販されていて；大きい同 族体は、個々に、産生され、かつ単離されなければならない。第２級の2-及び3- ヒドロキシル基は、シクロデキストリン空洞の開口部に並び、かつずれた配向を 有している。第１級の6-ヒドロキシル基は、この分子の逆の末端に位置している 。シクロデキストリン空洞内部は、ヒドロキシル基が全てこの分子の外側を向い ているため、相対的に疎水性である。 多くの異なる種類のシクロデキストリンが、本発明の組成物及び方法において 有用であるということを、特に考察する。例えば、本発明は、天然のα-、β-又 はγ-シクロデキストリンを使用することができる。同様に、本発明は、半合成 の、置換されたシクロデキストリン類、例えばメチルシクロデキストリン、エチ ルシクロデキストリン、ヒドロキシエチルシクロデキストリン、ヒドロキシプロ ピルシクロデキストリン、分枝したシクロデキストリン、シクロデキストリンポ リマー又はモノスクシニルジメチルβ-シクロデキストリンを使用することがで きる。本発明の組成物及び方法において最も好ましいのは、2-ヒドロキシプロピ ル-β-シクロデキストリンである。 一般に、本発明のリポソーム類の調製に使用されるシクロデキストリン濃度は 、 動物に投与後、該リポソームからの薬理学的化合物の放出を遅延するようなもの である。好ましくは、該シクロデキストリンは、リポソーム組成物中に、約10mg /ml〜約400mg/mlの量で存在する。さらに好ましいのは、リポソーム中のシクロ デキストリン量が、約100mg/mlである。 一般に、本発明のリポソームは、被包されたシクロデキストリンと共に製剤さ れた場合に、医薬化合物の徐放型で制御された放出を提供するもののいずれかで あることができる。好ましくは、このリポソームは、単層膜、多重層及び多胞体 リポソームの群から選択される。このリポソームは、多胞体リポソームが、最も 好ましい。 一般に、本発明のリポソーム中に被包された生物学的活性化合物は、シクロデ キストリンを被包しているリポソームからのその放出速度が、シクロデキストリ ンが存在しない場合よりも遅延するような、いずれかの化合物であることができ る。治療用生物学的活性化合物類は、抗腫瘍薬、抗感染症薬、抗うつ薬、抗ウイ ルス薬、抗侵害受容薬、抗不安薬及びホルモンからなる一般的群から選択するこ とができる。 本発明の組成物及び方法で有用な抗腫瘍薬の典型的な例は、メトトレキサート 、タキソール、腫瘍壊死因子、クロラムブシル、インターロイキン、ブレオマイ シン、エトポシド、フルオロウラシル及びビンブラスチンである。 本発明の組成物及び方法で有用な抗感染症薬の典型的な例は、ペンタミジン、 メトロニダゾール、ペニシリン、セファレキシン、テトラサイクリン及びクロラ ムフェニコールである。 本発明の組成物及び方法で有用な抗ウイルス薬の典型的な例は、ジデオキシオ イチジン、ジドブジン、アシクロビル、インターフェロン、ジデオキシイノシン 及びガンシクロビルである。 本発明の組成物及び方法で有用な抗不安薬及び鎮静薬の典型的な例は、ジアゼ パムのようなベンゾジアゼピン系、フェノバルビタールのようなバルビタール酸 系、並びにブスピロン及びハロペリドールなどの他の化合物類である。 本発明の組成物及び方法で有用なホルモンの典型的な例は、エストラジオール 、プレドニゾン、インスリン、成長ホルモン、エリトロポエチン及びプロスタグ ラ ンジンである。 本発明の組成物及び方法で有用な抗うつ薬の典型的な例は、フルオキセチン、 トラゾドン、イミプラミン及びドキセピンである。 本発明の組成物及び方法で有用な抗侵害受容薬の典型的な例は、ヒドロモルヒ ン、オキシコドン、フェンタニール、モルフィン及びメペリジンである。 前述の治療用生物学的活性化合物のリストは、例として示したのみであって、 いずれの形式においても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。 局所麻酔薬、ビタミン、ワクチン、創傷治癒刺激薬、免疫抑制薬、制吐薬、抗マ ラリア薬、抗真菌薬、抗精神病薬、解熱薬、血液凝固薬、利尿薬、カルシウムチ ャネル阻害薬、気管支拡張薬などを含む、他の種類の多くの医薬品が、本発明の 組成物及び方法において有用である。 さらに本発明は、リポソームがさらにシクロデキストリンを被包しているよう な、医薬化合物を被包しているリポソーム混合物を投与することを含む、動物に おいて医薬化合物の半減期を延長する方法を提供する。 さらに本発明は、個体にリポソーム組成物を投与して個体の病態生理学的状態 を治療する方法で、該組成物が治療に有効な量の該リポソーム内に被包された化 合物を含有し、さらに該リポソーム組成物はシクロデキストリンを被包している ような方法を提供する。本発明の組成物について適切である用語“治療に有効な ”の意味は、生物学的に活性がある治療薬が、水相中で、該治療薬が意図する特 定の医療効果を達成するために十分な濃度で小胞内に存在することである。達成 することができる所望の医療効果の限定を意図しない例として、化学療法、抗生 物質療法及び代謝の調整がある。正確な用量は、具体的な治療薬及び所望の医療 効果のような因子、さらには年齢、性別、全身の状態などの患者の因子に応じて 変化するであろう。当業者は、適切でない経験に頼ることなく治療有効濃度を確 立するために、これらの因子を考慮し、かつこれらを使用することが容易にでき る。 しかし一般に、ヒトにおける適切な用量の範囲は、体表面積について0.1〜600 0mg/m2の範囲である。皮下投与のようなある適用において、必要とされる用量は 非常に小さいが、腹腔内投与のような別の適用においては、使用が望ましい用量 は、非常に大きい。前述の用量の範囲以外の用量が定まったとしても、この 範囲は、あらゆる生物学的活性物質を実際に使用する範囲に包含される。 本発明のリポソームは、いずれか所望の経路で投与することができる。例えば 、クモ膜下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、リンパ内、経口及び粘膜下への投 与である。さらに、気管支上皮、胃腸管上皮、尿生殖器上皮を含む様々な種類の 上皮、及び体内の様々な粘膜に投与することもできる。当業者が理解するように 、最適の投与経路は、選択された生物学的活性化合物によって決まる。例えば、 メトトレキサートは経口投与されるが、腹腔内投与の方が利点がある。経口投与 後のメトトレキサートの吸収経路は、患者によって非常に異なり、飽和状態が出 現する。これとは対照的に、該薬物の筋肉内又は皮下投与は、より予測可能であ りかつ完全であり、その結果経口投与後よりも、より高い血清濃度を生じる。 シクロデキストリン含有リポソーム類は、いくつかの理由により、皮下投与さ れた医薬品の持続放出性薬物送達において有用である。これらは、保存時に非常 に安定である。さらに、該薬物は、in vitro及びin vivoの双方において、延長 された時間放出される。それらのスポンジ様の内部構造は、水性内室への有効な 被包、保存安定性、及びin vivoでの持続性放出をもたらす。例えば、血漿メト トレキサートの半減期は、遊離メトトレキサートの206倍にも達し、かつ最高血 漿濃度は、非被包のメトトレキサートと比べ、1/126と低かった。シクロデキス トリン存在下で該リポソームに封入された薬物の被包によってもたらされた薬物 動態の顕著な修飾の結果、薬効を、100倍以上に増強することができる。例えば メトトレキサートの効能は、本発明の内容に従って投与する場合、130倍に増強 し、かつLD50は、1/110にも減少する。効能及びLD50のこれらの変化は、該生物 学的活性化合物の被包時の該リポソームへの導入のために、治療指数に有意の変 化がないことを示している。 本発明のリポソーム組成物は、臓器又は細胞を標的とする特異性を持たせるた めに修飾することができる。これらの修飾は、毒性が高い、もしくは重篤な副作 用を生じるような医薬品を投与するために、本発明のリポソーム組成物を用いる 場合に、特に意義がある。 リポソームの標的指向は、解剖学的及び機械的因子を基に分類されている。解 剖学的分類は、選択性の程度、例えば臓器特異性、細胞特異性又はオルガネラ特 異性を基にしている。機械的標的指向は、それが受動的であるか又は能動的であ るかによって区別することができる。受動的標的指向は、洞様毛細血管を有す臓 器の細胞内皮系の細胞への分布に、リポソームの自然の性質を利用する。一方能 動的標的指向は、自然に局在している部位よりも、臓器及び細胞の型に標的をあ わせるために、リポソームを、例えばモノクローナル抗体、糖類、糖脂質、タン パク質などの特定のリガンドとの組み合わせること、もしくは該組成物又はリポ ソームの大きさを変化することに起因する、該リポソームの変化に関連している 。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences(Gannaro,A.R.,Mack Publishi ng発行、18版、16911-1693）を参照。例えば、MVL-CD-MTX粒子は、体腔又は皮下 空間のような組織空間への注射後の、それらのリンパ及び体循環への取り込みを 減少するために、大きい平均粒度で合成することができる。それらの大きい粒度 は、さらにマクロファージへの取り込みも阻害する。 標的とされた送達システムの表面を、様々な方法で修飾することができる。本 発明のリポソーム組成物の場合、脂質群は、該リポソーム二重層と安定に連結し 標的リガンドを維持するために、このリポソームの脂質二重層に取り込まれる。 脂質鎖を標的リガンドに結合するために、様々な結合基を使用することができる 。標的とされた送達システムの表面に結合する化合物は、分子量約125-200の小 さいハプテンから、分子量が少なくとも6000であるより大きい抗原まで、様々で あることができるが、一般に分子量は1,000,000よりも小さい。 下記の実施例を、本発明の方法の様々な実施態様を詳細に説明するために記載 するが、いかなる形においても、限定を意図するものではない。実施例１ 多胞体リポソーム−メトトレキサート−β-シクロデキストリン製剤、MVL-CD-MT Xの合成 シクロデキストリン存在下でメトトレキサートを被包している多胞体リポソー ム（MVL-CD-MTX）は、Kimらの方法（Cancer Treat.Rep.71:705(1987)）に記載さ れた方法を、少し変法して用いた。簡単に述べると、MVL-CD-MTXの各バッチにお いて、不連続水相は、2-ヒドロキシ-β-シクロデキストリン溶液（100mg/ml）、 HCl（0.1N）及びメトトレキサート（10mg/ml）から成る。この不連続水相１mlを 、 ジオレオイルレシチン13.9μmol、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール3 .15μmol、コレステロール22.5μmol、トリオレイン2.7μmol及びクロロホルム １mlを含む１個の1-ドラムバイアルに加えた。このバイアルを、ボルテックスミ キサーの上部に水平に装着し、最高速度で６分間振盪した。得られた“油中水型 ”乳剤の半量を、先端が細いパスツールピペットを用い、各々水2.5ml、グルコ ース（32mg/ml）及び遊離塩基リジン（40μM）を含む、２個の1-ドラムバイアル に、迅速に移した。その後、各バイアルをボルテックスミキサーを用い、最高速 度で５秒間振盪し、クロロホルム小球を形成した。この２個のバイアル内のクロ ロホルム小球懸濁液を、水５ml、グルコース（32mg/ml）及び遊離塩基リジン（4 0mM）を含む、250mlの三角フラスコに移した。流量７リットル／分の窒素ガスを 用い、前記クロロホルムを、37℃で10〜15分間かけて蒸発させた。その後MVL-CD -MTX粒子を、600×ｇで５分間の遠心分離によって、分離し、0.9％NaCl溶液を用 い、３回洗浄した。実施例２ クモ膜下の薬物動態研究 ラットは、塩酸ケタミン（90mg/kg）及びアセトプロマジンマレエート（2.2mg ／kg、筋注）で麻酔し、便利な定位フレームに固定した。15番のブレードを用い 、後頭稜から耳の真後ろまで、長さ約１cmの正中線皮膚切開を行った。頭蓋の後 頭稜に沿って筋肉靭帯を、正中線両側に４mm、メスで剥離した。骨膜起子の鋭及 び鈍の両端を用い、後頭骨から筋肉を分離し、環椎後頭骨膜を外した。切開部に 牽引子を配置し、筋肉をわきに引っ張り、環椎後頭骨膜が良く見えるようにした 。0.9％NaClを溶媒とし、メトトレキサート100μg（0.22μmol）を含有する、非 被包メトトレキサート20μl又はMVL-CD-MTX20μlのいずれかを、前述の膜を介し て、30-ゲージ針を用い20秒間注入した。この針を抜き取り、皮膚を3-0絹糸で縫 合し、その動物に、水和作用のために、乳酸を添加したリンガ一液10mlを、皮下 投与した。 注入後適当な時点で、麻酔下で環椎後頭骨膜を再度露呈し、髄液を、19-ゲー ジ針で30〜60μl採取した。髄液試料は、各回とも、３匹のラットから得た：非 被包メトトレキサート群は、注入後、１分、４、24及び48時間で、Depo-メトト レキサート群は、注入後、１分後、１、３、７、14及び21日後に採取した。MVL- CD-MTXの髄液試料は、0.9％NaCl溶液70μlで希釈し、その後エッペンルフ微量遠 心分離１分間で、放出された遊離メトトレキサートを含む上清を、被包されたメ トトレキサートを含む沈殿から、分離した。次に、この沈殿に、メタノール50μ l及び滅菌水50μlを順に添加し、攪拌し、MVL-CD-MTX粒子を破壊した。前述の髄 液試料は、下記の高速液体クロマトグラフィー（HPLC）による分析を行うまで、 -20℃で凍結した。 髄液の採取後、それらの動物は、過量のケタミン（90mg/kg）及びアセトプロ マジン（20mg/kg）を腹腔内投与し、死に至らしめた。心穿刺で、血液標本を得 、かつ放血を行った。血漿を分離し、COBAS Fara装置（Roche Diagnostic Syste ms社）を用いたEmitメトトレキサートアッセイで測定するまで、-20℃で凍結し た。次に、頭蓋冠を露出し、注意深く骨鉗子で取り外す。脳槽の中身全体を、露 呈した脳から、スパーテルでかき集め、蒸留水で頭蓋全体を洗浄した。その後、 脊椎の内容物を別に収集し；尾のつけ根に対し、2.5cm突き出た地点で、低位の 腰椎孔へ、19-ゲージ針を挿入し、迅速に蒸留水を注入することによって、脊髄 を、頭蓋へと押し出した。空の脊柱管を蒸留水で完全に洗浄し、脊柱管のメトト レキサートを完全に回収した。脳槽試料は、脊柱管試料とは別に分析した。両方 の組織試料は、ポリトロンホモジナイザーを用い、水でホモジナイズした。実施例３ メトトレキサートの測定 脊髄内のメトトレキサート量は、大槽の髄液中のメトトレキサート量を加えて 算出した。脳及び脊髄のホモジナイズした試料は、Alkayalらの方法（Ther.Drug Monit.,12:191(1990)）で抽出した後、HPLCで分析した。簡略に述べると、ガラ ス遠心管中に、ホモジネートしたアリコートを500μl、テオフィリン水溶液100 μl（内部標準、2.0mg/ml）、トリクロロ酢酸250μl（10％水溶液）、及び氷酢 酸250μlを入れ、混合した。その後、メトトレキサートの遊離酸を、酢酸エチル 5mlで抽出した。酢酸エチル有機相は、デカントし、60℃の窒素下で蒸発した。 抽出された残渣を、移動相200μl及び得られた液体100μlを、HPLCに注入した。 H3PO4(10mM):メタノールの比180:540:280から成る移動相は、Watersモ デル510ポンプを用い、Beckman超球形（ultrasphere）オクタデシルシラン（ODS ）の５μm×4.6mm×25cmのカラム（Beckman社、カールスバート、CA）上を、１m l/分の流速で流した。メトトレキサートは、Watersモデル490プログラム可能な 多波長検出器（Waters Assoc.，ミルフォード、MA）を用い、303nmで検出した。 テオフィリン及びメトトレキサートの保持時間は、それぞれ5.2分及び7.2分であ った。検出限界は、注入されたメトトレキサート５pmolであった。実施例４ 薬物動態の分析 RSTRIPコンンピュータープログラム（MicroMath Scientific Software社、ソ ルトレーク、UT）を用い、薬物動態を分析した。血中濃度-時間曲線下面積（AUC ）は、最終測定濃度まで、線形の台形公式によって決定し、かつ無限大まで外挿 した。実施例５ MVL-CD-MTXの特徴 MVL-CD-MTXの平均体積負荷直径は、14.1±3.4（±標準偏差、SD）であった。 被包の有効性は、64.5±6％（n=6）、かつ捕捉された体積は、脂質の12.9±1.0 μl/μmolであった。MVL-CD-MTXを0.9％NaCl溶液中で、４℃で保存した場合の、 ４カ月後のメトトレキサート放出の低下は５％であった。実施例６ CNS薬物動態 図１及び２は、MVL-CD-MTX及び非被包されたメトトレキサートの、中枢神経系 （CNS）の薬物動態を比較した（CSF濃度及びCNS総量に関して）。遊離メトトレ キサートのCSF濃度は、第一日目に最大値に達し、その後２指数関数的（biexpon ential）に減少し、最初及び最終半減期は、それぞれ0.41及び5.4日であった。 最終半減期は、非被包されたメトトレキサートよりも、18倍長かった。 CNS内の総薬物量は、MVL-CD-MTX注入後９日の半減期で減少したのに対し、非 被包メトトレキサートの半減期は0.03日であった。21日目には、メトトレキサー トの18％が、MVL-CD-MTX注入後のCNSに残留していた。 CNS内でのメトトレキサート及びMVL-CD-MTXの薬物動態パラメーターを、表１ にまとめた。MVL-CD-MTX投与後の遊離メトトレキサートの最高濃度は、非被包メ トトレキサート投与後のそれの約1/70であった。脳槽内の総合メトトレキサート 量の割合は、MVL-CD-MTX注入後、１分、７、14及び21日でそれぞれ、12±８％、 65±11％、51±40％、及び65±36％で、非被包メトトレキサート注入後、１分、 ４時間後でそれぞれ、４±１％、及び23±１％であった。 血漿濃度の分析は、非被包メトトレキサート投与後の１点を除き（槽内注入後 ４時間:0.11±0.02μM）、メトトレキサートの検出不能濃度を示した（検出限界 は、0.02μM）。実施例７ 毒性 MVL-CD-MTXを注入したラットの行動に、異常は認められなかった。MVL-CD-MTX を注入した３匹のラットは、３週間かけて、343±５から383±19ｇに体重増加し た。一方、いずれの注入も外科的処置も施さなかった対照ラットは、340±１か ら400±12ｇまで増加した。 多胞体リポソーム内のメトトレキサートの被包は、髄液からの遊離メトトレキ サートの最終半減期を18倍増加した。遊離メトトレキサート濃度は、約0.5μM以 上であり、これはMVL-CD-MTX単回注入後７〜14日で、in vitroの試験より、推定 された細胞毒性を示す最低濃度と考えられる。対照的に、非被包薬物のこの期間 は、約１日であった。 MVL-CD-MTX群の遊離濃度の曲線下面積は、非被包群のそれの1/3であった。こ のことは、非被包群中に高い遊離メトトレキサート濃度が生じる場合の、メトト レキサート髄液クリアランス機構が飽和したことに起因するであろう。第二の可 能性は、遊離メトトレキサートのより多い分画が、拡大した暴露によって、脳及 び脊髄実質へと浸透し、その結果、より少ない分画が髄液中に残ることである。 しかし別の可能性は、MVL-CD-MTXの曲線下面積が、試料採取スケジュールによっ て、不十分であったことである。 メトトレキサートの総量及び脳槽内の量の比較（図２）は、MVL-CD-MTXの槽内 注入後の脊髄及び脳槽への、良い分布を示した。例えば、21日目の脳槽内のメト トレキサート量は、総量（脳＋脊髄）のわずかに65±36％であった。しかし、槽 試料のメトトレキサートの高い分画は、MVL-CD-MTX注入第一日目以降、遊離の薬 物の形態であった。髄液に対して高密度のMVL-CD-MTX粒子は、槽内髄液から、重 力によってMVL-CD-MTX粒子の沈殿を生じることがあるのに対し、放出された遊離 メトトレキサートは、拡散するよう遊離する。in vitro及びin vivo双方の、MVL -CD-MTXからメトトレキサートの延長された放出は、多胞体リポソームが、メト トレキサートの薬物貯蔵庫として有用であることを示している。 MVL-CD-MTXの神経毒性は、多胞体リポソーム内のメトトレキサートの初期のボ ーラスのほとんどを保持することによって、低減することができるが、腫瘍殺傷 力は、延長された時間、最低細胞毒性濃度よりもわずかに多い遊離メトトレキサ ートを維持することによって増強される。本発明は、メトトレキサートのような 、生物学的活性物質の徐放性薬物送達システムとしての、シクロデキストリンリ ポソームの有用性を明らかにしている。本発明は、ヒトにおける軟膜白血病又は 癌腫症の予防及び治療に関し、回数が少ないCSF内投与の有用性を明らかにして いる。実施例８ MVL-CD-MTXの皮下投与 BDF1及びDBA/2Jマウスは、Simonsen Laboratories社（ギルロイ、CA）から入 手した。L1210白血病は、雌のDBA/2Jマウスの、一連の腹腔内への継代接種によ って維持した。MVL-CD-MTXは、実施例１に記載されたように調製した。 皮下（sc）薬物動態試験を、雄のBDF1マウス、体重20〜25ｇを用いて行った。 マウスに、0.9％NaCl 200μlを溶媒とする、非被包標準メトトレキサート又はMV L-CD-MTXの10mg/kg（22μmol/kg）を腹部皮膚の中央に、30-ゲージ皮下注射器を 用いて皮下注射した。血液試料は、非被包メトトレキサート群は、０、0.25、１ 及び４時間の時点で、MVL-CD-MTX群は、０、１、３、７、14及び21日の時点で、 麻酔下で、頚静脈から採取した。各時点で、３匹の動物を使用した。血漿は分離 し、COBAS Fara装置（Rochediagnostic Systems社、モントクレア、NJ）で、Emi tRメトトレキサートアッセイで分析するまで、-20℃で凍結保存した。 次に、皮膚全体及びその下側に位置する腹膜を含む、腹壁組織の全体の厚さを 、肋骨縁から鼠蹊部へ、並びに一方の側腹部から他方へと切開した。この全部の 組織標本に、蒸留水を20ml以上加えた後、ポリトロンホモジナイザーでホモジナ イズした。このホモジネートを、バイオソニックIVプローブ超音波処理器で、最 大に調節し、60秒間超音波処理し、かつYMT限外ろ過膜（Amicon社、製品番号410 4）で、ろ過した。全ての試料はHPLCで分析するまで、-20℃で保存した。RSTRIP プログラムを用い、曲線をあてはめた。AUCは、線形台形公式で、最終測定濃度 まで引き、かつ無限大まで外挿した。実施例９ HPLCアッセイ H3PO4(10mM):KH2PO4(10mM)：メタノールの比が、162:488:350（pH=3）から成 る移動相を、Watersモデル510ポンプを用い、Beckman超球形ODS５μl×4.6mm×2 5cmのカラム上を、１ml/分の流速で流した。メトトレキサートは、UV Watersモ デル490プログラム可能な多波長検出器を用い、303nmで検出した。メトトレキサ ートの保持時間は、５分であり、検出限界は、注入されたメトトレキサート5pmo lであった。実施例10 毒性及び有効性試験 第０日目に、BDFIマウスの腹腔に、106のL1210細胞を注入し、かつ第１日目に 、0.9％NaCl溶液に懸濁された被包メトトレキサート又はMVL-CD-MTXを、皮下注 射で、単回投与処理した。各群は、動物５匹で、対照群（0.9％NaCl単独投与） は、10匹を使用した。各動物の生存を観察した。生存期間の中央値を使用し、下 記式に従い、“生命延長”（ILS）を算出した： ILS=(T/C)/C×100％ （式中、Ｔは、処理群の生存期間の中央値、及びＣは、対照群の生存期間の中央 値である）。実施例11 MVL-CD-MTX薬物動態 薬物動態のパラメーターを、表２にまとめた。皮下注射後、皮膚中のメトトレ キサートの総量は、指数関数的に減少し、半減期は、非被包メトトレキサートで は0.16時間で、MVL-CD-MTXでは50.4時間であった（図３）。血漿中の半減期は、 被包メトトレキサートは0.53時間で、MVL-CD-MTXは109時間であった。最高血漿 濃度は、被包メトトレキサートでは、15分後に17.4±5.2μM（SD）で、MVL-CD-M TXは、３日目に0.138±0.061μM（SD）であった（図４）。 実施例12 SC MVL-CD-MTXの有効性 図５は、マウスのL1210モデルのILS曲線を示す。最大効能（最大ILS）は、非 被包メトトレキサートは183％、MVL-CD-MTXは217％であった（マン・ホイトニー のノンパラメトリック検定により、=0.5）。非被包メトトレキサートに対するMV L-CD-MTXの単回投与の相対効能は、130（PHARM/PCSプログラム、MicroComputer Spesialists社、フィラデルフィア、PA）であった。LD50は、プロビット変換後 に計算した。このLD50は、非被包メトトレキサート単回投与では2650mg/kg であり、MVL-CD-MTXでは24mg/kgであり、それらの比は110であった。 非被包メトトレキサートと比較して、血漿の半減期は、206倍延長し、かつ血 漿濃度は1/126に減少したが、曲線下面積は変化がなかった。この薬物動態の顕 著な変化の結果、薬物の効能は130倍増強され、LD50値は、治療指数に顕著な変 化がないことを示した。実施例13 腹腔内投与のin vitroの薬物放出試験の薬物動態 メトトレキサート放出試験は、最大40倍量の0.9％NaCl溶液又は血液銀行から 入手したヒト血漿を添加して行い、MVL-CD-MTX沈殿を洗浄し、かつ４℃又は37℃ で保存した。37℃のインキュベーションでは、0.01％アジ化ナトリウムを添加し 、微生物の増殖を阻害した。適当な時点で、攪拌後アリコートを取り出し、５倍 量の0.9％NaCl溶液で希釈し、エッペンドルフ遠心分離で１分間遠心した。上清 を除去後、この沈殿にメタノール200μlを添加し、MVL-CD-MTX粒子を破壊し、か つ得られた混合物を分析まで-20℃で保存した。この沈殿中のメトトレキサート 量は、HPLCで分析し、MVL-CD-MTX残留物の初期量に対する百分率で表現した。メ トトレキサートは、実施例９に記載されたように、HPLCで測定した。実施例14 薬物動態試験 雄BDF1マウス、体重18〜25ｇを用い、in vivo試験を行った。マウス群に、非 被包メトトレキサート対照、シクロデキストリン-メトトレキサート対照（メト トレキサート20mg/ml;2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン2mg/ml；グ ルコース6.4mg/ml；遊離塩基リジン8mM;及びHCl 2mM）、又はMVL-CD-MTXとして 、0.9％NaCl １ml中のメトトレキサート10mg/kg量を、静脈注射した。非被包メ トトレキサート又はシクロデキストリン−メトトレキサート複合体注射後、０（ 注射直後）、１、４時間後に：並びに、MVL-CD-MTX注射後１、５、10、20日目に 、３匹のマウスを死にいたらしめ、血液試料を頚静脈から採集し、ヘパリン処理 した試験管に入れた。これらの血漿を分離し、COBAS Fara装置でEmitRメトトレ キサートアッセイによって分析するまで、-20℃で保存した。EmitRアッセイとは 、試料中に存在する薬物、及び抗体結合部位に関する酵素グルコース-6-リン酸 デ ヒドロゲナーゼで標識した薬物の競合を基にした、同族体酵素のイムノアッセイ 法である。感度限界は、0.02μMであった。 腹水試料５μlを、ガラス毛管ピペットに採取し、0.9％NaCl 140μMで希釈し た。MVL-CD-MTXを注射した動物は、この試料をエッペンドルフ遠心分離機で１分 間回転し、上清（遊離メトトレキサート）及び沈殿（被包されたメトトレキサー ト）に分離した。この沈殿に、メタノール50μlを添加し、攪拌し、多胞体粒子 を破壊した。その後腹腔を、0.9％NaCl溶液、２〜３mlで３回洗浄した。全試料 をHPLCで分析するまで、-20℃で保存した。これらの試料の抽出の必要はなく、 内部標準を使用せず、かつ妨害ピークは存在しなかった。RSTRIPコンピューター プログラムを用い、薬物動態データを分析した。曲線下面積は、線形台形公式で 、最終測定濃度まで引き、かつ無限大まで外挿した。実施例15 有効性及び毒性試験 第０日目に、BDFIマウスの腹腔内に、106のL1210細胞を接種し、かつ第１日目 に、0.9％NaCl溶液１mlを溶媒とする、非被包メトトレキサート、MVL-CD-MTX又 は空の多胞体リポソームを、単回腹腔内注射し、処理した。各群は動物５匹で、 未処理対照群（0.9％NaCl溶液１ml投与）は、15匹を使用した。結果は、生存延 長で表した。実施例16 in vitro放出試験 得られた多胞体リポソーム粒子は、体積負荷した平均直径（±SD）が11.3±3. 3μM（図６及び７）、並びに捕捉された割合は、64.5±6.0％（n=6）であった。 ４℃の0.9％NaCl溶液中のMVL-CD-MTXの保存は、４カ月で５％の漏出を起こした 。37℃の0.9％NaCl溶液中では、3.5カ月で、多胞体リポソーム粒子の内部のメト トレキサート初期量の63±12％（平均±SD）であった。37℃のヒト血漿では、薬 物放出の半減期は、40日であった（図８）。実施例17 薬物動態 腹腔内投与の薬物動態のパラメーターを、表３にまとめた。MVL-CD-MTX注射後 、 腹腔内のメトトレキサート総濃度は、５日間で、５倍に増加した（図８）。この 間、腹水量は顕著に減少した。第１日目以降、総濃度は減少し、半減期は1.9日 であった（図９）。 実施例18 有効性試験 マウスのL1210モデルについて、図10は、生存曲線を、図11は、ILS曲線を示す 。等能用量（EPD）は、MVL-CD-MTXは6mg/kgで、非被包メトトレキサート適用量 として算出された非被包メトトレキサートは2000mg/kgであった。従って、MVL-C D-MTXは、メトトレキサート単回投与の効能を334倍増強した。最大有効性（最大 ILS）は、非被包メトトレキサートの100％ILSから、MVL-CD-MTXの217％ILSに、 ２倍以上増加した（マン・ホイトニーのノンパラメトリック検定で、p<0.01）。 LD50値は、プロビット変換後PHARM/PCSプログラム（MicroComputer Specialis ts社、フィラデルフィア、PA）で計算した。LD50値は、非被包メトトレキサート の単回投与で2755mg/kgであり、MVL-CD-MTXでは17.5であった。単回腹腔内投与 用量の治療指数（TI）は、下記式で算出した： TI=LD50/EPD TIは、非被包メトトレキサートが1.4で、MVL-CD-MTXが2.9であった。グルコース を含むがメトトレキサートを含まない、空の多胞体リポソームは、腫瘍を伴わな い５匹のマウス群では、毒性がなかった。 MVL-CD-MTXは、４℃で保存した場合、非常に安定であった。その薬物動態試験 は、多胞体リポソーム内被包によって、薬物作用が持続することを示した。MVL- CD-MTX投与後の、腹腔内の遊離メトトレキサート濃度の半減期は、非被包メトト レキサート投与後よりも73倍延長した（39.6時間対0.54時間）。 MVL-CD-MTX投与後の腹腔内のメトトレキサート総濃度は、第１日目に実質的に 増加し、１週間の間は、元来の濃度よりも高い状態を保った。この初期の濃度上 昇は、懸濁媒質に対する多胞体リポソーム粒子のクリアランスの相違によるもの であろう。 MVL-CD-MTX注射後の血漿AUCは、非被包メトトレキサート注射後のそれに類似 していた（それぞれ、18.4及び11.2μM/時）。このことは、MVL-CD-MTX由来のメ トトレキサートは全て体循環へと生物学的に利用されたことを示している。 本願明細書中に記載された全ての特許及び論文は、本発明が関連する業者の水 準を示すものである。全ての特許及び論文は、各論文が具体的かつ個別に内容と して引用されるのと同様に、本願明細書中に内容として引用される。 当業者は、本発明は、それら固有のものに加え、目的を実行し、かつ言及され た結果及び利点を得ることに適合していることを、容易に理解するであろう。本 願明細書中に記載された方法、操作、処理、分子及び具体的な化合物に沿った本 発明の実施態様は、現在の好ましい実施態様の代表的、典型的なものであり、か つ本発明の範囲を限定することを意図したものではない。それらの変更及び別の 使用は、請求の範囲によって定義された本発明の思想の範囲内で包含されたもの であることは、当業者には、明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．被包された生物学的活性水溶性化合物を含有するリポソーム組成物であって 、 このリポソーム組成物がさらに、内部に被包されたシクロデキストリンを含み ；かつ該生物学的活性化合物が、前記リポソーム組成物から、シクロデキストリ ン遊離リポソーム組成物からよりも、より遅い速度で放出されるような、リポソ ーム組成物。 ２．前記リポソーム組成物が、単層膜、多重層及び多胞体リポソームの群から選 択された、請求の範囲第１項記載の組成物。 ３．前記生物学的活性化合物の水への溶解度が、シクロデキストリン非存在下で 、１μg/ml以上である、請求の範囲第１項記載の組成物。 ４．前記リポソームが、多胞体である、請求の範囲第１項記載の組成物。 ５．前記化合物が、抗腫瘍薬、抗感染症薬、抗うつ薬、抗ウイルス薬、抗侵害受 容薬、抗不安薬及びホルモンからなる群から選択された、請求の範囲第１項記載 の組成物。 ６．前記化合物が、抗腫瘍薬である、請求の範囲第１項記載の組成物。 ７．前記化合物が、抗感染症薬である、請求の範囲第１項記載の組成物。 ８．前記化合物が、抗ウイルス薬である、請求の範囲第１項記載の組成物。 ９．前記化合物が、抗不安薬である、請求の範囲第１項記載の組成物。 10．前記化合物が、抗うつ薬である、請求の範囲第１項記載の組成物。 11．前記化合物が、ホルモンである、請求の範囲第１項記載の組成物。 12．前記化合物が、抗侵害受容薬である、請求の範囲第１項記載の組成物。 13．前記シクロデキストリンが、該組成物中に、約10mg/ml〜約400mg/mlの量で 存在する、請求の範囲第１項記載の組成物。 14．前記シクロデキストリンが、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリ ン、γ-シクロデキストリン、メチルシクロデキストリン、エチルシクロデキス トリン、ヒドロキシエチルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキ ストリン、分枝したシクロデキストリン、シクロデキストリンポリマー及びモノ スクシニルジメチルβ-シクロデキストリンからなる群から選択される、請求の 範囲第１項記載の組成物。 15．前記シクロデキストリンが、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン である、請求の範囲第12項記載の組成物。 16．前記リポソーム組成物が、さらに、生体臓器内の所望の位置を標的する手段 を含む、請求の範囲第１項記載の組成物。 17．前記手段が、糖、糖脂質及びタンパク質からなる群から選択された分子の一 部との結合によるものである、請求の範囲第16項記載の組成物。 18．前記タンパク質が、抗体である、請求の範囲第15項記載の組成物。 19．化合物を被包しているリポソームを投与することを含み、このリポソームが さらにシクロデキストリンを被包しているような、動物における生物学的活性化 合物の半減期を延長する方法。 20．前記リポソームが、単層膜、多重層及び多胞体リポソームの群から選択され た、請求の範囲第19項記載の組成物。 21．前記生物学的活性化合物の水への溶解度が、該シクロデキストリン非存在下 で、１μg/ml以上である、請求の範囲第19項記載の組成物。 22．前記シクロデキストリンが、該組成物中に、約10mg/ml〜約400mg/mlの量で 存在する、請求の範囲第19項記載の組成物。 23．前記シクロデキストリンが、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリ ン、γ-シクロデキストリン、メチルシクロデキストリン、エチルシクロデキス トリン、ヒドロキシエチルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキ ストリン、分枝したシクロデキストリン、シクロデキストリンポリマー及びモノ スクシニルジメチルβ-シクロデキストリンからなる群から選択される、請求の 範囲第22項記載の組成物。 24．前記シクロデキストリンが、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン である、請求の範囲第23項記載の組成物。 25．前記化合物が、抗腫瘍薬、抗感染症薬、抗うつ薬、抗ウイルス薬、抗侵害受 容薬、抗不安薬及びホルモンからなる群から選択された、請求の範囲第19項記載 の組成物。 26．前記化合物が、抗腫瘍薬である、請求の範囲第19項記載の組成物。 27．前記化合物が、抗感染症薬である、請求の範囲第19項記載の組成物。 28．前記化合物が、抗ウイルス薬である、請求の範囲第19項記載の組成物。 29．前記化合物が、抗不安薬である、請求の範囲第19項記載の組成物。 30．前記化合物が、抗うつ薬である、請求の範囲第19項記載の組成物。 31．前記化合物が、ホルモンである、請求の範囲第19項記載の組成物。 32．前記化合物が、抗侵害受容薬である、請求の範囲第19項記載の組成物。 33．前記シクロデキストリンが、該リポソーム中に、約10mg/ml〜約400mg/mlの 量で存在する、請求の範囲第19項記載の組成物。 34．前記シクロデキストリンが、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリ ン、γ-シクロデキストリン、メチルシクロデキストリン、エチルシクロデキス トリン、ヒドロキシエチルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキ ストリン、分枝したシクロデキストリン、シクロデキストリンポリマー及びモノ スクシニルジメチルβ-シクロデキストリンからなる群から選択される、請求の 範囲第19項記載の組成物。 35．前記シクロデキストリンが、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン である、請求の範囲第34項記載の組成物。 36．個体の病態生理学的状態を、リポソーム組成物を該個体に投与することで治 療する方法で、該組成物が、該リポソーム内に被包された治療的に有効量の生物 学的活性化合物を含み、該リポソーム組成物がさらにシクロデキストリンを被包 している方法。 37．前記リポソームが、単層膜、多重層及び多胞体リポソームの群から選択され た、請求の範囲第36項記載の組成物。 38．前記生物学的活性化合物の水への溶解度が、シクロデキストリン非存在下で 、１μg/ml以上である、請求の範囲第36項記載の組成物。 39．前記化合物が、抗腫瘍薬、抗感染症薬、抗うつ薬、抗ウイルス薬、抗侵害受 容薬、抗不安薬及びホルモンからなる群から選択された、請求の範囲第36項記載 の組成物。 40．前記化合物が、抗腫瘍薬である、請求の範囲第36項記載の組成物。 41．前記化合物が、抗感染症薬である、請求の範囲第36項記載の組成物。 42．前記化合物が、抗ウイルス薬である、請求の範囲第36項記載の組成物。 43．前記化合物が、抗不安薬である、請求の範囲第36項記載の組成物。 44．前記化合物が、抗うつ薬である、請求の範囲第36項記載の組成物。 45．前記化合物が、ホルモンである、請求の範囲第36項記載の組成物。 46．前記化合物が、抗侵害受容薬である、請求の範囲第36項記載の組成物。 含む、請求の範囲第１項記載の組成物。 47．前記シクロデキストリンが、該組成物中に、約10mg/ml〜約400mg/mlの量で 存在する、請求の範囲第36項記載の組成物。 48．前記シクロデキストリンが、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリ ン、γ-シクロデキストリン、メチルシクロデキストリン、エチルシクロデキス トリン、ヒドロキシエチルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキ ストリン、分枝したシクロデキストリン、シクロデキストリンポリマー及びモノ スクシニルジメチルβ-シクロデキストリンからなる群から選択される、請求の 範囲第36項記載の組成物。 49．前記シクロデキストリンが、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン である、請求の範囲第48項記載の組成物。
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