JPH08509505A - 中枢神経系に作用する薬剤その製造工程及びそれを含む薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 薬剤は構造式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】 中枢神経系に作用する薬剤その製造工程及びそれを含む薬剤組成物 本発明は中枢神経系に作用する薬剤として有用である構造式（Ｉ） の３−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル） −３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチル−６ ,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］ピリミジン−４−オン、及びその 薬学的に許容される塩に関する。発明の背景 ＥＰ−Ａ−Ｏ １９６ １３２は構造式（ＩＩ） の３−ピペリジニル−１,２−ベンゾイソオキサゾールを、精神病治療機能（ant ipsychotic properties）を有するものとして記載する。 ＥＰ−Ａ−Ｏ ０３７ ２６５は構造式（ＩＩＩ） ［式中、Ｒはピペリジン環の２、３もしくは４位のＨ、アルキル、ＯＨ、ＲＯま たはＣＨ₂ＯＨでもよい］ の３−［（１−ピペリジニル）−４Ｈ−ピリド−［１,２−ａ］ピリミジン−４ −オンを心血管用薬剤として有用であり、中枢神経系に作用するものとして記載 する。 本発明の構造式（Ｉ）の化合物はピペリジン環の３及び４位の間に二重結合が 存在すること及びその薬剤活性の点で既知の化合物と異なる。発明の概要 本発明の構造式（Ｉ）の化合物、３−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ[ ｄ]イソオキサゾール−３−イル）−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イ ル］−エチル｝−２−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］ ピリミジン−４−オンは、興味深い薬剤特性、具体的には、ドーパミン及び／又 はセロトニンの摂取及び／又は放出に関連する精神の障害及び変化を治療する特 性を有する。 本発明はさらに、構造式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、 薬学的に許容される希釈剤と共に含む薬剤組成物を提供する。組成物は好ましく は錠剤、カプセル、注射可能薬物および懸濁液の形でヒトに使用する。精神病の 治療におけるこれの使用は特に優れている。 構造式（Ｉ）の化合物は構造式（ＩＶ） ［式中、Ｗ^-はハロゲン化物またはスルホン酸塩等の有機あるいは無機のアニオ ンである］ のピリヂニウム塩を還元することを含む工程により調製できる。 構造式（ＩＶ）のピリヂニウム塩は簡便には、水、アルカノール、またはカル ボキシル酸のような適切なプロトン性溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムのよう な水素化ホウ素金属塩により還元してもよい（R.E.Lyle及びP.S.Anderson,Adv.H eterocycl.Chem．6．45-93（1966））。 本発明の方法中で用いられる中間体及び開始化合物は既知の生成物であるか、 または既知の生成物から簡便に調製することができる。 構造式（ＩＶ）の中間体は、構造式（Ｖ）のピリヂンを構造式（ＶＩ）の反応 物を用いてＮ−アルキル化することによって簡便に調製できる。 ［式中、Ｗは例えばハロゲン化物又はスルホン基等の適切な遊離基である］ Ｎ−アルキル化反応は、４−メチル−２−ペンタノン、アセトニトリル、Ｎ− メチルピロリドン、またはＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドのような、反応に対 して不活性な溶媒中で、所望によりやや高温下において、ヨウ化カリウムを触媒 として加えて行われる。 構造式（Ｖ）のピリヂンはテトラヒドロフラン、ダイオキサン、またはＮ,Ｎ −ジメチルフォルムアミドのような不活性溶媒中、アルカリ炭酸塩やアルカリ水 素化物やアルコキシドのような適切な塩の存在下において、オキシム（ＶＩＩ） を環状化することによって得られる。 あるいは構造式（Ｖ）のピリヂンは、構造式（ＩＸ）のオキシムのアセチル化 誘導体である構造式（ＶIII）の化合物を環状化することにより調製してもよい （L.Davis et al.,Drug Design and Discovery，8，225-240（1992））。 構造式（ＶＩＩ）の前駆体である構造式（Ｘ）のケトンは、１,３−ジフルオ ロベンゼンを塩化イソニコチノイルを用いてフリーデル−クラフツ アシル化す ることにより調製できる（F.J.Villani et al.，J.Org.Chem．17，249（1952） ）。 同様に、構造式（ＩＸ）のオキシムの前駆体である構造式（ＸＩ）のケトンは 、３−フルオロフェノール及び塩化イソニコチノイルのフリース反応（Fries Re action）により調製できる。 構造式（ＶＩ）の化合物は記載されている（H.Fujita et al.，Ann.Rep.Sanky o Res.Lab．29，75-98（1977））。 好ましい、薬学的に許容される塩は酸付加塩である。構造式（Ｉ）の化合物の 薬学的に許容される付加塩は、薬学的に許容されるアニオンを含有する無毒の付 加塩を形成する酸から形成される。塩は塩化水素酸、塩化臭素酸、硫酸、または 硝酸のような無機酸、または乳酸、こはく酸、オキサロ酸、マレイン酸、等々の ような有機酸から派生してもよい。 塩は例えば等モル量の遊離塩基及び適切な酸を含む溶液を混合する等の一般的 な方法により調製できる。形成された塩はそれが不溶である場合は濾過により、 若しくは溶液のエバポレーションにより回収する。 構造式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は精神病治療用の薬剤と して非常に活性がある。薬学的結果 Ｄ₂受容体への結合の研究 これらはＬｅｙｓｅｎ ｅｔ ａｌ（１９７８）に記載の方法に、いくらかの 修飾を加えた方法により実行された。ラット脳の溝組織は２０倍体積の氷冷トリ ス−塩酸バッファー（５０ｍＭ，ｐＨ＝７.７，４℃）中でのホモジェナイズに より調製した。ホモジェネートを遠心し（４０,０００ｇ、１０分間）、そして 沈殿物を１０倍体積の冷バッファーに懸濁し、再遠心した。最終沈殿物を、１２ ０ｍＭ ＮａＣｌ及び５ｍＭ ＫＣｌを含む１０倍体積の５０ｍＭトリス−塩酸バ ッファー（ｐＨ＝７.７）に懸濁した。置換実験は２５μｌの³Ｈ−スピロペリド ール（０.２ｎＭ，ＮＥＮ）、２５μｌの非標識置換物及び２００μｌの組織を 用いて行った。Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃフィルターを通してすばやく濾過する ことにより、インキュベーション（３７℃、１５分間）を終了した。非標識の参 照生成物はハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）であった。 ５ＨＴ₂受容体への結合の研究 これらはＬｅｙｓｅｎ ｅｔ ａｌ（１９７８）に記載の方法に、いくらかの 修飾を加えた方法により実行された。ラット脳の前皮質は２０倍体積の氷冷トリ ス−塩酸バッファー（５０ｍＭ，ｐＨ＝７.４，４℃）中でのホモジェナイズに より調製した。ホモジェネートを遠心し（４０,０００ｇ、１０分間）、そして 沈殿物を１０倍体積の冷バッファーに懸濁し、再遠心した。最終沈殿物を４００ ｍｌの５０ｍＭ トリス−塩酸バッファーに懸濁した。置換実験は２５μｌの³Ｈ −ケタンセリン（０.５ｎＭ，ＮＥＮ）、２５μｌの非標識置換物及び５００μ ｌの組織を用いて行った。Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃフィルターを通してすばや く濾過することにより、インキュベーション（３７℃、１５分間）を終了した 。非標識の参照生成物はシプロヘプタジン（ｃｙｐｒｏｈｅｐｔａｄｉｎｅ）で あった。 ａ₁アドレナゲン受容体への結合の研究 これらはＭｏｒｒｏｗ ｅｔ ａｌ（１９８５）に記載の方法に、いくらかの 修飾を加えた方法により実行された。³Ｈ−プラゾシンは高親和性でラット脳皮 質のａ₁−アドレナリン受容体に結合する。ラット脳の皮質組織は２０倍体積の 氷冷トリス−塩酸バッファー（５０ｍＭ，ｐＨ＝７.７，４℃）中でのホモジェ ナイズにより調製した。ホモジェネートを遠心し（２５,０００ｒｐｍ／１２分 間４℃）、沈殿物を再ホモジェナイズし、最終的に沈殿物を５０ｍＭトリス−塩 酸バッファー、ｐＨ＝７.７に懸濁した（希釈率１：２００）。解析には、０.９ ｍｌのホモジェネートを５０μｌの³Ｈ−プラゾシン（０.５ｎＭ）及び様々な濃 度の５０μｌの対応する非標識置換物と共にインキュベーションした。Ｗｈａｔ ｍａｎ ＧＦ／Ｃフィルターを通してすばやく濾過し、５ｍｌのトリス−塩酸バ ッファー、５０ｍＭで２回洗浄することによりインキュベーション（３７℃、１ ５分間）を終了した。非標識の参照生成物はプラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）で あった。 Leysen，J.E.；Goumeren,W.及びLaduron.P.M.（1978）．Biochem.Pharmacol., 27:307-316． Morrow et al.，（1985）．Eur.J.Pharmacol.，109：285-287． ³Ｈ−スピロペリドールのＤ₂受容体（ラット組織）への結合、³Ｈ−ケタンセ リンの５ＨＴ₂受容体への結合、³Ｈ−プラゾシンのａ₁アドレナリン受容体（ラ ット皮質）への結合の置換（Ｋｉ，ｎＭ） 実施例 実施例１ （２,４−ジフルオロフェニル）−ピリジン−４−イル メタノン（Ｘ） ２１９ｍｌ（３.００モル）の塩化チオニルを５００ｍｌの１,２−ジクロロエ タン中の２４６.２ｇ（２.００モル）のイソニコチン酸に加え、混合物を４時間 環流した。過剰の塩化チオニル及び溶媒を減圧下、エバポレーションによって除 去し、３９２ｍｌ（４.００モル）の１,３−ジフルオロベンゼン、続いて５３３ ｇ（４.００モル）の三塩化アルミニウムを徐々に個体残渣上に加えた。発熱反 応の終了後、混合物を五時間環流した。冷却し、３ｋｇの氷と１ｋｇの水の混合 物上に注ぎ、０.５時間かき混ぜ、層を分離させた。水層を１Ｌの塩化メチルで 洗浄し、さらに２Ｌの４０％ＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１Ｌ）で 抽出した。混合させた有機抽出物を乾かし（ＭｇＳＯ₄）、そして減圧下エバポ レートして１７９.４ｇ（収率４１％）の表題化合物を黄土色の油の形で得た。 ＩＲ（フィルム）：１６８０ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）：６.８８−７.１２（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍ．）， ７.５６−７.６１（ｍ，２Ｈ，ｐｙｒｉｄ．），７.６４−７.７７（ｍ，１Ｈ， ａｒｏｍ），８.８１−８.８５（ｍ，２Ｈ，ｐｙｒｉｄ．）実施例２ （２,４−ジフルオロフェニル）−ピリジン−４−イル メタノンオキシム（Ｖ ＩＩ） ６２.６ｇ（０.９００モル）のヒドロキシルアミン塩化水素及び１３３.６ｇ （０.９８２モル）の酢酸ナトリウム三水和物を、１７９.４ｇ（０.８１８モル ）の実施例１の化合物の１Ｌのエタノールの懸濁液中に加え、混合物を１時間環 流した。溶媒を減圧下でのエバポレーションによって除去し、残渣に１Ｌの水を 加え濾過した。４５℃で３時間、乾燥させた後、１８１ｇ（収率９４％）の表題 化合物（シン−及びアンチ−アイソマーの混合物）を白い個体として得た。 Ｍ．ｐ．： １５５−２００℃ ＩＲ（ＫＢｒ）： １５８０ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７.１０−７.７０（ｍ，５Ｈ，ａｒｏｍ． 及びｐｙｒｉｄ．），８.５０−８.８０（ｍ，２Ｈ，ｐｙｒｉｄ．），１２.４ ０（ｓａ，１Ｈ，−ＯＨ）実施例３ ６−フルオロ−３−ピリジン−４−イル−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（Ｖ） １８１ｇ（０.７７３モル）の実施例２のオキシム混合物を少しずつ加え、９ ００ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁した、１９ｇ（０.４モル）のＮａＨのミ ネラルオイルの５０％懸濁液に徐々に加え、１０時間、２５℃でかき混ぜた。混 合物を１Ｌの水に注ぎ、層を分離し、水層を酢酸エチル（２×０.５Ｌ）で抽出 した。混合させた有機抽出物を乾かし（ＭｇＳＯ₄）、そして減圧下エバポレー トした。残渣をエタノールから２度再結晶化し、５３ｇ（収率３２％）の表題化 合物を白色の固体として得た。 Ｍ．ｐ．： １３８−１４６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）： １６１０、１５９５ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）：７.１５−７.２７（ｍ，１Ｈ，ａｒｏｍ.），７ .３５−７.４５（ｍ，１Ｈ，ａｒｏｍ.），７.８０−７.９５（ｍ，３Ｈ，ａｒ ｏｍ.及びｐｙｒｉｄ.），８.８０−８.８８（ｍ，２Ｈ，ｐｙｒｉｄ.）実施例４ １−［２−（２−メチル−４−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピ リド［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル）エチル］−４−（６−フルオロ−ベ ンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル）−ピリジニウム ヨージド（ＩＶ） ５５ｇ（０.２５７モル）の上記の実施例の化合物、６４ｇ（０.２８２モル） の３−（２−クロロエチル）−２−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−ピリ ド［１,２−ａ］ピリミジン−４−オン（構造式ＶＩの化合物、ここでＷ＝Ｃｌ ）及び１Ｌのアセトニトリル中の４２ｇ（０.２８２モル）のヨウ化ナトリウム の懸濁液を１０時間環流した。１０℃まで冷却した後、濾過し、１３５ｇ（収率 ９８％）の表題化合物を黄色の個体として得た。 Ｍ．ｐ．： １６０−１６６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）： １６３０ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ）：１.６５−１.９０（ｍ，４Ｈ，Ｈ−Ｃ(７)及び Ｈ−Ｃ(８)），２.１５（Ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），２.７０−２.８５（ｍ，２Ｈ，Ｈ −Ｃ(９)），３.０５−３.２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂−Ｃ(３)），３.５５−３.７ ５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−Ｃ(６)），４.８０−５.００（ｍ，２Ｈ，Ｎ⁺−ＣＨ₂），７ .５６（ｄｔ，Ｊ＝２.３，９.２，１Ｈ，ａｒｏｍ．）８.０１（ｄｄ，Ｊ＝２. ３，８.５，１Ｈ，ａｒｏｍ．）８.４１（ｄｄ，Ｊ＝５.４，９.２，１Ｈ，ａｒ ｏｍ．）８.７６（ｄ，Ｊ＝６.９，２Ｈ，ｐｙｒｉｄ）９.２８（ｄ，Ｊ＝６.９ ，２Ｈ，ｐｙｒｉｄ）実施例５ ３−｛２−［４−（６−フルオローベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル）− ３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチル−６,７ ,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］ピリミジン−４−オン（Ｉ） ６.０ｇ（０.１５８モル）のＮａＢＨ₄をメタノール（０.５Ｌ）中の５０ｇ（ ０.０９４モル）の上記の実施例の化合物に少しずつ加え、その間、温度を０℃ から５℃の間に保った。加え終えたところで、混合物をさらに１５分間かき混ぜ 、５０ｇ（０.９３５モル）のＮＨ₄Ｃｌを加え、そしてメタノールを減圧下、エ バポレーションによって除去した。１５０ｍｌの水及び３０ｍｌの濃ＨＣｌを残 渣上に注ぎ、加熱しながら４３０ｍｌのＩＰＡ溶液を加え、そして混合物を５時 間、２０℃でかき混ぜた。濾過後、２１ｇ（収率５３％）の表題化合物を塩化二 水和物として得た。 Ｍ.ｐ.（ｂａｓｅ，ＤＳＣ）： １７９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）： １６８０ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ）：１.８０−２.１０（ｍ，４Ｈ，Ｈ−Ｃ（７）ｙ Ｈ−Ｃ（８）），２.３５（Ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），２.５５−２.７５（ｍ，１Ｈ， Ｈ−Ｃ（３）ｐｙｒｉｄ．），２.７５−２.９５（ｍ，９Ｈ，Ｈ−Ｃ（６），Ｈ −Ｃ（９），Ｈ−Ｃ（２）ｐｙｒｉｄ．Ｈ−Ｃ（３）ｐｙｒｉｄ．，Ｃ−Ｈ₂Ｃ −ＣＨ₂−Ｎ，３.３５−３.５０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−Ｃ（６）ｐｙｒｉｄ．），３. ９０−４.００（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂−），６.６５（ｓａ，１Ｈ，Ｈ−Ｃ(５) ｐｙｒｉｄ．），７.０５−７.１５（ｄｄｄ，１Ｈ，ａｒ），７.２０−７.３５ （ｄｄ，１Ｈ，ａｒ），７.７５−７.９０（ｄｄ，１Ｈ，ａｒ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，Ｂ Ｇ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ， ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 マルキラス・オロンドリツ，フランシスコ スペイン国 エ―08034 バルセロナ，プ ラカ・デ・ペドラルベス 12 (72)発明者 ダルマセス・バルホアン，ペレ スペイン国 エ―08980 サント・フェリ ウ・デ・リョブレガート，ピ・イ・マルガ ル ７ (72)発明者 ボスチェ・ロビラ，アンナ スペイン国 エ―08017 バルセロナ，カ ミ・ベル・デ・サンタ・クレウ・ドオロル デ・ア・ベルビドレーラ ４ (72)発明者 ロカシン，ホアン スペイン国 エ―08006 バルセロナ，ア テネス ５ (72)発明者 カスティロ・ニエト，フアン・カルロス・ デル スペイン国 エ―08027 バルセロナ，コ ンセプシオ・アレナル 14

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．構造式（Ｉ）： の３−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル） −３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチル−６, ７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］ピリミジン−４−オン、及びその 薬学的に許容される塩。 ２．構造式（ＩＶ） ［Ｗ−は有機あるいは無機イオンである］ のピリヂニウム塩を、プロトン性溶媒中において水素化ホウ素金属塩によって部 分的に還元することを含む、構造式（Ｉ）の３−｛２−［４−（６−フルオロ− ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３−イル）−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン −１−イル］−エチル｝−２−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１, ２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造方法。 ３．還元が水素化ホウ素金属塩により行われる、請求項２に記載の方法。 ４．該水素化ホウ素金属塩が水素化ホウ素ナトリウムである、請求項３に記載 の方法。 ５．還元が、プロトン性溶媒中で行われる、請求項２及び３に記載の方法。 ６．該溶媒が、水、アルカノール、またはカルボキシル酸、好ましくはメタノ ールである、請求項５に記載の方法。 ７．構造式（Ｖ）のピリジン派生物を、所望により高温下において、不活性な 溶媒中でアルカリ化剤（ＶＩ）によりＮ−アルキル化する ［Ｗ−は有機あるいは無機イオンである］ ことを含む、構造式（ＩＶ）の化合物の製造方法。 ８．構造式（Ｉ）の３−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ[ｄ]イソオキサ ゾール−３−イル）−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル ｝−２−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］ピリミジン− ４−オン、またはその薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される希釈剤 を含む、薬剤組成物。 ９．錠剤、カプセル、注射可能薬物および懸濁液の形でヒトに使用する、請求 項８に記載の組成物。 １０．構造式（Ｉ）の３−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ[ｄ]イソオキサ ゾール−３−イル）−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル ｝−２−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロピリド［１,２−ａ］ピリミジン− ４−オンまたはその薬学的に許容される塩の、精神病治療薬としての使用。