JPH11509204A - 神経線維腫症の治療に有用な化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、良性増殖性疾患である神経線維腫症の治療に有用な、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を含有する組成物に係わる。本発明は、哺乳動物の良性増殖性疾患の神経線維腫症を治療する方法も包含し、この方法は哺乳動物にファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を投与することを含む。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 神経線維腫症の治療に有用な化合物発明の背景 １型神経線維腫症（ＮＦ１）として知られているｖｏｎ Ｒｅｃｋｌｉｎｇｈ ａｕｓｅｎ神経線維腫症の原因は遺伝的欠陥であり、この欠陥は常染色体の優性 形質として継承され、３，５００人に１人がこの欠陥により前記疾患に罹患する 。発症までの諸段階の分析及びＮＦ１治療方法の開発は、ＮＦ１患者が有する異 常の数及び関与細胞の多様さゆえに複雑となる。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉ ｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈの或るコンセンサス委員会が診断規準を定めたが 、そのうちの二つ以上はＮＦ１の診断に関連する。上記規準とは、１）最大直径 が５ｍｍを越える（思春前期）かまたは１５ｍｍを越える（思春期後）カフェオ レ斑６個以上、２）腋窩領域または鼠径領域における雀卵斑発生、３）視神経膠 腫、４）虹彩Ｌｉｓｃｈ小結節２個以上、５）独得の骨病変、６）第一度ＮＦ１ 関連疾患、及び７）任意の種類の神経鞘腫（神経線維腫）２個以上、または叢状 神経線維腫１個、というものである。最近、ＮＦ１罹患小児の４０％までが学習 不能を示すことが判明 した。 ＮＦ１遺伝子は、ヒト第１７染色体の近位長腕上に位置し、ゲノムＤＮＡの約 ３２０ｋｂを占める。情報の得られたＮＦ１ファミリーは総てこの遺伝子座への 連結を示した。突然変異解析によって約１５％の患者ＤＮＡに突然変異が確認さ れ、その際ホットスポットは確認されなかった。残りのＤＮＡでは突然変異は、 試験されなかったイントロン配列に存在したかもしれない。転座、挿入、欠失及 び塩基対置換を含めた突然変異から截頭（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ）タンパク質もし くは不活性タンパク質が予測されるが、負の作用が優性である証拠は無い。ＮＦ １に関連する悪性腫瘍（神経線維肉腫、クロム親和性細胞腫及び若年性骨髄性白 血病）では、かねて正常であった体性対立遺伝子の突然変異が検出されたが、こ のことはＮＦ１遺伝子がＲｂ及びＮＦ２などの発癌サプレッサー遺伝子の同類に 分類され得ることを示唆している。しかし、神経線維腫を含めた良性病変の形成 にとってＮＦ１遺伝子と対立遺伝子との両方の突然変異が必要条件であるのかど うかは不明のままである。 Ｒａｓは、受容体活性化後のＧＴＰ結合によって活性化される細胞内メッセン ジャーである。Ｒａｓの活性化に よって原形質膜にセリン−トレオニンキナーゼＲａｆが補充され、その結果未知 の機序によってＲａｆが活性化される。Ｒａｆの活性化はプロテインキナーゼ（ ＥＲＫ及びＭＡＰＫ）のカスケードの活性化をもたらし、遺伝子転写を変化させ る。Ｒａｓ活性化の下流（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ）にも他の経路が存在する。多 くの腫瘍細胞において、腫瘍遺伝子である、ｒａｓ遺伝子の突然変異対立遺伝子 は、野生型ｒａｓ遺伝子産物と比較して低下したＧＴＰ加水分解能力を有するＲ ａｓの改変形態を構造的に特定する（Ｇｉｂｂｓ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１，ｐｐ．５７０４−５７０８，１９８４；ＭｃＧｒ ａｔｈ等，Ｎａｔｕｒｅ ３１０，ｐｐ．６４４−６４９，１９８４；Ｓｗｅｅ ｔ等，Ｎａｔｕｒｅ ３１１，ｐｐ．２７３−２７５，１９８４）。加えて、Ｒ ａｓの上記腫瘍遺伝子発現形態はＲａｓ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡ Ｐ）に対して大幅に低下した感受性を示すことが判明している（Ｔｒａｈｅｙ及 びＭｃＣｏｒｍｉｃｋ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２，ｐｐ．１６９７−１７００， １９８７；Ｖｏｇｅｌ等，Ｎａｔｕｒｅ ３３５，ｐｐ．９０−１０３，１９８ ８）。これらの発見は、ＲａｓのＧＴＰ結合状態がＲａｓのシグナル発生活性化 形態を表わすことを示唆しており、前記活性化形態は通常、タンパク質Ｒａｓの 不活性なＧＤＰ結合形態をもたらすＧＴＰ加水分解によって不活性化される。Ｒ ａｓの腫瘍遺伝子発現形態は、内在性ＧＴＰアーゼ活性が低下し、かつＧＡＰに 対して耐性となっているために長期間上記活性化状態に捕われ、それによって細 胞を成長刺激シグナルで溢れさせる恐れが有る。 Ｒａｓが該タンパク質自体に関連する上記以外の明らかな触媒活性を有しない ことなどから、Ｒａｓはそのエフェクターとして有用である別のタンパク質の調 節サブユニットとして機能すると仮定され、前記エフェクターは、ＧＴＰと結合 した活性化Ｒａｓがそうするように促すとマイトジェンシグナルを放出する。こ のようなエフェクタータンパク質の一候補にＧＡＰそれ自体が有る。しかし、Ｇ ＡＰは、細胞増殖に関連する代謝過程において役割を果たすような明らかな触媒 ドメインを有しない。この理由から、ＧＡＰそれ自体はＲａｓが発したシグナル をシグナル発生カスケード中で更に下流に位置する真正のエフェクターへと送る シグナル伝達因子（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）として機 能するのかもしれない。 ＮＦ１ ｍＲＮＡは１２ｋｂより大きく、３２０ｋｄタンパク質のニューロフ ィブロミン（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｏｍｉｎ）をコードする。前記タンパク質のア ミノ酸配列中央付近の３６０アミノ酸セグメントは、タンパク質ＲａｓのＧＴＰ アーゼ活性を刺激するＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）並びに酵母タン パク質ＩＲＡ１及びＩＲＡ２の触媒ドメインと３０％相同である。ニューロフィ ブロミンのＧＡＰ関連ドメインはヒト及び酵母のタンパク質Ｒａｓに対してＧＡ Ｐ活性を示し、酵母ＩＲＡ突然変異体の機能喪失を補う。完全長ニューロフィブ ロミン及び上記ＧＡＰ関連ドメインのＧＡＰ活性は多くの研究によって確認され ている。ＮＦ１座における突然変異によってニューロフィブロミンが失われるこ とにより、Ｒａｓシグナルが終了せず、影響を受けた細胞の成長及び分化に変化 が生じることが予測される。 神経線維肉腫（悪性シュワン細胞）細胞系はニューロフィブロミンを僅かしか 有せず、しかもＲａｓと結合したＧＴＰを高レベルで有することが判明しており 、このことは前記細胞におけるニューロフィブロミン喪失とＲａｓ調 節との相関関係を示唆している（ｄｅＣｌｕｅ等，Ｃｅｌｌ ６９，ｐｐ．２６ ５−２７３，１９９２）。上記データは、悪性シュワン細胞では該細胞が正常レ ベルのタンパク質ｐ１２０ＧＡＰを有するにもかかわらず、ニューロフィブロミ ンが主要なＲａｓ調節因子であることを示唆するものである。ｐ１２０ＧＡＰを 過剰発現させることによって神経線維肉腫細胞のＲａｓ−ＧＴＰレベルを低下さ せるとコロニー形成率が低下し、かつ寒天中での増殖が減少したが、このことは Ｒａｓ−ＧＴＰが悪性シュワン細胞の、トランスフォーメーションによってもた らされた特性のうちの幾つかに寄与していることを示唆している。 最近、ＮＦ１座を目標部位として不活性化突然変異を発生させたマウスが研究 された（Ｂｒａｎｎａｎ等，Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖ．８，ｐｐ．１０１９ −１０２９，１９９４）。ＮＦ１座におけるヘテロ接合体またはホモ接合体であ るトランスジェニックマウスに由来するマウス成体及び胚でのニューロフィブロ ミン発現が分析された。ニューロフィブロミンは、ヘテロ接合体マウスには正常 レベルのおよそ５０％の量で存在することが判明したが、ホモ接合体マウスでは 検出不能であった。このことは ホモ接合体マウスが真のヌルであったことを示している。ヌル胚は有意の神経発 生前の妊娠第１１．５日から第１４日までの間に、明らかに心臓奇形の結果とし て死亡する。 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害すると、Ｒａｓによって トランスフォームされた細胞が軟質寒天において増殖するのを遮断でき、かつ前 記細胞のトランスフォームされた表現型の他の特徴（ａｓｐｅｃｔｓ）を改変で きることが判明している。また、或る種のファルネシル−タンパク質トランスフ ェラーゼ阻害剤は細胞内で腫瘍タンパク質Ｒａｓのプロセシングを選択的に遮断 することも証明されている（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０，ｐ ｐ．１９３４−１９３７，１９９３；及びＧ．Ｌ．Ｊａｍｅｓ等，Ｓｃｉｅｎｃ ｅ ２６０，ｐｐ．１９３７−１９４２，１９９３）。最近、ファルネシル−タ ンパク質トランスフェラーゼの阻害剤はヌードマウスのｒａｓ依存性腫瘍の増殖 を遮断することが判明した（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１，ｐｐ．９１４１−９１４５，１９９４）。 ｉｎ ｖｉｖｏでのファルネシル−タンパク質トランス フェラーゼの間接的阻害が、ロバスタチン（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｒａｈｗ ａｙ，ＮＪ）及びコンパクチン（Ｈａｎｃｏｃｋ等，Ｃｅｌｌ ５７，ｐｐ．１ １６７−１１７７，１９８９；Ｃａｓｅｙ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６，ｐ．８３２３，１９８９；Ｓｃｈａｆｅｒ等，Ｓｃｉｅ ｎｃｅ ２４５，ｐ．３７９，１９８９）を用いて証明されている。上記薬物は 、ファルネシルピロリン酸を含めたポリイソプレノイドの産生のための律速酵素 であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。ファルネシル−タンパク質トラ ンスフェラーゼはファルネシルピロリン酸を用いて、ＲａｓのＣＡＡＸボックス のＣｙｓチオール基をファルネシル基と共有結合させて修飾する（Ｒｅｉｓｓ等 ，Ｃｅｌｌ ６２，ｐｐ．８１−８８，１９９０；Ｓｃｈａｂｅｒ等，Ｊ．Ｂｉ ｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５，ｐｐ．１４７０１−１４７０４，１９９０；Ｓｃｈａ ｆｅｒ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９，ｐｐ．１１３３−１１３９，１９９０；Ｍ ａｎｎｅ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７，ｐｐ．７ ５４１−７５４５，１９９０）。ＨＭＧ −ＣｏＡレダクターゼの阻害によってファルネシルピロリン酸の生合成を抑制す ると、培養細胞におけるＲａｓの膜局在を遮断できる。しかし、ファルネシル− タンパク質トランスフェラーゼの直接阻害は通常のイソプレン生合成抑制因子を 必要量で用いた場合に比較してより特異的に行なえ、かつより少ない副作用しか 伴わない。 諸文献に公表されているファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰ Ｔアーゼ）の阻害剤は、おおよそ二つのクラスに分類される。第一のクラスの阻 害剤はファルネシル二リン酸（ＦＰＰ）と競合し、この阻害剤はＦＰＰの構造類 似体である場合と、ＦＰＰに直接類似しない場合とが有る。第二のクラスの阻害 剤は酵素のタンパク質基質（例えばＲａｓ）と競合する。文献に公表されたタン パク質基質競合性阻害剤は通常、タンパク質プレニル化のシグナルであるＣＡＡ Ｘモチーフと関連付けられるシステイン保有分子である（Ｓｃｈａｂｅｒ等，同 誌；Ｒｅｉｓｓ等，同誌；Ｒｅｉｓｓ等，ＰＮＡＳ ８８，ｐｐ．７３２−７３ ６，１９９１）。このような阻害剤は、タンパク質プレニル化を抑制する一方で ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素のための代替基質として 機能し得るか、または純粋に競合的な阻害剤であり得る（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｘａｓの米国特許第５，１４１，８５１号；Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌ等， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０，ｐｐ．１９３４−１９３７，１９９３；Ｇｒａｈａｍ 等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，ｐ．７２５，１９９４）。最近、チオール部 分を欠くタンパク質基質競合性阻害剤が開示されている（国際特許出願公開第９ ５／０９０００号、同第９５／０９００１号、同第９５／１０５１４号、同第９ ５／１０５１５号、同第９５／１０５１６号、同第９５／０８５４２号、同第９ ５／１１９１７号及び同第９５／１２６１２号）。 最近、ファルネシルピロリン酸とＣＡＡＸモチーフとの両方の特徴を有するＦ ＰＴアーゼ阻害剤が公表された（Ｒ．Ｓ．Ｂｈｉｄｅ等，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．４，ｐｐ．２１０７−２１１２，１９９４；及びＶ．Ｍ ａｎｎｅ等，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １０，ｐｐ．１７６３−１７７９，１９９５） 。 従って本発明は、良性増殖性障害である神経線維腫症を治療及び予防する方法 であって、ファルネシル−タンパク 質トランスフェラーゼ阻害剤であることが知られている化合物を用いる方法の開 発を目的とする。発明の概要 本発明は、良性増殖性障害である神経線維腫症の予防及び治療に有用な、ファ ルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を含有する組成物に係わる。本発 明は更に、哺乳動物の良性増殖性障害の神経線維腫症を治療及び予防する方法で あって、哺乳動物にファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を投与す ることを含む方法も包含する。図面の簡単な説明 図１はファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤がＮＦ１シュワン 細胞に及ぼす作用、即ち様々な濃度の化合物Ａと共にプレインキュベートしたＮ Ｆ１野生型マウスシュワン細胞（＋／＋）及び突然変異型細胞（−／−）の増殖 を示すグラフである。上記のようにプレインキュベートした後、細胞を神経膠細 胞成長因子（ｇｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）含有培地に曝露した。 図２はホルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）の存在下でのＮＦ１ヌルシュワン 細胞の増殖、即ちＮＦ１野生型マウ スシュワン細胞（＋／＋）及び突然変異型細胞（−／−）を様々な濃度のホルス コリンを含有する培地に曝露した結果を示すグラフである。 図３はファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤がホルスコリン媒 介増殖に及ぼす作用、即ちＮＦ１突然変異型シュワン細胞（−／−）を化合物Ａ と共にプレインキュベートした結果を示すグラフである。細胞増殖はホルスコリ ンの添加によって惹起した。発明の詳細な説明 本発明の一構成によれば、良性増殖性疾患である神経線維腫症の治療を必要と する哺乳動物において治療効果を達成することは今や、医薬有効量のファルネシ ルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を用いることで可能である。前記化合物 は神経線維腫症の予防にも有用である。 ニューロフィブロミンを欠くシュワン細胞は野生型シュワン細胞が軸索または 特異的シュワン細胞マイトジェンの神経膠細胞成長因子（ＧＧＦ）に応答して増 殖するよりも低速で増殖することが判明した。このようなヌルシュワン細胞はま た、Ｒａｓと結合したＧＴＰを高レベルで有し、ＮＦ１患者のシュワン細胞腫瘍 において内在性因子を模倣 し得るアデニル酸シクラーゼの活性化物質であるホルスコリンに応答して過形成 を示す。 驚くべきことに、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤はヌル シュワン細胞のホルスコリン媒介増殖を抑制することが判明した。ホルスコリン の増殖性作用のこのような抑制は、ニューロフィブロミン活性の喪失または低下 を招くＮＦ１遺伝子の突然変異に関連するＮＦ１の治療に有用である。 本発明は特定のファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤によって 何ら限定されない。現在公知であるかまたは後に発見もしくは開発されるいずれ のタンパク質基質競合性阻害剤及び／またはファルネシルピロリン酸競合性阻害 剤も使用可能である。本発明に有用なファルネシル−タンパク質トランスフェラ ーゼ阻害剤については後述する。 本発明の組成物は、分子のＮ末端にシステイニルまたはスルフヒドリル含有部 分を有するタンパク質基質競合性ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ 阻害剤を含有し得る。即ち、本発明に用いるタンパク質基質競合性阻害剤として は、当業者に良く知られた、以下のａ）〜ｐ） に示された化合物： ａ）アミノ酸ＣＡ₁Ａ₂Ｘ 〔式中 Ｃはシステインであり、 Ａ₁は脂肪族アミノ酸であり、 Ａ₂は脂肪族アミノ酸であり、 Ｘは任意のアミノ酸である〕を含むペプチド、 ｂ）Ｃｙｓ−Ｘａａ¹−Ｘａａ²−Ｘａａ³−ＮＲＲ¹ 〔式中 Ｃｙｓはシステインであり、 Ｘａａ¹は天然Ｌ−異性体形態の任意のアミノ酸であり、 Ｘａａ²は天然Ｌ−異性体形態の任意のアミノ酸であり、 Ｘａａ³−ＮＲＲ¹は天然Ｌ−異性体形態の任意のアミノ酸のアミドであり、その 際Ｒ及びＲ¹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、アラルキル及び置換されていないかま たは置換されたアリールの中から独立に選択される〕、 ｃ）Ｃｙｓ−Ｘａａ¹−Ｘａａ²−Ｘａａ³ 〔式中 Ｃｙｓはシステインであり、 Ｘａａ¹は任意のアミノ酸であり、 Ｘａａ²はアミノ酸のフェニルアラニンまたはｐ−フルオロフェニルアラニンで あり、 Ｘａａ³は任意のアミノ酸である〕、 ｄ）Ｃｙｓ−Ｘａａ¹−ｄＸａａ²−Ｘａａ³ 〔式中 Ｃｙｓはシステインであり、 Ｘａａ¹は天然Ｌ−異性体形態の任意のアミノ酸であり、 ｄＸａａ²は天然Ｌ−異性体形態の任意のアミノ酸であり、 Ｘａａ³は天然Ｌ−異性体形態の任意のアミノ酸である〕、 ｅ）本明細書に参考として含まれる米国特許第５，２３８，９２２号 〔式中 Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂またはＯであり、ただしこれら のうちの少なくとも一つはＨ₂であり、 Ｒ¹はＨ、アルキル基、アシル基、アルキルスルホニル基またはアリールスルホ ニル基であり、その際アルキル基及びアシル基は炭素原子１〜６個の直鎖または 分枝鎖炭化水素を含み、あるいはまたＲ¹ＮＨは存在しなくともよく、 Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は天然アミノ酸の側鎖であり、あるいはまた置換されたかまた は置換されていないアリル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリ ル、もしくは炭素原子２〜８個の飽和鎖といった脂肪族、芳香族もしくは複素芳 香族基であり得、その際脂肪族置換基は芳香環または複素芳香環で置換され得、 Ｒ⁵はＨであるか、または芳香族もしくは複素芳香族基で置換され得る直鎖もし くは分枝鎖脂肪族基である〕、 ｆ）本明細書に参考として含まれる米国特許第５，３４０，８２８号 〔式中 Ｘ及びＹは独立にＨ₂またはＯであり、ただしこれらのうちの少なくとも一方は Ｈ₂であり、 Ｒ¹はＨ、アルキル基、アシル基、アルキルスルホニル基またはアリールスルホ ニル基であり、その際アルキル基及びアシル基は炭素原子１〜６個の直鎖または 分枝鎖炭化水素を含み、あるいはまたＲ¹ＮＨは存在しなくともよく、 Ｒ²及びＲ³は天然アミノ酸の側鎖であり、あるいはまた置換されたかまたは置換 されていないアリル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、も しくは炭素原子２〜８個の飽和鎖といった脂肪族、芳香族もしくは複素芳香族基 であり得、その際脂肪族置換基は芳香環または複素芳香環で置換され得、 ＺはＯまたはＳであり、 ｎは０、１または２である〕、 ｇ）本明細書に参考として含まれる米国特許第５，３４０，８２８号 〔式中 Ｘ及びＹは独立にＨ₂またはＯであり、ただしこれらのうちの少なくとも一方は Ｈ₂であり、 Ｒ¹はＨ、アルキル基、アシル基、アルキルスルホニル基またはアリールスルホ ニル基であり、その際アルキル基及びアシル基は炭素原子１〜６個の直鎖または 分枝鎖炭化水素を含み、あるいはまたＲ¹ＮＨは存在しなくともよく、 Ｒ²及びＲ³は天然アミノ酸の側鎖であり、あるいはまた置換されたかまたは置換 されていないアリル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、も しくは炭素原子２〜８個の飽和鎖といった脂肪族、芳香族もしくは複素芳香族基 であり得、その際脂肪族置換基は芳香環または複素芳香環で置換され得、 ＺはＯまたはＳであり、 ｎは０、１または２である〕、 ｈ）本明細書に参考として含まれる米国特許第５，３５２，７０５号 〔式中 Ｘ及びＹは独立にＨ₂またはＯであり、 Ｒ¹はアルキル基、水素、アシル基、アルキルスルホニル基またはアリールスル ホニル基であり、その際アルキル基及びアシル基は炭素原子１〜６個の直鎖また は分枝鎖炭化水素を含み、あるいはまたこれらの基はアリール基で置換され得、 Ｒ²は天然アミノ酸の側鎖であり、あるいはまた置換されたかまたは置換されて いないアリル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、もしくは 分枝鎖であってもなくてもよい炭素原子２〜８個の飽和鎖といった脂肪族、芳香 族もしくは複素環基であり得、その際脂肪族置換基は芳香環または複素芳香環で 置換され得、 Ｒ³は芳香環または複素芳香環であり、あるいはまたアルキル基であるかまたは アリールもしくはヘテロアリール置換アルカンであり、その際芳香環は置換され ていないか、あるいはまたアルキル、ハロ、アルコキシ、トリフルオロ メチル、またはスルファモイル基であり得る１個以上の基で置換されており、か つ多環式構造を有し得る〕、 ｉ）本明細書に参考として含まれる米国特許第５，３２６，７７３号、国際特許 出願公開第９４／１０１３７号及び米国特許出願第０８／３４６，７０１号 〔式中 Ｒ¹及びＲ^5aは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル基、アロイル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキルスルホニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルスルホニル基及びアリールス ルホニル基の中から独立に選択され、その際アルキル基及びアシル基は置換され たかまたは置換されていないアリールもしくは複素環で任意に置換されており、 Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）メチオニンスルホキシド及びメチオニンスルホンの中から選択された、天然 アミノ酸の側鎖の酸化形態、 ｃ）置換されたかまたは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、アリールまたは複素環基であって、脂肪族置換基 がアリール、複素環またはＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキルで任意に置換されているもの の中から独立に選択され、 Ｒ^5bはＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル基、アロイル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル スルホニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基で あり、 その際アルキル基及びアシル基は置換されたかまたは置換されていないアリール もしくは複素環で任意に置換されており、 Ｒ⁶は置換されたかまたは置換されていない脂肪族、アリールまたは複素環基で あり、その際脂肪族置換基はアリールまたは複素環で任意に置換されており、 ｎは０、１または２である〕、 ｊ）本明細書に参考として含まれる国際特許出願公開第９４／０９７６６号及び 米国特許出願第０７／９６８，０２２号 〔式中 Ｒ¹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル基、アロイル基、Ｃ₁〜Ｃ₆ア ルキルスルホニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルスルホニル基及びアリールスルホニル 基の中から選択され、その際アルキル基及びアシル基は置換されたかまたは置換 されていないアリールもしくは複素環で任意 に置換されており、 Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）メチオニンスルホキシド及びメチオニンスルホンの中から選択された、天然 アミノ酸の側鎖の酸化形態、 ｃ）置換されたかまたは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、アリールまたは複素環基であって、脂肪族置換基 がアリール、複素環またはＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキルで任意に置換されているもの の中から独立に選択され、 ＸはＣＨ₂ＣＨ₂またはトランスＣＨ＝ＣＨであり、 Ｒ⁶は置換されたかまたは置換されていない脂肪族、アリールまたは複素環基で あり、その際脂肪族置換基はアリールまたは複素環で任意に置換されており、 ｎは０、１または２である〕、 ｋ）本明細書に参考として含まれる国際特許出願公開第９４／１０１３８号及び 米国特許出願第０８／１４３，９４３号 〔式中 Ｒ¹は水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基、 アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基で あり、その際アルキル基及びアシル基は炭素原子１〜６個の直鎖または 分枝鎖炭化水素を含み、 Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は、メチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホンであり 得る天然アミノ酸の側鎖の酸化形態を含めた天然アミノ酸の側鎖であり、あるい はまた置換されたかまたは置換されていないアリル、シクロヘキシル、フェニル 、ピリジル、イミダゾリル、もしくは分枝鎖であってもなくてもよい炭素原子２ 〜８個の飽和鎖といった脂肪族、芳香族もしくは複素芳香族基であり得、その際 脂肪族置換基は芳香環または複素芳香環で置換され得、 Ｒ⁴は水素またはアルキル基であり、その際アルキル基は炭素原子１〜６個の直 鎖または分枝鎖炭化水素を含み、 Ｒ⁶は置換されたかまたは置換されていない、分枝鎖であってもなくてもよい炭 素原子１〜８個の飽和鎖などの脂肪族、芳香族もしくは複素芳香族基であり、そ の際脂肪族置換基は芳香環または複素芳香環で置換され得、 ＴはＯまたはＳ（Ｏ）_mであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１または２である〕、 ｌ）本明細書に参考として含まれる国際特許出願公開第９ ５／００４９７号 〔式中 ＸはＯまたはＨ₂であり、 ｍは１または２であり、 ｎは０または１であり、 ｔは１〜４であり、 Ｒ及びＲ¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル及びアラルキルの中 から独立に選択され、 Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵はＨ、並びに、置換されていないかまたは１個以上の １）置換されていないかまたは ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 ｂ）（ＣＨ₂）_tＯＲ⁶、 ｃ）（ＣＨ₂）_tＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｄ）ハロゲン で置換されたアリールもしくは複素環、 ２）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、 で置換されたＣ₁〜Ｃ₈アルキル、アルケニル、アルキニ の中から独立に選択され、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のうちのいずれか二つは同じ炭 素原子に任意に結合し、 Ｙは置換されていないかまたは１個以上の １）置換されていないかまたは ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｃ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ｄ）アリールまたは複素環、 ｅ）ＨＯ で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ⁶、 ５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ₂、もしくは ８）ＣＦ₃ で置換されたアリールまたは複素環であり、 ＷはＨ₂またはＯであり、 Ｚは置換されていないかまたは１個以上の １）置換されていないかまたは ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｃ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ｄ）アリールまたは複素環、もしくは ｅ）ＨＯ で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ⁶、 ５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ₂、もしくは ８）ＣＦ₃ で置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチ ル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルであり、 Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸はＨ、置換されていないかまたは ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｇ）ＮＲＲ¹ で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、複素環、アリール、 アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルの 中から独立に選択され、その際 Ｒ⁶とＲ⁷とは一緒に環を構成し得、また Ｒ⁷とＲ⁸とは一緒に環を構成し得、 Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたはアラルキルである〕、 ｍ）本明細書に参考として含まれる米国特許出願第０８／３１５，０５９号 〔式中 Ｒ¹は ａ）水素、 ｂ）Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）₂−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（Ｏ）−またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ ）−、及び ｃ）置換されていないかまたはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル 、アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂も しくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ^2a及びＲ^2bは ａ）水素、 ｂ）置換されていないかまたはアルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（ Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆ アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ （Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、 及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ³及びＲ⁴は ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（ Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中か ら選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキ ル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基 、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素 環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆ア ルキル の中から独立に選択されるか、または Ｒ³とＲ⁴とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、 Ｒ^5a及びＲ^5bは ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（ Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中か ら選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキ ル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基 、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択されるか、または Ｒ^5aとＲ^5bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ （Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ⁸）−の中から選択された部分によっ て任意に置き換えられ、 Ｒ⁶は ａ）置換されていないか、または １）アリール、 ２）複素環、 ３）−Ｎ（Ｒ⁹）₂、及び ４）−ＯＲ⁸ の中から選択された置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₈アルキル であるか、または ｂ） であり、 Ｘ−Ｙは であり、 Ｒ^7aは ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、 ｃ）非置換または置換複素環、 ｄ）非置換または置換シクロアルキル、及び ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及 びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ^7bは ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、 ｃ）非置換または置換複素環、 ｄ）非置換または置換シクロアルキル、 ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及 びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｆ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキル の中から選択された基に結合したカルボニル基、あるいは、水素で、または置換 されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中か ら選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルに結合したカルボニル基、及び ｇ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキル の中から選択された基に結合したスルホニル基、あるいは、水素で、または置換 されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中か ら選択された基で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆アルキルに結合したスルホニル基 の中から選択され、 Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹⁰は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｚ¹及びＺ²は独立にＨ₂またはＯであり、ただしＸ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^7a） −である場合Ｚ¹はＯでなく、 ｍは０、１または２であり、 ｑは０、１または２であり、 ｓは４または５であり、 ｔは３、４または５である〕、 ｎ）本明細書に参考として含まれる米国特許出願第０８／３１５，１５１号 〔式中 Ｒ¹は ａ）水素、 ｂ）Ｒ⁵Ｓ（Ｏ）₂−、Ｒ⁵Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁵）₂ＮＣ（Ｏ）−またはＲ⁶ＯＣ（Ｏ ）−、及び ｃ）置換されていないかまたはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル 、アルキニル、Ｒ⁵Ｏ−、Ｒ⁵Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁵Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵−、ＣＮ、（Ｒ⁵）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁵）−、Ｒ⁵Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁵ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁵）₂も しくはＲ⁶ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁵−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ^2a及びＲ^2bは ａ）水素、 ｂ）置換されていないかまたはアリール、複素環、シクロ アルキル、アルケニル、Ｒ⁵Ｏ−、Ｒ⁵Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁵Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵−、ＣＮ 、（Ｒ⁵）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁵）−、Ｒ⁵Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁵ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（ Ｒ⁵）₂もしくはＲ⁶ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁵−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、及び ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁵Ｏ−、Ｒ⁵Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ⁵Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁵）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁵）−、Ｒ⁵Ｃ（ Ｏ）−、Ｒ⁵ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁵）₂またはＲ⁶ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁵− の中から独立に選択され、 Ｒ³は ａ）非置換または置換アリール、 ｂ）非置換または置換複素環、 ｃ）非置換または置換シクロアルキル、及び ｄ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及 びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｘ−Ｙは であり、 Ｒ^4aは ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、 ｃ）非置換または置換複素環、 ｄ）非置換または置換シクロアルキル、及び ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及 びシクロアルキルの中から選択 された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ^4bは ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、 ｃ）非置換または置換複素環、 ｄ）非置換または置換シクロアルキル、 ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及 びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｆ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキル の中から選択された基に結合したカルボニル基、あるいは、水素で、または置換 されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中か ら選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルに結合したカルボニル基、及び ｇ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキル の中から選択された基に結合したスルホニル基、あるいは、水素で、または置換 されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及び シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルに結合した スルホニル基 の中から選択され、 Ｒ⁵は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ⁶はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、ただしＲ⁵が水素の時ｍは０であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｔは３、４または５である〕、及び ｐ）本明細書に参考として含まれる米国特許出願第０８／４１２，６２１号及び 同第０８／ 号（１９９５年６月６日付出願のＣａｓｅ １９３８ ４ＩＡ） 〔式中 Ｘ及びＹは独立にＯまたはＨ₂であり、 ｍは１または２であり、 ｎは０または１であり、 ｐは１、２または３であり、 ｑは０、１または２であり、 ｔは１〜４であり、 Ｒ、Ｒ¹及びＲ²はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びＣ₁〜Ｃ₆アラルキルの中から独立に 選択され、 Ｒ³及びＲ⁴は ａ）水素、 ｂ）置換されていないかまたはＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｒ⁶Ｏ−、Ｒ⁵Ｓ（Ｏ）_q− 、Ｒ⁷Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶−、ＣＮ、Ｎ₃、Ｒ⁶ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁶−、Ｒ⁶Ｒ⁷Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ⁶Ｒ⁸）−、Ｒ⁶Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁷Ｒ⁸ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ⁷Ｒ⁸ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ⁶ Ｒ⁷Ｎ−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＮＲ⁶Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁵、Ｒ⁶ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ⁶Ｒ⁷も しくはＲ⁷Ｒ⁸ＮＣ（Ｏ）ＮＲ⁶−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）置換されていないかまたは置換されたシクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁶Ｏ −、Ｒ⁵Ｓ（Ｏ）_q−、Ｒ⁶Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ⁶Ｒ⁷Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸ ）−、Ｒ⁶Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ハロゲンもしくはＲ⁷ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁶ −、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された 基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｗは−ＣＨＲ⁹−または−ＮＲ⁹−であり、 Ｚは非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、非置換または置換Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル 、非置換または置換アリール、非置換または置換複素環であり、その際置換され た基は１個以上の １）置換されていないかまたは ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｃ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ｄ）アリールまたは複素環、 ｅ）ＨＯ で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ⁶、 ５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ₂、または ８）ＣＦ₃ で置換されており、 Ｒ⁵はＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたはアラルキルであり、 Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸はＨ、置換されていないかまたは ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｇ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷ で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、複素環、アリール、 アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルの 中から独立に選択され、または Ｒ⁶とＲ⁷とは一緒に環を構成し得、また Ｒ⁷とＲ⁸とは一緒に環を構成し得、 Ｒ⁹はＨ、並びに、置換されていないか、または ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｃ）アリールまたは複素環、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＨＯ、 ｈ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷ の中から独立に選択された置換基で一置換もしくは二置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキ ル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、複素環及びアリールの中から選択され、 Ｖは−Ｃ（Ｒ¹¹）＝Ｃ（Ｒ¹¹）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ¹¹）₂ −、−Ｃ（ＯＲ¹¹）Ｒ¹¹−、−ＣＮ（Ｒ¹¹）₂Ｒ¹¹−、−ＯＣ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｎ Ｒ¹¹Ｃ（Ｒ¹¹）₂−、−Ｃ（Ｒ¹¹）₂Ｏ−、−Ｃ（Ｒ¹¹）₂ＮＲ¹¹−、−Ｃ（Ｏ） ＮＲ¹¹−、−ＮＲ¹¹Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ¹¹−、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ¹¹ −、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹¹）−、−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｓ（Ｏ）₂−及び Ｓ（Ｏ）_mの中から選択され、 Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、ベンジル及びア リールの中から独立に選択される〕、 またはこれらの医薬に許容可能な塩が有用である。 本発明の組成物は、分子のＮ末端にシステイニルまたはスルフヒドリル含有部 分を有しないタンパク質基質競合性阻害剤を代替的または付加的に含有し得る。 スルフヒドリルの欠如によって、動物における薬物動態学的挙動の改善、急速な 自己酸化及び内因性チオールとのジスルフィド形成などのチオール依存性化学反 応の防止、並びに全身性毒性の低下に関して新規な利点が得られる。即ち、本発 明に用いるタンパク質基質競合性阻害剤としては、当業者に良く知られた次の化 合物： ｑ）本明細書に参考として含まれる国際特許出願公開第９５／０９００１号及び 米国特許出願第０８／３１４，９８７号 〔式中 Ｒ¹は ａ）水素、及び ｂ）複素環で置換され、かつ１個以上のＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ヒドロキシまたはア ミノ基で任意に置換されたＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル の中から選択され、 Ｒ^2a及びＲ^2bは ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、 ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、− Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された 置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀ アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択されるか、または Ｒ^2aとＲ^2bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、 Ｒ³及びＲ⁴は ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（ Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中か ら選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキ ル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基 、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された 基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択されるか、または Ｒ³とＲ⁴とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、 Ｒ^5a及びＲ^5bは ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（ Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中か ら選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキ ル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基 、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択されるか、または Ｒ^5aとＲ^5bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ （Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ⁸）−の中から選択された部分によっ て任意に置き換えられ、 Ｒ⁶は ａ）置換されていないか、または １）アリール、 ２）複素環、 ３）−Ｎ（Ｒ⁹）₂、及び ４）−ＯＲ⁸ の中から選択された置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₈アルキル であるか、または ｂ） であり、 Ｘ−Ｙは であり、 Ｒ^7aは ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、 ｃ）非置換または置換複素環、 ｄ）非置換または置換シクロアルキル、及び ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及 びシクロアルキルの中から選択 された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ^7bは ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、 ｃ）非置換または置換複素環、 ｄ）非置換または置換シクロアルキル、 ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及 びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｆ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキル の中から選択された基に結合したカルボニル基、あるいは、水素で、または置換 されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中か ら選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルに結合したカルボニル基、及び ｇ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキル の中から選択された基に結合したスルホニル基、あるいは、水素で、または置換 されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及び シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルに結合した スルホニル基 の中から選択され、 Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹⁰は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１または２であり、 ｓは４または５である〕、 ｒ）本明細書に参考として含まれる国際特許出願公開第９５／０９０００号及び 米国特許出願第０８／１４３，９４３号 〔式中 ＶはＣＨ₂、Ｏ、Ｓ、ＨＮまたはＲ⁷Ｎであり、 Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、メチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホンで あり得る天然アミノ酸の側鎖の酸化形態を含めた天然アミノ酸の側鎖であり、あ るいはまた 置換されたかまたは置換されていないアリル、シクロヘキシル、フェニル、ピリ ジル、イミダゾリル、もしくは分枝鎖であってもなくてもよい炭素原子２〜８個 の飽和鎖といった脂肪族、芳香族もしくは複素芳香族基であり得、その際脂肪族 置換基は芳香環または複素芳香環で置換され得、 Ｘ−Ｙは であり、 Ｒ⁶は置換されたかまたは置換されていない、分枝鎖で あってもなくてもよい炭素原子１〜８個の飽和鎖などの脂肪族、芳香族もしくは 複素芳香族基であり、その際脂肪族置換基は芳香環または複素芳香環で置換され 得、 Ｒ⁷はアルキル基であり、その際アルキル基は芳香環または複素芳香環で置換さ れ得る炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖炭化水素を含み、 ＺはＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１または２であり、 Ｏは０、１、２または３である〕、 ｓ）本明細書に参考として含まれる米国特許出願第０８／３１５，１７１号 〔式中 Ｒ^1aは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｒ¹⁰）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ （Ｏ）−またはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、及び ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 （Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）置換されていないかまたは置換されたアリール、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−もしくはＲ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）−、及び ｃ）置換されていないＣ₁〜Ｃ₆アルキル、または置換されていないかもしくは置 換されたアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換され たＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、ただしＲ^1aがアルケニルであり、Ｖが水素であり、か つＸ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^7a−である時Ｒ^1bはＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−でなく、 Ｒ^2a及びＲ^2bは ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中か ら選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキ ル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基 、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された 基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択されるか、または Ｒ^2aとＲ^2bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、 Ｒ³及びＲ⁴は ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^{1 0} ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀ア ルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールま たは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択されるか、または Ｒ³とＲ⁴とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、 Ｒ^5a及びＲ^5bは ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中か ら選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキ ル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基 、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択されるか、または Ｒ^5aとＲ^5bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、その 際１個の炭素原子はＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−の 中から選択された部分によって任意に置き換えられ、 Ｒ⁶は ａ）置換されていないか、または １）アリール、 ２）複素環、 ３）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、及び ４）−ＯＲ¹⁰ の中から選択された置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₈アルキル であるか、または ｂ） であり、 Ｘ−Ｙは であり、 Ｒ^7aは ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、 ｃ）非置換または置換複素環、 ｄ）非置換または置換シクロアルキル、及び ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及 びシクロアルキルの中から選択 された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ^7bは ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、 ｃ）非置換または置換複素環、 ｄ）非置換または置換シクロアルキル、 ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及 びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｆ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキル の中から選択された基に結合したカルボニル基、あるいは、水素で、または置換 されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中か ら選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルに結合したカルボニル基、及び ｇ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキル の中から選択された基に結合したスルホニル基、あるいは、水素で、または置換 されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及び シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルに結合した スルホニル基 の中から選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって 置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ （Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ （Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−の中から選択され、ただしＲ^1aがアルケニルであり、Ｖが 水素であり、かつＸ−Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^7a−である時Ｒ⁹はＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −でなく、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹²は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ¹³はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 Ｖは ａ）アリール、 ｂ）複素環、及び ｃ）水素 の中から選択され、 Ｗは−Ｓ（Ｏ）_m−、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ Ｏ₂−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ^7a）−または−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ^7a］−であり、 Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、ただしＶが水素でかつＷが−Ｓ（Ｏ）_m− の時ｎは０でなく、 ｐは０、１、２、３または４であり、ただしＲ⁹が水素またはＣ₁〜Ｃ₆低級アル キルでない時ｐは０でなく、 ｑは０、１または２であり、 ｒは０または１であり、 ｓは４または５であり、 ｔは０、１または２であり、ただしＶが水素の時ｔは０である〕、 ｔ）本明細書に参考として含まれる米国特許出願第０８／３１５，０４６号 〔式中 Ｒ¹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはアリールであり、 Ｒ^2a及びＲ^2bは ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ⁹Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁹Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹− 、ＣＮ、（Ｒ⁹）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁹）−、Ｒ⁹Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、 −Ｎ（Ｒ⁹）₂、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁹−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択され た置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀ アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択されるか、または Ｒ^2aとＲ^2bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、 Ｒ³及びＲ⁴は ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ⁹Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁹Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹− 、ＣＮ、（Ｒ⁹）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁹）−、Ｒ⁹Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、 −Ｎ（Ｒ⁹）₂、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁹−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択され た置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀ アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択されるか、または Ｒ³とＲ⁴とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、 Ｒ^5a及びＲ^5bは ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ⁹Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ⁹Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹−、ＣＮ、（Ｒ⁹）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁹）−、Ｒ⁹Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁹）₂、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁹−及びＣ₁〜Ｃ₂₀ア ルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールま たは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択されるか、または Ｒ^5aとＲ^5bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ （Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ⁹）−の中から選択された部分によっ て任意に置き換えられ、 Ｒ⁶は ａ）置換されていないか、または １）アリール、 ２）複素環、 ３）−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、及び ４）−ＯＲ⁹ の中から選択された置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₈アルキル であるか、または ｂ） であり、 Ｘ−Ｙは であり、 Ｒ^7aは ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、 ｃ）非置換または置換複素環、 ｄ）非置換または置換シクロアルキル、及び ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及 びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ^7bは ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、 ｃ）非置換または置換複素環、 ｄ）非置換または置換シクロアルキル、 ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及 びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｆ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキル の中から選択された基に結合し たカルボニル基、あるいは、水素で、または置換されていないかもしくは置換さ れたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆アルキルに結合したカルボニル基、及び ｇ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキル の中から選択された基に結合したスルホニル基、あるいは、水素で、または置換 されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中か ら選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルに結合したスルホニル基 の中から選択され、 Ｒ^8a及びＲ^8bは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹¹Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｓ（Ｏ）_m−、Ｃ Ｎ、Ｒ⁹Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹−、（Ｒ⁹）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁹）−、Ｒ⁹Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹Ｏ Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁹）₂、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁹−、Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル 、アリール及び複素環の中から独立に選択されるか、あるいは、アリールまたは 複素環で置換されたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ⁹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹⁰はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹¹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、ただしｎ が０の時Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 Ｒ¹²は独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 Ｒ¹³はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 ナフチルであり、 Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは独立に０〜４であり、 ｐは０または１であり、 ｑは０、１または２であり、 ｓは４または５である〕、 ｕ）本明細書に参考として含まれる来国特許出願第０８／３１４，９７４号 〔式中 Ｒ¹は ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ） −、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 （Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^2a及びＲ^2bは ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中か ら選択され た置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀ アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択されるか、または Ｒ^2aとＲ^2bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、 Ｒ³及びＲ⁴は ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^{1 0} ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）²、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀ア ルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されて いないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、 アリールまたは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択されるか、または Ｒ³とＲ⁴とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、 Ｒ^5a及びＲ^5bは ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）²Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^{1 0} ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀ア ルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、 Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択されるか、または Ｒ^5aとＲ^5bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ （Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−の中から選択された部分によ って任意に置き換えられ、 Ｒ⁶は ａ）置換されていないか、または １）アリール、 ２）複素環、 ３）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、及び ４）−ＯＲ¹⁰ の中から選択された置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₈アルキル であるか、または ｂ） であり、 Ｘ−Ｙは であり、 Ｒ^7aは ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、 ｃ）非置換または置換複素環、 ｄ）非置換または置換シクロアルキル、及び ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及 びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ^7bは ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、 ｃ）非置換または置換複素環、 ｄ）非置換または置換シクロアルキル、 ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及 びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｆ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキル の中から選択された基に結合したカルボニル基、あるいは、水素で、または置換 されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中か ら選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルに結合したカルボニル基、及び ｇ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素 環及びシクロアルキルの中から選択された基に結合したスルホニル基、あるいは 、水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及び シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルに結合した スルホニル基 の中から選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＨ −によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁹は ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選 択され、 Ｒ¹²は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ¹³はＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の非末端炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択したヘテロ原子で置 き換えられたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mまたは結合である場合はＶは水素でなく、 Ｗは複素環であり、 Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１または２であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｓは４または５である〕、 ｖ）本明細書に参考として含まれる米国特許出願第０８／３１５，１６１号、同 第０８／３９９，２８２号及び同第０８／ 号（１９９５年６月６ 日付出願のＣａｓｅ １９３０８ＩＢ） 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル 、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^2a及びＲ^2bは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂また はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ³及びＲ⁴は ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^{1 0} ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換され たか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃ 〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択されるか、または Ｒ³とＲ⁴とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、 Ｒ^5a及びＲ^5bは ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキルの 中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀ア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素 環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択されるか、または Ｒ^5aとＲ^5bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ （Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−の中から選択された部分によ って任意に置き換えられ、 Ｒ⁶は ａ）置換されていないか、または １）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 ２）アリール、 ３）複素環、 ４）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、及び ５）−ＯＲ¹⁰ の中から独立に選択された１個もしくは２個の置換基 で置換されたＣ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルキルもしくは環状アミンで あるか、または ｂ） であり、 Ｘ−Ｙは であり、 Ｒ^7aは ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、 ｃ）非置換または置換複素環、 ｄ）非置換または置換Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、及び ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及 びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキ ル の中から選択され、 Ｒ^7bは ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、 ｃ）非置換または置換複素環、 ｄ）非置換または置換Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、 ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及 びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキ ル、 ｆ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素 環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基に結合したカルボニル基 、あるいは、水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、 複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆ アルキルに結合したカルボニル基、及び ｇ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基に結合したスルホニル基、あるいは、水素で、 または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀ シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルに結合した スルホニル基 の中から選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、 （Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル 、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ 、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁹は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃ ｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、 （Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル、置換アリール、及び置換アリールで置 換されたＣ₁〜₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹²は水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 Ｒ¹³はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択したヘテロ原子で置き換え られたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｗは複素環であり、 Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１または２であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｓは４または５であり、 ｔは３、４または５であり、 ｕは０または１である〕、 ｗ）本明細書に参考として含まれる米国特許出願第０８／４１３，１３７号及び 同第０８／４１２，８３０号 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 （Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^2a及びＲ^2bは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もし くはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^3a及びＲ^3bは ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^{1 0} ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換され たか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃ 〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択されるか、または Ｒ^3aとＲ^3bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ （Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−の中から選択された部分によ って任意に置き換えられ、 Ｒ⁴及びＲ⁵は ａ）水素、及び ｂ） の中から独立に選択され、 Ｒ⁶は ａ）置換されていないか、または １）アリール、 ２）複素環、 ３）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、及び ４）−ＯＲ¹⁰ の中から選択された置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₈アルキルもしくはＣ₅〜Ｃ₈ シクロアルキルであるか、または ｂ） であり、 Ｒ₇は ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって 置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹²は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ¹³はＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択したヘテロ原子で置き換え られたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｗは複素環であり、 Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１または２であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｓは４または５であり、 ｕは０または１である〕、 ｘ）本明細書に参考として含まれる米国特許出願第０８／４１２，６２６号及び 同第０８／４１２，８２８号 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、ア ルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、 （Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 （Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²及びＲ³は ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 （Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された 置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀ アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、または Ｒ²とＲ³とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、または Ｒ²もしくはＲ³はＲ⁶と一緒に、 であるように環を構成し、 Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^5a及びＲ^5bは ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^{1 0} ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀ア ルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールま たは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択されるか、または Ｒ^5aとＲ^5bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ （Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−の中から選択された部分によ って任意に置き換えられ、 Ｒ⁶は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって 置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁹は ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹²は ａ）置換されていないか、または １）アリール、 ２）複素環、 ３）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、及び ４）−ＯＲ¹⁰ の中から選択された置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₈アルキルもしくはＣ₅〜Ｃ₈ シクロアルキルであるか、または ｂ） であり、 Ｒ¹³は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ¹⁴はＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｑは置換されたかまたは置換されていない窒素保有Ｃ₄〜Ｃ₉単環もしくは二環系 であり、その際窒素を有しない環は芳香環、Ｃ₅〜Ｃ₇飽和環、または複素環であ り得、Ｖは ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択したヘテロ原子で置き換え られたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１または２であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｓは４または５であり、 ｔは３、４または５であり、 ｕは０または１である〕、 ｙ）本明細書に参考として含まれる米国特許出願第０８／４１２，８２９号及び 同第０８／ 号（１９９５年６月６日付出願のＣａｓｅ １９４２ ２ＩＡ） 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル 、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²及びＲ³はＨ、非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、非置換または置換Ｃ₂〜 Ｃ₈アルケニル、非置換または置換Ｃ₂〜Ｃ₈アルキニル、非置換または置換アリ ール、非 の中から独立に選択され、その際置換された基は１個以上の １）置換されていないかまたは ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 ｂ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 ｃ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｄ）ハロゲン で置換されたアリールもしくは複素環、 ２）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、 で置換されており、または Ｒ²とＲ³とは同じＣ原子に結合して一緒に−（ＣＨ₂）_u −を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ （ＣＯＲ¹⁰）−の中から選択された部分によって任意に置き換えられ、 Ｒ⁴はＨ及びＣＨ₃の中から選択され、 Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴のうちのいずれか二つは同じ炭素原子に任意に結合し、 Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aはＨ、置換されていないかまたは ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｇ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、複素環、アリール、 アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルの 中から独立に選択され、または Ｒ⁶とＲ⁷とは一緒に環を構成し得、 Ｒ⁷とＲ^7aとは一緒に環を構成し得、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル 、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ 、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁹は ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ （Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、− Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ₁₀）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立 に選択され、 ＧはＨ₂またはＯであり、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択したヘテロ原子で置き換え られたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘは−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）_m−であり、 Ｙは置換されていないかまたは１個以上の １）置換されていないかまたは ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｃ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ｄ）アリールまたは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ⁶、もしくは ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ⁶、 ５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ₂、 ８）ＣＦ₃、 ９）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ⁶、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、もしくは １１）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル で置換されたアリール、複素環であり、 Ｚは置換されていないかまたは１個以上の １）置換されていないかまたは ａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、 ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｃ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 ｄ）アリールまたは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ⁶、もしくは ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ⁶、 ５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ₂、 ８）ＣＦ₃、 ９）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ⁶、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、もしくは １１）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル で置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチ ル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｓは０または１であり、 ｔは０または１であり、 ｕは４または５である〕、 ｚ）本明細書に参考として含まれる米国特許出願第０８／ 号（１ ９９５年６月６日付出願のＣａｓｅ １９４６６） 〔式中 Ｒ^1aは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₂ 〜Ｃ₂₀アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ 、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、 Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル 、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）− 、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置 換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケ ニル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ^{1 0} ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃または−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂、 ｃ）置換されていないか、または置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非 置換複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アル キニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²及びＲ³は ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ_{2 0} アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていない Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリー ルもしくは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、または Ｒ²とＲ³とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、または Ｒ²もしくはＲ³はＲ⁷と一緒に、 であるように環を構成し、 Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^13a及びＲ^13bは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはＣ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、 Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ −Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁶は ａ）水素、 ｂ）置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₂₀ペルフル オロアルキル、アリルオキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、（Ｒ¹²）₂ＮＣ（Ｏ） −またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、または置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非 置換複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アル キニル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ （Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ₁〜 Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ⁷は ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、 ｃ）非置換または置換複素環、 ｄ）非置換または置換Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、及び ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及 びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル の中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₂₀ペルフル オロアルキル、アリルオキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ¹⁰ ₂、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、または置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非 置換複素環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アル キニル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ （Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によ って置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ⁹は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルキニル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀ペルフルオロアル キル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ） −、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはＣ₂〜Ｃ₂₀ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、 Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ −Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂も しくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹²は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、または（ Ｒ¹²）₂は−（ＣＨ₂）_s−を構成し、 Ａ¹、Ａ²及びＡ³は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ Ｏ）ＮＲ⁷−、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁷）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁷） −、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択したヘテロ原子で置き換え られたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｗは複素環であり、 Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１、２、３または４であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｓは４または５であり、 ｔは３、４または５である〕、及び ａａ）本明細書に参考として含まれる米国特許出願第０８／４４９，０３８号 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1bは ａ）水素、 ｂ）非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは 置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸ Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、 ｃ）置換されていないか、または非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは 置換複素環、非置換もしくは置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル 、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ 、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（ Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^2a、Ｒ^2b及びＲ³は ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは 置換シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸ −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、ハロゲンまたはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁴及びＲ⁵は ａ）水素、及び ｂ） の中から独立に選択され、 Ｒ⁶は ａ）水素、 ｂ）非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは 置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸ Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及び ｃ）置換されていないか、または非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは 置換複素環、非置換もしくは置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル 、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸ Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ⁸ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁸ＯＣ（Ｏ）ＮＨ −によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁷は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、− Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及び ｃ）置換されていないか、またはＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ ｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換または非置換Ｃ₁〜 Ｃ₆アラルキル及び置換または非置換アリールの中から独立に選択され、 Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換または非置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル及び置換 または非置換アリールの中から独立に選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ⁸−、−ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁸）−、− Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択したヘテロ原子で置き換え られたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、 及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水 素でなく、 Ｗは複素環であり、 Ｙは結合、−Ｃ（Ｒ¹⁰）＝Ｃ（Ｒ¹⁰）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ¹⁰ ）₂−、−Ｃ（ＯＲ¹⁰）Ｒ¹⁰−、−ＣＮ（Ｒ¹⁰）₂Ｒ¹⁰−、−ＯＣ（Ｒ¹⁰）₂− 、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｃ（Ｒ¹⁰）₂Ｏ−、−Ｃ（Ｒ¹⁰）₂ＮＲ¹⁰−、−Ｃ （Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ¹⁰−、−ＮＣ（Ｏ） ＯＲ¹⁰−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）ｍ の中から選択され、 ＺはＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｕは０または１である〕、 またはこれらの医薬に許容可能な塩も有用である。 本発明の方法及び組成物は、新規な生物の培養物を発酵させることによって得 られるタンパク質基質競合性阻害剤 を代替的または付加的に含み得る。特に、米国特許第５，４２０，３３４号及び 米国特許出願第０８／４３５，０４７号に開示された化合物は本発明の組成物の タンパク質基質競合性阻害剤成分として有用であり得る。前記特許及び特許出願 は本明細書に参考として含まれる。 加えて、米国特許第５，４２０，２４５号、ヨーロッパ特許出願公開第０ ６ １８ ２２１号、国際特許出願公開第９４／２６７２３号、同第９５／０８５４ ２号、同第９５／１１９１７号及び同第９５／１２６１２号に開示された化合物 を本発明の組成物のタンパク質基質競合性阻害剤成分として用いることも可能で ある。前記特許及び特許出願公開は本明細書に参考として含まれる。 本発明の方法及び組成物に有用なタンパク質基質競合性阻害剤の特定例に、 化合物Ａ またはその医薬に許容可能な塩が有る。 本発明の組成物に有用なタンパク質基質競合性阻害剤の特定例には外に、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｎ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイル−ホモセリン及び 対応するホモセリンラクトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−メチル−３，４−Ｅ−オクテノイル−ホモセリン及び対応す るホモセリンラクトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−エチル−３，４−Ｅ−オクテノイル−ホモセリン及び対応す るホモセリンラクトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイル−ホモセリン及び 対応するホモセリンラクトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル アミノ］−６（Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−ｎ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイ ル−ホモセリン及び対応するホモセリンラクトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｓ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイル−ホモセリン及び対 応するホモセリンラクトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｔ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイル−ホモセリン及び対 応するホモセリンラクトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−シクロヘキシル−３，４−Ｅ−オクテノイル−ホモセリン及 び対応するホモセリンラクトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−シクロペンチル−３，４−Ｅ−オクテノイル−ホモセリン及 び対応するホモセリンラクトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル アミノ］−６（Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−ベンジル−３，４−Ｅ−オクテノイル −ホモセリン及び対応するホモセリンラクトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６−メチル −２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイル−ホモセリン及び対応す るホモセリンラクトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｉ−プロピル−３，４−Ｅ−オクテノイル−メチオニン及び 対応するメチルエステル、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ｎ−ブチル−３，４−Ｅ−オクテノイル−メチオニン及び対 応するメチルエステル、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ベンジル−３，４−Ｅ−オクテノイル−メチオニン及び対応 するメチルエステル、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル アミノ］−６（Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−ｎ−プロピル−オクタノイル−ホモセ リン及び対応するホモセリンラクトン、 ５（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−６（Ｓ）− メチル−２（Ｒ）−ベンジル−オクタノイル−ホモセリン及び対応するホモセリ ンラクトン、 Ｎ−（３−フェニル−２（Ｓ）−（メルカプトプロピオニルアミノ）プロプ−１ −イル）イソロイシル−メチオニン、 Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−フェニルア ラニル−メチオニン、 Ｎ−（３−メルカプトプロピル）イソロイシル−フェニルアラニル−メチオニン 、 Ｎ−（３−メルカプトプロピル）バリル−イソロイシル−メチオニン、 Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）バリル−イソロイシル−メ チオニン、 Ｎ−（３−メチル−２（Ｓ）−（システイニルアミノ）ブト−１−イル）フェニ ルアラニル−メチオニン、 Ｎ−（３−メチル−２（Ｓ）−（メルカプトプロピオニルアミノ）ブト−１−イ ル）フェニルアラニル−メチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］フェニルアラニル−メチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（３−メルカプトプロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチ ル］フェニルアラニル−メチオニン、 Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−フェニルア ラニル−（メチオニンスルホン）、 Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−（ｐ−ヨー ドフェニルアラニル）−メチオニン、 Ｎ−［２（Ｒ）−（システイニル−イソロイシルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペ ンチル］−メチオニン、 Ｎ−［２（Ｒ）−（Ｎ′−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−イ ソロイシルアミノ）−３−フェニルプロピル］メチオニン、 Ｎ−［２（Ｒ）−（Ｎ′−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−イ ソロイシルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］メチオニン、 Ｎ−（３−メルカプトプロピル）バリル−イソロイシル−メチオニンメチルエス テル、 Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソ ロイシル−フェニルアラニル−メチオニンエチルエステル、 Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−フェニルア ラニル−メチオニンベンジルエステル、 Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−フェ ネチルアミド、 Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−ベン ジルアミド、 Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−３− メチルブチルアミド、 Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−３− フェニルプロピルアミド、 Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシル−Ｌ− フェニルアラニノール、 Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−Ｎ′ −メチルベンジルアミド、 Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−（４ −メトキシベンジル）アミド、 Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−（２ ，４−ジクロロベンジル）アミド、 Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−（４ −トリフルオロメチルベンジル）アミド、 Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−（２ ，４−ジクロロフェネチル）アミド、 Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−（２ −ベンゾイミダゾリルメチル）アミド、 Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−（１ −インダニル）アミド、 Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−（２ ，４−ジメチルベンジル）アミド、 Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−（２ ，３−ジクロロベンジル）アミド、 Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−（４ −スルファモイルベンジル）アミド、 Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシンアニリ ド、 Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−（２ ，４−ジメチルフェニル）アミド、 Ｎ−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−Ｌ−イソロイシン−（２ ，３−ジメチルフェニル）アミド、 Ｌ−システイニル−Ｌ−イソロイシン−フェネチルアミド、 Ｎ−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ］−３− メチルペンチル］−フェネチルアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−Ｌ−アラニンベンジルア ミド、 Ｎ−ベンジル−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）− アミノ］ブチルアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−Ｌ−ノルロイシンベンジ ルアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−Ｌ−ノルバリンベンジル アミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−フェニルア ラニル−ホモセリン、 Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−イソロイシ ル−ホモセリン、 Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−フェニルア ラニル−ホモセリンラクトン、 Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−イソロイシ ル−ホモセリンラクトン、 Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−フェニルア ラニル−ホモシステインラクトン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−３（Ｓ）− メチルペンチル］−イソロイシル−ホモセリンラクトン、 Ｎ−［Ｎ′−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−フ ェニルアラニル］−３（Ｓ）−アミノ−テトラヒドロピラン−２−オン、 Ｎ−［Ｎ′−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−イ ソロイシル］−３（Ｓ）−アミノ−テトラヒドロピラン−２−オン、 Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−イソロイシ ル−ホモシステインラクトン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−イソロイシル−ホモセリン、 Ｎ−［Ｎ′−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−フ ェニルアラニル］−３（Ｓ）−アミ ノ−４−ヒドロキシペンタン酸、 Ｎ−［Ｎ′−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）イソロイシル−イ ソロイシル］−３（Ｓ）−アミノ−４−ヒドロキシペンタン酸、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−イソロイシル−ホモセリン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−イソロイシル−ホモセリンラクトン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−フェニルアラニル−ホモセリン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−フェニルアラニル−ホモセリンラクトン 、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３− メチル−ブチル］−Ｎ−メチル−フェニルアラニル−ホモセリン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプ ロピルアミノ）−３−メチル−ブチル］−Ｎ−メチル−フェニルアラニル−ホモ セリンラクトン、 ３（Ｓ）−｛Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルア ミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−イソロイシルアミノ｝−３ −メチル−テトラヒドロピラン−２−オン、 ２（Ｓ）−｛Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルア ミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−イソロイシルアミノ｝−２ −メチル−５−ヒドロキシペンタン酸、 ２（Ｓ）−｛Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルア ミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−イソロイシルアミノ｝−５ −メチル−５−ヒドロキシヘキサン酸、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−ノルバリル−ホモセリン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−ノルバリル−ホモセリンラクトン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−イソロイシル−メチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−イソロイシル−メチオニンメチルエステ ル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−フェニルアラニル−メチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−フェニルアラニル−メチオニンメチルエ ステル、 ３（Ｓ）−｛Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルア ミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−イソロイシルアミノ｝−６ ，６−ジメチル−テトラヒドロピラン−２−オン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−ノルバリル−メチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプ ロピルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−ノルバリル−メチ オニンメチルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−Ｄ−ノルバリル−ホモセリン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピルアミノ）−３（ Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−メチル−Ｄ−ノルバリル−ホモセリンラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリン ラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリン 、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−２−メチル−３−フェニルプロピオニル −ホモセリンラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキ シ−２−メチル−３−フェニルプロピオニル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−４−ペンテノイル−ホモセリンラクトン 、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−４−ペンテノイル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシペンタノイル−ホモセリンラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシペンタノイル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−４−メチルペンタノイル−ホモセリンラ クトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−４−メチルペンタノイル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカ プト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−メチルブタノ イル−ホモセリンラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−メチルブタノイル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルブタノイル−ホモセリンラ クトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルブタノイル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルチオ−２−メチル−３−フェニルプロピオニル− ホモセリンラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルチオ−２−メチル−３−フェニルプロピオニル− ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルスル ホニル−２−メチル−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルスルホニル−２−メチル−３−フェニルプロピオ ニル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニン メチルエステル、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニン 、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニン スルホンイソプロピルエステル、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニン スルホン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−ナフト−２−イル−プロピオニル− メチオニンスルホンメチルエステル、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−ナフト−２−イル−プロピオニル− メチオニンスルホン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−ナフト−１−イル−プロピオニル− メチオニンスルホンメチルエステル、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−ナフト−１−イル−プロピオニル− メチオニンスルホン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−メチルブタノイル−メチオニンメチ ルエステル、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカ プト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−メチルブタノ イル−メチオニン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリン ラクトンのジスルフィド、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリン のジスルフィド、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−メチルブタノイル−メチオニンメチ ルエステルのジスルフィド、 １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（１−ブチル ）−４−（２，３−ジメチルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩、 １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（ｎ−ブチル ）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−ベンジル−４ −［１−（２，３−ジメチル）ベンゾイル］ピペラジン、 １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（２−メトキ シ）エチル−４−［１−（２，３−ジメチル）ベンゾイル］ピペラジン、 １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（２−メチル チオ）エチル−４−［１−（２，３−ジメチル）ベンゾイル］ピペラジン、 １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（ｎ−ブチル ）−４−［７−（２，３−ジヒドロベンゾフロイル）］ピペラジン、 １−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−４−（１−ナフトイル） −２（Ｓ）−ピリジニルカルボキシル−４−ピペラジン二塩酸塩、 ４−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−１−（１−ナフチル−メ チル）ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩、 １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（２−メトキ シエチル）−４−（１−ナフトイ ル）ピペラジン、 １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−ｎ−ブチル− ４−（８−キノリニルカルボニル）ピペラジン、 １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（２−（１− プロポキシ）エチル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（３−メトキ シ−１−プロピル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（２−（１− プロポキシ）エチル）−４−（８−キノリノイル）ピペラジン、 １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−［（３−ピリ ジル）メトキシエチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン、 １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−ナフトイル−２（Ｓ ）−（２−フェニルスルホニルエチル）ピペラジン二塩酸塩、 ビス−１，１′−［２（Ｒ）−アミノ−３−（２（Ｓ）− （２−メトキシエチル）−４−ナフトイル−１−ピペラジニル）］プロピルジス ルフィド四塩酸塩、 ビス−１，１′−［２（Ｒ）−アミノ−３−（４−ナフトイル−２（Ｓ）−（２ −フェニルスルホニルエチル）−１−ピペラジニル）］プロピルジスルフィド四 塩酸塩、 １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−ナフトイル−２（Ｓ ）−（２−シクロプロピルオキシエチル）ピペラジン二塩酸塩、 １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−（１−ナフトイル） −２（Ｓ）−（４−アセトアミドブチル）ピペラジン二塩酸塩、 １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−４−ナフトイル−２（Ｓ ）−（２−シクロプロピルメチルスルホニルエチル）ピペラジン二塩酸塩、 ピログルタミル−バリル−フェニルアラニル−メチオニン、 ピログルタミル−バリル−フェニルアラニル−メチオニンメチルエステル、 ピログルタミル−バリル−イソロイシル−メチオニン、 ピログルタミル−バリル−イソロイシル−メチオニンメチルエステル、 ニコチノイル−イソロイシル−フェニルアラニル−メチオニン、 ニコチノイル−イソロイシル−フェニルアラニル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミルアミノ）−３−メチルブチル］フェニル アラニル−メチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミルアミノ）−３−メチルブチル］フェニル アラニル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［５（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミルアミノ）−６（Ｓ）−メチル−２（Ｒ） −ブチル−３，４（Ｅ）−オクテノイル］−メチオニン、 Ｎ−［５（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミルアミノ）−６（Ｓ）−メチル−２（Ｒ） −ブチル−３，４（Ｅ）−オクテノイル］−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［５（Ｓ）−（（イミダゾル−４−イル）アセチルアミノ）−６（Ｓ）−メ チル−２（Ｒ）−ブチル−３，４（Ｅ）−オクテノイル］−メチオニン、 Ｎ−［５（Ｓ）−（（イミダゾル−４−イル）アセチルアミノ）−６（Ｓ）−メ チル−２（Ｒ）−ブチル−３，４ （Ｅ）−オクテノイル］−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［５（Ｓ）−（イミダゾル−４−イルカルボニルアミノ）−６（Ｓ）−メチ ル−２（Ｒ）−ブチル−３，４（Ｅ）−オクテノイル］−メチオニン、 Ｎ−［５（Ｓ）−（イミダゾル−４−イルカルボニルアミノ）−６（Ｓ）−メチ ル−２（Ｒ）−ブチル−３，４（Ｅ）−オクテノイル］−メチオニンメチルエス テル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｓ）−（イミダゾル−４−イル）アセチルアミノ）−３ （Ｓ）−メチルペンチルオキシ）−３−フェニルプロピオニル］−メチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｓ）−（イミダゾル−４−イル）アセチルアミノ）−３ （Ｓ）−メチルペンチルオキシ）−３−フェニルプロピオニル］−メチオニンメ チルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｓ）−ピログルタミルアミノ−３（Ｓ）−メチルペンチ ルオキシ）−３−フェニルプロピオニル］−メチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｓ）−ピログルタミルアミノ−３（Ｓ）−メチルペンチ ルオキシ）−３−フェニルプロピオニル］−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｓ）−（イミダゾル−４−イルカ ルボニル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ）−３−フェニルプロピ オニル］−メチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｓ）−（イミダゾル−４−イルカルボニル）アミノ）− ３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ）−３−フェニルプロピオニル］−メチオニン メチルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｓ）−（（３−ピコリニル）アミノ）−３（Ｓ）−メチ ルペンチルオキシ）−３−フェニルプロピオニル］−メチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｓ）−（（３−ピコリニル）アミノ）−３（Ｓ）−メチ ルペンチルオキシ）−３−フェニルプロピオニル］−メチオニンメチルエステル 、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｓ）−（（ヒスチジル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペ ンチルオキシ）−３−フェニルプロピオニル］−メチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（２（Ｓ）−（（ヒスチジル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペ ンチルオキシ）−３−フェニルプロピオニル］−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２（Ｓ）−（（イミダゾル−４−イルカルボニル）アミノ ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］− グリシル−メチオニン、 Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２（Ｓ）−（（イミダゾル−４−イルカルボニル）アミノ ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２（Ｓ）−（（イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ） −３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニン、 Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２（Ｓ）−（（イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ） −３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２（Ｓ）−（（ピログルタミル）アミノ）−３（Ｓ）−メ チルペンチル］−グリシル−メチオニン、 Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２（Ｓ）−（（ピログルタミル）アミノ）−３（Ｓ）−メ チルペンチル］−グリシル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−［２（Ｓ）−（（イミダゾル−４−イルカル ボニル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニン、 Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−［２（Ｓ）−（（イミ ダゾル−４−イルカルボニル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシ ル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−［２（Ｓ）−（（イミダゾル−４−イルアセ チル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニン、 Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−［２（Ｓ）−（（イミダゾル−４−イルアセ チル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニンメチルエ ステル、 Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−［２（Ｓ）−（（ピログルタミル）アミノ） −３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニン、 Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−［２（Ｓ）−（（ピログルタミル）アミノ） −３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［１−（ピログルタミルアミノ）−シクロペント−１−イルメチル］−Ｎ− （１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［１−（ピログルタミルアミノ）−シクロペント−１−イルメチル］−Ｎ− （１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、 Ｎ−（２（Ｓ）−Ｌ−ヒスチジルアミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル）−Ｎ−（ ベンジルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−（２（Ｓ）−Ｌ−ヒスチジルアミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル）−Ｎ−（ ベンジルメチル）−グリシル−メチオニン、 Ｎ−（２（Ｓ）−Ｌ−ヒスチジルアミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル）−Ｎ−（ １−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−（２（Ｓ）−Ｌ−ヒスチジルアミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル）−Ｎ−（ １−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペン チルオキシ］−３−メチルブタノイル−メチオニンメチルエステル、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペン チルオキシ］−３−メチルブタノイル−メチオニン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）− メチルペンチルオキシ］−３−メ チルブタノイル−メチオニンメチルエステル、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）− メチルペンチルオキシ］−３−メチルブタノイル−メチオニン、 Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−［２（Ｓ）−（２−オキソピロリジン−５（Ｒ，Ｓ）− イルメチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニンメチ ルエステル、 Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−［２（Ｓ）−（２−オキソピロリジン−５（Ｒ，Ｓ）− イルメチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニン、 Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−｛２（Ｓ）−［（（（Ｄ，Ｌ）−２−チアゾリル）アラ ニル）アミノ］−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−グリシル−メチオニンメチルエ ステル、 Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−｛２（Ｓ）−［（（（Ｄ，Ｌ）−２−チアゾリル）アラ ニル）アミノ］−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−グリシル−メチオニン、 Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−［２（Ｓ）−（３−ピリジルメチル）アミノ−３（Ｓ） −メチルペンチル］−グリシル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−［２（Ｓ）−（３−ピリジルメチ ル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（２−オキソピロリジン−５（Ｓ）−イルメチル）アミ ノ−３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニ ンメチルエステル、 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Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−［２（Ｓ）−ニコチノイルアミノ−３（Ｓ）−メチルペ ンチル］−グリシル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−［２（Ｓ）−ニコチノイルアミノ−３（Ｓ）−メチルペ ンチル］−グリシル−メチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンスルホキシドメチルエス テル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンスルホキシド、 ２（Ｓ）−｛２（Ｓ）−［２（Ｓ，Ｒ）−（（イミダゾル−４−イル）−２−ア ミノアセチル）アミノ］−３（Ｓ） −メチルペンチルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンメ チルエステル、 ２（Ｓ）−｛２（Ｓ）−［２（Ｓ，Ｒ）−（（イミダゾル−４−イル）−２−ア ミノアセチル）アミノ］−３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ｝−３−フェニルプ ロピオニル−メチオニンスルホン、 ２（Ｓ）−｛２（Ｓ）−［２（Ｒ，Ｓ）−（（イミダゾル−４−イル）−２−ア ミノアセチル）アミノ］−３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ｝−３−フェニルプ ロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステル、 ２（Ｓ）−｛２（Ｓ）−［２（Ｒ，Ｓ）−（（イミダゾル−４−イル）−２−ア ミノアセチル）アミノ］−３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ｝−３−フェニルプ ロピオニル−メチオニンスルホン、 Ｎ−｛２（Ｓ）−［２（Ｓ，Ｒ）−（イミダゾル−４−イル）−２−アミノアセ チル］アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グ リシル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−｛２（Ｓ）−［２（Ｓ，Ｒ）−（イミダゾル−４−イル）−２−アミノアセ チル］アミノ−３（Ｓ）−メチルペ ンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、 Ｎ−｛２（Ｓ）−［２（Ｒ，Ｓ）−（イミダゾル−４−イル）−２−アミノアセ チル］アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グ リシル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−｛２（Ｓ）−［２（Ｒ，Ｓ）−（イミダゾル−４−イル）−２−アミノアセ チル］アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グ リシル−メチオニン、 Ｎ−｛２（Ｓ）−［（イミダゾル−４−イル）メチル］アミノ−３（Ｓ）−メチ ルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエス テル、 Ｎ−｛２（Ｓ）−［（イミダゾル−４−イル）メチル］アミノ−３（Ｓ）−メチ ルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンイソプロピルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３ （Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニ ンｔ−ブチルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（４−キノリルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（４−キノリルメチル）−グリシル−メチオニン、 Ｎ−｛２（Ｓ）−［３−（イミダゾル−４−イル）プロピル］アミノ−３（Ｓ） −メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチ ルエステル、 Ｎ−｛２（Ｓ）−［３−（イミダゾル−４−イル）プロピル］アミノ−３（Ｓ） −メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−ノルロイシン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−ノルロイシンメチルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−グルタミン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−グルタミンｔ−ブチルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）ナフチルスルホニル］−グリシル−メチオニン メチルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（３−ピリジルメチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、 ２（Ｓ）−｛２（Ｓ）−［２−（イミダゾル−４−イル）エチル］アミノ−３（ Ｓ）−メチルペンチルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホ ンメチルエステル、 ２（Ｓ）−｛２（Ｓ）−［２−（イミダゾル−４−イル）エチル］アミノ−３（ Ｓ）−メチルペンチルオキシ｝−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホ ン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−セリンメチルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−（Ｄ，Ｌ）−セリン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−（Ｌ，Ｄ）−セリン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−ホモセリンラクトン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−ホモセリン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（シンナミル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（シンナミル）−グリシ ル−メチオニン、 Ｎ−｛２（Ｓ）−［２−（イミダゾル−４−イル）エチル］アミノ−３（Ｓ）− メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチル エステル、 Ｎ−｛２（Ｓ）−［２−（イミダゾル−４−イル）エチル］アミノ−３（Ｓ）− メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−アラニンメチルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−アラニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｄ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｄ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ− ３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンス ルホンメチルエステル、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペン チルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（２，３−メチレンジオキシベンジル）−グリシル−メチオニンメチルエ ステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（２，３−メチレンジオキシベンジル）−グリシル−メチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチル ペンチル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルメチル）−グリシ ル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチル ペンチル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルメチル）−グリシ ル−メチオニン、 Ｎ−｛２（Ｓ）−［３−（３−インドリル）プロピオニ ル］アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリ シル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−｛２（Ｓ）−［３−（３−インドリル）プロピオニル］アミノ−３（Ｓ）− メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、 Ｎ−｛２（Ｓ）−［３−（１−インドリル）プロピオニル］アミノ−３（Ｓ）− メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチル エステル、 Ｎ−｛２（Ｓ）−［３−（１−インドリル）プロピオニル］アミノ−３（Ｓ）− メチルペンチル｝−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−ヒスチジンメチルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−ヒスチジン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（シクロプロピルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（シクロプロピルメチル）−グリシル−メチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチル ペンチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエス テル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチル ペンチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−グリシル−メチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルメチル）−グリシル−メチオ ニンメチルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルメチル）−グリシル−メチオ ニン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−Ｎ−（Ｌ−ピログルタミル）−Ｎ−メチルアミノ−３（ Ｓ）−メチルペンチルオキシ］−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチル エステル、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−Ｎ−（Ｌ−ピログルタミル）−Ｎ −メチルアミノ−３（Ｓ）−メチルペンチルオキシ］−３−フェニルプロピオニ ル−メチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−Ｏ−メチルセリンメチルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−Ｏ−メチルセリン、 Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｎ′−（Ｌ−ピログルタミル ）−Ｎ′−メチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニ ンメチルエステル、 Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｎ′−（Ｌ−ピログルタミル ）−Ｎ′−メチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−グリシル−メチオニ ン、 Ｎ−［１−（ピログルタミルアミノ）シクロペント−１−イルメチル］−Ｎ−（ １−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［１−（ピログルタミルアミノ）シクロペント−１−イルメチル］−Ｎ−（ １−ナフチルメチル）−グリシル− メチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（ピリジン−２−オン−６−イルカルボニル）アミノ−３（Ｓ ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメ チルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（ピリジン−２−オン−６−イルカルボニル）アミノ−３（Ｓ ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（３−クロロベンジル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（３−クロロベンジル）−グリシル−メチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−Ｏ−メチルホモセリンメチルエステ ル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−Ｏ−メチルホモセリン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３ （Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（２，３−ジメチルベンジル）−グリシル−メ チオニンメチルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（２，３−ジメチルベンジル）−グリシル−メチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−（２−チエニル）アラニンメチルエ ステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｌ−ピログルタミル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−（２−チエニル）アラニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（ピロリジン−２−オン−１−イル）−３−メチルブタノイル ］−イソロイシル−メチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（ピペリジン−２−オン−１−イル）−３−メチルブタノイル ］−イソロイシル−メチオニン、 またはこれらの医薬に許容可能な塩も有る。 本発明の組成物はファルネシルピロリン酸競合性ファルネシル−タンパク質ト ランスフェラーゼ阻害剤を代替的に含有し得る。即ち、本発明に用いるファルネ シルピロリン酸競合性阻害剤として、当業者に良く知られた次の化合 物： ｂｂ）本明細書に参考として含まれる米国特許第５，２６０，４６５号 〔式中 Ｘ−Ｘは ＣＨ＝ＣＨ（シス）、 ＣＨ＝ＣＨ（トランス）、または ＣＨ₂ＣＨ₂ であり、 Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、 ｃ）ｉ）フェニル、 ｉｉ）メチル、メトキシ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）またはヒドロキ シで置換されたフェニル のうちのいずれかで置換されたＣ₁〜Ｃ₅アルキル の中から独立に選択される〕、またはＲ¹及びＲ²の少なくとも一方が水素である 式（Ｉ）の化合物の医薬に許容可能な塩、 ｃｃ）本明細書に参考として含まれる米国特許第５，４２０，１５７号 〔式中 Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、 ｃ）ｉ）フェニル、 ｉｉ）メチル、メトキシ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）またはヒドロキ シで置換されたフェニル のうちのいずれかで置換されたＣ₁〜Ｃ₅アルキル の中から独立に選択される〕、またはＲ¹及びＲ²の少なくとも一方が水素である 式（Ｉ）の化合物の医薬に許容可能な塩、 ｄｄ）本明細書に参考として含まれる米国特許第５，２４５，０６１号及び同第 ５，３５０，８６７号 〔式中 Ｘ−Ｘは ＣＨ＝ＣＨ（シス）、 ＣＨ＝ＣＨ（トランス）、または ＣＨ₂ＣＨ₂ であり、 Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、 ｃ）ｉ）フェニル、 ｉｉ）メチル、メトキシ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）またはヒドロキ シで置換されたフェニル のうちのいずれかで置換されたＣ₁〜Ｃ₅アルキル の中から独立に選択される〕、またはＲ¹及びＲ²の少なくとも一方が水素である 式（Ｔ）の化合物の医薬に許容可能な塩、 ｅｅ）本明細書に参考として含まれる米国特許出願第０８／ 号（ １９９５年６月２日付出願のＣａｓｅ １９２６５） 〔式中 ｎは０〜４であり、 Ｒ¹及びＲ³は独立に、 ａ）置換されていないかまたは ｉ）Ｆ、 ｉｉ）Ｃｌ、 ｉｉｉ）Ｂｒ、 ｉｖ）ニトロ、 ｖ）シアノ、 ｖｉ）Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、 ｖｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルチオ、 ｖｉｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルスルホニル、 ｉｘ）スルファモイル、及び ｘ）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル の中から選択された１個、２個、３個もしくは４個の 置換基で置換されたフェニルもしくはナフチルと規定されたアリール、または ｂ）置換されていないかまたは ｉ）Ｆ、 ｉｉ）Ｃｌ、 ｉｉｉ）Ｂｒ、 ｉｖ）ニトロ、 ｖ）シアノ、 ｖｉ）Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、 ｖｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルチオ、 ｖｉｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルスルホニル、 ｉｘ）スルファモイル、及び ｘ）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル の中から選択された１個、２個、３個もしくは４個の置換基で置換されたイ ンドリル、イミダゾリルもしくはピリジルと規定されたヘテロアリール の中から選択された置換基で置換されたＣ₀〜Ｃ₄アルキルであり、 Ｒ²は置換されていないかまたは ａ）Ｒ¹に関して（ａ）に規定した非置換または置換ア リール、 ｂ）Ｒ¹に関して（ｂ）に規定した非置換または置換ヘテロアリール、 ｃ）Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、 ｄ）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルチオ、 ｅ）Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルスルホニル、 ｆ）Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、及び ｇ）アリールＣ₁〜Ｃ₈アルキルスルホニル の中から選択された置換基で置換されたＣ₀〜Ｃ₆アルキルであり、 Ｒ⁴はＨである〕またはその医薬に許容可能な塩、水和物、エステルもしくはア ミド、 ｆｆ）本明細書に参考として含まれる米国特許第５，２９８，６５５号及び同第 ５，３６２，９０６号 〔式中 ＸはＣＨ₂、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＣＯＲ、ＣＨ （ＮＨ₂）、ＣＨ（ＮＨＣＯＲ）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_p、ＮＨ、 ｐは０、１または２であり、 ＹはＰＯ₃ＲＲ¹またはＣＯ₂Ｒであり、 ＲはＨ、低級アルキルまたはＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ⁺Ｍｅ₃Ａ^-であり、 Ｒ¹はＨ、低級アルキルまたはＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ⁺Ｍｅ₃Ａ^-であり、 Ａは医薬に許容可能なアニオンであり、 ｍは０、１、２または３であり、 ｎは０、１、２または３である〕、 またはこれらの医薬に許容可能な塩が有用である。 ファルネシルピロリン酸競合性阻害剤の特定例には、 ３−ヒドロキシ−７，１１，１５−トリメチルヘキサデカ−６，１０，１４−ト リエン酸、 ［２−オキソ−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエ ニル］ホスホン酸、 ［２−ヒドロキシ−６，１０，１４−トリメチルペンタデ カ−５，９，１３−トリエニル］ホスホン酸、 ［１−アセチル−４，８，１２−トリメチルペンタデカ−３，７，１１−トリエ ニル］ホスホン酸、 ［２−［（Ｅ，Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエ ニルアミノ］−２−オキソ−エチル］ホスホン酸、 ［（Ｅ，Ｅ）−４，８，１２−トリメチル−３，７，１１−トリデカトリエニル ］チオメチル−ホスホン酸、 ３−［（Ｅ，Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニ ルアミノ］−３−オキソ−プロピオン酸、 ［２−［（Ｅ，Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエ ニルアミノ］−２−オキソ−エチル］ホスホン酸モノメチルエステル、 ［２−［（Ｅ，Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエ ニルアミノ］−１−オキソ−メチル］ホスホン酸、 ［１−ヒドロキシ−（Ｅ，Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ド デカトリエニル］ホスホン酸、 ［１−ヒドロキシ−（Ｅ，Ｅ）−５，９，１３−トリメチ ル−４，８，１２−テトラデカトリエニル］ホスホン酸、 ［１−ヒドロキシ−（Ｅ，Ｅ）−４，８，１２−トリメチル−３，７，１１−ト リデカトリエニル］ホスホン酸、 ［２−アセトアミド−（Ｅ，Ｅ）−４，８，１２−トリメチル−３，７，１１− トリデカトリエニル］ホスホン酸、及び ［２−ヒドロキシ−（Ｅ，Ｅ）−４，８，１２−トリメチル−３，７，１１−ト リデカトリエニル］ホスホン酸、 またはこれらの医薬に許容可能な塩が含まれる。 本発明の組成物は、新規な生物の培養物を発酵させることによって得られるフ ァルネシルピロリン酸競合性阻害剤を代替的に含有し得る。特に、米国特許出願 第０８／２５４，２２８号に開示された化合物は本発明の組成物のファルネシル ピロリン酸競合性阻害剤成分として有用であり得る。前記特許出願は本明細書に 参考として含まれる。 加えて、ヨーロッパ特許出願公開第０ ５３７ ００８号、同第０ ５４０ ７８２号、国際特許出願公開第９４／１９３５号、同第９５／１２５７２号及び 同第９５／０８５４６号に開示された化合物を本発明の組成物のファルネシルピ ロリン酸競合性阻害剤成分として用いることも可 能である。前記特許出願公開は本明細書に参考として含まれる。 本発明のタンパク質基質競合性阻害剤及びファルネシルピロリン酸競合性阻害 剤は、不斉中心を有してラセミ化合物、ラセミ混合物として、また個々のジアス テレオマーとして存在し得、光学異性体を含めたあらゆる可能な異性体は本発明 に含まれる。特に断わらないかぎり、言及したアミノ酸は天然の「Ｌ形」立体配 置を有すると理解される。 本明細書中に用いた「アルキル」という語は、特定数の炭素原子を有する分枝 鎖状と直鎖状との両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。 本明細書中に用いた「シクロアルキル」という語は、特定数の炭素原子を有す る非芳香族環式炭化水素基を包含するものとする。シクロアルキル基の例には、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる 。 「アルケニル」基には、特定数の炭素原子を有し、かつ一つ以上の二重結合を 有する基が含まれる。アルケニル基の例には、ビニル、アリル、イソプロペニル 、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロペニル、シクロブテ ニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１−プロペニル、２−ブテニル、 ２−メチル−２−ブテニル、イソプレニル、ファルネシル、ゲラニル、ゲラニル ゲラニル等が含まれる。 本明細書中に用いた「アリール」という語は、各環が７員以下であり、少なく とも１個の環は芳香環である任意の安定な単環、二環または三環炭素環を包含す るものとする。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、ビ フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントレニル等が含まれる 。 本明細書中に用いた「複素環」という語は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳの中か ら選択された１〜４個のヘテロ原子とから成る飽和または不飽和の安定な５〜７ 員単環、安定な８〜１１員二環、または安定な１１〜１５員三環である複素環を 意味し、このように定義した複素環のうちのいずれかがベンゼン環と縮合した任 意の二環基も包含する。複素環は、安定な構造の創出を実現する任意のヘテロ原 子または炭素原子において結合し得る。上記のような複素環要素の例には、アゼ ピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベ ンゾピラニル、ベン ゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオ キサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベン ゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホ ン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル 、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチア ゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジ ニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、２−オキソピペラジニル、２ −オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、 ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリドニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、 ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニ ル、キノリニルＮ−オキシド、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒ ドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホ リニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニ ル及びチエニルが非限定的に含まれる。 本明細書中に用いた「置換アリール」、「置換複素環」 及び「置換シクロアルキル」という語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、Ｎ（ Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、ＮＯ₂、ＣＮ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ− Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）ＯＣ（ Ｏ）−、Ｎ₃、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルを 非限定的に含むグループの中から選択された１個または２個の置換基で置換され た環基を包含するものとする。 構造 は５員または６員環状アミン部分であり、このような環状アミンはフェニルまた はシクロヘキシル環と任意に縮合し得る。この環状アミン部分の例に、次の特定 構造が非限定的に含まれる。 また、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ^7a及びＲ^7bによる環状アミン部分への置換は、異なる炭素 原子において生起しても同じ炭素原子において生起してもよいと理解される。 Ｒ^2aとＲ^2b、及びＲ³とＲ⁴とが一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成する場合、環状部 分が形成される。前記環状部分の例には、 が非限定的に含まれる。 Ｒ^5aとＲ^5bとが一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成する場合も、Ｒ³及びＲ⁴に関して 上段に述べたような環状部分が形成される。加えて、それらの環状部分は場合に よっては（１個以上の）ヘテロ原子を有し得る。このようなヘテロ原子保有環状 部分の例には、 が非限定的に含まれる。 本明細書中、本発明の部分「Ｑ」を「窒素保有Ｃ₄〜Ｃ₉単環または二環系であ り、その際窒素を有しない環はＣ₆芳香環、Ｃ₅〜Ｃ₇飽和環、または複素環であ り得る」と定義する時、この定義は次の環系を非限定的に包含する。 任意の置換基または可変部分（例えばＲ¹⁰、Ｚ、ｎ等）の、或る分子の特定の 箇所における定義は当該分子の他の箇所における定義から独立であるものとする 。即ち、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂は−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₂Ｈ₅等となる。本発 明のタンパク質基質競合性阻害剤及びファルネシルピロリン酸競合性阻害剤の置 換基及び置換パターンを選択し、それによって化学的に安定であり、かつ 当業者に公知の技術及び後述する方法によって容易に合成できる化合物を得るこ とは当業者には可能であると理解される。 本発明のタンパク質基質競合性阻害剤及びファルネシルピロリン酸競合性阻害 剤の医薬に許容可能な塩には本発明の化合物の、例えば無毒の無機または有機酸 から形成される通常の無毒塩が含まれる。このような通常の無毒塩の例には、塩 酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等といった無機酸から得 られる塩、及び酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳 酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒド ロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スル ファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタン スルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等と いった有機酸から製造される塩が含まれる。 本発明のタンパク質基質競合性阻害剤及びファルネシルピロリン酸競合性阻害 剤の医薬に許容可能な塩は、塩基性部分を有する対応する本発明の阻害剤から通 常の化学的方 法で合成可能である。塩は通常、遊離塩基と所望の塩を形成する化学量論量また は過剰量の無機または有機酸とを適当な溶媒または様々な溶媒の組み合わせ中で 反応させることによって製造する。 本発明のタンパク質基質競合性阻害剤及びファルネシルピロリン酸競合性阻害 剤のうちの幾つかはその構成要素であるアミノ酸から、通常のペプチド合成技術 、及び後述する付加的な方法によって合成可能である。標準的なペプチド合成方 法は、例えばＳｃｈｒｏｅｄｅｒ等，“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，”Ｖｏｌ． Ｉ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９６５や、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ等，“Ｐ ｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｉｎｔｅｒ ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌ ｉｓｈｅｒｓ，１９６６や、ＭｃＯｍｉｅ編，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏ ｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅ ｓｓ，１９７３や、Ｂａｒａｎｙ等，“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙ ｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，”２，Ｃｈａｐｔｅｒ １，Ａ ｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８０や、Ｓｔｅｗａｒｔ等，“Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｉ ｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９８４に開示されている。特 定の非天然アミノ酸残基の合成例として、ヨーロッパ特許出願公開第０ ３５０ １６３号（特に第５１〜５２ページ）及びＪ．Ｅ．Ｂａｌｄｗｉｎ等，Ｔｅｔ ｒａｈｅｄｒｏｎ ５０，ｐｐ．５０４９−５０６６，１９９４も有用である。 Ｃ末端に（β−アセチルアミノ）アラニン残基を有する本発明の化合物の合成で は、出発物質として市販のＮ_α−Ｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｆｌ ｕｋａ）を用いることが好ましい。これらの研究の教示は本明細書に参考として 含まれる。 化学的操作の説明において、また後出の実施例中で用いた略号は次のとおりで ある。 Ａｃ₂Ｏ 無水酢酸 Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７ −エン ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル− カルボジイミド塩酸塩 ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 Ｅｔ₃Ｎ トリエチルアミン ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＦＡＢ 高速原子衝撃 ＨＯＯＢＴ ３−ヒドロキシ−１，２，２−ベンゾトリアジン−４ （３Ｈ）−オン ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロペルオキシ安息香酸 ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド ＮａＨＭＤＳ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド Ｐｙ ピリジン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン 先に記号ｖ）を付して示した本発明のタンパク質基質競合性阻害剤は、参考文 献から知られる、または実験操作中に一例として用いたエステル加水分解、保護 基の開裂（ｃｌｅａｖａｇｅ）等といった他の標準的操作に加え、次の反応図式 Ａ〜Ｒに示した反応を用いることによって製造する。反応図式Ａ〜Ｒは、他のタ ンパク質基質競合性阻害剤及びファルネシルピロリン酸競合性阻害剤の製造にも 有用である。例えば、反応図式Ａ〜Ｅは先に記号ａ）〜ｋ）、 ｍ）、ｎ）、ｑ）〜ｕ）及びｅｅ）を付して示した阻害剤の製造に特に有用であ る。主要な結合形成及びペプチド修飾反応に、反応Ａ ： 標準的な溶液法または固相法を用いるアミド結合形成及び保護基開裂 、反応Ｂ ： シアノホウ水素化ナトリウムまたは他の還元剤を用いて行なうアミン のアルデヒドでの還元的アルキル化による還元ペプチドサブユニットの調製、反応Ｃ ： 還元ペプチドサブユニットのアルキルもしくはアラルキルハロゲン化 物でのアルキル化、またはシアノホウ水素化ナトリウムもしくは他の還元剤を用 いて行なう還元ペプチドサブユニットのアルデヒドでの還元的アルキル化、反応Ｄ ： 標準的な溶液法または固相法を用いるペプチド結合形成及び保護基開 裂、並びに反応Ｅ ： アミド部分のボラン還元による還元サブユニットの調製 が有る。 反応図式Ａ〜Ｅには、非環状ペプチドユニットに関する結合形成及びペプチド 修飾反応について示してある。これ らの反応が、示した試薬及び化合物の−ＮＨＣ（Ｒ^A）−部分を部分 に置き換えた場合も等しく有用であることは十分理解される。上記反応は、本発 明の化合物を得るべく逐次用いても、またフラグメントの合成に用いてもよく、 後者の場合は後にフラグメント同士を、反応図式に示したアルキル化反応によっ て結合する。 反応図式Ａ 反応Ａ ：残基のカップリングによるアミド結合形成 反応図式Ｂ 反応Ｂ ：還元的アルキル化による還元ペプチドサブユニットの調製 反応図式Ｃ 反応Ｃ ：還元ペプチドサブユニットのアルキル化／還元的アルキル化 反応図式Ｄ 反応Ｄ ：残基のカップリングによるアミド結合形成 反応図式Ｅ 反応Ｅ ：ペプチドからの還元ジペプチド調製 〔上記諸式中、Ｒ^A及びＲ^Bは先に規定したＲ³、Ｒ⁴、Ｒ^5aまたはＲ^5bであり、Ｒ^C は先に規定したＲ⁶であるか、またはカルボン酸保護基であり、Ｘ^Lは離脱基、 例えばＢｒ^-、Ｉ^-またはＭｓＯ^-であり、Ｒ^yは還元的アルキル化処理によってＲ^7b が生成するように規定される〕。 Ｘ−Ｙがエテニレンまたはエチレン単位である本発明の化合物の或るものは、 反応図式Ｆ及びＧに示した一連の反応を用いて製造する。反応図式Ｆに、参考文 献から知られる、または実験操作中に一例として用いたＷｅｉｎｒｅｂアミド形 成、グリニャール反応、アセチル化、オゾン分解、ウィッティッヒ反応、エステ ル加水分解、ペプチドカップリング反応、メシル化、ペプチド保護基の分離、還 元的ア ルキル化等といった標準的な操作を用いるアルケン同配体（ｉｓｏｓｔｅｒｅｓ ）の製造を示す。簡略化のため、環状アミン部分上の置換基Ｒ^2a及びＲ^2bは表示 しない。しかし、示した反応は適宜置換された環状アミン化合物にも適用可能で あると理解される。主要な反応は、Ｂｏｃ−アミノ−エノンを対応するシン型ア ミノアルコールに変換する立体選択的還元（図式ＦのステップＢ、パート１）、 及び立体特異的三フッ化ホウ素または塩化亜鉛活性化有機マグネシウム、有機リ チウムまたは有機亜鉛シアン化銅（Ｉ）Ｓ_N２′置換反応（図式ＦのステップＧ ）である。出発物質として光学的に純粋なＮ−Ｂｏｃアミノ酸を用い、かつ上記 二つの主要反応を用いることによって、最終生成物の立体化学を十分に定義でき る。図式ＦのステップＨにおいて、記号Ｒ^Xで示したアミノ末端側鎖は、カップ リング反応Ａ及びＲ^XＣＯＯＨ； Ｒ^XＣＨＯ及び還元剤を用いるアルキル化反応 Ｃ； またはＲ^XＣＨ₂Ｘ^Lを用いるアルキル化反応Ｃを用いて導入する。ステッ プＨに示したような反応については、後出の反応図式Ｊ〜Ｘのところで詳述する 。 反応図式Ｇに示した付加的な接触水素化ステップを含め ることにより、同様の方法でアルカン類似体を製造できる。 反応図式Ｆ 反応図式Ｆ（続き） 反応図式Ｆ（続き） 反応図式Ｇ 反応図式Ｇ（続き） 反応図式Ｇ（続き） 本発明のオキサ同配体化合物は、反応図式Ｈに示した手順に従って製造する。 アミノアルコール１をトリアルキルアミンの存在下にα−クロロアセチルクロリ ドでアシル化してアミド２を得る。続いて、２をＴＨＦなどのエーテル溶媒中で 脱プロトン化試薬（例えば水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシド）と 反応させてモルホリノン３を得る。３を適当な塩基、好ましくはＮａＨＭＤＳ［ ナト リウムビス（トリメチルシリル）アミド］の存在下にＴＨＦ／ＤＭＥ（１，２− ジメトキシエタン）中でＲ³Ｘ^L（Ｘ^LはＢｒ^-、Ｉ^-またはＣｌ^-といった離脱基） でアルキル化して４を得、これをＮａＨＭＤＳで再処理し、その後プロトン化ま たはアルキルハロゲン化物Ｒ⁴Ｘの付加によって５ａまたは５ｂを、それぞれエ ナンチオマー混合物として得る。あるいは他の場合には、アルドール縮合操作を 経て３から５ａを製造し得る。即ち、３をＮａＨＭＤＳで脱プロトン化し、その 後カルボニル化合物Ｒ^yＲ^zＣＯを付加して付加物６を得る。メシル化とこれに続 く、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）によ り触媒される脱離によってか、またはピリジン中で６をオキシ塩化リンで直接処 理することによって６の脱水を実現すれば、オレフィン７を得ることができる。 この７の接触水素化によって５ａが得られる（その際−ＣＨＲ^yＲ^zがＲ³を構成 ）。５をＴＨＦ水溶液またはＨＣｌ水溶液中で過酸化水素リチウムで直接加水分 解すると、酸８ａが生成する。次に、化合物８ａをＢＯＣ−ＯＮまたはＢＯＣ無 水物で誘導体化して８ｂを得る。酸８ｂとα−アミノラクトン（例えばホモセリ ンラクトン等）、または アミノ酸のエステルとのペプチドカップリングを、先に挙げた参考文献中に例示 された条件下に実現して誘導体９を得る。９を塩化水素ガスで処理して１０を得 、これを後出の反応図式Ｊ〜に示したようにして更に処理する。 プロリルオキサ同配体（化合物２３及び２４）を製造する代替方法を、反応図 式Ｈ−１に示す。図式Ｈ−１の方法ではアミノアルコール１をトリフルオロ酢酸 無水物で保護し、得られた保護化合物１５をトリブチルホスフィンの存在下にジ フェニルジスルフィドで処理してチオエーテル１６を得る。化合物１６を塩素化 して化合物１７を得、これを過塩素酸銀及び塩化スズ（II）の存在下に適当なカ ルボン酸アルコールと反応させれば混合アセタール１８を得ることができる。ラ ネーニッケルを用いてフェニルメルカプト部分を除去し、それによって化合物１ ９ を得る。化合物１９を二重に脱保護し、その後選択的にＢＯＣ保護して酸２０ を得、これに、末端アミノ酸の導入に関して先に述べた諸ステップを施す。プロ リルオキサ同配体（化合物２３及び２４）を製造する更に別の代替方法も参考文 献に記載されている（Ｒｕｔｈ Ｅ．ＴｅｎＢｒｉｎｋ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ ．５２，ｐｐ．４１８−４２２， １９８７）。 反応図式Ｈ 反応図式Ｈ（続き） 反応図式Ｈ−１ 反応図式Ｈ−１（続き） 本発明のチア、オキソチア及びジオキソチア同配体化合物は、反応図式Ｉに示 した手順に従って製造する。アミノアルコール１をＢＯＣ₂Ｏで誘導体化して２ ５ を得る。２５をメシル化し、その後炭酸セシウムの存在下にα−メルカプト酢 酸メチルと反応させてスルフィド２６を得る。２６のＢＯＣ基をＴＦＡで除去し 、その後ジイソプロピルエチルアミンで中和するとラクタム２７が得られる。２ ７ を、 脱プロトン化試薬としてＮａＨＤＭＳを用いてＴＨＦ／ＤＭＥ中でアルキルハロ ゲン化物Ｒ³Ｘ及びＲ⁴Ｘで逐次アルキル化すると２８が生成する。２８を塩酸中 で加水分解して２９ａを得、これをＢｏｃ無水物で誘導体化して２９ｂを得る。２９ｂ とα−アミノラクトン（例えばホモセリンラクトン等）、またはアミノ酸 のエステルとのカップリングを、先に挙げた参考文献中に例示された通常の条件 下に実現して３０を得る。スルフィド３０は、ＭＣＰＢＡ（ｍ−クロロペルオキ シ安息香酸）の使用によって容易にスルホン３１に酸化できる。３０または３１ のＮ−ＢＯＣ基の除去は塩化水素ガスでの処理によって容易に可能である。 反応図式Ｉ 反応図式Ｉ（続き） 反応図式Ｊ〜Ｒに、反応図式Ａ〜Ｉに示したようにして製造した環状アミノペ プチド単位に本発明の化合物のＮ末端に位置する、スルフヒドリルを保有しない 部分を結合させる反応を示す。図式Ｊ〜Ｒに示した反応をただ１個のアミノ酸に おいて生起させることも可能であると理解され、その場合は前記アミノ酸を、反 応図式Ａ〜Ｉに示した反応を用いて更に処理し、それによって本発明の化合物を 得る。 その合成を反応図式Ａ〜Ｉに示した中間体は、反応図式Ｊに示したＶなどの様 々なアルデヒドで還元的にアルキル化し得る。アルデヒドは適当なアミノ酸から 、Ｏ．Ｐ．Ｇｏｅｌ，Ｕ．Ｋｒｏｌｌｓ，Ｍ．Ｓｔｉｅｒ及びＳ．Ｋｅｓｔｅｎ がＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，６７，ｐｐ．６９−７５，１９８８に 述べているような標準的操作で製造可能である（反応図式Ｆ）。還元的アルキル 化は、ジクロロエタン、メタノールまたはジメチルホルムアミドといった溶媒中 でトリアセトキシホウ水素化ナトリウムやシアノホウ水素化ナトリウムなどの様 々な還元剤を用いてｐＨ５〜７で実施し得る。生成物VIを塩化メチレン中でトリ フルオロ酢酸で脱保護すれば最終化合物VIIを得ることができる。最終生成物VII は塩、例えば トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、または特に酢酸塩の形態で単離する。生成したジ アミンVIIを更に選択的に保護してVIIIを得ることができ、これをその後第二の アルデヒドで還元的にアルキル化するとIXが得られる。保護基の除去、及びジヒ ドロイミダゾールＸＩなどの環化生成物への変換は諸文献に述べられている操作 で行ない得る。 あるいは他の場合には、保護した環状アミノペプチジル中間体を１−トリチル −４−カルボキシアルデヒドまたは１−トリチル−４−イミダゾリルアセトアル デヒドといった他のアルデヒドで還元的にアルキル化することにより、ＸIIなど の生成物を得ることができる（反応図式Ｋ）。ＸIIからトリチル保護基を除去す ればＸIIIが得られ、ＸIIをまずアルキルハロゲン化物で処理し、次いで脱保護 すればアルキル化イミダゾールＸIVが得られる。あるいはまた、ジペプチジル類 似中間体を標準的な技術でアシル化またはスルホニル化することが可能である。 イミダゾール酢酸ＸＶは標準的な操作で、保護された酢酸塩ＸVIIに変換し得 、ＸVIIをまずアルキルハロゲン化物と反応させ、次いで還流メタノールで処理 すれば、位置特異的にアルキル化されたイミダゾール酢酸エステルＸVIIIを得 ることができる。加水分解し、かつ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などの縮合試薬の存在下に保護したジペプチジ ル類似中間体と反応させることによって、ＸIXなどのアシル化生成物が得られる 。 反応図式Ｎにおいて、保護したジペプチジル類似中間体をＸＸのような、やは り保護されたヒドロキシル基を有するアルデヒドで還元的にアルキル化する場合 は、後に保護基を除去してヒドロキシル基を回復し得る（反応図式Ｎ、Ｐ）。得 られたアルコールは標準的な条件下に酸化して、例えばアルデヒドとし得、この アルデヒドをグリニャール試薬などの様々な有機金属試薬と反応させればＸＸIV などの第二級アルコールを得ることができる。加えて、完全に脱保護したアミノ アルコールＸＸＶを様々なアルデヒドで（先に述べた条件下に）還元的にアルキ ル化すれば、ＸＸVI（反応図式Ｐ）などの第二級アミンまたは第三級アミンを得 ることができる。 Ｂｏｃで保護したアミノアルコールＸＸIIを用いてＸＸVIIなどの２−アジリ ジニルメチルピペラジンを合成することも可能である（反応図式Ｑ）。ＸＸIIを ジメチルホルム アミドなどの溶媒中で１，１′−スルホニルジイミダゾール及び水素化ナトリウ ムで処理するとアジリジンＸＸVIIが生成する。このアジリジンは、チオールな どの求核剤及び塩基の存在下に反応して開環生成物ＸＸVIIIをもたらす。 更に、保護したジペプチジル類似中間体をＯ−アルキル化チロシンなどのアミ ノ酸に由来するアルデヒドと標準的な操作で反応させると、反応図式Ｒに示した ＸＸＸIVなどの化合物を得ることができる。Ｒ′がアリール基である場合は、ま ずＸＸＸIVを水素化してフェノールを回復し得、その後アミン基を酸で脱保護し てＸＸＸＶを生成させる。あるいはまた、ＸＸＸIVのアミン保護基を除去してＸ ＸＸVIなどのＯ−アルキル化フェノール性アミンを生成させることも可能である 。 反応図式Ｊ 反応図式Ｊ（続き） 反応図式Ｋ 反応図式Ｌ 反応図式Ｍ 反応図式Ｎ 反応図式Ｎ（続き） 反応図式Ｐ 反応図式Ｑ 反応図式Ｒ 反応図式Ｒ（続き） 記号ｙ）を付して示した本発明の阻害剤を生成させるべく、参考文献から知ら れる、または実験操作中に一例として用いたエステル加水分解、保護基の分離等 といった他の標準的操作に加えて用いた反応を反応図式１〜１６に示す。これら の図式中に示した置換基Ｒ^a及びＲ^bは先の置換基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵に相当す る。しかし、これらの置換基が環に結合する部位は単なる例として示してあり、 限定的なものではない。 上記反応は、本発明の化合物を得るべく逐次用いても、またフラグメントの合 成に用いてもよく、後者の場合は後にフラグメント同士を、反応図式に示したア ルキル化反応によって結合する。反応図式１〜１６は、記号ｌ）を付して示した 本発明の阻害剤の製造にも有用である。反応図式１〜１６の概要 必要な中間体には市販されているものも有り、またその大部分は参考文献に記 載された操作で製造可能である。例えば、反応図式１に２−アルキル置換ピペラ ジンの合成を示したが、この合成は実質的にＪ．Ｓ．Ｋｉｅｌｙ及びＳ．Ｒ．Ｐ ｒｉｅｂｅ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅ ｅｄｉｎｇｓ Ｉｎｔ．２２，ｐｐ．７６１−７６８，１９９０に記載された合成である。市販 の、または当業者に公知の操作で入手できるＢｏｃ保護アミノ酸Ｉは、塩化メチ レン、クロロホルム、ジクロロエタンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中 でＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）やＥＤＣ・ＨＣｌ（１−エチル− ３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）といった様々な脱 水剤を用いてＮ−ベンジルアミノ酸エステルとカップリングさせることができる 。このようにして得られた生成物IIを酸、例えばクロロホルムまたは酢酸エチル 中の塩化水素や塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸で脱保護し、かつ弱塩基性条 件下に環化してジケトピペラジンIIIを得る。IIIを還流エーテル中で水素化アル ミニウムリチウムで還元してピペラジンIVを得、これを保護してＢｏｃ誘導体Ｖ を得る。Ｎ−ベンジル基は標準的な水素化条件、即ち例えばＰａｒｒ装置におい て１０％パラジウム−炭を用いて水素圧６０ｐｓｉで２４〜４８時間実施すると いう水素化条件下に分離し得る。生成物VIを標準的な脱水条件下に酸塩化物また はカルボン酸で処理すればカルボキサミドVIIを得ることができ、最後に先に述 べたようにして酸で脱保護すると 中間体VIIIが得られる（反応図式２）。中間体VIIIはIXなどの様々なアルデヒド で還元的にアルキル化し得る。アルデヒドは適当なアミノ酸から、Ｏ．Ｐ．Ｇｏ ｅｌ，Ｕ．Ｋｒｏｌｌｓ，Ｍ．Ｓｔｉｅｒ及びＳ．ＫｅｓｔｅｎがＯｒｇａｎｉ ｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，６７，ｐｐ．６９−７５，１９８８に述べているよう な標準的操作で製造可能である（反応図式３）。還元的アルキル化は、ジクロロ エタン、メタノールまたはジメチルホルムアミドといった溶媒中でトリアセトキ シホウ水素化ナトリウムやシアノホウ水素化ナトリウムなどの様々な還元剤を用 いてｐＨ５〜７で実施し得る。生成物Ｘを塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸で 脱保護すれば最終化合物ＸＩを得ることができる。最終生成物ＸＩは、塩、例え ばトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、または特に酢酸塩の形態で単離する。生成した ジアミンＸＩを更に選択的に保護してＸIIを得ることができ、これをその後第二 のアルデヒドで還元的にアルキル化するとＸIIIが得られる。保護基の除去、及 びジヒドロイミダゾールＸＶなどの環化生成物への変換は諸文献に述べられてい る操作で行ない得る。 あるいは他の場合には、保護したピペラジン中間体VIIを １−トリチル−４−カルボキシアルデヒドまたは１−トリチル−４−イミダゾリ ルアセトアルデヒドといった他のアルデヒドで還元的にアルキル化することによ り、ＸVIなどの生成物を得ることができる（反応図式４）。ＸVIからトリチル保 護基を除去すればＸVIIが得られ、ＸVIをまずアルキルハロゲン化物で処理し、 次いで脱保護すればアルキル化イミダゾールＸVIIIが得られる。あるいはまた、 中間体VIIIを標準的な技術でアシル化またはスルホニル化することが可能である 。イミダゾール酢酸ＸIXは標準的な操作で酢酸塩ＸＸＩに変換し得、ＸＸＩをま ずアルキルハロゲン化物と反応させ、次いで還流メタノールで処理すれば、位置 特異的にアルキル化されたイミダゾール酢酸エステルＸＸIIを得ることができる 。加水分解し、かつ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ イミド（ＥＤＣ）などの縮合試薬の存在下にピペラジンVIIIと反応させることに よって、ＸＸIVなどのアシル化生成物が得られる。 反応図式６において、ピペラジンVIIIをＸＸＶのような、やはり保護されたヒ ドロキシル基を有するアルデヒドで還元的にアルキル化する場合は、後に保護基 を除去してヒドロキシル基を回復し得る（反応図式６、７）。得られたア ルコールは標準的な条件下に酸化して、例えばアルデヒドとし得、このアルデヒ ドをグリニャール試薬などの様々な有機金属試薬と反応させればＸＸIXなどの第 二級アルコールを得ることができる。加えて、完全に脱保護したアミノアルコー ルＸＸＸを様々なアルデヒドで（先に述べた条件下に）還元的にアルキル化すれ ば、ＸＸＸＩ（反応図式７）などの第二級アミンまたは第三級アミンを得ること ができる。 Ｂｏｃで保護したアミノアルコールＸＸVIIを用いてＸＸＸIIなどの２−アジ リジニルメチルピペラジンを合成することも可能である（反応図式８）。ＸＸVI Iをジメチルホルムアミドなどの溶媒中で１，１′−スルホニルジイミダゾール 及び水素化ナトリウムで処理するとアジリジンＸＸＸIIが生成する。このアジリ ジンは、チオールなどの求核剤及び塩基の存在下に反応して開環生成物ＸＸＸII Iをもたらす。 更に、ピペラジンVIIIをＯ−アルキル化チロシンなどのアミノ酸に由来するア ルデヒドと標準的な操作で反応させるとＸＸＸIXなどの化合物を得ることができ る。Ｒ′がアリール基である場合は、まずＸＸＸIXを水素化してフェ ノールとし得、その後アミン基を酸で脱保護してＸＬを生成させる。あるいはま た、ＸＸＸIXのアミン保護基を除去してＸＬＩなどのＯ−アルキル化フェノール 性アミンを生成させることも可能である。 アミノ酸Ｉの種類に応じて、ピペラジンに様々な側鎖を導入し得る。例えば、 Ｉをアスパラギン酸のＢｏｃ保護β−ベンジルエステルとすると、反応図式１０ に示した中間体のジケトピペラジンＸＬIIでｎが１であり、Ｒはベンジルである ものが得られる。得られたエステルを水素化アルミニウムリチウムで還元してア ルコールＸＬIIIとするが、このアルコールは塩基性条件下に、例えばジメチル ホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中で水素化ナトリウムの存在下にヨウ化 アルキルなどの様々なアルキル化剤と反応させ得る。生じたエーテルＸＬIVを反 応図式３〜９に示したように処理すれば最終生成物に到達することができる。 反応図式１１に示した反応を用いることによってＮ−アリールピペラジンを製 造し得る。アリールアミンＸＬＶを還流ｎ−ブタノール中でビス−クロロエチル アミン塩酸塩（ＸＬVI）と反応させて化合物ＸＬVIIを得る。生じたピペラジン ＸＬVIIを反応図式３〜９に示したように処理すれば 最終生成物に到達することができる。 反応図式１２に示した反応を用いれば、ピペラジン−５−オンを製造すること ができる。Ｂｏｃ保護アミノアルデヒドＸＬIX（先に述べたようにしてＩから製 造）の還元的アミノ化によって化合物Ｌを生成させる。次に、化合物Ｌをショッ テン−バウマン条件下にブロモアセチルブロミドと反応させる。ジメチルホルム アミドなどの極性非プロトン性溶媒中で水素化ナトリウムなどの塩基で閉環し、 それによってＬＩを得る。酸性条件下に、例えば塩化メチレン中のトリフルオロ 酢酸や、メタノールまたは酢酸エチル中の塩化水素ガスなどを用いてカルバメー ト保護基を除去し、得られたピペラジンを反応図式３〜９に示したように処理す れば最終生成物に到達することができる。 反応図式１３に示した反応を用いれば、異性体のピペラジン−３−オンを製造 することができる。アリールカルボキサミドＬII及び２−アミノグリシナールジ エチルアセタール（ＬIII）から製造したイミンを、ジクロロエタン中でトリア セトキシホウ水素化ナトリウムを用いることを含めた様々な条件下に還元すれば アミンＬIVが得られる。アミンＬIVにはアミノ酸Ｉを標準的条件下にカップリン グさ せ得、このようにして得られるアミドＬＶは、テトラヒドロフラン中で酸水溶液 で処理すると環化して不飽和のＬVIをもたらし得る。標準的条件下での接触水素 化によって必要な中間体ＬVIIを得、これを反応図式３〜９に示したように処理 して最終生成物を得る。 別様に置換されたピペラジンを得る方法を、反応図式１４に示す。トリフルオ ロ酢酸で脱保護した後のＮ−ベンジルピペラジンＶはアリールカルボン酸でアシ ル化することができる。得られたＮ−ベンジルアリールカルボキサミドＬIXを触 媒存在下に水素化することによってピペラジンカルボキサミドＬＸが得られ、こ れを反応図式３〜９に示したように処理すれば最終生成物に到達することができ る。 反応図式１５に、置換基Ｒ²とＲ³とが一緒に−（ＣＨ₂）_u−を構成する本発明 の化合物の合成の一例を示す。例えば、実質的に反応図式１及び２に示した操作 によって、１−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸ＬＸＩをスピロピペラジ ンＬＸVIに変換し得る。ピペラジン中間体ＬＸIXを先に述べたようにして脱保護 し、かつ反応図式３〜９に示したように処理すれば最終生成物に到達することが できる。２−（ナフチル）である置換基Ｙ及びイミダゾリル アルキル置換基の導入に用いた試薬は、ピペラジンへの他のＮ−置換基の導入に 容易に使用可能な、当業者に良く知られた他の試薬によって容易に置き換えるこ とができると理解される。 反応図式１２の反応で得られたアルデヒドＸＬIXを、反応図式１６に示したよ うにアニリンで還元的にアルキル化することも可能である。生成物ＬＸＸＩは、 クロロアセチルクロリドでアシル化してＬＸＸIIを得、その後塩基誘導型環化を 行なってＬＸＸIIIを生成させることによりピペラジノンに変換できる。脱保護 と、その後の保護したイミダゾールカルホボシアルデヒドでの還元的アルキル化 とによってＬＸＸＶが得られ、これをアリールメチルハリドでアルキル化すれば イミダゾリウム塩ＬＸＸVIを得ることができる。最後に、メタノールなどの低級 アルキルアルコールでのソルボリシスによってか、またはトリフルオロ酢酸存在 下に塩化メチレン中でトリエチルシランで処理することによって保護基を除去し 、それによって最終生成物ＬＸＸVIIを得る。 反応図式１ 反応図式２ 反応図式３ 反応図式３（続き） 反応図式４ 反応図式５ 反応図式５（続き） 反応図式６ 反応図式６（続き） 反応図式７ 反応図式８ 反応図式９ 反応図式９（続き） 反応図式１０ 反応図式１１ 反応図式１２ 反応図式１２（続き） 反応図式１３ 反応図式１４ 反応図式１５ 反応図式１５（続き） 反応図式１６ 反応図式１６（続き） 本発明の組成物はＲａｓの翻訳後プロセシングの最初のステップを促進するＲ ａｓファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、機能性タンパク質Ｒａｓの生合 成を抑制する。本発明の組成物は哺乳動物用、特にヒト用の医薬として有用であ る。本発明の組成物は、良性増殖性疾患である神経線維腫症並びに神経線維腫症 に関連する、良性神経線維腫、視神経膠腫、偽関節症（ｐｓｅｕｄｏａｒｔｈｏ ｓｅｓ）及び学習不能などの諸症状の治療に用いるべく患者に投与し得る。本発 明の組成物を、ＮＦ１に対する素因を遺伝的に有する幼若哺乳動物に発症前に投 与し、それによって前記疾患を予防し、またはその影響を軽減することも可能で ある。 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を含有する組成物の投与 を含む本発明の方法の実施において、前記投与は経口的にも、また静脈内、筋肉 内、腹腔内、皮下、直腸内及び局所投与を含め非経口的にも行ない得る。好まし いのは経口投与である。経口で同時投与を行なえばなお好ましい。 本発明の化合物は哺乳動物、好ましくはヒトに単独で、または好ましくは標準 的な医薬調製法に従い医薬に許容可 能なキャリヤもしくは稀釈剤と、場合によってはミョウバンなどの公知のアジュ バントと組み合わせて医薬組成物の形態で投与し得る。 良性増殖性疾患の神経線維腫症に対して有効である本発明による組成物を経口 使用する場合は、選択した組成物を例えば錠剤もしくはカプセル剤、または水性 の溶液剤もしくは懸濁液剤の形態で投与し得る。経口使用用錠剤の場合、通常用 いられるキャリヤにはラクトース及びコーンスターチが含まれ、またステアリン 酸マグネシウムなどの滑沢剤が通常添加される。カプセル剤形態での経口投与に 有用な稀釈剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。経口使用の ために水性懸濁液剤が必要である場合は、活性成分を乳化剤及び懸濁化剤と配合 する。所望であれば、何らかの甘味剤及び／または香味付与剤を添加してもよい 。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使用のためには普通活性成分の滅菌溶液を調 製するが、この溶液のｐＨは適宜調節及び緩衝するべきである。静脈内使用の場 合は溶質の総濃度を、製剤が等張性となるように制御するべきである。 適当な本発明の組成物には、本発明の化合物と、ｐＨレベルが例えば７．４で ある食塩液などの医薬に許容可能な キャリヤとを含有する水溶液が含まれる。この溶液は患者の筋肉内血流中に、局 所的ボーラス注射（ｌｏｃａｌ ｂｏｌｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）によって導 入し得る。 本発明による組成物をヒトの患者に投与する場合、１日当たりの投与量は通常 処方医によって決定されるが、この投与量は通常個々の患者の年齢、体重及び応 答、並びに患者の症状の重篤度に従って変化する。 適用の一例では、良性増殖性疾患である神経線維腫症の治療を受けている哺乳 動物に適量の組成物を投与する。即ち、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．１〜 約４０ｍｇ、好ましくは０．５〜約２０ｍｇのファルネシル−タンパク質トラン スフェラーゼ阻害剤の投与が実現するような量の組成物を投与する。実施例 本発明を更に理解する一助として実施例を示す。特定の使用物質、化合物及び 条件は本発明を更に良く説明するものとして採用してあり、本発明の合理的範囲 を限定するものではない。実施例１ ＲａｓファルネシルトランスフェラーゼのＩｎ ｖｉｔｒ ｏ阻害 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼのアッセイ： 部分的に精製した ウシＦＰＴアーゼ及びＲａｓペプチド（Ｒａｓ−ＣＶＬＳ、Ｒａｓ−ＣＶＩＭ及 びＲａｓ−ＣＡＩＬ）を、Ｓｃｈａｂｅｒ等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５ ，ｐｐ．１４７０１−１４７０４，１９９０、Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ等，Ｂｉｏｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ ３１，ｐ．３８００，１９９２及びＧｉｂｂｓ等，ＰＮＡＳ Ｕ．Ｓ．Ａ．８６，ｐｐ．６６３０−６６３４，１９８９に記載されているよ うにしてそれぞれ調製する。ウシＦＰＴアーゼを、ｐＨ７．４の１００ｍＭ Ｎ −（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ′−（２−エタンスルホン酸）（Ｈ ＥＰＥＳ）と、５ｍＭＭｇＣｌ₂と、５ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）と、 １００ｍＭ［³Ｈ］−ファルネシル二リン酸（［³Ｈ］−ＦＰＰ；７４０ＣＢｑ／ ｍｍｏｌ；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）と、６５０ｎＭ Ｒａｓ −ＣＶＬＳと、１０μｇ／ｍｌ ＦＰＴアーゼとを含有する体積１００μｌの混 合物において３１℃で６０分間アッセイする。反応はＦＰＴアーゼで開始させ、 エタノール中の１． ０Ｍ ＨＣｌ １ｍｌで停止させる。沈澱物を、ＴｏｍＴｅｃ Ｍａｃｈ II細 胞回収装置を用いてフィルターマット上に回収し、１００％エタノールで洗浄し 、乾燥し、ＬＫＢ β−プレートカウンターで計数する。アッセイは、上記両基 質、ＦＰＴアーゼレベル及び時間に関して線形とする。反応の間に用いる［³Ｈ ］−ＦＰＰは１０％未満とする。精製した個々のタンパク質基質競合性阻害剤及 び／またはファルネシルピロリン酸競合性阻害剤、並びにタンパク質基質競合性 阻害剤及びファルネシルピロリン酸競合性阻害剤の少なくとも一方を含有する本 発明の組成物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、これを アッセイ混合物で２０倍に稀釈する。阻害率（％）は、試験化合物存在下での放 射能の取り込み量を試験化合物不在下での取り込み量と比較することによって測 定する。 ヒトＦＰＴアーゼを、Ｏｍｅｒ等，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２，ｐｐ． ５１６７−５１７６，１９９３に記載されているようにして調製する。ヒトＦＰ Ｔアーゼ活性を上述と同様にして、ただし反応混合物には０．１％（ｗ／ｖ）ポ リエチレングリコール２０，０００、１０μＭ ＺｎＣｌ₂及び１００ｎＭ Ｒ ａｓ−ＣＶＩＭを添 加してアッセイする。反応を３０分間生起させ、かつエタノール中の３０％（ｖ ／ｖ）トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）１００μｌで停止させ、反応混合物をウシの酵 素に関して先に述べたように処理する。 本発明の組成物の阻害活性と、このアッセイで本発明の組成物を構成する個々 の化合物の阻害活性とを比較する。実施例２ ｉｎ ｖｉｖｏ Ｒａｓファルネシル化アッセイ このアッセイで用いる細胞系は、ウイルス性Ｈａ−ｒａｓ ｐ２１を発現させ た、Ｒａｔ１またはＮＩＨ３Ｔ３細胞に由来するｖ−ｒａｓ細胞系である。アッ セイは実質的に、Ｊ．Ｅ．ＤｅＣｌｕｅ等，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５１，ｐｐ．７１２−７１７，１９９１に記載されているように行なう。集密度 ５０〜７５％の１０ｃｍ皿内の細胞を試験化合物で処理する（溶媒即ちメタノー ルまたはジメチルスルホキシドの最終濃度は０．１％）。３７℃で４時間経過後 、細胞を３ｍｌの、１０％正則ＤＭＥＭ、２％ウシ胎児血清及び４００ｍＣｉ［³⁵ Ｓ］メチオニン（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を補充したメチオニン無含有ＤＭ ＥＭで標識する。更に２０時間後、細 胞を１ｍｌの溶解緩衝液（１％ ＮＰ４０、ｐＨ７．５の２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ 、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１ｍＭ ＤＴＴ、１０μｇ／ｍｌアプロチネン、２μｇ ／ｍｌロイペプチン、２μｇ／ｍｌアンチパイン、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）に溶 解させ、溶解物を１００，０００×ｇで４５分間の遠心により清澄化する。等し い酸沈降カウント数（ｎｕｍｂｅｒｓ ｏｆ ａｃｉｄ−ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔ ａｂｌｅ ｃｏｕｎｔｓ）を有する溶解物のアリコートをＩＰ緩衝液（ＤＴＴを 欠く溶解緩衝液）で体積１ｍｌとし、Ｒａｓ特異的なモノクローナル抗体Ｙ１３ −２５９（Ｍ．Ｅ．Ｆｕｒｔｈ等，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４３，ｐｐ．２９４−３０ ４，１９８２）で免疫沈降させる。４℃で２時間の抗体インキュベーション後、 ウサギ抗ラットＩｇＧで被覆したプロテインＡ−セファロースの２５％懸濁液２ ００ｍｌを４５分掛けて添加する。免疫沈降物をＩＰ緩衝液（ｐＨ７．５の２０ ｎＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０． ５％デオキシコーレート、０．１％ ＳＤＳ、０．１Ｍ ＮａＣｌ）で４回洗浄 し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料緩衝液中で加熱し、１３％アクリルアミドゲルに加え る。染料の前線（ｆ ｒｏｎｔ）が底部に到達したらゲルを固定し、Ｅｎｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇに吸い 取り、乾燥し、オートラジオグラフィーに掛ける。ファルネシル化及び非ファル ネシル化Ｒａｓタンパク質に対応するバンドの強度を比較して、タンパク質への ファルネシル転移の抑制率（％）を測定する。 本発明の組成物の阻害活性と、このアッセイで本発明の組成物を構成する個々 の化合物の阻害活性とを比較する。実施例３ 化合物ＡがＮＦ１シュワン細胞に及ぼす作用 野生型マウスシュワン細胞及びホモ接合体突然変異型マウスシュワン細胞をＥ １２．５ ＮＦ１マウス胚から単離し、ＦＢＳ １０％含有のＤＭＥＭ培地中で ポリ−Ｌ−リシン被覆８ウェルＬａｂ−Ｔｅｋスライドガラス上にウェル１個当 たり２５，０００細胞の密度で播種した。培地に様々な濃度の化合物Ａを添加し 、培養物を２日間プレインキュベートした。プレインキュベーション後、培地を 、神経膠細胞成長因子を補充した無血清培地に変更した。翌日、培養物に［³Ｈ ］−チミジン（４μＣｉ／ｍｌ）を添加し、１６〜１８時間掛けて標識後、細胞 を固定してオートラジオグラフィー及び神経成長因子受容体（ＮＧＦＲ）に関す る免疫染色のために処理した。ＮＧＦＲ陽性細胞の標識核を計数し、その比率（ ％）を算出することによってシュワン細胞ＤＮＡ合成を測定した。結果を図１に 示す。実施例４ ホルスコリンがＮＦ１シュワン細胞に及ぼす作用 野生型マウスシュワン細胞及びホモ接合体突然変異型マウスシュワン細胞をＥ １２．５ ＮＦ１マウス胚から単離し、ＦＢＳ １０％含有のＤＭＥＭ培地中で ポリ−Ｌ−リシン被覆８ウェルＬａｂ−Ｔｅｋスライドガラス上にウェル１個当 たり２５，０００細胞の密度で播種した。プレインキュベーション後、培地を、 様々な濃度のホルスコリンを補充した無血清培地に変更した。翌日、培養物に［³ Ｈ］−チミジン（４μＣｉ／ｍｌ）を添加し、１６〜１８時間掛けて標識後、 細胞を固定してオートラジオグラフィー及びＮＧＦＲに関する免疫染色のために 処理した。ＮＧＦＲ陽性細胞の標識核を計数し、その比率（％）を算出すること によってシュワン細胞ＤＮＡ合成を測定した。結果を図２に示す。実施例５ 化合物Ａがホルスコリン媒介ＮＦ１シュワン細胞増殖に及 ぼす作用 ホモ接合体突然変異型マウスシュワン細胞をＥ１２．５ＮＦ１マウス胚から単 離し、ＦＢＳ １０％含有のＤＭＥＭ培地中でポリ−Ｌ−リシン被覆８ウェルＬ ａｂ−Ｔｅｋスライドガラス上にウェル１個当たり２５，０００細胞の密度で播 種した。培地に様々な濃度の化合物Ａを添加し、培養物を２日間プレインキュベ ートした。プレインキュベーション後、培地を、２μＭのホルスコリンを補充し た無血清培地に変更した。翌日、培養物に［³Ｈ］−チミジン（４μＣｉ／ｍｌ ）を添加し、１６〜１８時間掛けて標識後、細胞を固定してオートラジオグラフ ィー及びＮＧＦＲに関する免疫染色のために処理した。ＮＧＦＲ陽性細胞の標識 核を計数し、その比率（％）を算出することによってシュワン細胞ＤＮＡ合成を 測定した。結果を図３に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 良性増殖性疾患である神経線維腫症の治療を必要とする哺乳動物において 前記治療を行なう方法であって、前記哺乳動物にファルネシル−タンパク質トラ ンスフェラーゼを阻害する化合物を医薬有効量で投与することを含む方法。 ２． ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物が化合物 Ａ またはその医薬に許容可能な塩であることを特徴とする請求項１に記載の方法。 ３． 良性増殖性疾患である神経線維腫症の予防を必要とする哺乳動物において 前記予防を行なう方法であって、前記哺乳動物にファルネシル−タンパク質トラ ンスフェラーゼを阻害する化合物を医薬有効量で投与することを含む方法。 ４． ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物が化合物 Ａ またはその医薬に許容可能な塩であることを特徴とする請求項３に記載の方法。 ５． 良性増殖性疾患である神経線維腫症に対する治療効果の達成を必要とする 哺乳動物において前記効果を達成するべく用いられる医薬組成物であって、ファ ルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物を医薬有効量で含有 する組成物。 ６． ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物が化合物 Ａ またはその医薬に許容可能な塩であることを特徴とする請求項５に記載の組成物 。