JPH09501417A - Ｃｃｋまたはガストリン拮抗剤として有用な１，５‐ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、ガストリンおよびＣＣＫの拮抗物質である。 （式中、Ｒ¹はフェニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-11架橋シクロアルキルまたはＣ_1-6アルキル基を表し、前記アルキル基はヒドロキシ、フェニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、またはＣ_7-11架橋シクロアルキル基により置換されていてもよく、Ｒ²は基（ＣＨ₂）_nＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｏ（ＣＨ₂）_pＲ⁶、または（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹により置換されたフェニルを表し、Ｒ³は１つまたは２つのハロゲン原子により置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ⁴は水素またはＣ_1-4アルキルを表し、Ｒ⁵はアシル、またはＣ_2-4アルキルを表し、前記アルキルは１または２以上のヒドロキシ、カルボキシルおよび／またはアミノ基により置換されているか、またはＲ⁴およびＲ⁵はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は酸素、硫黄または窒素から選択される追加の異種原子を含有するおよび／または１または２つのＣ_1-4アルキルまたはヒドロキシ基で置換されていてもよく、Ｒ⁶はヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ⁷またはＮＲ⁸Ｒ⁹を表し、Ｒ⁷は水素またはＣ_1-4アルキルまたは代謝的に不安定なエステル基を表し、Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-4アルキル、アシルまたは置換Ｃ_2-6アルキルを表し、前記置換Ｃ_2-6アルキルは１または２以上のヒドロキシ、カルボキシルおよび／またはアミノ基により置換されているか、またはＲ⁸およびＲ⁹はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は酸素、硫黄または窒素から選択される追加の異種原子を含有しおよび／または１または２つのＣ_1-4アルキルまたはヒドロキシ基で置換されていてもよく、Ｒ¹⁰は水素またはハロゲン原子を表し、Ｒ¹¹は代謝的に不安定なエステル基を表し、ｍは０、１または２であり、ｎは０または１であり、ｐは１〜４の整数であり、Ｘは酸素またはＮＨである）

Description

【発明の詳細な説明】 ＣＣＫまたはガストリン拮抗剤として 有用な１，５−ベンゾジアゼピン誘導体 本発明は、新規な１，５−ベンゾジアゼピン誘導体、およびそれらの製造方法 、それらを含有する医薬組成物および医学におけるそれらの使用に関する。 コレシストキニン（ＣＣＫ）およびガストリンは、胃腸組織および中枢神経系 の中に存在する、構造的に関係するペプチドである。コレシストキニンは、ＣＣ Ｋ−３３、すなわち、その本来単離された形態の３３の遊離アミノ酸の神経ペプ チド、そのカルボキシ末端のオクトペプチドサルフェート、すなわちＣＣＫ−８ （また天然に存在する神経ペプチド）、および３９−および１２−アミノ酸の形 態を包含する。ガストリンは３４−、１７−および１４−アミノ酸の形態で存在 し、最小の活性な配列はＣ−末端のテトラペプチド、Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ− Ｐｈｅ−ＮＨ₂（ＣＣＫ−４）であり、これはＣＣＫおよびガストリンの両方が 共有する共通の構造要素である。 ＣＣＫおよびガストリンは胃腸のホルモンおよび神経系および抹消系における 神経伝達物質であり、そして体を通じて種々の部位に位置する特定のレセプター に結合することによってそれらのそれぞれの生物学的役割を実行する。 ＣＣＫ−ＡおよびＣＣＫ−Ｂと呼ぶコレシストキニンレセプターの少なくとも ２つのサブタイプが存在し、そして両方は末梢系および中枢神経系において見出 される。動物、特にヒトの胃腸および中枢神経系のＣＣＫに関係するおよび／ま たはガストリンに関係する疾患を予防および治療するための、ＣＣＫおよびガス トリンのレセプターの拮抗物質が開示されてきた。 米国特許第４，９８８，６９２号は、３−アシルアミノ１−アルキル−５−フ ェニル１，５−ベンゾジアゼピン誘導体の一群をコレシストキニン拮抗物質とし て記載している。さらに、この明細書は、これらの化合物がＣＣＫ−Ｂレセプタ ーよりもＣＣＫ−Ａレセプターに対して有意に大きい親和性を有することを教示 している。 今般、われわれは、ガストリンおよび／またはＣＣＫの、特に、活性の特に有 利な概略を示すＣＣＫ−Ｂレセプターにおけるガストリンおよび／またはＣＣＫ の、有効で特定の拮抗物質である、３−置換１，５−ベンゾジアゼピン化合物の 新規な群を発見した。 従って、本発明は、一般式（Ｉ）： （式中、 Ｒ¹はフェニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-11架橋シクロアルキルまたはヒド ロキシ、フェニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、または Ｃ_7-11架橋シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基を表 し、 Ｒ²は基（ＣＨ₂）_nＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｏ（ＣＨ₂）_pＲ⁶、または （ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹により置換されたフェニルを表し、 Ｒ³は１つまたは２つのハロゲン原子により置換されていてもよいフェニルを 表し、 Ｒ⁴は水素またはＣ_1-4アルキルを表し、 Ｒ⁵はアシル、または１または２以上のヒドロキシ、カルボキシルおよび／ま たはアミノ基により置換されたＣ_2-4 ルキルを表すか、またはＲ⁴およびＲ⁵はそ れらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複素環式環を形成し、前 記複素環式環は酸素、硫黄または窒素から選択される追加の異種原子を含有しお よび／または１または２つのＣ_1-4アルキルまたはヒドロキシ基で置換されるこ とができ、 Ｒ⁶はヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ⁷またはＮＲ⁸Ｒ⁹を表し、 Ｒ⁷は水素またはＣ_1-4アルキルまたは代謝的に不安定なエステル基を表し、 Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-4アルキル、アシルまたは１または２以上のヒドロキシ、カル ボキシルおよび／またはアミノ基により置換されたＣ_2-6アルキルを表すか、ま たはＲ⁸およびＲ⁹はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複 素環式環を形成し、前記複素環式環は酸素、硫黄または窒素から選択される追加 の異種原子を含有しおよび／または１または２つのＣ_1-4アルキルまたはヒドロ キシ基で置換されていてもよく、 Ｒ¹⁰は水素またはハロゲン原子を表し、 Ｒ¹¹は代謝的に不安定なエステル基を表し、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０または１であり、 ｐは１〜４の整数であり、 Ｘは酸素またはＮＨである） の化合物およびそれらの薬学上許容される塩を提供する。 式（Ｉ）の化合物は少なくとも１つの不斉炭素（すなわち、ジアゼピン環の３ −位を占有する炭素原子）を有し、こうして本発明の化合物はすべての立体異性 体およびラセミ体を含むそれらの混合物を包含することが理解されるであろう。 式（Ｉ）の化合物において、「アルキル」は、置換基または置換基の一部分と して使用するとき、基が直鎖状または分枝鎖状であることができることを意味す る。従って、Ｃ_1-6アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル 、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネ オペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３− ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルを包含する。 基Ｒ¹について、用語Ｃ_3-7シクロアルキルは、基または基の一部分として、モ ノサイクルのアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン チル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。用語Ｃ_7-11架橋シクロ アルキルは、アダマンチル、ノルボルナニルまたはノルボルネニルのような基を 意味する。 基Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹について、用語Ｃ_1-4アルキルは３−４ −シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）ならびに上に 定義したような直鎖状または分枝鎖状のアルキルを包含する。 式（Ｉ）の化合物の定義において、ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまた はヨードの置換基を表すことができる。 Ｒ²が単一の置換基により置換されたフェニル基であるとき、これはオルト、 またはより好ましくはメタまたはパラ位に存在することができる。 基Ｒ⁴およびＲ⁵がそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環式基を 表すとき、適当な基の例はモルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、チオモル ホリノ、ピペリジノ、４，４−ジメチルピペリジノおよびピロリジノを包含する 。 Ｒ⁵がアシルを表すとき、これは、例えば、Ｃ_1-6アルカノイル、例えば、ホル ミルまたはアセチルであることができる。 Ｒ⁵が１または２以上のヒドロキシル基により置換されたＣ_2-4アルキルを表す とき、このような基の例は２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２ −ヒドロキシプロピルまたは２，３−ジヒドロキシプロピルを包含する。 Ｒ⁸およびＲ⁹がそれらが結合する窒素原子と一緒になって複素環式基を表すと き、適当な基の例はモルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、ピペリジノ、ピ ロリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノを包含する。 Ｒ¹⁰がハロゲンであるとき、これは好ましくは塩素またはフッ素である。 ｍが１または２であるとき、１または２以上のハロゲン、例えば、塩素または フッ素は好ましくは７および／または８位に存在する。 Ｒ¹がヒドロキシルにより置換されたアルキル基を表すとき、これは好ましく はヒドロキシにより置換されたＣ_3-6アルキル基である。このような基の例は、 ２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−メチルブチルおよび２−ヒドロ キシ−３，３−ジメチルブチルを包含し、それらのうちで２−ヒドロキシ−３− メチルブチル、および２−ヒドロキシ−３，３，−ジメチルブチルは特に好まし い。 Ｒ¹がＣ_3-7シクロアルキル基により置換されたアルキル基を表すとき、これは 好ましくはＣ_3-7シクロアルキル、例えば、シクロペンチル、により置換された Ｃ_2-3アルキル基、例えば、エチルまたは１−メチルエチル、であるか、または Ｒ¹はシクロヘキシルメチルを表す。 Ｒ¹が架橋Ｃ_7-11シクロアルキル基であるとき、これは、例えば、アダマンチ ル基、例えば、１−アダマンチルまたは２−アダマンチル基または２−ノルボル ナニル基であることができる。 Ｒ¹が架橋Ｃ_7-11シクロアルキル基により置換されたアルキル基であるとき、 これは架橋Ｃ_7-11シクロアルキル基により置換された好ましくはエチル基または より好ましくメチル基である。適当な架橋シクロアルキルの例は、アダマンチル 基、例えば、１−アダマンチルまたは２−アダマンチル基、２−ノルボルナニル 基または５−ノルボルナニル基であることができる。最も好ましくは、Ｒ¹は１ −アダマンチルメチルを表す。 Ｒ¹がフェニルにより置換されたアルキルであるとき、これは、例えば、ベン ジルまたはフェネチルであることができる。 Ｒ¹がアルコキシカルボニルにより置換されたアルキルであるとき、これはア ルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニ ルにより置換されたメチルである。 式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｒ¹がフェニル、アダマンチル、ノル ボルナニル、フェネチル、Ｃ_4-6アルキル、例えば、ｎ−ブチル、３−メチルブ チル、３，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブ チル、Ｃ_3-6ヒドロキシアルキル、例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒド ロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル、架橋Ｃ_7-10 シクロアルキル基により置換されたＣ_1-2アルキル、例えば、２−ノルボル ナニルメチル、５−ノルボルナニルメチル、２−アダマンチルメチル、２−アダ マンチルエチル、２−（１−アダマンチル）エチル、１−アダマンチルメチル、 アルコキシカルボニルアルキル、例えば、メトキシカルボニルメチルまたはｔ− ブトキシカルボニルメチル、または２−シクロペンチルエチルを包含する。 式（Ｉ）の化合物の特に好ましいクラスは、Ｒ¹が３−メチル−１−ブチルま たは殊にアダマンチルメチルである化合物である。 化合物のさらに好ましいクラスは、Ｒ²が（ＣＨ₂）_nＮＲ⁴Ｒ⁵（ここでｎは１ でありそしてＮＲ⁴Ｒ⁵は５〜７員の飽和複素環式環、例えば、モルホリノである か、またはｎは０であり、Ｒ⁴は水素であり、そしてＲ⁵はＣ_1-6アルカノイル、 例えば、ホルミルまたはアセチルを表すか、またはＲ⁵は１つまたは２つのヒド ロキシ基で置換されたＣ_2-4アルキル、例えば、２，３−ジヒドロキシプロピル を表す）、Ｏ（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｒ⁷（ここでＲ⁷は水素またはＣ_1-4アルキル、例え ば、エチルを表し、そしてｐは２〜４、例えば、３の整数である）または（ＣＨ₂ ）_nＣＯ₂Ｒ¹¹にこでｎは０であり、そして特にＲ¹¹はモルホ リノエチルである）から選択される基で置換されたフェニルを表す化合物である 。化合物のこのクラスの範囲内で、置換基がフェニル環のメタ位に存在する化合 物は特に好ましい。 化合物の他の好ましいクラスは、Ｒ³がフッ素により置換されていてもよいフ ェニル、例えば、フェニルまたは２−フルオロフェニルを表す化合物である。 ＸがＮＨである式（Ｉ）の化合物は、化合物の他の好ましいクラスを表す。 式の化合物の特に好ましい群は、Ｒ¹が１−アダマンチルメチルを表し、Ｒ²が モルホリノメチル、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、２，３−ジヒドロキシプ ロピルアミノ、Ｏ（ＣＨ₂）₃ＣＯ₂Ｒ⁷（ここでＲ⁷はＨまたはエチルである）、 または（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹（Ｃこでｎは０であり、そしてＲ¹¹はモルホリノエ チルを表す）により置換されたフェニルであり、Ｒ³がフェニルであり、Ｒ¹⁰が 水素であり、そしてＸがＮＨである化合物、および特にその（＋）鏡像異性体で ある。 本発明の好ましい群は、次のものを包含する： （＋）Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェ ニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３− イル］−Ｎ’−［３−（４−モルホリノメチル）フェニル］尿素； （＋）Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェ ニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３− イル］−Ｎ’−［４−［３−（エトキシカルボニル）プロピル−１−オキソ］フ ェニル］尿素； （＋）Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェ ニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３− イル］−Ｎ’−［４−（４−オキソブタン酸）フェニル］尿素； （＋）Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェ ニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３− イル］−Ｎ’−［３−［２−（４−モルホリノ）エトキシカルボニル］フェニル ］尿素； （＋）Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェ ニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３− イル］−Ｎ’−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）フェニル］尿素 ； Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェニル− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ’−（３−ホルミルアミノフェニル）尿素； Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェニル− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ’−（３−アセトアミドフェニル）尿素；および それらの（＋）鏡像異性体。 式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩は、例えば、薬学上許容される無機ま たは有機の酸から形成された通常の塩ならびに第四アンモニウムの酸付加塩を包 含する。適当な塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、 フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイ ン酸、酒石酸、クエン酸、パモ酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル 酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの塩 を包含する。他の酸、例えば、シュウ酸は、それら自体薬学上許容されないが、 本発明の化合物およびそれらの薬学上許容される塩を得るときの中間体として有 用な塩の製造において有用であることがある。 Ｒ⁷が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、適当なカチオンと薬学上許容される塩 を形成することができる。適当な薬学上許容されるカチオンは、アルカリ金属 （例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カル シウムまたはマグネシウム）のカチオンを包含する。 基Ｒ⁷およびＲ¹¹について、代謝的に不安定なエステルという用語は、非置換 もしくは置換のアミノアルキルエステル（例えば、アミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ −ジエチルアミノ）エチル、または２−（４−モルホリノ）エチルのエステル） またはアシルオキシアルキルエステル、例えば、アシルオキシメチルまたは１− アシルオキシエチル、例えば、ピバロイルオキシメチル、１−ピバロイルオキシ エチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−メトキシ−１−メチル −エチルカルボニルオキシエチル、１−ベンゾイルオキシエチル、イソプロポキ シカルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シク ロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチ ルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシ ルオキシカルボニルオキシエチル、１−（４−テトラヒドロピラニルオキシカル ボニルオキシエチル）または１−（４−テトラヒドロピラニルカルボニルオキシ ）エチルを包含する。 式（ｉ）の化合物並びにそれらの塩および代謝的に不安定なエステルは、溶媒 和物、例えば、水和物を形成することができ、そして本発明はこのような溶媒和 物を包含する。 本発明の化合物はガストリンおよび／またはＣＣＫ、特にＣＣＫ−Ｂ−レセプ ターにおけるガストリンおよび／またはＣＣＫ、の有効で特定の拮抗物質である 。このように、本発明の化合物は、例えば、モルモットの分離した回腸の縦走筋 の筋層間神経叢においてＣＣＫ−Ａ拮抗物質の存在下にＣＣＫ−４の収縮作用を 阻害する化合物の能力により証明されるように、特にＣＣＫ−Ｂレセプターにお けるＣＣＫの拮抗物質であることが示された。 本発明の化合物は、また、モルモットの分離した回腸の縦走筋の筋層間神経叢 においてＣＣＫ−８の収縮活性を阻害する能力により証明されるように、ガスト リンおよび／またはＣＣＫ−Ｂレセプターにおけるそれらの活性と比較して、Ｃ ＣＫ−Ａレセプターにおいて有意に弱い活性を有することが発見された。 モルモットの分離した回腸の縦走筋の筋層間神経叢の調製および使用は、Ｋ− Ｈ Ｂｕｃｈｈｅｉｔら、Ｎａｕｙｎ−Ｓｃｈｍｅｉｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃ ｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、（１９８５）、３２９、ｐ．３６−４１およびＶ．Ｌ ．Ｌｕｃａｉｔｅｓら、（１９９１）、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈ ｅｒ．、２５６、６９５−７０３に記載された。 本発明の化合物は、また、Ｊ．Ｊ．ＲｅｅｖｅｓおよびＲ．Ｓｔａｂｌｅｓ、 Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８５、８６、ｐ．６７７−６８４に記載 されている手順を使用して、ラットの分離した胃粘膜からのペンタガストリン刺 激酸分泌を阻害するそれらの能力により証明されるように、ガストリンの拮抗物 質であることが示された。 ＣＣＫ−Ａレセプターを超えたＣＣＫ−Ｂレセプターについての本発明の化合 物のより大きい親和性は、また、Ｇ．Ｄａｌ Ｆｏｒｎｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍｃ ｏｌ．Ｅｘｐ．＆ Ｔｈｅｒ．２６１、１０５６−１０６３、１９９２に記載さ れているＣＣＫレセプターの結合アッセイを使用して確立された。 したがって、本発明の化合物は、ガストリンまたはＣＣＫの作用の改変が治療 上有益である哺乳動物、特にヒト、における疾患の治療および／または予防に有 用である。このように、本発明の化合物は、ＣＣＫおよび／またはガストリンが 関係する中枢神経系の疾患の治療に有用である。例えば、不安の障害（恐慌性障 害、広場恐怖症、社会恐怖症、単純恐怖症、強迫障害、外傷後ストレス障害、お よび一般的不安障害を包含する）、遅発性ジスキネジア、うつ症、パーキンソン 病または精神病が挙げられる。本発明の化合物は、また、胃腸障害、特に胃の酸 度の低下において有利である障害の治療に有用である。このような障害は、消化 性潰瘍、逆流性食道炎およびゾリンジャー・エリソン症候群を包含する。それら は、また、胃腸障害、例えば、過敏性腸症候群、膵臓分泌過多、急性膵臓炎、運 動障害、洞Ｇ細胞過形成、底部粘膜過形成または胃腸新生物の処置に有用である 。それらは、また、乱用および禁断症状の薬物または物質への依存性、ジル・ド ・ラ・ツレット症候群、または食欲調節系の機能障害の処置、ならびに肺、食道 下部、膵臓、胃、腸および結腸のある種の腫瘍の治療に有用である。本発明の化 合物は、また、直接的に痛覚消失を誘発し、または麻酔薬または非麻酔薬を介し た痛覚消失、ならびに麻酔または痛感覚の喪失を増強するために有用である。し たがって、本発明は、治療、特にヒトの医学において使用するための式（Ｉ）の 化合物またはその薬学上許容される塩または溶媒化合物を提供する。 他の面によれば、本発明は、ガストリンおよび／またはＣＣＫの作用の改変が 治療上有益である症状の治療用薬物の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその 薬学上許容される塩または溶媒化合物の使用を提供する。 本発明の他の面によれば、われわれは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許 容される塩または溶媒和物の有効量を患者に投与することからなる、ガストリン および／またはＣＣＫの作用の改変が治療上有益である症状についてヒトを包含 する哺乳動物を治療する方法を提供する。 本明細書における処置についての言及は、確立された疾患および症候群の予防 ならびに治療にまで及ぶことは、当業者に明らかであろう。 さらに理解されるように、治療における使用に要求される本発明の化合物の量 は、治療する症状の特質および患者の年令および症状とともに変化し、そして究 極的には付属の医師または獣医師の判断によるであろう。しかしながら、一般に は、大人の患者の治療に使用される投与量は典型的には０．０１〜２０００ｍｇ ／日、例えば、０．０１〜５００ｍｇ／日であろう。 所望の投与量は、好都合には、単一の投与量で提供するか、または適当な間隔 で、例えば、２、３、４またはそれ以上の分割投与量／日で分割した投与量で投 与することができる。 本発明の化合物は動物においてＣＣＫの機能に拮抗するので、また、約１ｍｇ ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの１日量で動物の食物の摂取を増加するために飼料の添 加剤として使用することができる。 治療における使用のために、本発明の化合物を化学物質としてそのまま投与す ることができるが、活性成分を医薬処方物として提供することが好ましい。 従って、本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩 並びにそのための１種または２種以上の薬学上許容される担体および、必要に応 じて、他の治療成分および／または予防成分を含んでなる医薬処方物を提供する 。担体は、処方物の他の成分と適合性でありかつその受容体に対して有害でない という意味において「許容され」なくてはならない。 本発明の組成物は、経口的、経頬的、非経口的、移植、または直腸の投与のた めに特に処方された形態の組成物を包含する。経口投与が好ましい。 経口的投与のための錠剤およびカプセル剤は、普通の賦形剤、例えば、結合剤 、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ヒド ロキシプロピルセルロース、澱粉のりまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例 えば、ラクトース、糖、微結晶質セルロース、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシ ウムまたはソルビトール；滑剤、例えば、水素化植物油、ステアリン酸マグネシ ウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、 例えば、ジャガイモ澱粉またはグリコール酸ナトリウム澱粉、または湿潤剤、例 えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有することができる。錠剤はこの分野におい てよく知られている方法に従いコーティングすることができる。経口的液体製剤 は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシ ルの形態であることができるか、または経口ドロップとしてまたは使用前に水ま たは 他の適当なビヒクルで構成するための乾燥生成物として提供することができる。 このような製剤は、普通の添加剤、例えば、懸濁剤、例えば、ソルビトールシロ ップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチ ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルま たは水素化食用脂肪；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノ−オレエート またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含む）、例えば、アーモンド油、分 留ココナッツ油、油状エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール ；および防腐剤、例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートま たはソルビン酸を含有することができる。組成物は、また、坐剤として、例えば 、普通の坐剤基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドを含有する坐剤 として処方できる。 経頬投与のために、組成物は慣用法で処方された錠剤またはトローチ剤の形態 を取ることができる。 本発明による組成物は、注射または連続的注入による非経口的投与用に処方で きる。注射処方物は、防腐剤を添加した単位投与形態で、前もって充填した注射 器、バイアルおよびアンプルで、または多投与量容器で提供することができる。 組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、または乳濁液のような形 態を取ることができ、そして処方剤、例えば、懸濁剤、安定剤および／または分 散剤を含有できる。また、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、無 菌の発熱物質を含まない水で構成するために凍結乾燥により得ることができる粉 末の形態であることができる。 本発明による組成物は、また、デポー製剤として処方できる。このような長く 作用する処方物は、移植（例えば、皮下または筋肉内に）によるか、または筋肉 内注射により投与することができる。従って、例えば、本発明の組成物は適当な ポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョン）またはイ オン交換樹脂を使用して、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩、とし て処方することができる。 本発明による組成物は、錠剤およびカプセル剤について０．１〜９９％、好都 合には３０〜９５％の活性成分を含有することができ、そして液体製剤について ３〜５０％の活性成分を含有することができる。 一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、以後概説する一般的方法により製 造することができる。以下の説明において、基Ｒ¹〜Ｒ¹¹は、特記しない限り、 式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。 式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）： の化合物を、イソシアネート（ＩＩＩ）または塩化アシル（ＩＶ）： Ｒ²ＮＣＯ （ＩＩＩ） Ｒ²ＸＣＯＣｌ （ＩＶ） （式中、Ｒ²は式（Ｉ）において定義された通りであるか、またはそれに変換可 能な基である）と反応させることによって製造することができる。この反応は適 当な溶媒、例えば、ハロ−炭化水素、例えば、ジクロロメタン・エーテル・例え ば、テトラヒドロフラン、またはニトリル、例えば、アセトニトリル、の存在下 に起こる。 Ｒ⁵がアシルであるか、またはヒドロキシにより置換されたＣ_2-4アルキルを表 す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ²がアミノまたはアミノアルキル基により置換された フェニルである式（Ｉ）の対応化合物から製造することができる。こうして、Ｒ⁵ がアシルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁵が水素である対応する化合物を適 当な酸ハロゲン化物、酸無水物または混合無水物との反応によりアシル化するこ とによって製造することができる。例えば、Ｒ⁵がホルミルである化合物は、対 応するアミノ誘導体をギ酸と酢酸無水物との混合物と反応させることによって製 造することができる。Ｒ⁵がアセチルである化合物は、対応するアミンをハロゲ ン化アセチル、例えば、塩化アセチル、と第三有機塩基、例えば、トリエチルア ミン、の存在下に、必要に応じて溶媒、例えば、ジクロロメタン中で反応させる ことによって製造することができる。 Ｒ⁵が１または２以上のヒドロキシ基により置換されたＣ_2-4アルキルを表す化 合物は、Ｒ⁵が水素を表す対応化合物のアルキル化または還元的アルキル化によ り製造することができる。例えば、アルキル化剤は適当なハロゲン化ヒドロキシ アルキルまたはエポキシドであることができる。また、基Ｒ⁵は適当なアルデヒ ドまたはケトンを使用する還元的アルキル化により導入することができる。従っ て、例えば、Ｒ⁵が２，３−ジヒドロキシプロピルを表す式（Ｉ）の化合物は、 Ｒ⁵が水素である対応する化合物をグリセルアルデヒドと反応させ、次いでホウ 水素化ナトリウムと反応させることによって製造できる。好都合には、反応は溶 媒、例えば、エタノールまたはジクロロメタンまたはそれらの混合物、中で実施 される。 基ＣＯ₂Ｒ⁷またはＣＯ₂Ｒ¹¹が代謝的に不安定なエステルである式（Ｉ）の化 合物は、対応する酸から、このようなエステルを製造する慣用技術により製造す ることができる。従って、酸は酸活性化剤、例えば、カルボニルジイミダゾール 、の存在下において適当なアルコールと反応させることができる。好都合には、 酸はまずカルボニルジイミダゾールと反応させ、次いで生ずるイミダゾリドを適 当なアルコールと反応させる。好ましくは、この反応は溶媒、例えば、トルエン またはテトラヒドロフラン、中で加熱しながら実施される。 本発明の化合物は本発明の他の化合物に変換させることができる。こうして、 Ｒ⁷が水素である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁷がアルキルである式（Ｉ）の対応化合 物の加水分解により製造することができる。この加水分解は三ヨウ化アルミニウ ムを使用して溶媒、例えば、アセトニトリル、中で実施することができる。 式（ＩＩ）の化合物は既知の方法、例えば、ＷＯ９３／１４０７４に記載され ているように製造することができる。 一般に、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は既知化合物であるか、または 既知の化合物の製造に使用される方法に従い製造することができる。 式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子、すなわち、 基ＮＨＣＯＸＲ²が結合しているジアゼピン環の炭素原子を含有する。式（Ｉ） の化合物の特定の鏡像異性体は、慣用手順、例えば、キラルＨＰＬＣを使用する ラセミ体化合物の分割、により得ることができる。また、要求される鏡像異性体 は、式（ＩＩ）の化合物の適当な鏡像異性体のアミンにより、アミン（ＩＩ）か ら式（Ｉ）の化合物を製造する前述の方法のいずれかにより製造することができ る。アミン（ＩＩ）の鏡像異性体は、ラセミ体のアミン（ＩＩ）から、慣用手順 で、例えば、適当な光学的に活性な酸、例えば、Ｒ−カンファースルホン酸、を 使用して製造することができる。 以下の実施例は、非限定的なものであり、本発明を例示する。 製造および実施例において、特記しない限り、融点（ｍ．ｐ．）はブチ（Ｂｕ ｃｈｉ）ｍ．ｐ．装置で決定し、そして未補正である。すべての温度は℃である 。赤外スペクトルはクロロホルム−ｄ₁溶液中でＦＴ−ＩＲ計器で測定した。プ ロトン磁気共鳴（¹Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは３００ＭＨｚにおいてクロロホル ム−ｄ₁中の溶液として記録した。化学シフトは内部標準としてＭｅ４Ｓｉから のダウンフィールド（ｄ）のｐｐｍで報告し、そして一重項（ｓ）、二重項（ｄ ）、二重項の二重項（ｄｄ）または多重項（ｍ）として帰属させる。下記の略号 を本明細書において使用する。ＥＡ=酢酸エチル、ＣＨ＝シクロヘキ サン、Ｐ＝石油エーテル４０〜６０℃、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＣＭ＝ ジクロロメタン、ＥＥ＝エチルエーテル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ ド。ｔｌｃはシリカプレート上の薄層クロマトグラフィーである。すべての化合 物は、特記しない限り、ラセミ体混合物を意図する。 中間体１ （＋）−（１−アダマンチルメチル）−３−アミノ−２，４−ジオキソ−５−フ ェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン この化合物および対応するラセミ体はＷＯ９３／１４０７４に記載するように 製造した。 中間体２ （＋）Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェニ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イ ル］−Ｎ’−（３−エトキシカルボニルフェニル）尿素 ３−エトキシカルボニルフェニルイソシアネート（０．１５２ｍｌ）を、乾燥 アセトニトリル（２０ｍｌ）中の中間体１（０．４９０ｇ）の溶液に窒素雰囲気 下に添加した。この混合物を２３℃において１時間撹拌し、次いでジクロロメタ ン（２０ｍｌ）で希釈し、真空下に濃縮し、そして残留物をジエチルエーテルで 粉砕すると、表題化合物が白色固体（０．５４３ｇ）として得られた。ｍ．ｐ． ２２０−１℃。［アルファ］_D＝＋６０．８、（ＣＨＣｌ₃、ｃ＝１．０２０）。 ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ（２：１）、Ｒｆ０．３５。 中間体３ （＋）Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェニ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イ ル］−Ｎ’−（３−カルボキシフェニル）尿素 ヨウ化アルミニウム（０．１３７ｇ）を乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）中の 中間体２（０．１０ｇ）の懸濁液に添加した。反応混合物を８０℃において６時 間撹拌し、次いで２３℃に冷却し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、そし て氷（１０ｇ）中に注いだ。水性層を塩酸の１０％溶液（１ｍｌ）で酸性にし、 チオ硫酸ナトリウムの５％溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、そしてジクロロメタン（ ２×２５ｍｌ）で抽出した。集めた有機相を水（３０ｍｌ）およびブライン（１ ０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると、白色固体（０．１１８ｇ）が 得られた。この物質をシリカゲルで精製し、ＣＨ／ＥＡ１／１で溶離し、次いで ＥＡ／メタノール１／１で溶離すると、表題化合物（４１ｍｇ）が得られた。ｔ ．ｌ．ｃ．ＥＡ、Ｒｆ０．６４。 中間体４ Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］− Ｎ’−（３−ニトロフェニル）尿素 乾燥アセトニトリル（８ｍｌ）中の３−ニトロフェニルイソシアネート（０． ０８２ｇ）の溶液を、乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）中の１−（１−アダマン チルメチル−３−アミノ−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，５− テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン（０．２ｇ）の溶液に窒素雰囲 気下に添加した。この混合物を２３℃において２時間撹拌し、次いでジクロロメ タン（１５ｍｌ）で希釈し、そしてブライン（１５ｍｌ）で洗浄した。有機溶液 を乾燥し、真空濃縮し、そして残留物をジエチルエーテルで粉砕すると、表 題化合物が白色固体（０．２２９ｇ）として得られた。ｍ．ｐ．２１３−５℃。 ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ（２：１）、Ｒｆ０．３３。 中間体４ａ 同様な方法で、（＋）Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオ キソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジ アゼピン−３−イル］−Ｎ’−（３−ニトロフェニル）尿素を、中間体１および ３−ニトロフェニルイソシアネートから製造した。 中間体５ （＋）Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェニ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イ ル］−Ｎ’−（３−アミノフェニル）尿素 乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）中の（＋）−（１−ア ダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テト ラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（３−ニトロ フェニル）尿素（１．０ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下に、５％Ｐｄ／Ｃ（０．３ ０ｇ）を添加した。この混合物を２３℃および１気圧において２時間水素化し、 次いで濾過し、そして真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ Ｈ／ＥＡ９／１で溶離する）により精製すると、表題化合物が白色固体（０．６ ７ｇ）として得られた。ｍ．ｐ．１８０℃（分解）。アルファＤ＝＋３８．３。 ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ／ＭｅＯＨ３／１、Ｒｆ０．４４。ＩＲ：３３５６（ＮＨ）、 １７０７、１６７４および１６３９（Ｃ＝Ｏ）、ｃｍ^-1；¹Ｈ−ＮＭＲ：７．４ ８（ｍ）；７．３９（ｍ）；７．３２（ｍ）；７．１５（ｍ）；６．９９（ｍ） ；６．８７（ｂｓ）；６．８１（ｔ）；６．５１（ｍ）；６．４５（ｄ）；６． ３５（ｍ）；５．２９（ｄ）；４．４９（ｄ）；３．６２（ｂｓ）；３．３８（ ｄ）；１．８６（ｍ）；１．６６−１．３０（ｍ）。 中間体５ａ 同様な方法において、（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５− フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン− ３−イル］−Ｎ’−（３−アミノフェニル）尿素を中間体４から製造した。 実施例１ （＋）Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェニ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イ ル］−Ｎ’−［３−（４−モルホリノメチル）フェニル］−尿素 アセトニトリル（２０ｍｌ）中の３−（４−モルホリノ）メチルフェニルイソ シアネート（０．４７１ｇ）およびトリエチルアミン（０．０１７ｍｌ）の溶液 に、乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）中の中間体１（０．３３２ｇ）の溶液を添 加した。この混合物を２３℃において窒素雰囲気下に２時間撹拌し、次いでジク ロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、そしてブライン（８０ｍｌ）で洗浄した。有 機溶液を乾燥し、真空濃縮し、そして残留物を溶離剤としてＥＡ／ＭｅＯＨ１９ ／１を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が 白色固体（０．２６５ｇ）として得られた。ｍ．ｐ．１７５−７℃。アルファ_d ＝＋３９．８。ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ、Ｒｆ０．３８。ＩＲ：３２９２（ＮＨ）、１ ７０１、１６７６（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1；¹Ｈ−ＮＭＲ：７．４９（ｄｄ）；７．４ ６−７．１４（ｍ）；７．０２６（ｂｓ）；６．９９（ｄｄ）；６．７４（ｄ） ；６．２５（ｍ）；５．２８（ｄ）；４．４９（ｄ）；３．６９（ｍ）；３．４ ３（ｓ）；３．３８（ｄ）；２．４２（ｍ）；１．８７（ｍ）；１．７０−１． ３０（ｍ）。 実施例２ （＋）Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェニ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イ ル］−Ｎ’−［４−［３−（エトキシカルボニル）プロピル−１−オキソ）フェ ニル］尿素 乾燥アセトニトリル（２０ｍｌ）中の４−（４−イソシアネートフェノキシ） 酪酸、エチルエステル（０．３５３ｇ）を、乾燥アセトニトリル（２０ｍｌ）中 の中間体１（０．５４０ｇ）の溶液に添加した。この混合物を２３℃において窒 素雰囲気下に２４時間撹拌し、真空濃縮し、そして残留物（０．７８ｇ）をＤＣ Ｍで取り、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ−ＥＡ３：１からＣＨ−ＥＡ３ ：２の勾配で溶離する）により精製すると、化合物（０．６１０ｇ）が得られ、 これをジエチルエーテルで粉砕すると、純粋な表題化合物（０．５５１ｇ）が得 られた。ｍ．ｐ．２５５．５−６．５℃（分解）。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ／ＥＡ（１ ／１）、Ｒｆ０．５５。アルファ^Ｄ＝＋２５．７。ＩＲ：３４００−３３３３（ ＮＨ）、１７３６、１６９９および１６５１（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1；¹Ｈ−ＮＭＲ： ７．４８（ｄｄ）；７．４５−７．２（ｍ）；７．１６（ｔｔ）；６．９９（ｄ ｄ）；６．８３（ｄ）；６．３９（ｂｓ）；６．１（ｄ）；５．２５（ｄ）；４ ．４８（ｄ）；４．１４（ｑ）；３．９７（ｔ）；３．３８（ｄ）；２．５１（ ｔ）；２．０９（ｍ）；１．８７（ｍ）；１．６８−１．３４（ｍ）；１．２６ （ｔ）。 実施例３ （＋）Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェニ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イ ル］−Ｎ’−［４−（４−オキソブタン酸）フェニル］尿素 三ヨウ化アルミニウム（１．６５６ｇ）を、乾燥アセトニトリル（５０ｍｌ） 中の（＋）Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フ ェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３ −イル］−Ｎ’−［４−［３−（エトキシカルボニル）プロピル−１−オキソ） フェニル］尿素（０．５１３ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を還流下におい て２時間撹拌し、次いで真空濃縮し、そして残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に 溶解し、そして１０％塩酸溶液（２×８０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム溶液 、１０％塩酸溶液（８０ｍｌ）、水（２×８０ｍｌ）、ブライン（２×８０ｍｌ ）、５％ナトリウムナトリウムジチオナイト（２×８０ｍｌ）およびブライン（ ２×８０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出液を乾燥し、真空濃縮し、そして残留物（ ０．８４１ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ−ＥＡ３：２からＤＣＭ −ＭｅＯＨ９：１までおよび最後にＤＣＭ−ＭｅＯＨ４：１までの勾配で溶離す る）により精製すると、表題化合物が白色固体（０．１８２ｇ）として得られた 。ｍ．ｐ．１９５−２０５℃（分解）。ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ、Ｒｆ０．３９。ＩＲ ：３２８１（ＮＨおよびＯＨ）、１６９５および１６６８（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1；¹ Ｈ−ＮＭＲ：１２．１（ｍ）；８．９６（ｓ）；７．８２（ｍ）；７．４９（ｔ ）；７．３７（ｍ）；７．２８（ｍ）；４．９９（ｄ）；７．２２（ｄ）；６． ９４（ｄｄ）；６．７９（ｄ）；４．９８（ｄ）；４．２８（ｄ）；３．８８（ ｔ）；３．６０（ｄ）；２．３２（ｔ）；１．８７（ｍ）；１．８４（ｍ）；１ ．６６−１．２２（ｍ）。 実施例４ （＋）Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェニ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イ ル］−Ｎ’−［３−［２−（４−モルホリノ）エトキシカルボニル］フェニル］ 尿素 乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体３（０．１０ｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カル ボニルジイミダゾール（０．０５６ｇ）を添加し、そして反応混合物を２０℃に おいて２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をトルエンの中に取っ た。次いでＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（０．０６９ｇ）を添加し 、そして２０℃において１６時間そして還流において４時間撹拌した。反応混合 物を乾燥し、真空濃縮し、そして残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で取り、そして飽 和塩化アンモニウム溶液（３０ｍｌ）およびブライン（２×４０ｍｌ）で洗浄す ると、粗製化合物（０．１５ｇ）が得られ、これを調製用ｔ．ｌ．ｃ．により溶 離剤としてＣＨ／ＭｅＯＨ９５／０．５を使用して精製すると、表題化合物が白 色固体（０．０３ｇ）として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ（２：１）、Ｒ ｆ＝０．２。ＩＲ：３４００（ＮＨ）、１７１８（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1；¹Ｈ−ＮＭ Ｒ：７．９１（ｂｓ）；７．５８（ｄ）；７．５４−７．０６（ｍ）；７．００ （ｄｄ）；６．６５（ｍ）；５．２７（ｍ）；４．５４−４．３８（ｍ）；３． ７３（ｔ）；３．３８（ｄ）；２．７９（ｔ）；２．６１（ｍ）；１．８７（ｍ ）；２．２−１．３（ｍ）。 実施例５ （＋）Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェニ ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イ ル］−Ｎ’−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）フェニル］尿素 エタノール（３ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｍｌ）中のＤ−（＋）−グリ セルアルデヒド（０．２２ｇ）および中間体５（０．１３５ｇ）の溶液に、２３ ℃において、酢酸（０．０１３ｍｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（０．０４０ｇ ）および水（１ｍｌ）を添加した。次いで、ホウ水素化ナトリウムを３０分の間 に少しずつ添加し、そして２３℃において３時間撹拌した。真空下に蒸発後、残 留物を同一量の試薬で同一条件下に処理した。反応混合物を真空下に濃縮し、残 留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）の中に取り、そして水（２０ｍｌ）およびブ ライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を乾燥し、真空濃縮し、そして残留物 をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによりＣＨ／ＥＡ１／１、次いでメ タノールを使用して精製すると、表題化合物が白色固体（０．０５３ｇ）として 得られた。ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ／ＭｅＯＨ７／３、Ｒｆ＝０．６４。ＩＲ ｃｍ^-1 ３３７７（ＮＨ、ＯＨ）、１７０５、１６５９（Ｃ＝Ｏ）、１６１０（Ｃ＝Ｃ） ；¹Ｈ−ＮＭＲ：７．５３（ｂｓ）；７．４６（ｄ）；７．４２−７．２２（ｍ ）；７．１４（ｍ）；６．９７（ｍ）；６．７４（ｄ）；６．６４（ｓ）；６． ６２（ｄ）；６．２６（ｄ）；５．２６（ｄ）；４．４４（ｄ）；３．８０（ｍ ）；３．６４−３．４４（ｍ）；３．３５（ｄ）；３．２０−２．９８（ｍ）； １．８６（ｍ）；１．７０−１．３（ｍ）。 実施例６ Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］− Ｎ’−（３−ホルミルアミノフェニル）尿素 ギ酸（２ｍｌ）中の中間体５ａの溶液に、酢酸無水物（０．７ｍｌ）を添加し 、そして反応混合物を１５℃において３時間、次いで２０℃において２０時間撹 拌した。それを真空下に濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で取り、そしてフラッシュ クロマトグラフィーにより、溶離剤としてＣＨ／ＥＡ１／１を使用して精製する と、残留物が得られ、これをＤＣＭ／石油を使用して結晶化すると、表題化合物 が白色固体（０．０９７ｇ）として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ−ＥＡ（１／９ ）Ｒｆ＝０．５４。ＩＲ：３３４１（ＮＨ）、１７０３および１６４５（Ｃ＝Ｏ ）、１６０９（Ｃ＝Ｃ）ｃｍ^-1；¹Ｈ−ＮＭＲ：８．５８（ｍ）；８．１０（ｂ ｓ）；７．７８（ｂｓ）；７．７６（ｂｓ）；７．６９（ｂｄ）；７．５０−７ ．４２（ｍ）；７．４３−７．２２（ｍ）；７．２０−７．０４（ｍ）；７．０ ０（ｄｄ）；６．９６（ｄｄ）；６．８８（ｂｄ）；６．８３（ｂｄ）；６．６ ０（ｄｄ）；５．２７（ｄ）；４．４７（ｍ）；３．３５（ｍ）；１．８２（ｍ ）；１．６４−１．３０（ｍ）。 実施例７ Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］− Ｎ’−（３−アセトアミドフェニル）尿素 塩化アセチル（０．０１１ｇ）をＤＣＭ（４ｍｌ）およびトリエチルアミン（ ０．０１０ｇ）中の中間体５ａ（０．０７ｇ）に加えた。この混合物を２３℃に おいて１時間撹拌し、次いで濾過した。得られた固体をＤＣＭ（７０ｍｌ）中に 溶解し、そして水（３０ｍｌ）、２０％水酸化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）、 ５％塩酸（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして真空下に 濃縮すると、表題化合物が白色固体（０．０５０ｇ）として得られた。ｔ．ｌ． ｃ．ＥＡ／ＭｅＯＨ９／１、Ｒｆ＝０．８２。ＩＲ＝３３４６（ＮＨ）、１７０ １および１６８４（Ｃ＝Ｏ）、１６０７、１５５８（Ｃ＝Ｃ）ｃｍ^-1；¹Ｈ−Ｎ ＭＲ：９．８３（ｂｓ）；９．１７（ｂｓ）；７．８３（ｄ）；７．６４（ｂｓ ）；７．５４（ｔ）；７．３６（ｔ）；７．３４（ｍ）；７．０６（ｍ）；６． ９８−６．９０（ｍ）；４．９９（ｄ）；４．３０（ｄ）；３．６０（ｄ）；１ ．９９（ｓ）；１．８４（ｂｓ）；１．７０−１．２（ｍ）。 調剤例 カプセル剤または錠剤 ｍｇ／投与形態 活性成分 ０．１ ポリエチレングリコール １５．０ ラクトース ５２．４ 澱粉 ３０．０ ステアリン酸マグネシウム ０．５ 二酸化ケイ素 １．０ラウリル硫酸ナトリウム １．０ １００．０ 活性成分を適当な溶媒（例えば、エタノール）の中にポリエチレングリコール と一緒に分散させる。溶媒を除去する。そのように得られた粉末を他の賦形剤と 混合する。この混合物をゼラチンのカプセルに充填するために使用するか、また は適当なパンチを使用して圧縮することができる。錠剤は慣用技術およびコーテ ィングを使用して被覆することができる。 活性成分 ０．１ ポビドン １５．４ ラクトース ７４．０ 水素化植物油 ３．０ 二酸化ケイ素 １．０ ラウリル硫酸ナトリウム １．５クロスポビドン ５．０ １００．０ 活性成分を適当な溶媒（例えば、エタノール）の中にポビドンと一緒に分散さ せる。この溶液をラクトース上に噴霧し、そして溶媒を除去する。そのように得 られた粉末を他の賦形剤と混合する。この混合物をゼラチンのカプセルに充填す るために使用するか、または適当なパンチを使用して圧縮する。錠剤は慣用技術 およびコーティングを使用して被覆することができる。経口用液体 活性成分 ７０〜１００μｇ／投与量 エタノール ５〜１５％ サッカリン酸ナトリウム ０．１〜１％ プロピレングリコール １０〜１００％ 精製水 １００％とする量 パック：プラスチックまたはガラスのびんまたは他の適当なパック注射用処方物 活性成分 ０．１〜１００μｇ リン酸ナトリウム １．５０ｍｇ／ｍｌ ＮａＯＨ 適量、所望のｐＨ（３〜９） プロピレングリコール １０〜５００ｍｇ／ｍｌ 注射用水 ０．５〜１００ｍｌとする適量 パック：ゴムの栓をもつ（バイアル、注射器）ガラス（アンプル）およびプラス チック／金属のオーバーシール（バイアルのみ）または他の適当なパック。不活 性ガス雰囲気（例えば、窒素）を容器の頭部空間の中に導入することができる。ＣＣＫ−レセプターの結合 ＣＣＫ−Ａレセプター（膵臓のアッセイ）およびＣＣＫ−Ｂレセプター（モル モットの皮質のアッセイ）に対する本発明の化合物の結合の親和性を、Ｇ．Ｄａ ｌ Ｆｏｒｎｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．＆ Ｔｈｅｒ．２６１− １０５６−１０６３の手順を使用して決定した。ｐＫｉ値は次の通りであった： 本発明の化合物は、本質的に無毒であり、そして治療上有用な投与量である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ポリネルリ，ステファーノ イタリー国ヴエローナ、ヴイア、アレッサ ンドロ、フレミング、２、グラクソ、ソシ エタ、ペル、アツィオーニ内 【要約の続き】 数であり、Ｘは酸素またはＮＨである）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩。 （式中、 Ｒ¹はフェニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-11架橋シクロアルキルまたはヒド ロキシ、フェニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、または Ｃ_7-11架橋シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基を表 し、 Ｒ²は基（ＣＨ₂）_nＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｏ（ＣＨ₂）_pＲ⁶、または（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹ により置換されたフェニルを表し、 Ｒ³は１つまたは２つのハロゲン原子により置換されていてもよいフェニルを 表し、 Ｒ⁴は水素またはＣ_1-4アルキルを表し、 Ｒ⁵はアシル、または１または２以上のヒドロキシ、カルボキシルおよび／ま たはアミノ基により置換されたＣ_2-4アルキルを表すか、またはＲ⁴およびＲ⁵は それらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複素環式環を形成し、 前記複素環式環は酸素、硫黄または窒素から選択される追加の異種原子を含有し および／または１または２つのＣ_1-4アルキルまたはヒドロキシ基で置換される ことができ、 Ｒ⁶はヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ⁷またはＮＲ⁸Ｒ⁹を表し、 Ｒ⁷は水素またはＣ_1-4アルキルまたは代謝的に不安定なエステル基を表し、 Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-4アルキル、アシルまたは１または２以上のヒドロキシ、カル ボキシルおよび／またはアミノ基により置換されたＣ_2-6アルキルを表すか、ま たはＲ⁸およびＲ⁹はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複 素環式環を形成し、前記複素環式環は酸素、硫黄または窒素から選択される追加 の異種原子を含有しおよび／または１または２つのＣ_1-4アルキルまたはヒドロ キシ基で置換されることができ、 Ｒ¹⁰は水素またはハロゲン原子を表し、 Ｒ¹¹は代謝的に不安定なエステル基を表し、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０または１であり、 ｐは１〜４の整数であり、 Ｘは酸素またはＮＨである） ２． ＸがＮＨである、請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ¹が１−アダマンチルメチルを表す、請求項１または２に記載の化合 物。 ４． Ｒ³がフェニルまたは２−フルオロフェニルを表す、請求項１〜３のい ずれか一項に記載の化合物。 ５． Ｒ¹⁰が水素を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 ６． Ｒ²が（ＣＨ₂）_nＮＲ⁴Ｒ⁵（ここでｎは１でありそしてＮＲ⁴Ｒ⁵は５〜 ７員の飽和複素環式環であるか、またはｎは０であり、Ｒ⁴は水素であり、そし てＲ⁵はＣ_1-6アルカノイルを表すか、またはＲ⁵は１つまたは２つのヒドロキシ 基で置換されたＣ_2-4アルキルを表す）、Ｏ（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｒ₇（ここでＲ⁷は水 素またはＣ_1-4アルキルを表し、そしてｐは２〜４の整数である）または（ＣＨ₂ ）_nＣＯ₂ Ｒ¹¹（ここでｎは０である）から選択される基で置換 されたフェニルを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。 ７． Ｒ²がモルホリノメチル、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、２，３− ジヒドロキシプロピルアミノ、Ｏ（ＣＨ₂）₃ＣＯ₂Ｒ⁷（ここでＲ⁷は水素または エチルである）または（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹（ここでｎは０でありそしてＲ¹¹は モルホリノエチルである）から選択される基で置換されたフェニルを表す、請求 項1〜６のいずれか一項に記載の化合物。 ８． 化合物：− （＋）Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェ ニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３− イル］−Ｎ’−［３−（４−モルホリノメチル）フェニル］尿素； （＋）Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェ ニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３− イル］−Ｎ’−［４−［３−（エトキシカルボニル）プロピル-１−オキソ］フ ェニル］尿素； （＋）Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェ ニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３− イル］−Ｎ’−［４−（４−オキソブタン酸）フェニル尿］； （＋）Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェ ニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３− イル］−Ｎ’−［３−［２−（４−モルホリノ）エトキシカルボニル］フェニル ］尿素； （＋）Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェ ニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３− イル］−Ｎ’−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）フェニル］尿素 ； Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェニル− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ’−（３−ホルミルアミノフェニル）尿素； Ｎ−［１−（１−アダマンチルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェニル− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ’−（３−アセトアミドフェニル）尿素；および それらの（＋）鏡像異性体。 ９． 治療において使用するための請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合 物。 １０． ガストリンおよび／またはＣＣＫの作用の改変が治療上有益である症 状の治療用薬物の製造における請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の使 用。 １１． 請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を、１種または２種以上 の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合して含んでなる、医薬組成物。 １２． 請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与すること を含んでなる、ガストリンおよび／またはＣＣＫの作用の改変が治療上有益であ る症状についてヒトを包含する哺乳動物を治療する方法。 １３． （ａ）式（１１）： （式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ¹⁰およびｍは式（Ｉ）において定義された意味を有する） の化合物を、イソシアネート（ＩＩＩ）または塩化アシル（ＩＶ） Ｒ²ＮＣＯ （ＩＩＩ） Ｒ²ＸＣＯＣｌ （ＩＶ） と反応させ、 （ｂ）一般式（Ｉ）（式中、基Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ¹⁰、ｍおよびＸは式（Ｉ）におい て定義された意味を有し、そしてＲ²は基（ＣＨ₂）_nＮＲ⁴Ｒ⁵（式中、Ｒ⁵は水素 である）により置換されたフェニルである）の化合物をアシル化することによっ て、式（Ｉ）（式中、Ｒ⁵はアシルである）の化合物を製造し、 （ｃ）式（Ｉ）（式中、Ｒ⁵は水素を表す）の対応化合物をアルキル化または 還元的にアルキル化することによって、式（Ｉ）（式中、Ｒ⁵は１または２以上 のヒドロキシル基により置換されたＣ_2-4アルキル基を表す）の化合物を製造し 、 （ｄ）式（Ｉ）（式中、Ｒ¹¹は水素原子である）の対応化合物をエステル化す ることによって、式（Ｉ）（式中、Ｒ²は基（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹により置換され たフェニルである）の化合物を製造し、その後、必要に応じて、または所望なら ば、生ずる化合物を下記の操作：− （１）本発明の一の化合物を本発明の他の化合物に変換する、 （２）式（Ｉ）の化合物をその塩に変換する、 の１または２以上の操作に付す、 ことを含んでなる式（Ｉ）の化合物を製造する方法。