JPH08509965A - 治療剤および治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、動物における胃腸疾患を治療または予防する方法であって、このような治療を必要とする動物に対して、任意に共生微生物と組み合わせて、タンパク分解酵素で前処理された有効量の抗体を投与し、または有効量の抗体と共にタンパク分解酵素を投与するするステップを具備し、前記抗体は、胃腸疾患を生じ得る微生物に対して特異性を有する方法を提供する。好ましくは、抗体は初乳から誘導される。本発明はまた、上記方法に用いるための組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 治療剤および治療方法 〔発明の技術分野〕 本発明は、特に哺乳類新生児における胃腸病を治療または子防するための方法 および組成物に関する。 〔発明の背景および従来技術〕 胃腸病は、ヒトおよび家畜、特に生後数週間の新生児における重要な病因およ び死因である。胃腸感染は乳幼児の高い入院率をもたらし、迅速な脱水を生じて 死亡に至り得ることが示されている。家畜、特に集中的飼育条件下の家畜におい て、胃腸感染は著しく迅速に広がり、成育不良をもたらし、しばしば死亡するに 至る。これらの症状は、特にブタおよびトリ（家禽）の生産に破壊的な影響を与 える。 ヒト患者での治療は、経口的または非経腸的な水補給療法に依存するが、飼育 場の環境において胃腸感染を牽制することは、飼料または水の中に大量の抗生物 質を与えることに大きく依存する。これは非常にコストがかさみ、また原因微生 物の抗生物質に対する耐性が生じ易く、より危険な微生物にまで広がり得る危険 がある。ここで、ワクチンは信頼性がないことが証明されている。 胃腸炎の原因微生物は、その細胞表面に腸粘膜に結合するためのレセプターを 有しているので、感染の予防を試みるために、パパインまたはブロメラインのよ うな酵素の投与が提案されている。 殆どの家畜において、母体の抗生物質は初乳（colostrum）を介して子孫に移 行する。若年動物が集中的に飼育され、その母親と一緒に飼育されない状況にお いては、受動免疫を与える試みとして、種々の人為的な哺乳製品が用いられてい る。例えば、ビクトリア社農業部門による商品名「ガンマサウ（Gamma Sow）」 の製品およびバイエル社により製造されている商品名「リバイブ（Revive）」で あり、両者共に屠殺した雌ブタ由来の免疫血清を利用している。海外から人手可 能な他の製品は、初乳、ミルクまたはホエイ（whey）から得た免疫グロブリンを 用いている。しかしながら、これら製品の殆どは著しく高価であるか、或いはオ ーストラリア国内では入手できない。 ロタウイルス下痢の場合、最も重要な保護因子は小腸の体腔内における特異的 抗体の存在である。ロタウイルス下痢に対する防御は、ＩｇＧ（同種または異種 の何れであろうとも）の経口投与によって達成され得る（Snodgrass D.R．et al .,Infect.Immun.,1977,16,268-270 ；Barnes，G.L．et al.,Lancet 1982,1,1371 -1373）。しかしながら、これらの文献からは、ＩｇＧは精製されなければなら ず、またはミルク中ではなく初乳中に存在しなければならないことが明らかであ る。また、不活性化したウシ・ロタウイルスで免疫感作された雌ウシは、初乳を 介してその子ウシに受動抗体を与えることが示された（Mebus，C.A．et al.，J. A.Vet.Med.Assoc,,1973,163,880-883）。続いて、免疫感作された雌ウシ由来の ウシ初乳を、ヒト新生児に対して経口投与することは、ロタウイ ルス下痢の防御に有効であることが示された（Hilpert H．et al.,J.Infect,Dis .,1987,709-712）。 完全な初乳抗体は、胃炎および消化性潰瘍に関連したヘリコバクター．ビロリ （Helicobacer pylori infections）感染の治療に効果的であることが分かって いる。ヘリコバクター・ピロリは、以前はキャンピロバクター・ピロリ（Campyl obacter pylori）として知られていた。この方法は、「胃炎疾病の治療方法」と いう名称のアボットラボラトリーズ社によるオストラリア特許出願第80207/91号 の主題であり、その開示の全体が参照として本明細書の一部をなす。この方法の 効果は、完全な初乳ホエーの正常な摂取によって得られる。この明細書では、ヘ リコバクター・ピロリで免疫感作する方法、並びにヘリコバクター・ピロリで免 疫感作した動物の乳腺分泌物（ミルクおよび初乳ホエーを含む）、特にウシ初乳 ホエーから特異的な抗体を単離および濃縮する方法の詳細を説明する。 種々の微生物に対する特異性をもった免疫グロブリンを哺乳動物から製造する 方法が、米国特許第3128230号および同第4051231号に開示されている。オースト ラリア特許出願第644468号（82527/91）には、免疫初乳または高度免疫初乳に適 用され得る噴霧乾燥された初乳製品の製造方法が開示されており、そこでは乳幼 児におけるロタウイルス感染の治療または予防に有用であると述べられている。 免疫グロブリンは、多量体に会合し得るＹ字形の分子からなっている。これら の基本単位はプロテアーゼ（タンパク分 解酵素）に攻撃されると、Ｆabフラグメント（抗原結合部位）とＦcフラグメン ト（定常部位）とに容易に開裂する。Ｆab部分は、特異的な抗原結合部分として 作用する相補性決定領域を含んでいる。またＦc部分は、所定のホスト細胞表面 への結合（通常は抗原結合に続いて起きる分子コンホメーション変化後）、およ び袖体の結合に関与する。Ｆcの結合は、多くの下流免疫反応を開始させ、この 反応によって最終的にはホストの体内から抗原が除去される。 バクテリア、マイコプラズマ、ウイルスおよび原生動物を含む多くの微生物は 、遊離のＦc領域に結合するレセプターを有している。細胞表面における微生物 Ｆcレセプターの存在は、病原性および毒性に関連しており、またホストの免疫 応答の抑制にも関係している（Widders,P,R.；Bacterial Immunoglobulin-Bindi ng Proteins，Vol.1（Academic Press），1990,pp.375-395）。Ｆcレセプターは 微生物表面に固定されて残存し得、或いは脱落して「可溶性」のＦc受容体にな り得る。強力な推定証拠は、微生物Ｆcレセプターが、オプソニン作用およびフ ァゴサイトーシス作用の低下、補体活性の低下、抗体に依存した細胞媒介性の細 胞毒性および突然変異誘発を含む種々のメカニズムを介して、哺乳動物ポストに おける微生物の持続に有利に働くことを示している。 Ｙ字形基本単位の五量体である１ｇＭのＦc部分は、前初乳段階（pre-colostr al）の新生子ブタにおける大腸菌株055のクリアランスを増大することが示され ている（Zikan,J．and Miller,I.，Immunochemistry 1975,12,813-815）。これ らのバクテリアについてはＦcレセプターの存在は検出されていないが、ＩｇＭ のペプシン消化によって得られるＦabフラグメントは、親分子がもっている補体 との共同殺菌活性を保持する一方、該Ｆcフラグメントはオブソニン作用によっ て大腸菌をクリアする親分子の能力を保持した。 経口投与されたプロテアーゼは単独で、微生物付着および微生物毒素に対する レセプターを分解することによって、小腸の微生物定着能力に影響することが示 されている（Chandler,D.S.，Ph.D.Thesis，La Trobe University 1986；Mynott et al.,Infection and Immunity,1991,59,3708-3714）。 胃腸疾患を引き起こす微生物に対して向けられる高度免疫初乳抗体は、疾病抑 制に有効であることが認識されている（Tackett et al.,New England J．Med.,1 988,318,1240-1243；Hilpert et al.,J．Infect．Dis.,1987,156-158,Ebina et al,,Med，Microbiol．Immunol.,1985,174-177，Davison et al,,Lancet,1989,23 ,September,709-712）。 上記のように、ペプシンおよびパパインのようなプロテアーゼによる免疫グロ ブリン分子の制限消化によって、該免疫グロブリンは開裂されてＦabまたはＦ（ ab）₂フラグメントが形成されるが、これは制限消化によってのみ起こるので、 制御された条件下で行われなければならない。もし条件を慎重に制御しなければ 、幾つかのプロテアーゼは抗体を完全にバラバラに分解してしまい、その活性を 破壊してしまう。 我々は今回、驚くべきことに、胃腸疾患を予防または緩和するために、プロテ アーゼ処理された抗体の投与を組み合わ せることによって、改善された応答を得られることを見出した。プロテアーゼ処 理された抗体を投与すること、或いは抗体と共にプロテアーゼを投与することに よって、各成分がその別々の作用を発揮することが可能になり、また特異的抗体 の少なくとも一部分が影響されることをも確実にする。これは、発生段階的な未 成熟のために胃および腸のタンパク分解活性が低い新生児においで特に有益であ り（Moughan P.I．et al.,In．Nutritional Triggers for Health and in Disea se；Simopoulos A.P．（ED）Worlds Rev．Nutr．Diet．Basel，Karger,67,40-11 3）、また胃停滞が摂取された抗体の一体性保持を阻害し得る成人において有益 である。 新生児においては、胃および膵臓の分泌活性が完全には発達しておらず、加え て胃液のｐＨは比較的高い；従って、膵臓酵素の放出をトリガーせず、ｐＨはペ プシンが活性化されるには高すぎる。更に、発生の際、酵素キモシンはペプシン の前に出現する；キモシンはミルクを凝集できるが、抗体を開裂できない。従っ て、新生児初乳抗体は分解することなく胃を通過するであろうと思われる。ペプ シンが遅く出現する（生後約１週間に開始する）ことは、抗体が胃内で破壊され ないので従来は利点であると考えられていた（Foltman,B.，1975，In．Proc．3r d Int．Semin．Dig．Physiol．Pig.，Iust，jorgensen，Fernandez（Eds）,120- 123，National Institute of Animal Science，Copenhagen）。従って、特に驚 くべきことに、我々は、タンパク分解酵素で処理した初乳抗体の投与が、新生児 子ブタにおいて有用な効果を有することを 見出した。 ペプシン消化した抗体での処理に続いて、明らかに有利な胃腸管内のグラム陽 性フローラ（ラクトバチルス類、ストレプトコッカス類またはその両者）が発達 するから、本発明は、これら微生物の外因性培養体をプロテアーゼ処理した抗体 と共に投与すると、定着する機会が向上するであろうことを提案する。ラクトバ チルス類およびストレプトコッカス類の培養体は、成功する場合は限られている が、コブタおよび他の種における下痢性疾患を抑制するために現在商業的に使用 されている。これらの培養体は共生剤（probiotics）と称されている。共生剤の 治療的機能に伴う主な問題は、これらの株をＧＩＴ中で樹立することの困難性で ある（Cain,C.,1988，Observations of indigenous and non-indigenous lactic acid bacteria as potential Probiotic organisms in pigs.，Masters Thesis ，School of Agriculture，La Trobe University）。 本発明は、共生株による腸管の定着を改善して、抗体の経口投与によって与え られる疾患保護の期間を延長するための手段を提供することである。ペプシン処 理した抗体を新生児に使用すること、並びに未消化の抗体を共生剤と共に成体に 使用することは、胃および腸の両方の感染を治療するために用いることがでぎる 。抗体および適切な共生剤の組み合わせによって、連続的な抗体療法の必要性は 大幅に低減されるであろう。 〔発明の概要〕 一つの側面において、本発明は動物における胃腸疾患を治療または子防する方 法であって、このような治療を必要とする動物に対して、適切なタンパク分解酵 素で処理された有効量の抗体を投与し、または有効量の抗体と共にタンパク分解 酵素を投与するするステップを具備した方法を提供する。 本発明は、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、トリおよびヒトを含む広範な動物の治 療に適用することができる。新生児動物および新生児ヒトの治療に特に適してい る。治療または予防され得る胃腸疾患の原因微生物には、ヘリコバクターピロリ 、大腸菌（Escherichia coli）およびロタウイルスが含まれるが、これらに限定 されるものではない。 本発明に川いるのに適した抗体は精製する必要がなく、また免疫血清または免 疫初乳から、或いは免疫感作されたトリの卵黄から誘導され得るし、モノクロー ナル抗体または生物工学的に加工された抗体であってもよい。唯一の要件は、病 原物質に対する抗体特異性である。免疫感作された酪農動物（dairy animal）、 例えばウシ、ヒツジまたはヤギから得た初乳は、本発明に用いるのに特に適して いる。抗体はＩｇＧ、ＩｇＡまたはＩｇＭであり得るが、好ましくはＩｇＧ₁で あり、また最も好ましくはウシＩｇＧ₁である。抗体が卵黄から誘導されなら、 好ましくはＩｇγである。 本発明に用いるのに適したタンパク分解酵素には、ペプシン、パパイン、ブロ メライン、真菌プロテアーゼおよびトリプシンである。消化（開裂）反応を制御 するのが容易であり、また安価かつ強力であることから、ペプシンが好ましい。 抗 体が全体的に分解される程には、タンパク分解酵素の濃度が高くてはならず、或 いは消化時間が長くなってはいけない；当業者は、通常のトライ・アンド・エラ ーの実験によって適切な濃度を決定することができるであろう。 別の側面において、本発明は動物における胃腸疾患を治療または予防する方法 であって、このような治療を必要とする動物に対して、共生微生物と組み合わせ て、タンパク分解酵素で処理された有効量の抗体を投与し、または有効量の抗体 と共にタンパク分解酵素を投与するするステップを具備した方法を提供する。こ の共生微生物は、治療すべき動物種の健康な固体の粘膜フローラに固有的なメン バーでないものであってもよいが、適切には、この動物種に生来存在する微生物 である。好ましくは、この共生微生物はラクトバチルスまたはストレプトコッカ スである。二以上の共生微生物の混合物を川いてもよい。 何れの側面においても、本発明の方法は、抗生物質療法のような他の治療と組 み合わせて用いてもよい。 病原微生物とホストとの間の化学的相互作用に有利な粘膜の性質に影響を及ぼ すために、任意に、更なるプロテアーゼを別に投与してもよい。 本明細書の目的において、「タンパク分解酵素」および「プロテアーゼ」の用 語は同義に解釈されべきものである。胃腸疾患について本発明を詳細に説明した が、本発明は、当該疾患に罹患した動物の胃腸管に由来する微生物によって引き 起こされる、他の部位での疾患の治療または予防に適用可 能であることが明瞭に理解されるであろう。 免疫グロブリンの前処理に用いられるプロテアーゼの活性のタイプによっては 、抗体およびプロテアーゼは別々に投薬されなければならないかもしれない。 本発明の方法は、ＡＩＤＳ関連合併症もしくはＡＩＤＳの患者または広範囲の 火傷もしくは熱傷の患者ような、特に感染し易い免疫無防備状態の患者の治療の 治療、或いは胃腸管吸収不良症候群の患者の治療に適している。 また、本発明の方法は、例えばタガメット（Tagamet）のような、胃内の酸分 泌を阻害するＨ₂レセプター拮抗剤の投薬を受けており、副作用として下痢を呈 している患者の治療に適している。 第二の側面において、本発明は、動物の胃腸疾患を治療または予防するための 組成物であって、 ａ）タンパク分解酵素で前処理された有効量の抗体、 または ｂ）有効量の抗体と一緒のタンパク分解酵素 の何れか一方と、 任意に、薬学的に許容可能な担体と共に、共生微生物とを含有する組成物を提 供する。 成人患者への投与に適した好ましい態様において、この製剤は、プロテアーゼ が腸溶性のコーティングまたは緩衝材が施され（enteric coated or buffered） 、抗体と共にまたは夫々別々に緩衝性液体賦形済中に懸濁された、二成分系液体 処方（two-part liquid formal）を提供する。 別の態様において、この製剤は、任意に腸溶性コーティングが施された多層錠 剤であって、酵素が最内層を形成し、抗体が外層を形成して好ましくは酵素から 隔離されている多層錠剤であり得る。慣用的な充填剤、顆粒化剤および賦形済が 存在していてもよい。変形は当業者に明らかであろう。 また、本発明は上記の方法に用いるための製剤を提供する。個々の剤形は抗体 およびプロテアーゼのタイプに依存するであろうし、また公知の製剤化原理およ び普通のトライ・アンド・エラーの実験によって考案することができる。 〔発明の詳細な説明〕 以下、実施例に従って本発明を例示するが、これら実施例は本発明を限定する ものではない。 例 １：ブタの下痢疾患を抑制するためのペプシン消化された抗体の使用 この実験は、病原性大腸菌による攻撃の際の子ブタの受動免疫保護が、子ブ タに用いるために特に処方された高エネルギー初乳代替物に含まれる、初乳の同 じバッチから精製された完全抗体、または精製された抗体製剤のペプチド消化物 としての、完全な抗体を用いて最良に達成されたか否かを研究するためのもので あった。 〈材料および方法〉 抗体治療 これらは、略６時間の間隔で子ブタに与えられる６×２０ｍｌの投与からなる 。初乳代替物グループの子ブタは、ＲｅＳｕｓ（Nufarm Animal Healthy Pty Lt d.）の投与を受けた。 ＲｅＳｕｓは、多価全細胞およびピリ線毛ワクチンを用いて、子ブタに感染する タイプの大腸菌に対して免疫感作されたウシに由来する、高度免疫ウシ初乳を含 有する商業的な初乳代替物である。第二治療グループの子ブタは、同一のバルク バッチの初乳に由来するウシ初乳抗体の投与を受けたが、この場合の抗体は、脂 肪除去および酸カゼイン沈降（acid casein precipitation）によって、ベース 初乳（base colostrum）から除去されたものである。次に、抗体含首溶液をＢａ Ｃｌ₂溶液に添加したときに沈殿が生じなくなるまで、この抗体を（ＮＨ₄）₂Ｓ Ｏ₄沈殿および蒸留水に対する徹底的透析によって更に精製した。第三治療グル ープの子ブタに用いるための抗体の抗体のペプチド消化は、抗体５部に対して１ 部の比率で商業的ペプシンを用いることによって、３７℃で一晩行われた（Fang ,W.D．and Mukkur,T,K,S,,Biocchem.J.,1976,155,25）。全ての抗体含有治療剤 は、使用する前に、ＥＬＩＳＡブロック検定で試験したときに同じ力価のブロッ キング活性（ＲｅＳｕｓに見られる活性と同じ）を有するように調節された。こ の試験は、固相上にＫ８８^*大腸菌を固定し、被検抗体および抗−Ｋ８８複合体 と、酵素基質を添加することからなる。第四（対照）グループの子ブタには、抗 生物質治療を施した子ブタと同じレジメに従って、抗Ｋ８８抗体を含まない等容 量の商業的ミルク代替物を与えた。治療剤は、口腔−胃チューブ（oro-gastric tube）によって投与された。また、商業的なミルク代替物（新生児子ブタについ て製造業者が推奨する量）およびバクテリアの抗原投与もまた、口腔 −胃チューブによって与えられた。 子ブタの管理 ３匹の雌ブタから生まれた子ブタを、授乳機会が与えられる前に、誕生時に取 り上げた。これらの子ブタを直ちに計量し、重量によってランク付けし、体重に マッチした四つの治療グループに分けた。個々に番号を付した彩色耳タグを用い て、子ブタを個々に区別し、また治療グループによって区別した。次いで、これ ら子ブタを体重が略等しい２匹づつを対にして、加熱した檻にランダムに割り当 てた。生後約２時間の時点で、子ブタに第一の治療剤量を与え、続いて３０分後 に１０¹⁰個の溶血性Ｋ８８⁺大腸菌株WG,0149；K91；K88_ac；H10からなるバクテ リア抗原投与量を与えた（Tzipori et al,Aust.Vet.J.,1980,56,274）。第二回 目の同様の抗原投与量を２４時間後に与えた。生後４８時間の時点で、バルビツ レート（barbiturate）の過剰投与によって全ての子ブタを屠殺した。 微生物学的評価 死亡直後に、胃から並びに小腸の三つの部位から、腸のスクレーピング（inte stinal scrapings）を採取した。胃は大湾部（greater curvature）周囲の途中 を採取する一方、小腸は両端から200mmおよびその途中を採取した。これらの部 位は、それぞれ部位１（十二指腸端）、部位３および部位２と名付けた。各部位 の粘膜１cm²からのスクレーピングを、滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ7.2，0. 1M）中に懸濁させた。対で、マイルスおよびミスラ（Miles and Misra，1932） の方 法に従い、好気的に３７℃で一晩インキュベートしたヒツジ血液およびマッコン キー（MacConkey）寒天、並びにロゴサ（Rogosa）およびトリプチカーゼ・ソヤ ・寒天（Trypticase Soya Ager；ＴＳＫ）を用いてバクテリアの計数を行った； ３７℃で４８時間、好気的および嫌気的にインキュベートした。血液寒天上の溶 血性の大コロニー（その幾つかは、スライド凝集によって抗原投与株であること が確認された）および小コロニー（ストレプトコッカスと思われる）の計数を行 なった。マッコンキー寒天上の大腸菌型の計数（ラクトース発酵および非発酵） が行われ、またロゴサ寒天からラクトバチルスの計数が行われた。全バクテリア 数を評価するためにＴＳＡを用いた。好気的または嫌気的にインキュベートした ときのロゴサ計数値およびＴＳＡ計数値は同様であった。好気的にインキュベー トしたプレートから全数を評価した。 統計的分析 対数変換されたバクテリア計数値は、各治療群について均一な分散（variance ）を有することが分った。従って、これらは分散解析（Analysis of Variance） および空間解析（spacial analysis）によって分析された（２Ｄ，農業のＮＳＷ 部門）。 〈結果および考察〉 バクテリア計数値の分析結果は表１−３に示されている。この結果は、病原体 インジケータ（溶血性または大腸菌型の計数値）が高く、また全ての部位でラク トバチルスまたはストレプトコッカスの「望ましい」ポピュレーションが低い点 において、対照グループのブタの特性が劣っていることを示 している。これは、初乳保護をなくした子ブタについて予想された通りである。 一般に、バクテリア計数値は胃で高く小腸では低いが、病原性株の計数値は対照 グループの子ブタの小腸上部でも高い。対照グループの子ブタにおいて腸の病原 体計数値が高いことの影響は、これら子ブタについて記録された適切な条件およ び糞スコア値にも反映された（データは示していない）。ストレプトコッカスお よびラクトバチルスは、一般には良好な健康に関係するＧＩＴのバクテリアポピ ュレーションである。これらのバクテリアの計数値は、抗体治療を受けた全ての 子ブタにおいて高かった。表１は、その結果の範囲内において、特にペプシン消 化された抗体の投与を受けている子ブタにおいて、病原体計数値が低く且つＧＩ Ｔ内の全体に亘って「望ましいフローラ」計数値が高いという傾向があるにもか かわらず、精製抗体の計数値は商業的な初乳代替物に比較して有意に改善されな かったことを示している。望ましいポピュレーション：望ましくないポピュレー ションの比（表２）としてこれら計数値を分折すると、ペプシン消化された抗体 治療についでの比が未消化の（精製された）抗体で得られる比よりも改善される こと、即ち、溶血性：ラクトバチルスの比については２８．２％、また溶血性： ストレプトコッカスの比については２１．２％改善されることが示される。表３ は、部位：部位とブタ：ブタの計数の間の高い変動性を一般的に示している。ペ プシン消化された抗体の投与を受けている子ブタにおいて、非病原体の計数値に 対して病原体の計数値が低いという傾向は一貫したパターンで あるが、殆どのＧＩＴ部位（１６のうちの１２）において明らかである。表２お よび表３において、夫々の治療について処理済と対照との間の差は、それが５％ のＬＳＤよりも大きければ有意である。これらの結果は、ペプシン消化された抗 体治療は、病原体ポピュレーションの抑制を維持または改善する一方で、粘膜表 面でのグラム陽性ポピュレーションの発達には有利に働くことを支持している。 この試験で得られた知見は、Ｆab抗体フラグメントの特異的抗原結合特性によっ て病原体ポピュレーションの抑制が効果的に達成される一方、消化された抗体プ レパレーション中で優勢な遊離のＦcフラグメントは、グラム陽性（Ｆcレセプタ ーを有する）の粘膜フローラの発達に百利であろうとの仮説と一致する。 例 ２：カプセル殻内の二種類のマイクロカプセルとしての剤形 本発明に従う剤形は、次の（ａ）（ｂ）の二種類のマイクロカプセルを含有す るカプセル殻を具備しており、 （ａ）結合剤と共に、腸溶性コーティング剤でコートされた直径約750μの コアとして存在する、ブロメライン、ペプシンまたはパパインから選択されるプ ロテアーゼ； （ｂ）ウシ初乳と共に、好ましくは非タンパク基材中にマイクロカプセル化 されたウシＩｇＧのような抗体であって、このマイクロカプセルは250μ未満の 直径を有する。 適切な結合剤には、澱粉、カルボキシメチルセルロース、ポビドン、ラクトー スおよびデキストロースが含まれる。適切な腸溶性コーティング剤には、トリア セチン又はグリセリンのような適切な膜軟化剤と共に用いられる、セルロースア セテートフタレートが含まれる。この微小球は、ロタ・プロセッサ（Rota-proce ssor，Acromatic A.G,）のような標準装置を用いて形成され、次いでウルトラコ ータ（Ultra Coater；Acromatic A.G.）を用いてコートされ得る。同様に、抗体 微小球はロタ・プロセッサ中で形成され、ウシ初乳のコーティングがトップスプ レーコーティングによって塗布される。 この例で形成された微小球は、澱粉ベースの錠剤として製剤化してもよい。 例 ３：成人患者に特に適した錠剤処方 別の三つの錠剤処方は次の通りである。 （ａ）澱粉充填剤を含むブロメファインのコアを、セルロースアセテートフタ レートでコートし、次いで初乳および卵アルブミンを含む抗体層でコーティング する。 （ｂ）ブロメライン、抗体、澱粉および卵アルブミンのコアを、初乳の層でコ ートし、次いでセルロースアセテートフタレートの層でコートする。 （ｃ）ブロメライン、抗体、澱粉および卵アルブミンのコアを、セルローサセ テートフタレートでコートし、次いで初乳の外層でコートする。 例 ４： 例２、３（ｂ）および３（ｃ）に従う処方において、ブロメラインおよび抗 体を、タンパク分解酵素で前処理された抗体で置き換えてもよい。 本発明が、その一般的な側面においては上記で述べた特定の態様に限定されな いことについては、明瞭に理解されるであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 39/395 9284−4Ｃ Ａ６１Ｋ 39/395 ＡＤＹＤ ＡＤＹ 9455−4Ｃ 37/54 ＡＣＪ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．動物における胃腸疾患を治療または予防する方法であって、このような治 療を必要とする動物に対して、タンパク分解酵素で処理された有効量の抗体を投 与し、または有効量の抗体と共にタンパク分解酵素を投与するするステップを具 備し、前記抗体は、胃腸疾患を生じ得る微生物に対して特異性を有する方法。 ２．動物における胃腸疾患を治療または予防する方法であって、このような治 療を必要とする動物に対して、共生微生物と組み合わせて、タンパク分解酵素で 処理された有効量の抗体を投与し、または有効量の抗体と共にタンパク分解酵素 を投与するするステップを具備し、前記抗体は、胃腸疾患を生じ得る微生物に対 して特異性を有する方法。 ３．請求項１または２に記載の方法であって、前記胃腸疾患が胃腸炎または下 痢である方法。 ４．請求項１〜３の何れか１項に記載の方法であって、前記胃腸疾患が大腸菌 （Escherichia coli）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）およ びロタウイルス（rotavirus）からなる群から選択される方法。 ５．請求項１〜４の何れか１項に記載の方法であって、前記抗体が免疫血清、 免疫初乳、モノクローナル抗体および生物工学的に加工された抗体からなる群か ら選択される供給源に由来する方法。 ６．請求項５に記載の方法であって、前記抗体が免疫感作された哺乳動物の初 乳に由来する方法。 ７．前記抗体がウシＩｇＧ₁である、請求項６に記載の方法。 ８．請求項１〜７の何れか１項に記載の方法であって、前記タンパク分解酵素 が、ペブシン、パパイン、ブロメライン、真菌プロテアーゼおよびトリプシンか らなる群から選択される方法。 ９．請求項２に記載の方法であって、共生微生物がラクトバチルス（Lactobac illus）またはストレプトコッカス（Streptococcus）である方法。 １０．請求項１〜９の何れか１項に記載の方法であって、前記動物が新生児の ヒト、子ブタ、ウシ、子ウマ、子ヒツジ、ヤギまたは家禽を含むトリであり、前 記胃腸疾患は下痢性疾患である方法。 １１．請求項１〜９の何れか１項に記載の方法であって、前記動物が、免疫無 防備状態の患者、特に感染に罹り易い患者、胃腸吸収不良症候群に罹っている患 者、Ｈ₂レセプター拮抗剤による治療を受けている患者、抗生物質に関連した下 痢に罹っている患者および旅行者下痢に罹っている患者からなる群から選択され るヒトである方法。 １２．哺乳動物における胃腸疾患を治療または予防するための組成物であって 、薬学的に許容され得るキャリアとともに、 ａ）タンパク分解酵素で前処理された有効量の抗体、 または ｂ）有効量の抗体と組み合わせたタンパク分解酵素 の何れか一方と、 ｃ）任意に、共生微生物 とを含有し、 前記抗体は、胃腸疾患を生じ得る微生物に対して特異性を首する組成物。 １３．二成分系液体処方（two-part liquid formal）からなる請求項１２に記 載の組成物であって、前記タンパク分解酵素が腸溶性のコーティングまたは緩衝 材が施され、抗体と共にまたは夫々別々に緩衝性液体液賦形済中に懸濁されてい る組成物。 １４．請求項１２に記載の組成物であって、任意に腸溶性コーティングが施さ れた多層錠剤からなり、前記酵素は最内層を形成すると共に、面記抗体は外層を 形成する組成物。 １５．請求項１４に記載の組成物であって、前記酵素の層は前記抗体の層から 隔離されている組成物。 １６．請求項１２に記載の組成物であって、動物飼料に添加して用いられる組 成物。 １７．請求項１２に記載の組成物であって、乳幼児食に添加して用いられる組 成物。 １８．請求項１２に記載の組成物であって、トリの飼料または水に添加して用 いられる組成物。