JPH08509462A - ５−モルホリノメチル−３−（４−クロロベンジリデンアミン）−２−オキサゾリジノンを含有する医薬組成物およびｃｎｓ障害の処置のための使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 薬学的に許容される得る担体および必要なら、助剤とともに、有効物質として、式Ｉ：

Description

【発明の詳細な説明】 ５−モルホリノメチル−３−（４−クロロベンジリデンアミン）−２−オキ サゾリジノンを含有する医薬組成物およびＣＮＳ障害の処置のための使用 本発明は、向精神性および特に、抗うつ活性を有し、中枢神経系疾患およびそ の機能的障害を処置するのに使用可能な医薬組成物に関する。 中枢神経系に対する効果で知られている向精神薬は、精神障害の治療に、およ び他の器官系の処置では補助薬として適用できる。それらの適用によって、向精 神薬は５階級：神経弛緩薬、トランキライザ、不安緩和剤（anxiolytics）、抗 うつ薬およびノートロピック（nootropics）に分けられる。うつ病は人口の約６ ％に様々な程度で影響を及ぼしている。それは環境の負の因子（ストレス）およ び遺伝的条件である個々の生化学的感受性の間の相互作用の結果である。うつ病 の生化学的基準は脳内のモノアミン、特にノルアドレナリンおよびセロトニン（ ５−ヒドロキシトリプトアミン）の異常なレベルに関する。すなわち、うつ病の 治療は脳内のモノアミンのレベルを上昇するという問題に絞られる。うつ病の治 療には、三環式および四環式薬剤が非常に頻繁に適用されている。それらはノル アドレナリン、セロトニン、ドーパミン、ヒスタミンおよびアセチルコリンを含 む広範囲な神経伝達物質に影響を与える。しかしながら、それらの薬剤の多方向 作用のために、それらは多数の副作用を有し、中毒を引き起こすことにもなる。 うつ病の治療では、非競合的モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害剤も同様に適用 されているが、食物から摂取される数種のモノアミンの代謝障害を引き起こす。 そのために、他の薬剤に反応しない場合にだけ適用が限られる。 顕しい進歩は、新規セロトニン再取り込み阻害剤の導入である。それらの特性 は有効性が高く、副作用が少ないことである。それらの薬剤の化学的構造は古典 的な三環式および四環式抗うつ剤とはかなり異なっている。 抗うつ効果を有する新規薬剤では様々な化学的クラスでの研究が行われてきて いる。 ドイツ特許出願第４００５３７１号には、Ｎ−アリール−２−ピペリジノエチ ル−２−オキサゾリジノン誘導体およびそれらを含む医薬組成物が開示されてい る。それらの薬剤が中枢神経系で効果、特に、鎮静、精神安定、神経弛緩および 抗うつ効果を示すということをそれは開示していた。 ３−アリール−４−ピペリジノアルキル−２−オキサゾリジノンおよびそれら を含有している医薬組成物は欧州特許出願第４５９２５６号から知られている。 それらは中枢神経系活性、特に、鎮静、精神安定、神経弛緩および抗うつ活性を 示している。 本発明によって、有効物質として、式Ｉ： の５−モルホリノメチル−３−（４−クロロベンジリデンアミン）−２−オキサ ゾリジノンおよび／またはそれらの薬学的に許容される塩および薬学的に許容さ れる担体および所望により少なくとも１種の助剤物質を含む医薬組成物を提供す る。 本発明の医薬組成物は、遊離形態または薬学的に許容される塩、特に、酸添加 塩の形態で有効物質を含有している。それらは、塩酸、臭化水素酸、リン酸のよ うな無機酸および、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、マロン酸、クエン酸、 乳酸、酒石酸、グルコン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホ ン酸、アスコルビン酸、ナフタレンスルホン酸およびフマル酸のような有機酸と の塩であることができる。 好ましい具体例としては、本発明の医薬組成物は、有効物質として、５−モル ホリノメチル−３−（４−クロロベンジリデンアミン）−２−オキサゾリジノン 塩酸塩を含有している。 別の面としては、本発明は、中枢神経系活性を有する薬剤の製造用の上記の式 Ｉの５−モルホリノメチル−３−（４−クロロベンジリデンアミン）−２−オキ サゾリジノンまたはそれらの薬学的に許容され得る塩の使用に関する。 もう１つの面としては、本発明は、上記の式Ｉの治療学的有効量の５−モルホ リノメチル−３−（４−クロロベンジリデンアミン）−２−オキサゾリジノンお よび／またはそれらの薬学的許容され得る塩を中枢神経系疾患および障害の罹患 者への投与を含むそのような疾患および障害の処置方法に関する。 中枢神経系、特に、うつ病の治療に適用される５−モルホリノメチル−３−（ ４−クロロベンジリデンアミン）−２−オキサゾリジノンの一日用量は体重１ｋ ｇに対して１〜１０ｍｇであり、投与形態によって決まる。 Ａ．スウイルスカ（Swirska）著、アクタ・ポロニエ・ファーマコロジー（Act a Polon．Pharm.）１９巻、３／７、３２４頁、１９６２年に記載のように、酸 性（ｐＨ５〜６）で水−アルコール中５−モルホリノメチル−３−（４−クロロ ベンジリデンアミン）−２−オキサゾリンが、５−モルホリノメチル−３−アミ ノ−２−オキサゾリジノンを４−クロロベンズアルデヒドと縮合することにより 得ることができる。酸添加塩は当業者が周知の常用法により得ることができる。 本発明の組成物は、例えば、「レミントンズ・ファーマスーティカル・サイエ ンシズ（Remington Pharmaceutical Sciences）、第１８版、マック（Mac）出版 社、１９９０年」に記載のような医薬分野で実施されている周知のどんな単位投 与形態でもよい。それは、経口投与形態では、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤 、顆粒剤、シロップ剤、非経口投与形態では、例えば、注射または注入用の水ま たは油溶液および乳濁液のような滅菌溶液または乳濁液、または再溶解して水溶 液にもどされる凍結乾燥状散剤（例えば、テムポール（tempore））であること も可能である。それはまたは腸内投与用の座薬形態でもよい。 組成物は薬学的技術に典型的に使用され、所望の組成物の形態によって選択さ れる常用の有機または無機担体を含有してもよい。適当な担体は例えば、水、植 物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭化水素（例 えば、デンプンおよびデンプン誘導体、セルロールおよびセルロース誘導体、乳 糖）、ステアリン酸マグネシウム、タルク等を含有してもよい。 本発明の組成物は、例えば、防腐剤、安定剤、緩衝液、乳化剤、可溶化剤、浸 透圧調整用の塩類、結合剤、滑沢剤、グライダント（glidants）、崩壊剤、着色 剤、香味剤のような補助剤を含有でき、それらはいずれも形態および必要に応じ て適用される。 固体状経口形態は、薬学的実施で周知の方法により得ることができる。例えば 、錠剤は、混合後に錠剤へ直接圧縮する常用法または予製されている顆粒の錠剤 化のうちいずれかにより得ることができる。胃液に対して耐性であり、または有 効物質の吸収時間を調整する腸溶性被覆を錠剤に塗布できる。 液状経口形態は常用の補助剤、例えば、香味剤とともに水または他の溶媒への 有効物質の溶解または懸濁により得ることができる。そのような製剤は、使用直 前に溶解される乾燥形態であることもできる。 非経口投与用の形態は有効物質および無菌賦形剤から製造する。溶液を液状媒 体への有効物質の溶解、無菌濾過および密封により得る。補助剤も、液状媒体に 溶解できる。製剤の安定性を延長するために、アンプル中の混合物を凍結乾燥で きる。一般には、非経口投与用の懸濁物を同様にして得る。しかしながら、液状 担体中に有効物質を溶解することの代わりに懸濁する。有効物質を均質に保つた めの添加剤も含有できる。その場合には、濾過法により滅菌は得られない。 製剤学的試験の結果 材料および方法 Balb/cおよび異種交配Ipf:M/2種マウス（２０〜４０ｇ）の雌雄マウス、ウイ スターおよび異種交配Ipf:R/2種（１６０〜２４０ｇ）の雄ラットで実験を行っ た。製剤を、５％カルボキシメチルセルロース懸濁物形態では経口投与し、また は水溶液形態では腹腔内投与し、その時、容量をマウスへの腹腔内投与で０.１ ｍｌ／１０ｇまたは経口投与で０.２ｍｌ／１０ｇ、ラットへは腹腔内または経 口投与で０.２ｍｌ／１００ｇと定めた。溶媒を対応する方法で対照動物に投与 した。結果の統計学に基づく評価をｔ−検定を用いて行った。 １） 「ディスペア（despair）試験」でのラットの行動に及ぼす影響 実験をポルソルト（Porsolt）著、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファー マコロジー（Eur．J．Pharmacol.）、１９７８年、第４７巻、３７９頁に記載の 方法により行った。ラットを、温度２５℃で水を１５ｃｍ入れた垂直に立てた金 属製円筒容器（高さ６０ｃｍおよび直径１８ｃｍ）に別々に入れた。１５分後、 動物を容器から取り出し、乾燥し、かごに入れた。２４時間後、ラットを水に再 び分けて入れ、５分間完全な静止時間を測定した。試験製剤（５−モルホリノメ チル−３−（４−クロロベンジリデンアミン）−２−オキサゾリジノン塩酸塩ま たはイミプラミン（ＩＭＩ）含有）を２回（観察を開始する２４時間前および１ 時間前）経口投与した。結果を表１に表す。 ２００ｍｇ／ｋｇの用量で投与された試験製剤は対照グループに対してラット 静止時間１８％短縮した。効果は同様の方法で適用されたＩＭＩ（２０ｍｇ／ｋ ｇ）の効果にほぼ等しい。 ２） レセルピン前処置マウスでのＬ−ドパ効果の増強 マウスに用量２.５ｍｇ／ｋｇでのレセルピンを腹腔内投与した１７時間後に 、試験製剤を用量４０および２００ｍｇ／ｋｇで経口投与した。１時間後に、Ｌ − ドパを用量３００ｍｇ／ｋｇで注射した。Ｌ−ドパの抗レセルピン作用の増強を 動物行動の以下のパラメーター：移動性、刺激感受性、眼瞼下垂および体温によ り評価した。同じ実験法によって、ＩＭＩを用量８および４０ｍｇ／ｋｇで試験 した。結果を表２に掲げる。 試験製剤がＩＭＩと同様にレセルピン前処置マウスでＬ−ドパ作用の行動効果 を増強することが判明した。それは眼瞼下垂および低体温を減少し、動物の移動 性および刺激感受性を増大した。低用量は高用量よりも効果的であることが判明 した。２００ｍｇ／ｋｇを適用した後に、試験製剤の明白な２相作用を観察した 。適用１時間後は、姿勢（しっかりした姿勢）反射を喪失した。９０分間後、刺 激感受性および大きい誘発が現れ、１時間持続した。 ３） パルギリンを予備投与されたマウスでのＬ−ドパ効果の増強 用量４０ｍｇ／ｋｇのパルギリンを経口投与した３時間後、試験製剤またはＩ ＭＩのいずれかを経口投与し、その一時間後、用量２００ｍｇ／ｋｇのＬ−ドパ を腹腔投与した。マウスの行動を以下の５段階得点により評価した： １ − 立毛、ストラウプの挙尾反応、眼球突出、やや唾液分泌過多、 刺激感受性 ２ − 上記＋移動、１回跳び上がり ３ − 上記＋移動性のやや大きい誘発、数回の跳び上がり、よじ登り、 １回鳴く ４ − 上記＋移動性の大きい誘発、攻撃性、闘争性 ５ − 上記＋移動性および攻撃性の最大誘発 結果を表３に表す。 試験製剤は、パルギリン予備投与マウスでのＬ−ドパの効果の非常に強い増強 を証明した。用量１０、２０および４０ｍｇ／ｋｇの投与後に最強の移動性およ び情動の誘発を観察した。この試験では、試験製剤はＩＭＩより強い効果を示し ている。 ４） イン・ビボでのβ−アドレナリン脳受容体の濃度に及ぼす影響 腹腔内注射の形態で、用量２００ｍｇ／ｋｇで１日２回６週間にわたって試験 製剤を投与した。同じ実験法で、ＩＭＩを用量１０ｍｇ／ｋｇで試験した。動物 を最終注射２４時間後に殺し、それらの大脳皮質を取り出した。 β−アドレナリン受容体の数量を、大脳皮質の膜（画分Ｐ²）に結合している³ Ｈ−ジヒドロアルプレノロール（³Ｈ−ＤＨＡ）のパラメーターの試験により特 徴付けた。組織をポリトロン（Polytron）粉砕機（ポジッション４,１５５）中 でｐＨ７.６の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液の２０容量中でホモジネートし、 １０分間１０００ｇで遠心分離した。上清を傾斜し、２０分間２５０００で再度 遠心分離した。操作を０〜４℃の温度で行った。２回目の遠心分離後に、上清を 傾斜および除去しながら、沈澱物をインキュベーションするときまで（４８時間 以内）−１８℃の温度で保管した。次いで、最終画分Ｐ₂を、タンパク質の最終 濃度が１.５ｍｇ／ｍｌになるような容量の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐ Ｈ７.６）中で沈降均質化方法により得た。 画分Ｐ₂懸濁物４５０μｌ、³Ｈ−ＤＨＡ溶液（６種類の溶液；混合物中の最終 濃度０.０５〜３ミリモル／ｌ）５０μｌおよび緩衝液またはプロプラノロール 溶液（試料中最終濃度１０μｌ／ｌ）５０μｌを含有するインキュベート用混合 物を、２５℃の温度で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、グ ラスファイバー製のフィルターを通して懸濁物を濾過した。フィルターを冷却し た（０℃）トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７.６）緩衝液５ｍｌで２回濯き、ブレイズ（B ray's）液を入れたシンチレーション小容器に入れた。放射能をＢ３２９型の３ ６〜３７％の効率を有するパッカード（Packard）シンチレーションカウンター により測定した。 特異的な結合をプロプラノロールなしでインキュベートした試料（完全な結合 ）と１０μＭプロプラノールの存在下でのもの（対照）の間の放射能の差として 定義した。カウンターからのデータ（ｃｐｍ）を個別に減衰振動数（ｄｐｍ）に 計算しなおし、それをキャナルＡおよびＢのインパルスの関係から得られる各試 料の個々の効率から計算した。Ｂ_max値および解離定数Ｋ_Dを直線のスカッチャー ド（Scatchard）グラフから計算した。結果を表４に示す。 製剤の投与はβ−アドレナリン受容体の濃度をかなり減少させた。 受容体の濃度に対するイミプラミンまたは両方の用量の試験製剤の効果はあま り異ならなかった。イミプラミンとは異なり、両方の濃度での試験製剤の長期投 与は、解離定数Ｋ_Dを統計学上かなり減少させ、その結果、β−アドレナリン受 容体への親和性を増加させた。 ５） インビボでのモノアミン類の取り込みに及ぼす効果 ノルアドレナリンの取り込みに及ぼす阻害効果の測定の重点は脳室内に投与し た６−ヒドロキシドパミン（６−ＯＨＤＡ）の作用の保護であった。０.９％Ｈ Ｃｌ溶液２０μｌおよび０.１％アスコルビン酸溶液中の６−ＯＨＤＡ２５０μ ｇをラットの脳室内に適用した。６−ＯＨＤＡ適用１時間前は、ラットに用量２ ０ｍｇ／ｋｇでＩＭＩまたは用量４０または４００ｍｇ／ｋｇで試験製剤を投与 した。７日後に動物の首を切り落とし、脳全体のノルアドレナリンの濃度をセフ ァデックス（Sephadex）Ｇ−１０カラムで分離し、酸化して蛍光分析することに より測定した。結果を表５に示す。 脳室内に投与された６−ＯＨＤＡが大脳内のノルアドレナリン含量をかなり減 少（５０％以上）させることが判明した。試験製剤の低用量は６−ＯＨＤＡの作 用を完全には妨害しなかった。しかしながら、高用量ではＩＭＩとほぼ同様に有 効にそれを阻害する。要するに、高用量で適用される試験製剤はノルアドレナリ ンの取り込みを阻害するのに有効であることが判明している。 セロトニンの取り込みに対する阻害効果を測定する重点は、腹腔内に適用のｐ −クロラムフェタミンの作用の保護であった。用量２０ｍｇ／ｋｇのシタロプラ ムまたは用量４００ｍｇ／ｋｇの試験製剤を比較の目的で適用した６０分後に用 量１０ｍｇ／ｋｇのｐ−クロラムフェタミンを投与した。３時間後に動物の首を 切り落とし、セロトニンの濃度をノルアドレナリンの濃度と同様の方法を用いて 測定した。結果を表６に示す。 ｐ−クロラムフェタミンは脳のセロトニン濃度を４０％減少させた。ｐ−クロ ラムフェタミンの前に投与したシタロプラムはアミン濃度の減少を防ぐだけでな く、対照濃度以上にそれを４０％増大させた。低用量の試験製剤はｐ−クロラム フェタミンの洗浄作用に対する効果を生じなかった。しかしながら、高用量はｐ −クロラムフェタミン作用を完全に防いだ。 ６） 学習および記憶の過程に及ぼす効果 電気ショックを有するまたは有しない棒上での跳び上がりを伴う学習のモデル を適用することによりラットで効果を試験した。ラットに、１２００Ｈｚの周波 数の音で条件付けられた（訓練された）インパルスによって棒上での跳び上がり を教えた。インパルスを８秒間続けた。この後、ラットを電圧４０ボルトおよび 周波数５０Ｈ_zで１２秒間（条件付けられていないインパルス）の電流で処置し た。動物各々は異なる時間間隔（１５〜３０秒）で１日１０回のインパルスの組 合せを受けた。条件付けられた（訓練された）反応（棒上でのジャンプ）の数を 試験および対照グループで測定した。製剤（用量５ｍｇ／ｋｇの試験製剤、用量 １００ｍｇ／ｋｇのピラセタムおよび用量１００ｍｇ／ｋｇのピリチノール）を 毎日実験を始める６０分前に投与した。対照動物に生理食塩水を与えた。試験製 剤は学習過程を促進することが判明した。その効果はピラセタムの効果より弱い が、ピリチノールの効果より強い。 ７） 低酸素条件での生存時間に対する効果 １８〜２０ｇの２０匹のマウス（１０匹は対照群であり、１０匹には試験製剤 を投与した）を、窒素濃度が一定の割合で増加する窒素流（３ｌ／分）を有する ２個の箱に入れた。試験製剤を、実験開始６０分前に用量５、１０、５０、７５ 、１００ｍｇ／ｋｇで腹腔内に適用した。対照群の動物０〜３匹が生存するまで 実験を行った。つぎに、酸素を通し、最終的に正常な空気にした。対照群で生存 した動物の数を試験製剤を投与した群の動物の数と比較した。結果を表７に示す 。生存したマウスの数を試験したマウスの総数に対して示す。 結果をピラセタムおよびピリチノールの結果と比較した。試験製剤はピラセタ ムおよびピリチノールと比較して、低酸素状態のマウスの生存時間を延長するこ とが判明した。試験はノートロピック物質の評価に非常に頻繁に用いられるけれ ど、同じ効果は他のトランキライザーのうちで、非常に異なる作用プロフィール を有する製剤によって示される。 試験製剤は非常に複雑な向精神活性を有し、中枢神経系に対する同時の抗うつ 効果（鎮静成分）を有する抗うつ剤と定義できるということを薬学的試験の結果 は証明している。その抗うつ作用を表わすということは、β−アドレナリン受容 体濃度が際立って減少することであり、これはすべての抗うつ製剤および抗うつ 手法の特徴的効果である。この効果はインビボでのノルアドレナリンまたはセロ トニンの取り込みに及ぼす妨害効果によっても示される。第３番目に、その抗う つ効果をレセルピン前投与マウスおよびパルギリン前投与マウスでのＬ−ドパ効 果の増強により、およびうつ病の動物モデルの静止時間を短縮することにより証 明する（ラットデペア試験）。 Ｌ−ドパ効果の増強は抗うつおよび抗パーキンソン活性を示している。試験製 剤のノートロピック特性を低酸素条件での明白な保護作用により、および学習お よび記憶の過程の改良により表される。 試験製剤は、うつ病成分を含む過剰活動および神経衰弱と合わせてうつ病治療 に効果があることがわかるかもしれない。そのノートロピック作用のために、そ れは老人の治療に有効であることがわかるかもしれない。 組成物を以下の実施例でより詳細に表わすが、詳細に説明するものであり、本 発明の範囲を制限するものではない。 実施例１．錠剤 以下の組成物の錠剤を製造した（単位ｇ）： 実施例２．カプセル剤 ゼラチン硬カプセルに、各カプセルが有効物質約０.０５ｇを含有するような 方法で５−モルホリノメチル−３−（４−クロロベンジリデンアミン）−２−オ キサゾリジノン塩酸塩を充填した。 実施例３．糖衣錠 実施例１と同様に製造された錠剤を、糖類、ジャガイモデンプン、トーク（ta lk）、トラガントおよび着色剤から成る被覆剤の入った被覆パン中で被覆した。 実施例４．注射 以下の組成物の溶液を製造した（単位ｇ）： 溶液を０.２２μｍ孔密度の膜濾過により滅菌した。次に、溶液をアンプルに 入れた。 実施例５．注射 以下の組成物の溶液を製造した（単位ｇ）： 溶液を０.２２μｍ孔密度の膜濾過により滅菌した。次に、溶液をアンプルに 入れ、１５〜１６時間温度約−３０℃で凍結し、ついで、２４時間凍結乾燥した 。最終温度は３０℃であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ボグダル、マリア ポーランド国01―130ワルシャワ、ウルツ ァ・バオヌ・ズォシカ11エム４番 (72)発明者 セルヴィン−クライェヴスカ、マルタ ポーランド国00―717ワルシャワ、ウルツ ァ・ツェルニアコヴィスカ48エム84番 (72)発明者 コビリニスカ、マリア ポーランド国01―884ワルシャワ、ウルツ ァ・スタッファ57エム１番 (72)発明者 グシェシキエヴィチ、アンジジェイ ポーランド国00―422ワルシャワ、ウルツ ァ・グヴァルヅィストゥヴ８アエム60番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．薬学的に許容される得る担体および必要なら、助剤とともに、有効物質と して、式Ｉ： の５−モルホリノ−３−（４−クロロベンジリデンアミン）−２−オキサゾリジ ノンおよび／またはそれらの薬学的に許容され得る塩を含有する医薬組成物。 ２．有効物質として５−モルホリノ−３−（４−クロロベンジリデンアミン） −２−オキサゾリジノン塩酸塩を含有している請求項１記載の医薬組成物。 ３．中枢神経系活性を有する薬剤の製造用の式Ｉの５−モルホリノ−３−（４ −クロロベンジリデンアミン）−２−オキサゾリジノンまたはそれらの薬学的に 許容され得る塩の使用。 ４．式Ｉの５−モルホリノ−３−（４−クロロベンジリデンアミン）−２−オ キサゾリジノンまたはそれらの薬学的に許容され得る塩の治療的有効量を中枢神 経系疾患および障害に罹患した被験者に投与することを含む中枢神経系疾患およ び障害の処置法。