JP2000514406A - アルギン酸から成る経口投与製剤用腸溶性被膜 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アルギン酸粒子と結合剤との液体混合物から成る経口投与生成物上に腸溶性被膜を形成する為の組成物及びその様な組成物を基に形成された腸溶性被膜を有する経口投与製剤。

Description

【発明の詳細な説明】 アルギン酸から成る経口投与製剤用腸溶性被膜 本発明は、経口投与、例えば、錠剤、カプセル又はペレット状の経口投与製剤 上に腸溶性被膜を形成する為の組成物に関する。 腸溶性被膜は、胃において、経口投与製剤に含まれる活性物質に与える望まし くない影響を防止するのに役立つ被膜として設けられるものである。 腸溶性被膜は、例えば、 （１）胃液と活性物質との反応、又は胃液による活性物質の破壊を防止する為に 、 （２）活性物質が腸に到達する前にその活性物質の希釈を防止する為に、 （３）活性物質が、製剤が胃を通過し終わるまで放出されない様にする為に、 及び （４）製剤中に含まれる生きているバクテリアが、胃の低ｐＨ値の為に殺される のを防ぐ為に、使用される。 又、腸溶性被膜は、経口投与製剤に含まれる物質が原因の胃の粘膜への刺激又 は損傷を避ける為に、及び、胃において、不快な臭い又は味を有する物質の形成 又は放出を相殺又は防止するのに使用する事が出来る。最後に、その様な被膜は 、嘔吐又は、経口投与製剤の摂取時の嘔吐を防止するのに使用することが出来る 。 脂肪酸、例えば、ステアリン酸及びパルミチン酸、ワックス、シェラック及び ／又はセルロースアセテートフタレートの１種以上の層から腸溶性被膜が調製さ れることは公知である。 この公知の腸溶性被膜組成物の本質的な欠点は、アセトン又は塩素含有化合物 の形態での有機溶剤の使用が、それらの形成に必要とされることである。 セルロースアセテートフタレートに関しては、更に、それらは、ヨーロッパに おいて、食品への使用が承認されていないので、食品及び食品補助材(food supp lement)を被覆するのに使用してはならないとされている（"Fortegnelse over t ilsatnings-stoffer til levnedmidler"，December 1995，Publ．No．231，ISSN ，0903-9783，ISSN 0108-1667参照）。 その他の公知の被膜組成物は、「Eudragit」の商標名で市販されているアクリ ル樹脂が在るが、この被膜組成物は、又、食品での被膜形成が一般的には承認さ れていない。 驚くべき事に、食品添加材としての使用が承認されている公知の物質が、結合 剤と組合せると、経口投与製剤上に効果的な腸溶性被膜を形成するのに有用であ ることが分かった。 この様に、アルギン酸粒子と結合剤との液体混合物の層を、錠剤、カプセル、 ペレット等の形状の製剤上に形成することによって、胃液の影響に抵抗し、中性 又は塩基性条件下で溶解する被膜が得られることが分かった。これは、アルギン 酸が酸不溶で、塩基又は中性媒体に可溶であり、これによってそれ自身公知の方 法でアルギネートを形成することの事実によるものである。 最良の保護効果は、アルギン酸と結合剤との混合物中のアルギン酸粒子が、最 大で２μｍの平均粒径を有する時に得られるが、腸溶性被膜を施される製剤の種 類によっては、大小の粒子が使用出来る。 特に良好な保護効果は、粒径の変化したアルギン酸粒子の混合物を使用するこ とによって得られる。 アルギン酸粒子の為の結合剤としては、様々な治療及び／又は栄養的に受け入 れ可能な結合剤が使用できる。結合剤は、好ましくは、液体媒体に溶解するもの であり、薬剤同様に食品及び食品補助材に関して有用な結合剤の例としては、ロ ーカストビーンガム(locust bean gum)、ゼラチン、植物親水コロイド及び動物 蛋白が挙げられる。 アルギン酸粒子と結合剤との液体混合物は、水溶性が好ましく、水は、混合物 の９５重量％より多いのが好ましい。アルギン酸対結合剤との割合は、結合剤、 アルギン酸の粒径及び被膜組成物の適用分野によって広範囲に変える事が出来る 。 一般に、アルギン酸と結合剤は、４：１〜０．５：１の重量比で使用される。 アルギン酸と結合剤、例えばローカストビーンガムとの水溶液が使用される場 合は、後者は、水の一部分に溶解するのが好ましく、アルギン酸は残りの水の部 分にスラリー化し、その後、スラリーが任意に、例えば、ホモジナイザーで、処 理に掛けられて、所望の粒径を得る。最後に、この二つの画分は混合され、任意 に、更なる均質化が行われて、最初に述べた画分中にアルギン酸を分散させる。 アルギン酸と結合剤との液体混合物は、又、様々な添加剤を含んでも良い。例 えば、オイル、例えば、オリーブオイルの形態の軟化剤、ステアリン酸マグネシ ウムの様な脱粘着剤及び脂肪を使用しても良い。 本発明の被膜組成物を使用して、経口投与製剤上で腸溶性被膜を形成すること は、それ自身公知の方法、例えば、アルギン酸と結合剤の液体混合物を、流動床 又はコーティングパンにおいて、製剤上に直接スプレーする方法で行うことが出 来る。 又、本発明は、本発明の被膜組成物を使用して調製される腸溶性被膜を持つ製 剤に関する。 本発明の腸溶性被膜で被覆される経口投与製剤は、特に、生きている微生物、 例えば、凍結乾燥バクテリアを含有させるのに適当である。 更に、本発明は、生きている微生物を含有する経口投与製剤上に腸溶性被膜を 調製する方法に関し、有毒な有機溶媒を使用せず、温度は、約３０℃を超えない 。 生きている微生物、例えば、凍結乾燥バクテリアを含有する経口投与製剤を被 覆する場合、バクテリアが損傷を受け、或いは最悪の場合は死を伴うかも知れな い外部からの影響に曝されない事が重要である。 経口投与製剤上の腸溶性被膜の調製での有毒な有機溶剤及び高温の使用は、従 って避けるべきである。経口投与製剤上での腸溶性被膜の調製の為の本発明にお いては、温度は、約３０℃を超えないことが好ましい。更に、有毒な有機溶剤は 使用されない。 本発明方法の更なる実施態様においては、腸溶性被膜で被覆される経口投与製 剤は、カプセル、好ましくはゼラチンカプセルで構成される。カプセル状の製剤 が使用される場合は、又、カプセルの調製中の物理的条件が活性物質に影響しな い様に、活性物質の柔らかい製剤が、それが腸溶性被膜で被覆される前に得られ る。活性物質、例えば、凍結乾燥バクテリアの形態にある活性物質は、活性物質 が錠剤又はペレットの調製に関与する錠剤又はペレットとは逆に、空のカプセル に充填される。 腸溶性被膜は、特に、ゼラチンカプセルに対して有効であることが分かった。 製剤の種類によっては、その内の一つが、結合剤によって結合された微細アル ギン酸粒子で構成されている幾つかの層から腸溶性被膜を造ることが望ましいか も知れない。 例えば、四つの層から成り、中心層の一つが本発明の被膜組成物から調製され る被膜を調製することが望ましいかも知れない。 又、幾つかの補助層から成る内側層を設けることが望ましいかも知れない。同 様に、外側層は、幾つかの層で形成しても良い。 以下において、実施例を以って本発明を更に詳細に説明する。実施例 凍結乾燥乳酸バクテリア含有ゼラチンカプセル上に腸溶性被膜を調製するのに 使用する為に、次の３つの被膜組成物を使用した。被膜組成物１ Ｚｅｉｎ Ｆ−４０００ １０％ エチルアルコール９６％ ７９％ 純水 ９％ ステアリン酸マグネシウム ２％ 被膜組成物１は、Ｚｅｉｎ Ｆ−４０００をエチルアルコール中でスラリー化 し、その後、ステアリン酸マグネシウムを混合して調製した。最後に、水を攪拌 しながら混合した。被膜組成物２ アルギン酸ナトリウム ２．７％ 純水 ９７％ オリーブオイル ０．１５％ ステアリン酸マグネシウム ０．１５％ 被膜組成物２は、アルギン酸ナトリウムを水に溶解した後、オリーブオイルと ステアリン酸マグネシウムを添加し、ホモジナイザーで均質化して調製した。被膜組成物３ アルギン酸 １．５％ ローカストビーンガム ０．８％ オリーブオイル ０．８％ 純水 ９６．９％ 被膜組成物３は、０．８部のローカストビーンガムを、３８．４部の水に溶解 した後、０．８部のオリーブオイルを添加して調製し、この混合物をホモジナイ ザーで乳化した。１．５部のアルギン酸を５８部の水にスラリー化し、ホモジナ イザーで均質化した後、上記のオリーブオイルエマルジョンを添加し、混合物を ホモジナイザーで均質化した。 使用される被膜組成物を、この順序でゼラチンカプセル上に、以下の表１に述 べられる条件の下に適用した。 表１ 工程 被膜組成物 液体の量 ノズル径 ノズル圧 （ｇ） （ｍｍ） （bar） 予備加熱 ０ ０ 予備処理 エタノール９６％ １５００ ０．８ 0.8 第一層 １ ５０００ ０．８ 0.8 ２ ５０００ １．２ 0.8 第二層 ３ ５０００ １．２ 0.8 第三層 １ １０００ ０．８ 0.8 ２ １０００ １．２ 0.8 第四層 １ ７００ ０．８ 0.8 冷却 ０ 表１（続き） 工程 スプレー速度 開始温度 後乾燥 後乾燥 （ｇ／分） （℃） （分） （分） 予備加熱 30℃、15分間 予備処理 ６０ ３０℃ ３０℃ ０ 第一層 ６０ ３０℃ ３０℃ １５分 ６０ ３０℃ ３０℃ １５分 第二層 ６０ ３０℃ ３０℃ １０分 第三層 ６０ ３０℃ ３０℃ ０ ６０ ３０℃ ３０℃ ０ 第四層 ６０ ３０℃ ３０℃ １５分 冷却 ２２℃まで 加熱 22℃まで 表１（続き） 工程 カプセル中の水分活性 予備加熱 処理前０．１９８ 予備処理 処理後０．１６２ 第一層 処理後０．２１８ 処理後０．２１８ 第二層 処理後０．２１８ 第三層 第四層 冷却 処理後０．２０９ 上記表１より明らかな如く、カプセル中の水分活性（"Novasina"-moisture me terで測定）は、水性被膜組成物が使用されたにも拘わらず、顕著に増加しなか った。これは、多くの物質の安定性並びに凍結乾燥バクテリアの生き残りにとっ て極めて重要である。 出来上がったカプセルをＰｈ．Ｅｕｒ．でテストした：６個のカプセルは、Ｐ ｈ．Ｅｕｒ．の崩壊装置で、３７℃で２時間、０．１Ｎの塩酸の影響に暴露され 、カプセルは内容物の脱離を許す溶解又は分解の兆しを示してはいけない。その 後、酸を、ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝溶液で置換え、６０分後に、カプセルは溶 解しなければならない。 フィルム被覆カプセルは、このテストまで放置され、リン酸塩緩衝液に、１８ 分後に全て溶解した。 本発明の腸溶性被膜を備えた乳酸バクテリア含有製剤の安定性を明確にする目 的で、崩壊実験が行われ、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２ｎｄ Ｅｄ．，４７８，１９９０に より、０．１ＮＨＣｌで、２時間、３６−３８℃での処理の前後で、腸溶性カプ セルに含まれる微生物の数をカウントした。これらの崩壊実験の結果は、以下の 表２から明らかである。 表２処理前 試料Ｎｏ． ３７℃で３日、ＣＯ₂雰囲気におけるＭＲＳアガーグラ ムのラクトバチルスの数 １ａ ７．０×１０⁷ １ｂ ５．８×１０⁷ 平均値：６．８×１０⁷ ２ａ ７．３×１０⁷ ２ｂ ６．９×１０⁷ 試料Ｎｏ． ３７℃で５日、嫌気性におけるＲＣＭアガーグラムのビ フィドバクテリアの数 １ａ ４．０×１０⁸ １ｂ ３．９×１０⁸ 平均値：４．０×１０⁸ ２ａ ３．８×１０⁸ ２ｂ ４．９×１０⁸ 処理後 試料Ｎｏ． ３７℃で３日、ＣＯ₂雰囲気におけるＭＲＳアガーグラ ムのラクトバチルスの数 １ａ ２．０×１０⁷ １ｂ １．４×１０⁷ 平均値：２．７×１０⁷ ２ａ ３．０×１０⁷ ２ｂ ４．５×１０⁷ 試料Ｎｏ． ３７℃で５日、嫌気性におけるＲＣＭアガーグラムのビ フィドバクテリアの数 １ａ １．７×１０⁷ １ｂ １．５×１０⁷ 平均値：２．０×１０⁷ ２ａ ２．２×１０⁷ ２ｂ ２．５×１０⁷ 上記の結果から明らかな如く、酸処理は、生きている微生物に関して、無視さ れる程度の低下に過ぎなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＥ，ＤＫ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 経口投与製剤上に腸溶性被膜を形成する為の組成物であって、アルギン酸粒 子と、食品及び／又は食品補助材の被覆に使用する事が承認されている結合剤 との液体混合物を含有することを特徴とする組成物。 2. アルギン酸粒子が、最大２μｍの平均粒径を有する、請求項１に記載の組成 物。 3. アルギン酸粒子が、変動粒径を有する、請求項１又は２に記載の組成物。 4. 結合剤が、液体媒体に溶解されている、請求項１〜３のいずれか１項記載の 組成物。 5. 結合剤が、ローカストビーンガム、ゼラチン、植物親水コロイド、及び動物 蛋白から成る群から選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物。 6. 液体媒体が、水溶性である、請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。 7. アルギン酸粒子と結合剤とが、４：１〜０．５：１の重量比で存在する、請 求項１〜６のいずれか１項記載の組成物。 8. 腸溶性被膜を備えた経口投与製剤であって、腸溶性被膜が、請求項１〜７の いずれか１項記載の組成物を使用して調製されていることを特徴とする経口投 与製剤。 9. 経口投与製剤が、生きているバクテリア、好ましくは凍結乾燥バクテリアを 含む、請求項８に記載の経口投与製剤。 10．経口投与製剤が、錠剤、カプセル又はペレット、好ましくはゼラチンカプセ ルの形態にある、請求項８又は９に記載の経口投与製剤。 11．生きているバクテリアを含有する経口投与製剤上に腸溶性被膜を形成する方 法であって、腸溶性被膜が、有毒な有機溶媒を使用しないで、約３０℃以下の 温度で調製される事を特徴とする方法。 12．経口投与製剤が、カプセルの形態、好ましくはゼラチンカプセルの形態にあ る、請求項１１に記載の方法。