JPH08509493A - プロトンポンプ阻害剤含有獣医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 動物における胃酸関連疾患の処置のために設計されたプロトンポンプ阻害剤及びゲル化剤よりなる安定な経口医薬組成物およびその使用。

Description

【発明の詳細な説明】 プロトンポンプ阻害剤含有獣医薬組成物 技術分野 本発明は、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）よりなる経口用医薬組成物に関し 、動物における胃酸関連疾患の処置のために設計される。 発明の背景 プロトンポンプ阻害剤は、胃酸分泌の強力な阻害剤であり、ヒトにおける胃酸 関連疾患、例えば胃及び十二指腸潰瘍の処置のために使用される。それらの物質 は、酸反応性及び中性媒体中で分解／変質を受ける。ヒトに経口投与するための 医薬製剤は、好ましくは腸溶型である。それらの製剤は、湿気に敏感であり、長 期貯蔵の間密閉された隙間のない容器中で貯蔵されなければならない。 消化器潰瘍疾患は、いくつかの動物、特にウマ及びラクダにおいても普通であ る。消化器潰瘍疾患の処置について興味のある他の動物は、イルカ、シーライオ ン、ラマ、イヌ、ネコ及びブタである。ウマの胃内視鏡検査の評価によって、潰 瘍は鱗屑状粘膜、非腺性底、腺胃及び十二指腸に見いだされている。ウマ種族に おける胃−十二指腸潰瘍の病因は、大部分知られていないが、ストレスが場合に よっては重要な役割を演じているように思われる。 抗潰瘍化合物、例えばヒスタミン−２受容体拮抗剤は、経口又は経鼻胃管によ って１日数回ウマに投与されると報告されている。この操作は傷をつける可能性 があり、ウマの軽い鎮静を必要とすることがある。この投与のために訓練された ヒトを必要とする。 オメプラゾールその他のプロトンポンプ阻害剤は、動物において強力な胃酸分 泌阻害剤である。それらはH⁺K⁺−ATPase、壁細胞にお ける水素イオンの生産の原因となる酵素の阻害によって胃酸の生産を遮断する。 プロトンポンプ阻害剤は、著しい酸抑制を起こし、大部分の他の抗潰瘍化合物、 例えばH₂−ブロッカーと異なり、オメプラゾールは１日１回投与することができ る。本発明によれば、ゲル製剤中オメプラゾールを含有する腸溶型ビーズは、野 外条件の間のウマの舌の背面部分上に容易に施用することができ、ウマによく受 容される。 プロトンポンプ阻害剤の腸溶型ビーズよりなるこのような湿ったゲルは、室温 において長期貯蔵の間安定ではなく、即席で調製されなければならない。今日こ のような製剤は市場にない。 オメプラゾール、５−メトキシ−２（（（４−メトキシ−３,５−ジメチル− ２−ピリジル）メチル）スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、欧州特 許5129号に胃酸分泌の強力な阻害剤として開示されている。 ランソプラゾール、２−［［［３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエ トキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール は、欧州特許174726号に胃酸分泌の強力な阻害剤として開示されている。 パントプラゾールは、欧州特許166287号に胃酸分泌の強力な阻害剤として開示 されている。 レミノプラゾールは、英国特許2163747号に開示されている。 発明の詳細な説明 本発明の目的は、ウマその他の動物に容易に投与するための経口用医薬組成物 を提供することである。プロトンポンプ阻害剤は、乾燥粒子、例えばビーズ又は 錠剤であり、そのうち１つが腸溶である １つ又はそれより多くの被膜で被覆されている。ビーズ又は錠剤は、圧縮固化、 結晶化、不活性コアへのプロトンポンプ阻害剤の溶液又は懸濁液の施用、押し出 し及び球状化又は類似の操作によって製造することができる。腸溶型ビーズ又は 錠剤を乾燥ゲル化剤、例えばキサンタンガム、グアールゴム、ハリエンジュマメ ゴム、トラガカン、改質セルロース誘導体又は類似のゲル形成性化合物と混合す る。この混合物に水が添加されるときペースト様ゲルが生成される。ゲルは、例 えば適当なアプリケーターを用いてウマ等の動物の舌に背面施用される。 本発明の組成物中使用されるプロトンポンプ阻害剤は一般式Ｉの化合物である 。 〔式中R_aは であり、R¹及びR³は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独 立して選択され、R²は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ −低級アルコキシ、低級フルオルアルコキシ及び から選択され、R⁴及びR⁵は、低級アルキルから独立して選択され、Ａは であり、R⁶及びR⁷は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級フルオルアル コキシ、低級フルオルアルキル、ハロゲン、 （ただしR⁸は、低級アルキル又は低級アルコキシである）から独立して選択され る〕。 本発明中低級アルキルは、１〜５の炭素原子を有するアルキル基を意味する。 本発明中低級アルコキシは、１〜５の炭素原子を有するアルコキシ基を意味す る。 式Ｉによるプロトンポンプ阻害剤の例は である。 本発明の組成物中使用されるプロトンポンプ阻害剤は、中性形態であっても、 又は塩基性の塩、例えばMg²⁺、Ca²⁺、Na⁺又はK⁺塩、好ましくはMg²⁺又はNa⁺塩の 形態であってもよい。その上適用可能な場合には、上にリストされた化合物は、 ラセミ形態でも、又は実質的に純粋なエナンチオマーの形態でも使用することが できる。 本発明の１実施態様においては腸溶型粒子は、適当な物質、例えばカリウム、 カルシウム、マグネシウム又はアルミニウムの無機又は有機水溶性塩と混合され る。適当なポリマー化合物、例えばカッパーカラゲナン、ペクチン、正に荷電し た金属イオンによってゲルを生じることが知られているアニオンポリマー又は類 似の化合物の 水溶液が混合物に添加されるときには、イオンのポリマーとの相互作用によって ペースト様ゲルが生成する。 本発明の他の１実施態様においては腸溶型粒子は、適当な成分と混合される。 感温性ポリマー、例えばエチルヒドロキシエチルセルロース（EHEC）又はポリエ チレンポリプロピレングリコール又は類似の物質の低粘度溶液を添加し、系を33 〜35℃又はそれ以上の温度に加温するときには、粘稠なペースト様ゲルが生成す る。 本発明の尚他の１実施態様においては腸溶型粒子は、ゲル形成剤、例えば乾燥 ゲル形成剤の形態の適当な物質と混合される。ゲル形成剤として、例えばアカシ ア、寒天、アルギン酸、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は他の類似のセルロ ース誘導体、フコイダン、キサンタンガム、フルセララン、ラミナラン又は類似 のゲル形成剤を使用することができる。 本発明の好ましい１実施態様においてはプロトンポンプ阻害剤はオメプラゾー ルである。 組成物の種々の成分の量は変わることができ、種々の因子、例えば処置される 動物の個々の要求によって決まる。 ゲル形成剤の量は、変わることができるが、湿ったゲルの量を基にして計算し て0.02〜20重量％の範囲内、好ましくは0.2〜20％、特に0.5〜５重量％の範囲内 である。 活性物質、即ち腸溶型粒子の量は、動物のための個々の投薬量によって決まる 。例えば腸溶型粒子の量は、通常ウマに対する投薬あたり0.1〜20ｇ、好ましく は0.2〜10ｇの範囲内である。ウマに投与される最終ゲルの全容量は５〜50mlの 範囲内である。 組成物中組み入れてることができる他の適当な物質は、医薬分野で既知の香味 物質である。 腸溶型粒子と種々の物質を混合して混合物又は配列型混合物とすることによっ て腸溶型プロトンポンプ阻害剤粒子に適当な物質を添加することができる。配列 型混合物は、例えば粒子接着又は被覆法によって得ることができる。 腸溶型プロトンポンプ阻害剤粒子と適当な成分との混合物は、プロトンポンプ 阻害剤が良好な長期安定性を有する水分レベルまで混合物を混合する前か又は後 に乾燥される。混合物は、好ましくはシリンジの形態の隙間のないアプリケータ ー中に分配されることが好ましい。 腸溶型プロトンポンプ阻害剤ビーズ又は錠剤と他の成分との混合物は、プロト ンポンプ阻害剤が溶解し、そして吸収される小腸に達する前食道及び胃を通る輸 送の間製剤の機能安定性を改善する適当なｐＨ緩衝物質を含むこともできる。適 当な緩衝物質は、クエン酸、酒石酸、琥珀酸、リンゴ酸、乳酸、安息香酸、ソル ビン酸及びアスコルビン酸その他の物質である。上記の物質は、得られるゲルの pH値を5.5未満の値に下げ、このようにしてビーズ又は錠の腸溶被膜を保護する 。 更に腸溶型プロトンポンプ阻害剤粒子と適当な成分との混合物は、腸溶型粒子 と種々の成分との混合を容易にするために不活性粒子、例えば不活性ビーズを含 んでいてよい。上記不活性ビーズは、例えば被覆された糖又は動物に有害でない いずれかの他の種類のビーズである。 腸溶型ビーズ又は錠剤は、常法によって製造することができる。 オメプラゾールの腸溶型ペレットは、例えば米国特許4,786,505号（＝EP247983 ）（完全な形で参照によって本明細書に加入する）中記載されているとおり製造 することができる。オメプラゾールの上記腸溶型ペレット又はビーズは、好まし くは一方が隔離被膜／サブコートであり、そして他方が腸溶被膜である少なくと も２つの被膜で被覆される。 本発明による安定な医薬組成物の製造は、ビーズ又は錠剤の形態のプロトンポ ンプ阻害剤（その１つが腸溶型粒子である１つ又はそれ以上の被膜で被覆されて いる）をペースト様ゲル中に組み入れることによって行われる。 更に詳細には、ペースト様ゲルの形態の製剤の製造は、Ｉ）プロトンポンプ阻 害剤の被覆された粒子を乾燥ゲル化剤及び場合によっては被覆粒子を保護するpH 緩衝系と混合し、その後、動物に投与する直前に即席で水を添加するか、又はII ）被覆された粒子をカリウム又はカルシウム含有塩及び場合によってはpH緩衝系 と、そしてその後動物に投与する直前に即席でゲル化剤、例えば１つまたは複数 のポリマー化合物の低粘度水溶液と混合するか、又はIII）被覆された粒子を、 動物に投与する直前に、即席で感温性ポリマーの形態のゲル化剤の低粘度溶液と 、そして場合によってはpH緩衝系と混合し、次に混合物をゆるやかに加熱するこ とによって行われる。 実施例 下の実施例中オメプラゾール腸溶型ペレットは、米国特許A4,786,505（＝EP24 7983）（完全な形で参照によって本明細書に加入する）の実施例２によって製造 される。 実施例１ オメプラゾール腸溶型ペレット 7ｇ （オメプラゾール約600mgに相当） キサンタンガム 0.3ｇ をシリンジ中で混合する。 水10mlを添加するとき粘稠なゲルが生成する。 実施例２ オメプラゾール腸溶型ペレット 7ｇ キサンタンガム 0.3ｇ クエン酸 60mg をシリンジ中で混合する。 水10mlを添加するとき粘稠なゲルが生成する。 実施例３ オメプラゾール腸溶型ペレット 7ｇ 塩化カリウム 30mg をシリンジ中で混合する。 カッパーカラゲナンの１％溶液10mlを添加するとき粘稠なゲルが生成する。 実施例４ オメプラゾール腸溶型ペレット ７ｇ をシリンジ中に分配する。 EHEC（エチルヒドロキシエチルセルロース）1.25％及びラウリル硫酸ナトリウ ム0.1％の溶液10mlを添加し、35℃に加温するとき粘稠なゲルが生成する。 実施例５ ランソプラゾール腸溶型ペレット 10ｇ （EP277741（参照によって本明細書に加入される）の実施例１及び２によって 製造） （ランソプラゾール〜900mｇに相当） キサンタンガム 0.45ｇ クエン酸 80mg 水15mlを添加するとき粘稠なゲルが生成する。 実施例６ パントプラゾール腸溶型ペレット 7ｇ （EP519365（参照によって本明細書に加入される）の実施例２によって製造） （パントプラゾール〜1200mgに相当） キサンタンガム 0.3ｇ クエン酸 50mg 水10mlを添加するとき粘稠なゲルが生成する。 現在知られている最良の本発明を実施する態様は、実施例２に記載されている 組成物を使用することである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年８月２２日 【補正内容】 請求の範囲 １．ビーズ又は錠剤の形態のプロトンポンプ阻害剤よりなり、ビーズ又は錠剤は その１つが腸溶被膜である１つ又はそれより多くの被膜で被覆されていることを 特徴とし、ビーズ又は錠剤の形態のプロトンポンプ阻害剤がペースト様ゲル中に 組み入れられていることを特徴とする動物に経口投与するための医薬組成物。 ２．ビーズ又は錠剤が一方はサブコートであり、他方は腸溶被膜である少なくと も２つの被膜で被覆されていることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。 ３．医薬組成物がウマに経口投与することが意図されていることを特徴とする請 求項１〜２のいずれか一項記載の組成物。 ４．場合によっては乾燥成分と混合された、プロトンポンプ阻害剤の乾燥腸溶型 ビーズ又は錠剤である成分よりなり、これら成分は水又は水溶液を添加するとペ ースト様ゲルを生じることを特徴とする請求項１〜２のいずれか一項記載の医薬 組成物。 ５．プロトンポンプ阻害剤の乾燥腸溶型ビーズ又は錠剤、乾燥ゲル化剤及び場合 によってはpH緩衝及び（又は）香味物質である成分よりなり、これら成分は水を 添加するとペースト様ゲルを生じることを特徴とする請求項１〜２のいずれか一 項記載の医薬組成物。 ６．プロトンポンプ阻害剤の乾燥腸溶型ビーズ又は錠剤、乾燥ゲル化剤及び場合 によってはpH緩衝及び（又は）香味物質が混合されて乾燥混合物を得、その後水 又は水溶液を添加することを特徴とする請求項１〜２のいずれか一項記載の医薬 組成物。 ７．混合物が配列型混合物であることを特徴とする請求項６記載の医薬組成物。 ８．プロトンポンプ阻害剤の乾燥腸溶型ビーズ又は錠剤、カリウム、カルシウム 、マグネシウム又はアルミニウムの水溶性有機又は無機塩及び場合によってはpH 緩衝及び（又は）香味物質である第一の群の成分、並びにゲル化剤の水溶液であ る第二の群の成分よりなり、これら成分の群は混合するときペースト様ゲルを生 じることを特徴とする請求項１〜２のいずれか一項記載の医薬組成物。 ９．場合によっては乾燥pH緩衝及び（又は）香味物質と混合された、プロトンポ ンプ阻害剤の乾燥腸溶型ビーズ又は錠剤である第一の群の成分、並びに感温性ゲ ル化剤の水溶液である第二の群の成分よりなり、これら成分の群は混合し、そし てゆるやかに加熱するときペースト様ゲルを生じることを特徴とする請求項１〜 ２のいずれか一項記載の医薬組成物。 10．プロトンポンプ阻害剤がオメプラゾールであることを特徴とする請求項１記 載の医薬組成物。 11．プロトンポンプ阻害剤がランソプラゾールであることを特徴とする請求項１ 記載の医薬組成物。 12．プロトンポンプ阻害剤がパントプラゾールであることを特徴とする請求項１ 記載の医薬組成物。 13．プロトンポンプ阻害剤がレミノプラゾールであることを特徴とする請求項１ 記載の医薬組成物。 14．プロトンポンプ阻害剤の乾燥腸溶型ビーズ又は錠剤及び緩衝成分よりなり、 これら成分は水又は水溶液を添加するとペースト様ゲルを生じる動物に経口投与 するためのキットの形態の安定な医薬組成物。 15．プロトンポンプ阻害剤の乾燥腸溶型ビーズ又は錠剤、カリウム、 カルシウム、マグネシウム又はアルミニウムの水溶性有機又は無機塩及び場合に よってはpH緩衝及び（又は）香味物質である第一の群の成分、並びに乾燥ゲル化 剤である第二の群の成分よりなり、これら成分の群は水の存在下で混合するとき ペースト様ゲルを生じる動物に経口投与するためのキットの形態の安定な医薬組 成物。 16．場合によっては乾燥pH緩衝及び（又は）香味物質と混合された、プロトンポ ンプ阻害剤の乾燥腸溶型ビーズ又は錠剤である第一の群の成分、並びに感温性ゲ ル化剤である第二の群の成分よりなり、これら成分の群は水の存在下で混合し、 そしてゆるやかに加熱するときペースト様ゲルを生じる動物に経口投与するため のキットの形態の安定な医薬組成物。 17．完全な形の組成物又はその部分がシリンジの形態のアプリケーター中に分配 されることを特徴とする請求項１、14、15又は16のいずれか一項記載の医薬組成 物。 18．その１つが腸溶被膜である１つ又はそれより多くの被膜で被覆されているビ ーズの形態のプロトンポンプ阻害剤をペースト様ゲル中に組み入れることを特徴 とする請求項１記載の医薬組成物の製法。 19．動物における胃酸関連疾患の処置のための活性投薬形態の製造における請求 項１、14、15又は16のいずれか一項記載の組成物の使用。 20．請求項１〜17記載の組成物の生理活性量が胃酸関連疾患の処置を必要とする 動物に投与される上記疾患の処置法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ペースト様ゲル中に組み入れられているビーズ又は錠剤の形態のプロトンポ ンプ阻害剤よりなり、ビーズ又は錠剤はその１つが腸溶被膜である１つ又はそれ より多くの被膜で被覆されている動物に経口投与するための医薬組成物。 ２．ビーズ又は錠剤が一方はサブコートであり、他方は腸溶被膜である少なくと も２つの被膜で被覆されている請求項１記載の医薬組成物。 ３．医薬組成物がウマに経口投与することを意図されている請求項１〜２のいず れか一項記載の組成物。 ４．場合によっては乾燥成分と混合された、プロトンポンプ阻害剤の乾燥腸溶型 ビーズ又は錠剤である成分よりなり、これら成分は水又は水溶液を添加するとペ ースト様ゲルを生じる請求項１〜２のいずれか一項記載の医薬組成物。 ５．プロトンポンプ阻害剤の乾燥腸溶型ビーズ又は錠剤、乾燥ゲル化剤及び場合 によってはpH緩衝及び（又は）香味物質である成分よりなり、これら成分は水を 添加するとペースト様ゲルを生じる請求項１〜２のいずれか一項記載の医薬組成 物。 ６．プロトンポンプ阻害剤の乾燥腸溶型ビーズ又は錠剤、乾燥ゲル化剤及び場合 によってはpH緩衝及び（又は）香味物質が混合されて乾燥混合物を得、その後水 又は水溶液を添加する請求項１〜２のいずれか一項記載の医薬組成物。 ７．混合物が配列型混合物である請求項６記載の医薬組成物。 ８．プロトンポンプ阻害剤の乾燥腸溶型ビーズ又は錠剤、カリウム、カルシウム 、マグネシウム又はアルミニウムの水溶性有機又は無 機塩及び場合によってはpH緩衝及び（又は）香味物質である第一の群の成分、並 びにゲル化剤の水溶液である第二の群の成分よりなり、これら成分の群は混合す るときペースト様ゲルを生じる請求項１〜２のいずれか一項記載の医薬組成物。 ９．場合によっては乾燥pH緩衝及び（又は）香味物質と混合された、プロトンポ ンプ阻害剤の乾燥腸溶型ビーズ又は錠剤である第一の群の成分、並びに感温性ゲ ル化剤の水溶液である第二の群の成分 りなり、これら成分の群は混合し、そし てゆるやかに加熱するときペースト様ゲルを生じる請求項１〜２のいずれか一項 記載の医薬組成物。 10．プロトンポンプ阻害剤がオメプラゾールである請求項１記載の医薬組成物。 11．プロトンポンプ阻害剤がランソプラゾールである請求項１記載の医薬組成物 。 12．プロトンポンプ阻害剤がパントプラゾールである請求項１記載の医薬組成物 。 13．プロトンポンプ阻害剤がレミノプラゾールである請求項１記載の医薬組成物 。 14．プロトンポンプ阻害剤の乾燥腸溶型ビーズ又は錠剤及び乾燥成分よりなり、 これら成分は水又は水溶液を添加するとペースト様ゲルを生じるキットの形態の 安定な医薬組成物。 15．プロトンポンプ阻害剤の乾燥腸溶型ビーズ又は錠剤、カリウム、カルシウム 、マグネシウム又はアルミニウムの水溶性有機又は無機塩及び場合によってはpH 緩衝及び（又は）香味物質である第一の群の成分、並びに乾燥ゲル化剤である第 二の群の成分よりなり、 これら成分の群は水の存在下で混合するときペースト様ゲルを生じるキットの形 態の安定な医薬組成物。 16．場合によっては乾燥pH緩衝及び（又は）香味物質と混合された、プロトンポ ンプ阻害剤の乾燥腸溶型ビーズ又は錠剤である第一の群の成分、並びに感温性ゲ ル化剤である第二の群の成分よりなり、これら成分の群は水の存在下で混合し、 そしてゆるやかに加熱するときペースト様ゲルを生じるキットの形態の安定な医 薬組成物。 17．完全な形の組成物又はその部分がシリンジの形態のアプリケーター中に分配 されることを特徴とする請求項１、15又は16のいずれか一項記載の医薬組成物。 18．その１つが腸溶被膜である１つ又はそれより多くの被膜で被覆されているビ ーズの形態のプロトンポンプ阻害剤をペースト様ゲル中に組み入れることを特徴 とする請求項１記載の医薬組成物の製法。 19．動物における胃酸関連疾患の処置のための活性投薬形態の製造における請求 項１、15又は16のいずれか一項記載の組成物の使用。 20．請求項１、15又は16記載の組成物の生理活性量が胃酸関連疾患の処置を必要 とする動物に投与される上記疾患の処置法。