JPH08510988A

JPH08510988A - 改良された抗アンドロゲン

Info

Publication number: JPH08510988A
Application number: JP6501832A
Authority: JP
Inventors: ラブリー，フェルナン; メラン，イブ; サン，シャンカール・エム
Original assignee: Endorecherche Inc
Current assignee: Endorecherche Inc
Priority date: 1993-05-17
Filing date: 1993-05-20
Publication date: 1996-11-19
Anticipated expiration: 2013-04-15
Also published as: PL307333A1; HUT69408A; EP0650495B1; SK139194A3; JP2741286B2; DE69329649D1; CZ282494A3; RU94046463A; EP0650495A1; ATE197458T1; RU2141966C1; WO1994026767A1; FI945458L; KR100241228B1; TW259791B; CZ285893B6; CZ287991B6; FI945458A0; FI945458A7; CA2136303A1

Abstract

(57)【要約】アンドロゲン依存性疾患の治療のため、抗アンドロゲンとして使用する、１７αの位置に特定された置換基を有するアンドロゲン核誘導体が開示される。いくつかの好ましい実施例において、以下の式を有する化合物

Description

【発明の詳細な説明】改良された抗アンドロゲン発明の背景この発明は効果的なアンタゴニスト活性を有するが、実質的にアゴニスト作用を欠く、抗アンドロゲン化合物のような性ステロイド活性の新規な阻害剤に関する。より特定的に、この発明のある好ましい具体例は、アンドロゲン受容体に対し高い親和性を有する一方でそのような受容体を活性化しないあるテストステロン類似体に関連する。抗アンドロゲンの中には性ステロイドまたはそれらの前駆物質の生成を付加的に阻害し得るものもある。先行技術の簡単な説明あるアンドロゲン依存性疾患の治療に際して、アンドロゲンにより誘導される作用を大幅に低減する、または可能であれば排除することは重要である。この目的のために、「抗アンドロゲン」を用いてアンドロゲン受容体への接近を遮断することにより、アンドロゲンがそれらの受容体と結合しかつそれらの受容体を活性化することを妨げることが望ましく、また受容体を活性化するのに利用可能なアンドロゲンの濃度を低減することも望ましい。アンドロゲンが存在しない場合にさえ、空いたアンドロゲン受容体が生物学的に活性であることが可能である。したがって、受容体と結合しかつそれを遮断する抗アンドロゲンはアンドロゲン生成を阻害するだけの治療より優れた治療効果を生じ得る。抗アンドロゲンは、アンドロゲン依存性疾患、たとえばその始まりまたは進行がアンドロゲン受容体活性化によって促進される疾患の進行を遅らせるかまたは止めるのに大きな治療効果を有し得る。アンドロゲン受容体活性化を低減するために治療で使用される抗アンドロゲンは、アンドロゲン受容体に対して優れた親和性を有するとともに、固有のアンドロゲン活性が実質的に欠けていることが所望される。前者は、抗アンドロゲンのアンドロゲン受容体に結合し、かつアンドロゲンによる受容体への接近を遮断する能力をいう。後者は、抗アンドロゲンが一旦受容体に結合した場合の抗アンドロゲンの受容体に対する作用をいう。抗アンドロゲンの中には固有のアンドロゲン活性（「アゴニスト活性」）を有するものもあり、この固有のアンドロゲン活性が、活性化を妨げたいと思っているまさにそのアンドロゲン受容体を望ましくないことに活性化してしまう。言換えれば、本来のアンドロゲン活性を有する抗アンドロゲンは、天然のアンドロゲンによる接近を望ましく遮断して、うまくアンドロゲン受容体に結合するが、それにもかかわらずそれ自体が受容体を望ましくないことに活性化してしまう。フルタミドおよびアナンドロンのような既知の非ステロイド抗アンドロゲンは望ましくないアンドロゲン活性を欠くが、ステロイド抗アンドロゲン（つまり修飾されて抗アンドロゲン活性を与えるステロイド核を有するアンドロゲン類似体）ほど優れた受容体親和性を有さないかもしれない。しかしながら、ステロイド抗アンドロゲンは望ましくないアゴニスト特性をより有しやすいと考えられる。本出願の親出願である、国際公開番号ＷＯ９１／００７３２として１９９１年１月２４日に公開された国際出願において、出願人は１７αの位置に新規の置換基を有するステロイド環を有する化合物を含む新規のステロイド抗アンドロゲンを開示した。公開された親出願は１７α−ハロアルキニル置換基を含んだ。大きさがヨードペンチニルからヨードドデシニルにわたる数多くの１７α−ヨードアルキニル置換基の例が実施例で述べられる。以下に詳細に論じるように、抗アンドロゲン化合物の全体的な有効性は、１７α−置換基のサイズ、立体配置および特性を注意深く制御することによって、特にそれをここに説明しかつクレームするように限定することによって大幅に高められることが今ここに発見されている。ある１７α−ハロアルキニル側鎖を有するあるノルテストステロン化合物は、 Salmon他により異なった非薬事的用途のために使用された（（１）；J Steroid Biochem Vol３３，No１，pp２５−３１（１９８９）；および（２）；J．Steroi d Biochem Vol２６，No３，pp３８３−９１（１９８７））。国際公開ＷＯ９２／０５７６３はアンドロゲン依存性皮膚疾患の治療のためのある１６，１６−二置換アンドロステン化合物について記載している。欧州特許公報０４３５３２１は、哺乳類の５α−レダクターゼ活性の抑制に使用するためのある１７−置換Ａ−ノル−ステロイド−３−カルボン酸誘導体について記載している。発明の概要この発明の目的はアンドロゲン受容体に対して優れた親和性を有する一方で、アンドロゲン活性を実質的に欠く改良された抗アンドロゲンを提供することである。これらの抗アンドロゲンは以下により詳細に記載されるアンドロゲン依存性疾患の治療に有用である。一局面において、この発明は以下の分子式の抗アンドロゲン化合物を提供し、この式において、点線は任意に取捨選択可能なπ結合であり、Ｒ⁴は−Ｈまたは−ＣＨ₃であり、Ｒ⁶は−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃またはハロゲンであり、かつＲ^17αはＡ）少なくとも３つの介在原子分、分子式ＩのＤ環から離れた少なくとも１つの炭素原子を有し、かつ４つより多い介在原子分、前記Ｄ環から離れた炭素原子を有さない不飽和炭化水素部、Ｂ）少なくとも３つの介在原子分、前記Ｄ環から離れた少なくとも１つのハロゲン原子を有し、かつ４つより多い介在原子分、前記Ｄ環から離れた炭素原子を有さないハロゲン化された不飽和炭化水素部、およびＣ）少なくとも３つの介在原子分、前記Ｄ環から離れた少なくとも１つのハロゲン原子を有し、かつ４つより多い介在原子分、前記Ｄ環から離れた炭素原子を有さないハロアルキル部からなるグループから選択される。別の局面において、この発明は生体内で前述のものに変換されるプロドラッグを提供する。別の局面において、この発明は以下の分子式の抗アンドロゲン化合物を提供し、この式において、点線は任意に取捨選択可能なπ結合であり、Ｒ⁴は−Ｈまたは−ＣＨ₃であり、Ｒ⁶は−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃またはハロゲンであり、かつＲ^17αはＡ）少なくとも３つの介在原子分、分子式ＩのＤ環から離れた少なくとも１つの炭素原子を有し、かつ４つより多い介在原子分、前記Ｄ環から離れた炭素原子を有さない不飽和炭化水素部、Ｂ）少なくとも３つの介在原子分、前記Ｄ環から離れた少なくとも１つのハロゲン原子を有し、かつ４つより多い介在原子分、前記Ｄ環から離れた炭素原子を有さないハロゲン化された不飽和炭化水素部、およびＣ）少なくとも３つの介在原子分、前記Ｄ環から離れた少なくとも１つのハロゲン原子を有し、かつ４つより多い介在原子分、前記Ｄ環から離れた炭素原子を有さないハロアルキル部からなるグループから選択され、ただしＲ^17αはＲ⁴およびＲ⁶の双方が水素である場合にはではない。別の局面において、Ｒ^17αはＲ⁴およびＲ⁶の同一性にかかわらずではない。別の局面において、この発明はこの発明の抗アンドロゲンを薬事上許容される希釈剤または担体とともに含む局所性または全身性の製薬組成物を提供する。別の局面において、新規の抗アンドロゲンまたはそれらを含む製薬組成物は、座瘡、多毛症、脂漏症、アンドロゲン脱毛症、男性の若はげなどのようなアンドロゲン依存性皮膚関連疾患の治療または予防に使用される。別の局面において、これらは前立腺癌または良性の前立腺過形成などのアンドロゲン依存性全身性疾患の治療または予防に使用される。そうではないと特定されている場合を除いて、この発明の抗アンドロゲンのステロイド核に対する置換基はαまたはβ立体化学を有し得る。分子構造において点線で示された任意に取捨選択可能なπ結合は、この構造に現れる他のいかなる任意の取捨選択可能な結合からも独立しており、原子価が相互依存性を必要としない限り、あるものの存在は他のものの有無に依存しない。ここに論じられる化合物はインビボ（生体内）で所望される活性化合物に変換されるプロドラッグとして処方され得る。それに対する置換基が何も示されないステロイド核の原子は、そのような置換がアンドロゲン受容体に対する化合物の親和性に実質的にかつ不利に影響を及ぼさない限り、かつその化合物を実質的によりアンドロゲン性にしない限り、（原子価が許容する場合には）任意にさらに置換され得る。ここで使用されるように、化学的部分を表わす場合の「低級」という言葉は、８またはそれより少ない原子を有する部分を意味する。たとえば、「低級アルキル」はＣ₁からＣ₈アルキルを意味する。２つより多い原子の部分はいずれもそうでないと特定されない限り直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよい。好ましい実施例の詳細な説明抗アンドロゲンおよびそれらを含む製薬組成物は、その進行がアンドロゲン受容体の活性化によって助けられるアンドロゲン依存性疾患、たとえば前立腺癌、良性の前立腺過形成、座瘡、脂漏症、多毛症、アンドロゲン脱毛症、男性の若はげなどの疾患の治療において、この発明に従って使用され得る。この発明の抗アンドロゲンの１７α−置換基は分枝鎖または直鎖のいずれであってもよい。最も長い鎖は４から５の炭素原子を有することが好ましい。直鎖種が好ましい。不飽和種もまた好ましく、ハロゲン化された種も好ましい。不飽和種は少なくともステロイドＤ環に対する位置α、βで不飽和であることが好ましい。ヨード置換１７α種（たとえば以下に論じられるＥＭ２５０）もまた好ましい。ハロゲン化された種は１つより多い位置でハロゲン化され得る。同様に、不飽和種は複数の位置で不飽和化され、Ａ環の４の位置で任意に取捨選択可能な二重結合が存在することが好ましい。好ましいＲ^17α置換基はブチニル、ブテニル、ペンチニル、ペンテニル、ハロブチニル、ハロブテニル、ハロペンチニル、ハロペンテニル、ハロブチルおよびハロペンチルを含むが、これらに制限されない。他の好ましい種はＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＸおよびを含むが、これらに制限されず、ここでＲ¹⁰⁰はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなるグループから選択され、ｎは２または３であり、点線は任意に取捨選択可能なπ結合である。ハロブチニルおよびハロブテニルは特に好ましい。ＥＭ−２５０は局所的用途のために特に好ましい抗アンドロゲンであるが、その理由は局所的に使用された場合の実質的な抗アンドロゲン効果にもかかわらず、全身的には抗アンドロゲン効果を有さないと考えられるからである。このように、ＥＭ−２５０の局所的使用の間に発生し得る思いがけない皮膚を介する浸透により、望ましくない全身的な作用を生じないことが予想される。別の局面において、この発明はインビボ（生体内）で以下に変換されるプロドラッグを提供し、ここで点線は任意に取捨選択可能なπ結合であり、Ｒ⁴は−ＨまたはＣＨ₃であり、Ｒ⁶は−Ｈ、ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃またはハロゲンであり、かつＲ^17αはＡ）少なくとも３つの介在原子分、分子式ＩのＤ環から離れた少なくとも１つの炭素原子を有し、かつ４つより多い介在原子分、前記Ｄ環から離れた炭素原子を有さない不飽和炭化水素部、Ｂ）少なくとも３つの介在原子分、前記Ｄ環から離れた少なくとも１つのハロゲン原子を有し、かつ４つより多い介在原子分、前記Ｄ環から離れた炭素原子を有さないハロゲン化された不飽和炭化水素部、およびＣ）少なくとも３つの介在原子分、前記Ｄ環から離れた少なくとも１つのハロゲン原子を有し、かつ４つより多い介在原子分、前記Ｄ環から離れた炭素原子を有さないハロアルキル部からなるグループから選択される。活性化合物の−ＯＨまたはケト基のような化学部分に対する多くの既知の修飾があり、これらは結果としてその化合物のプロドラッグ形をもたらし、前記プロドラッグ形はたとえば加水分解、酵素触媒作用などによって生体内で活性化合物に変換可能である。この発明に従う好ましいプロドラッグ形は生体内で３−ケトに変換するステロイド核の３の位置での置換基を有する。好ましいプロドラッグ形の好ましい３−置換基は以下からなる置換または非置換成分のグループから選択される。以下により詳細に説明されるように、これらの置換基のいくつかを３−位置に置くことにより、ステロイド二重結合がシフトし、以下の式の好ましいプロドラッグを結果として生じる。使用中、３−位置は＝Ｏに変換して戻され、二重結合シフトもまた逆転し、好ましい活性抗アンドロゲンを結果として生じる。好ましい活性化合物およびその好ましいプロドラッグ修飾物のいくつかの非制限的実施例を、好ましい合成技術とともに以下に論じる。実施例１１７α−（４′−クロロブチニル）−１７β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３−オン（ＥＭ２４８）の合成スキーム１に示される合成チオケタール２氷酢酸（２．５１）中のテストステロン１（２８８．４３ｇ、１．０モル）（ Schering A．G.、ドイツから入手可能）の溶液に対し、エタンジチオール（８５ｍｌ、１．０６モル）および三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル（８００ｍｌ）が１０℃で添加された。混合物は１時間この温度で撹拌され、氷（２ｋｇ）上に注がれた。水相から、白色の固体が分離され、濾過によって収集され、水（２× ２Ｌ）で洗浄され、空気乾燥された。メタノールからの結晶化により純粋なチオケタール２が得られた。収率３２８．２８ｇ（９０％）。¹ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：０．７４（ｓ，３Ｈ，１８ＣＨ₃），１．０３（ｓ，３Ｈ、１９ＣＨ₃），３．１４−３．４２（ｍ，４Ｈ，ＳＣＨ₂），３．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ８．４Ｈｚ，１７αＨ），５．４７（ｓ，１Ｈ，Ｃ−４Ｈ）。ケトン３方法Ａ：乾燥ジクロロメタン（１．５Ｌ）中のチオケタール２（１８２．３ｇ、０．５モル）の溶液が、クロロクロム酸ピリジニウム（１５０ｇ、０．７モル）、モレキュラーシーブ３Ａ（２００ｇ）および酢酸ナトリウム（２５ｇ）の溶液に室温で機械的な撹拌を伴って１滴ずつ添加された。添加が完了した後、混合物は１６時間撹拌され、ジエチルエーテル（２Ｌ）で希釈され、フリット漏斗中のシリカゲルを通して濾過された。濾液は真空中で濃縮され、結果として生じる固体はメタノールから結晶化され純粋なケトン３を与えた。収率：１５８．７ｇ、（８７％）。¹ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：０．８６（ｓ，３Ｈ，１８ＣＨ₃），１．０２（ｓ，３Ｈ，１９ＣＨ₃），３．１２−３．４２（ｍ，４Ｈ，ＳＣＨ₂），５．４９（ｓ，１Ｈ，Ｃ−４Ｈ）。方法Ｂ：チオケタール２（１８２．３ｇ、０．５モル）が、乾燥ジクロロメタン（１．５Ｌ）中の４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）（８７．９ｇ、０．７５モル）の溶液に溶解された。２００ｇの粉状のモレキュラーシーブ４Ａが添加された。触媒である過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＯＡＰ）（６ｇ、３．５％モル）が５分おきに１ｇずつ添加された。１時間後、出発材料は消費された。固体材料はシリカゲルの短いパッドを介する濾過によって除去され、４−メチルモルホリンは濾液を希塩酸（１Ｎ）で洗浄することによって除去された。ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、溶媒は真空下で除去された。固体はその後最小（５００ｍＬ）の酢酸エチル／四塩化炭素混合物（４／６）中で溶解された。この溶液はシリカゲルパッド上に注がれ、同一の溶媒混合物で溶離された。溶媒の蒸発および乾燥によりケトン３（１３７ｇ、７５％収率）が得られた。テトラヒドロピラニルエーテル４２−（３−ブチニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１１２．５ｇ、０．７２９モル）が、５Ｌの丸底フラスコ中でアルゴン雰囲気下−３０℃の温度において、１Ｌの無水ＴＨＦ中のメチルリチウム（エーテル中ＭｅＬｉ１．４Ｍの５００ｍＬ、０．７モル）の溶液に一滴ずつ添加された。この添加が完了した後、冷却槽が除去され、溶液は４時間室温で放置された。溶液は再び−３０℃で冷却され、２．５Ｌの無水ＴＨＦ中のケトン３（７５ｇ、０．２モル）の溶液が一滴ずつ添加された。この添加を完了した後、冷却槽は除去され、混合物は１６時間室温で放置された。この混合物に、１００ｍＬの塩水が添加され、溶液は酢酸エチルで希釈され、塩水で洗浄され、かつ無水ＭｇＳＯ₄で乾燥された。溶媒はその後蒸発し、短時間の後結晶化が起こった。ヘキサンが沈殿を完了するために添加された。固体は濾過されヘキサンで洗浄された。化合物４はさらに精製することなく次のステップで使用された。収率：９５．８ｇ（９０％）。¹ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：０．８２（ｓ，３Ｈ，１８ＣＨ₃ ），１．０１（Ｓ，３Ｈ，１９ＣＨ₃），２．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ６．８Ｈｚ，ＣＣＣＨ₂），３．１５−３．４４（ｍ，４Ｈ，ＳＣＨ₂），３．５０−３．５６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ＯＴＨＰ），３．７５−３．９０（ｍ，２Ｈ，ピランＯＣＨ₂），４．６６（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨＯ），５．４７（ｓ，１Ｈ，Ｃ−４Ｈ）。アルコール５９６％メタノール（２．５Ｌ）中の化合物４（１００ｇ、０．１９モル）およびヨウ化メチル（２５０ｍＬ）３．８モル）の混合物が、１６時間還流下で加熱された。溶媒は真空中で除去され、粗混合物は酢酸エチル（２．５Ｌ）で希釈された。有機相は３％ＮａＯＨ（３×７５０ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ₄上で乾燥された。溶媒の蒸発後、固体はジエチルエーテルで洗浄され、フリット漏斗上で濾過され、ジエチルエーテルで再び洗浄された。この化合物５はさらに精製することなく次のステップで使用可能であり、４５．５ｇ（６６％収率）であり、サンプルは酢酸エチルとヘキサンとの混合物中で再結晶化され、以下のものを与えた。ｍｐ：１７９−１８１℃；¹ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：０．８５（ｓ，３Ｈ，１８ＣＨ₃），１．１７（ｓ，３Ｈ，１９ＣＨ₃ ），２．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＣＣＨ₂），３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，ＣＨ₂ＯＨ），５．７１（ｓ，１Ｈ，Ｃ−４Ｈ）。１７α−（４′−クロロブチニル）−１７β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３−オン（ＥＭ２４８）アルコール５（１５ｇ、０．０４モル）、トリフェニルホスフィン（２１ｇ、０．０８モル）および四塩化炭素（９．３ｇ、０．０６モル）の混合物が、１０時間１Ｌの無水ジクロロメタン中において還流下で加熱された。溶媒の蒸発後、粗混合物はシリカゲル上に吸着され、ジエチルエーテル：ヘキサン（７０：３０）を使用してこのゲル（フラッシュ）上でクロマトグラフィにかけられた。化合物はさらにジエチルエーテル中の結晶化によって精製された。収率８５％、ｍｐ：１２０−１２１℃；¹ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：０．８７（ｓ，３Ｈ，１８ＣＨ₃），１．１９（ｓ，３Ｈ，１９ＣＨ₃），２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＣＣＨ₂），３．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，，ＣＨ₂Ｃｌ），５．７２（ｓ，１Ｈ，Ｃ−４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₃ ₁ Ｏ₂Ｃｌに対する計算値：３７４．２０１３；実測値；３７４．２０１５３；元素分析、計算値：Ｃ，７３．６８；Ｈ，８．３３；Ｃｌ，９．４６．実測値：Ｃ，７３．６５；Ｈ，８．４５；Ｃｌ，９．５８。実施例２１７α−（４′−ヨードブチニル）−１７β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３−オン（ＥＭ２５０）の合成合成Ａ乾燥ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（７．８７ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（７．６１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物に対して、室温でイミダゾール（２．０４ｇ、３０ｍｍｏｌ）が添加された。短い時間期間の後、固体は沈殿した。次にアルコール５（７．１３ｇ，２０ｍｍｏｌ）が室温で添加された。混合物を３０分間撹拌した後、溶液はエーテル（１００ｍＬ）で希釈され、形成された固体はフリット漏斗上で濾過された。濾液は蒸発され、残渣はジエチルエーテルとヘキサン（７０／３０）の混合物を溶離剤として使用してシリカゲル（フラッシュ）上でクロマトグラフィにかけられた。この化合物（ＥＭ２５０）はジエチルエーテル中での結晶化によりさらに精製された。６．３４ｇ，６８％収率；ｍ．ｐ．１２４．５−１２５．５℃；ＩＲνｃｍ^-1（ＫＢｒ）１６１１，１６５３，２８７３，２９４８，３３８０および３５１０；¹ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：０．８６（ｓ，３Ｈ，１８ＣＨ₃），１．１７（ｓ，３Ｈ，１９ＣＨ₃），２．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＣＣＨ），３．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ₂），５．７１（ｓ，１Ｈ，Ｃ−４Ｈ），¹³ＣＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ，ＴＭＳ）：２．５，１２．７，２０．８，２３．２，２３，９，３１．５，３２．７，３３．９，３５．７，３６．３，３８．６．３８．９，４６．８，４９．８，５３．５，６５．８，７９．８，８４．８，８５．７，１２３．９，１７１．２，１９９．５；質量分析ｍ／ｅ：４６７（Ｍ⁺），４２６，３６９，３３９，３２１，２４５，１４９，１２３，１０５，７９（１００）：ＨＲＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｏ₂Ｉに対する計算値：４６６．１３６９；実測値：４６６．１３８２；元素分析、計算値：Ｃ，５９．２３；Ｈ，６．７０；Ｉ，２７．２１．実測値：Ｃ，５９．２２；Ｈ，６．５５：Ｉ，２７．０５。合成Ｂ３−メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（６）ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−アンドロステン−３，１７−ジオン（１５ｇ、５２ｍｍｏｌ）（ＵＳＡ、ウィスコンシン州、ミルウォーキー（Milwaukee）のAldrich Chemical Companyから入手可能）が、（ＭｅＯ）₃ＣＨ（１７ｇ，１５６ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ．Ｈ₂ Ｏ（４５０ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）で処理された。混合物は２．５時間撹拌され、まずＥｔ₃Ｎ（２．１ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）で処理され、次にＨ₂Ｏ（４ｍＬ）で処理された。溶媒の除去により湿った黄色のケーキが与えられ、このケーキは１０分間Ｈ₂Ｏ（１００ｍＬ）とともに撹拌され、濾過された。固体は水で洗浄され（４回）、１２時間高真空中で８０℃で乾燥され、生成物を与えた（１５．６ｇ、１００％）。¹Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：０．９３（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ₃），０．９９（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ₃），３．５７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），５．１３（ｓ，１Ｈ，Ｃ₄−Ｈ），５．２５（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ₆−Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ，ＴＭＳ）：２２０．８３，１５５．３６，１４０．９２，１１７．３１，９８．３５，５４．２０，５１．８９，４８．３８，４７．５８，３５．７８，３５．２３，３３．６８，３１．４６，３１．４１，３０．６６，２５．１８，２１．７６，２０．４４，１８．８９，１３，６１。１７β−ヒドロキシ−１７α−（４′−ヒドロキシ−ブチニル）−４−アンドロステン−３−オン（７）Ｎ−ブチルリチウム（７．９ｍＬ、１９．７８ｍｍｏｌ）が、−４０℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．１４ｍＬ、１９．９８ｍｍｏｌの５％）および３−ブチン−１−オール（１．５ｍＬ、１９．９８ｍｍｏｌ）の混合物に添加された。混合物は１時間撹拌され、次にクロロトリメチルシラン（２．５ｍＬ、１９．９８ｍｍｏｌ）が添加され、混合物はさらに１時間撹拌された（反応の終了はＮＭＲによってチェックされた）。ｎ−ＢｕＬｉ（７．９ｍＬ，１９．７８ｍｍｏｌ）が一滴ずつ添加された。１時間後、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のステロイド６（２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）が添加され、混合物は−４０℃で９０分間撹拌された（ＴＬＣは出発材料を何も示さなかった）。水（３０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（３ｍＬ）が混合物に添加され、内容物は１時間還流された（加水分解はＴＬＣによってモニタされた）。ＴＨＦは除去され、水溶液はＣＨ₂Ｃｌ₂（５×４０ｍＬ）で抽出された。有機層は飽和ＮａＨＣＯ₃ および塩水で連続的に洗浄された。溶媒の乾燥および除去（水流アスピレータの後高い真空下）により粗生成物（２．４ｇ）が得られ、これはｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で再結晶化され（内容物は濾過前に２４時間冷室内に置かれ）、純粋な生成物（２．０１ｇ、８５％）を与えた。¹Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：０．８４（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ₃），１．１６（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ₃），３．１４（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．３０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，ＣＨ₂ＯＨ）、５．７１（ｓ，１Ｈ，Ｃ４ −Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ，ＴＭＳ）：１９９．５８，１７１．４２，１２３．４８，８５．７１，８２．６９，７９．２７，６０．７５，５３．１７，４９．５９，４６．３５，３８．６４，３８．３８，３５．９６，３５．３６，３３．６２，３２．５４，３２．３９，３１．２２，２２．８７，２２．７８，２０．４７，１７．１３，１２．５８。１７β−ヒドロキシ−１７α−（４′−トシルオキシ−ブチニル）−４−アンドロスト−エン−３−オン（８）撹拌器および温度計を備えた１００ｍＬの三つ口フラスコの中に、１７α−ヒドロキシ−１７β−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−アンドロスト−４−エン−３−オン（４．０ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０．６５ｇ、１３４．６４ｍｍｏｌ）が入れられた。フラスコは０℃まで冷却された。この温度で、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．３５ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）が２０から３０分の期間にわたって、または温度がどんなときにも２０℃を上回らないような速度で少しずつ分けて添加された。混合物は室温で１２時間撹拌され、その後混合物は７０ｍＬの氷水中の３０ｍＬの塩酸で希釈された。水溶液は塩化メチレン（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出された。合わされた有機相は塩水で洗浄され乾燥された。４０℃での水流アスピレータ下での溶媒の除去により固体が得られ、この固体は３時間高真空中で収率（４．８４ｇ、９３％）までさらに乾燥された。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトルの分析はトシラート（７５％）および塩化物（２５％）の混合物を示した。¹Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：０．８４（ｓ，３Ｈ，７５％１８−ＣＨ₃），０．８５（ｓ，３Ｈ，２５％１８−ＣＨ₃ ），１．１６（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ₃），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ₃），２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，７５％ＣＨ₂），２．７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７，６．８Ｈｚ，２５％ＣＨ₂），３．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７，６．７Ｈｚ，２５％ＣＨ₂），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，７５％ＣＨ₂），５．７０（ｓ，１Ｈ，Ｃ₄Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ_2′Ｈ_6′），７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ_3′ Ｈ_5′）；¹³Ｃ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：１９９．６，１７１．４，１４５．０，１３３．０，１２９．９，１２７．８，１２３．８，８６．１，８０．３，７９．６，６７．８，５３．５，５３．２，４９．８，４６．７，４２．１（Ｃ_4′Ｃｌ）３８．８，３８．６，３６．２，３５．７，３５．６，３３．９，３２．８，３２．５，３１．５，３１．４，２３．０，２１．７（ＡｒＣＨ₃），２０．７，１９．９，１７．４，１２．８。１７β−ヒドロキシ−１７α−（４′−ヨード−１−ブチニル）−４−アンドロステン−３−オン（ＥＭ２５０）２−ブタノン（１２ｍＬ）中の上記混合物（２．２ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１．３３ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）は、１２時間（１００℃）で還流された（１時間後、ＴＬＣはトシラートのヨウ化物への完全な変換を示したが、塩化物のヨウ化物への変換には１２時間必要であった（ＮＭＲ））。溶媒の除去により残渣が得られ、この残渣は水（５０ｍＬ）に溶解され、塩化メチレン（３ ×８０ｍＬ）で抽出された。合された有機相は１％重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄され（８０ｍＬ）、その後塩水で洗浄され乾燥された。４０℃の減圧下での溶媒の除去により粗生成物が与えられ、この粗生成物はヘキサン／アセトン：（４／１）を使用してカラムによって精製され、純粋の生成物（１．９７ｇ、９５％）を与えた。ヘキサンとアセトンとの混合物での再結晶化により、合成Ａの化合物と同一のＨＰＬＣ純粋生成物が得られた。ｍｐ１２４．５−１２５．５℃。実施例３実施例１および２と類似の態様で、表１に示された以下の化合物がアルキル化試薬として異なったテトラヒドロピラニルオキシ−アルキンおよび異なった四ハロゲン化炭素を使用して調製される。実施例４１７β−ヒドロキシ−１７α−（４′−ヨードｂｕｔ−１′（Ｅ）−エニル） −４−アンドロステン−３−オン（ＥＭ８１６）の合成乾燥テトラヒドロフラン中のセトエノール６（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびクロロメチルフェニルスルホン（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）が、アルゴン下室温において１Ｍのカリウムｔ−ブトキシド（１．３ｍＬ）で処理される。出発原料がｔ．ｌ．ｃ．によって示されるように消費されたとき、水が添加され、エーテルで抽出することによってエポキシスルホン９が得られる。アルゴン下の乾燥テトラヒドロフラン中の粗エポキシスルホン９（３６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）は、カリウムｔ−ブトキシド（８９０ｍｇ、８ｍｍｏｌ）および水（４３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）で２時間室温で処理される。エーテルでの抽出により粗ヒドロキシアルデヒド１０がもたらされ、これはトリエチルアミン（１０ｍＬ）、無水酢酸（１５μＬ）および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（１０ｍｇ）に溶解される。アルゴン下で数日おいた後、メタノールが添加され、混合物は３０分間撹拌され真空中で濃縮される。アセトキシアルデヒド１１はエーテルで抽出され、溶離剤として酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を使用して「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィによって精製される。テトラヒドロフラン中のアセトキシアルデヒド１１（１８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）が、低温度で同一の溶媒中の３ブロモ−（テトラヒドロ−２′Ｈ−ピラン −２′イル）オキシプロパン、トリフェニルホスフィン、臭化リチウムおよびｎ −ブチルリチウムからin situで調製されたイリドのＬｉＢｒ錯体に窒素下で添加される。数時間後、フェニルリチウム（０．５ｍＬ）が添加され、その後ｔ−ブチルアルコールが添加され、溶液は終了するまで温められる。水が添加され、付加物１２はエーテルで抽出され、溶離剤として酢酸エチルとヘキサンとの混合物を使用して「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィによって精製される。ｔ−ブチルアルコール中のカリウムｔ−ブトキシド（１１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）は、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の付加物１２（３５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下０℃で添加される。４０分間撹拌した後、溶液は氷水に注がれ、酢酸エチルで抽出される。残渣はメタノール（１０ｍＬ）に溶解され、数滴の濃ＨＣｌが添加される。混合物は２時間リフラックスで温められ、真空中で濃縮され、酢酸エチルで抽出される。セトジオール１３は酢酸エチルとヘキサンとの混合物を溶離剤として使用して「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィによって精製される。乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１９６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、イミダゾール（５１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）が室温で添加される。短い時間の後、固体が沈殿する。次にセトジオール１３（２３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）が室温で添加され、混合物は３０分間撹拌されエーテルで希釈される。このように形成された固体は濾過される。濾液は蒸発され、残渣は溶離剤としてエーテルとヘキサンとの混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィにかけられ、ヨウ化物ＥＭ８１６を与える。実施例５実施例４と類似の態様で、表２に示された以下の化合物がヨウ素の代わりに異なったブロモ−（テトラヒドロ−２′Ｈ−ピラン−２′イル）オキシ−アルカンまたは異なった四ハロゲン化炭素を使用して調製される。実施例６１７α−（４′−ブロモｂｕｔ−１′（Ｚ）−エニル）−１７β−ヒドロキシ −４−アンドロステン−３−オンの合成この合成はスキーム５に示される。ヒドロキシケタール１４テストステロン（５０ｇ、０．１７ｍｏｌ）（Schering A．G.、ドイツから入手可能）が、デーン−スターク（Dean-Stark）を備えた器具において、トルエン（１Ｌ）中のジエチレングリコール（１００ｍＬ）によって、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ）の存在下１６時間リフラックスで処理される。冷却してエーテルを添加した後、有機相は飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄され、乾燥し蒸発してヒドロキシケタール１４を与える。セトケタール１５乾燥塩化メチレン（１Ｌ）中のヒドロキシケタール１４（４０ｇ、０．１２ｍｏｌ）に対して、ニクロム酸ピリジニウム（９０ｇ、０．２４ｍｏｌ）が添加され、混合物は室温で一晩撹拌され、酢酸エチルとヘキサンとの混合物を溶離剤として使用して、１％のトリエチルアミンで前処理されたシリカゲル上で濾過される。ブチニル−付加物１６アルゴン雰囲気下、火炎乾燥フラスコ中で、（テトラヒドロ−２′Ｈ−ピラン −２′イル）オキシ−ブチン（７７ｇ、０．５ｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（１Ｌ）が添加される。溶液は−７８℃まで冷却され、２．５Ｎｎ−ＢｕＬｉ（２００ｍＬ）が添加され、溶液は２時間この温度で撹拌される。次にテトラヒドロフラン（１Ｌ）中のセトケタール１５（３３ｇ、０．１ｍｏｌ）が添加される。２時間後、水が添加され、混合物は室温まで温められる。溶液は真空中で濃縮され、エーテルで抽出される。有機相は水で洗浄され、乾燥されて蒸発される。残渣は酢酸エチルとヘキサンとの混合物を溶離剤として使用してシリカゲル上で精製される。Ｚ−ブテニル−付加物１７５００ｍＬの乾燥アセトンおよび１２０ｍＬの乾燥ピリジンに溶解されたブチニル−付加物１６（４３．７ｇ、０．０９ｍｏｌ）に対して、炭酸カルシウム（３ｇ）上の鉛で作用を減じた５％パラジウム（リンドラ−触媒、ＵＳＡウィスコンシン州ミルウォーキー（Milwaukee）のAldrich Chemical Companyから入手可能）が添加される。水素で３回パージした後、混合物は少なくとも１５分間大気圧において水素下で撹拌され、セライト上で濾過される。固体はメタノールと塩化メチレンとの混合物で洗浄され、溶媒は蒸発される。残渣は酢酸エチルとヘキサンとの混合物を溶離剤として使用して「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィにかけられる。１７α−（４′−ブロモｂｕｔ−１′（Ｚ）−エニル）−１７β−ヒドロキシ −４−アンドロステン−３−オン（１８） A．Wagner他によって示された手順（Tetrahedron Letters ３０、５５７−５５８、１９８９）を使用して、テトラヒドロピラニルオキシ基は臭化物に変換される。ＣＢｒ₄（３１．５ｇ、０．０９５ｍｏｌ）がアルゴン下室温で無水塩化メチレン（３００ｍＬ）中のＺ−ブテニル−付加物１７（２５．２ｇ、０．０６ｍｏｌ）の溶液に添加される。１０分間撹拌した後、溶液は０℃に冷却され、トリフェニルホスフィン（４４．５ｇ、０．１７ｍｏｌ）が添加される。混合物は一晩室温で撹拌され、シリカゲルを通して濾過される。溶媒は蒸発され、残渣はメタノールと水（９：１）の混合物（５００ｍＬ）に溶解され、数滴のＨＣｌが添加される。混合物は数分間加熱され、冷却され、蒸発され、酢酸エチルで抽出される。有機相は重炭酸ナトリウムの飽和溶液および水で洗浄され、乾燥され乾燥するまで蒸発される。残渣は酢酸エチルとヘキサンとの混合物を溶離剤として使用して「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィにかけられる。実施例７１７α−（４′−ヨードｂｕｔ−１′（Ｚ）−エニル）−１７β−ヒドロキシ −４−アンドロステン−３−オン（１９）の合成２−ブタノン（１２ｍＬ）中の上記化合物１８（２．１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）が１２時間還流される。溶媒の除去により得られた残渣は、水（５０ｍＬ）に溶解され塩化メチレン（３×８０ｍＬ）で抽出される。合された有機相は１％の重亜硫酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で洗浄され、その後塩水で洗浄されて乾燥される。減圧下４０℃で溶媒を除去すると粗生成物が得られ、これはヘキサンとアセトンとの混合物を溶離剤として使用してカラムによって精製され、純粋な生成物（４．７５ｍｍｏｌ、９５％）を与える。実施例８実施例６および７に類似の態様で、表３に示される以下の化合物が試薬として異なった（テトラヒドロ−２′Ｈ−ピラン−２′イル）オキシ−アルキンまたは異なった四ハロゲン化炭素を使用して調製される。実施例９１７α−（５′−クロロペンチニル）−１７β−ヒドロキシ−６α−メチル− ４−アンドロステン−３−オン（ＥＭ３３９）の合成この合成はスキーム６において示される。エポキシド２０イソプロパノール（５００ｍＬ）中のセタール１４（４０ｇ、０．２１ｍｏｌ）に対して、水（２５０ｍＬ）中のモノペルオキシフタル酸マグネシウム塩（ＭＭＰＰ）（８９．６ｇ、０．１８ｍｏｌ）が添加された。この混合物は３時間５０℃で加熱され、蒸発され、濾過された。濾液は酢酸エチルで抽出され、有機相は水で洗浄され、乾燥され蒸発された。残渣は酢酸エチルとヘキサン（４：６）の混合物を使用して「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィにかけられ、β −異性体（２０ｇ）およびα−異性体（１７ｇ）を与えた。セトアルコール２１塩化メチルマグネシウム（２０ｍＬ、ＴＨＦ中の６Ｍ）に対して、無水エーテル（２５０ｍＬ）中のエポキシド２０（７．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）のα−異性体がアルゴン下で一滴ずつ添加された。この混合物は１時間リフラックスで加熱され、３時間室温で撹拌され、塩化アンモニウムが添加された。この混合物はジエチルエーテルで抽出された。有機相は水で洗浄され、乾燥され蒸発乾固された。乾燥塩化メチレン（４００ｍＬ）中に溶解された残渣に対して、セライト（１８ｇ）および二クロム酸ピリジニウム（１８ｇ）が添加され、この混合物は２４時間室温で撹拌された。反応混合物は次にジエチルエーテル中に注がれ、一層のセライトによって被覆されたフロリジルを通して濾過された。溶媒を蒸発することによって粗セトアルコール２１が得られ、これは酢酸エチルとヘキサン（４：６）の混合物を使用して「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィによって精製された。付加物２２２−（４−ペンチニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１３．８ｇ，０．０８３モル）が、１Ｌの丸底フラスコ中において、−６０℃の温度、アルゴン雰囲気下で２００ｍＬの無水ＴＨＦ中のメチルリチウムの溶液（エーテル中ＭｅＬｉ１．４Ｍ５９ｍＬ、０．０８モル）に一滴ずつ添加された。この添加が完了した後、冷却槽が除去され、溶液は５時間そのまま放置された。溶液は再び− ６０ ℃で冷却され、１５０ｍＬの無水ＴＨＦ中のセトアルコール２１（６ｇ、０．０１７モル）の溶液が一滴ずつ添加された。この添加を完了した後、冷却槽は除去され、この混合物は１６時間室温で放置された。この混合物に対して、２０ｍＬの塩水が添加され、溶液は酢酸エチルで希釈され、塩水で洗浄され、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥された。溶媒は次に蒸発され、残渣は酢酸エチルとヘキサン（０：１０から４：６）の混合物を使用して「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィによって精製され、付加物２２（７．５ｇ、０．０１４ｍｏｌ）を与えた。セトトリオール２３付加物２２（６．２ｇ、１２ｍｍｏｌ．）が酢酸、アセトン、ＴＨＦおよび水（４：２：２：１）の混合物に溶解され、２４時間リフラックスにおいて加熱された。次に混合物はその容積の半分に濃縮され、冷却され酢酸エチルで抽出された。有機相は塩水で洗浄され、乾燥され蒸発された。ベンゼンとヘキサンとの混合物での残渣の再結晶化により、純粋なセトトリオール２３（３．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ．）が得られた。エノンジオール２４メタノール（１５０ｍＬ）中に溶解されたセトトリオール２３（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ．）に対して、０．１ＭＮａＯＨ（１０ｍＬ）が添加され、この溶液は２４時間５０℃で加熱された。希塩酸で中和した後、水が添加され、この混合物は酢酸エチルで抽出された。有機相は水で洗浄され、乾燥され蒸発乾固された。残渣はアセトンとヘキサン（０：１０から２：８）の混合物を溶離剤として使用して「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィによって精製され、エノンジオール２４（７８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ．）を与えた。ｍ．ｐ．１５３−１５４℃．１７α−（５′−クロロペンチニル）−１７β−ヒドロキシ−６α−メチル− ４−アンドロステン−３−オン（ＥＭ３３９）エノンジオール２４（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ．）、トリフェニルホスフィン（１３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ．）および四塩化炭素（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ．）の混合物が、１０時間２０ｍＬの無水ジクロロメタン中でリフラックス下において加熱された。溶媒の蒸発後、粗混合物は「フラッシュ」シリカゲル上で吸着され、酢酸エチルとヘキサン（０：１０から３：７）の混合物で溶離され、ＥＭ３３９（６６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を与えた。ｍ．ｐ．５６− ５８℃；ＩＲνｃｍ^-1（ＫＢｒ）１６０６．４，１６６３．１，２８７１．９，２９４７．６および３４１４．４；¹ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：０..８８（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ₃），１．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，６−ＣＨ₃）１．１９（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ₃），２．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，ＣＣＣＨ₂），３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３７Ｈｚ，ＣＨ₂Ｃｌ），５．７９（ｓ，１Ｈ，Ｃ−４Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ，ＴＭＳ）：１２．８，１６．３，１８．４，２０．９，２３．０，３１．４，３２．７，３３．７，３３．８，３６．０，３６．１，３９．０，３９．２，４０．６，４３．６，４６．８，４９．９，５３．８，７７．２，７９．８，８４．４，１２１．３，１７４．２および１９９．８；質量分析ｍ／ｅ：４０２（Ｍ⁺），３６９，２５９，１３７，１０５，９１（１００），７９，６７，５５。実施例１０１７α−（５′−ヨードペンチニル）−１７β−ヒドロキシ−６α−メチル− ４−アンドロステン−３−オン（ＥＭ３７１）の合成１７α−（５′−ブロモペンチニル）−１７β−ヒドロキシ−６α−メチル− ４−アンドロステン−３−オン（ＥＭ３０４）この化合物は四塩化炭素の代わりに四臭化炭素を使用して、実施例９に類似の態様で調製された。ＩＲνｃｍ^-1（ＫＢｒ）１６００，１６５０，２８９０，２９５０および３４００；¹ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：０..８８（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ₃），１．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，６−ＣＨ₃）１．２０（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ₃），２．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，ＣＣＣＨ₂），３．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｂｒ），５．７９（ｓ，１Ｈ，Ｃ−４Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ，ＴＭＳ）：１２．８，１７．５，１８．３，２０．９，２３．０，３１．４，３２．３，３２．６，３３．６，３３．８，３５．９，３６．０，３８．９，３９．１，４０．５，４３．６，４６．７，４９．８，５３．７，７９．７，８４．２，１２１．２，１７４．４および１９９．８；質量分析ｍ／ｅ：４４８，４４６（Ｍ⁺），４３３，４３１，３４０，２５９，１３７（１００），９１，５５。１７α−（５′−ヨードペンチニル）−１７β−ヒドロキシ−６α−メチル− ４−アンドロステン−３−オン（ＥＭ−３７１）アセトン（２０ｍＬ）中のＥＭ−３０４（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ．）に対して、ＮａＩ（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ．）が添加され、この混合物は一晩リフラックスにおいて加熱された。冷却し溶媒を除去した後、水が添加され、この混合物は酢酸エチルで抽出された。有機相は１％重亜硫酸ナトリウムおよび水で洗浄され、乾燥され、蒸発乾固された。残渣はアセトンとヘキサン（０：１０から１：９）の混合物を使用して「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィによって精製され、ＥＭ−３７１（７９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ．）を与えた。ｍ．ｐ．６８−７０℃；ＩＲνｃｍ^-1（ＫＢｒ）１６０５．９，１６８３．１，２９４１．３および３４２３．３；¹ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：０..８７（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ₃），１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，６−ＣＨ₃），１．１８（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ₃），１．９６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＣＨ−₂ＣＨ₂Ｉ），３．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，ＣＨ₂Ｉ），５．７８（ｓ，１Ｈ，Ｃ−４Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ，ＴＭＳ）：５．２，１２．８，１８．３，１９．８，２０．９，２２．９，２９．６，３１．３，３１．８，３２．６，３３．６，３３．７，３５．９，３６．０，３８．９，３９．１，４０．５，４６．８，４９．２，５３．７，７９．７，８４．８，１２１．２，１７４．３，１９９．８；質量分析ｍ／ｅ：４９４（Ｍ⁺），４７９，３６７，３００，２５９，１３７，１０５，９１，７９，６７（１００），５５。実施例１１１７α−（５′−クロロペンチニル）−１７β−ヒドロキシ−６−メチル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン（ＥＭ６８３）の合成ベンゼン（２０ｍＬ）中のＥＭ−３３９（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ．）に対して、ｐ−トルエンスルホン酸（４．７２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびクロラニル（７４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）が添加された。この混合物は２時間リフラックスでデーン−スタークを使って加熱された。冷却後、エーテルが添加され、有機相はＮａＨＳ₂ Ｏ₃および水で洗浄され、ＭｇＳＯ₄上で乾燥され、蒸発乾固された。残渣は酢酸エチルとヘキサンとの混合物を溶離剤として使用して「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィにかけられ、所望の化合物（４８ｍｇ、４８％収率）が得られた。ＩＲνｃｍ^-1（ＫＢｒ）１０７０，１５７７，１６２４，２８７０，２９４３および３４２１；¹ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：０．９２（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ₃），１．０９（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ₃），１．８３（ｓ，３Ｈ，６−ＣＨ₃），１．９５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．５３ＨＺ，ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ），２．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，ＣＣＣＨ₂），３．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，ＣＨ₂Ｃｌ），５．８６（ｓ，１Ｈ，Ｃ−４Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ，Ｃ−７Ｈ）．¹³ＣＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃ ，７５ＭＨｚ，ＴＭＳ）：１２．７，１６．３，１６．４，１９．９，２０．４，２２．６，３１．４，３２．６，３３．６，３４．１，３６．２，３７．８，３９．１，４３．７，４７．６，４７．９，５０．６，７９．５，８４．３，８４．４，１２１．１，１３１．１，１３８．１，１６４．４，２００。実施例１２実施例１１と類似の態様で、表５に示された以下の化合物が出発原料として実施例９および１０に従って合成された異なった化合物を使用して調製される。実施例１３１７α−（ｂｕｔ−３−エン−１−イニル）−１７β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３−オン（ＥＭ６５６）の合成ベンゼン（２５ｍＬ）中のＥＭ−２５０（４６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に対して、フッ化セシウム（７５９ｍｇ、５ｍｍｏｌ）が添加された。この混合物は２４時間室温で撹拌され、次に水で洗浄され、乾燥され、蒸発乾固された。残渣はジエチルエーテルとヘキサン（６：４）の混合物を溶離剤として使用して「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィにかけられ、所望の化合物（１８６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を与えた。¹ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：０．９０（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ₃），１．２０（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ₃），５．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９７Ｈｚ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ，＝ＣＨ₂），５．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，＝ＣＨ₂），５．７３（ｓ，１Ｈ，Ｃ−４Ｈ），５．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，Ｊ＝１０．９７Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ₂）。実施例１４１７α−（ｐｅｎｔ−４−エン−１−イニル）−１７β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３−オンの合成この化合物は実施例１３で記載されたものに類似の方法によってＥＭ−１５９から調製される。実施例１５１７α−（４′−ヨードブチル）−１７β−ヒドロキシ−４−アンドロステン −３−オン（２９）の合成この合成はスキーム７に示される。ヒドロキシケタール２５アンドロスタノロン（５０ｇ、０．１７ｍｏｌ）（Ｕｓａウィスコンシン州ミルウオーキーのAldrich Chemical Company，Incから入手可能）は、デーン−スタークを備えた器具において、１６時間リフラックスで触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ）の存在下、トルエン（１Ｌ）中のジエチレングリコール（１００ｍＬ）によって処理される。冷却しエーテルを添加した後、有機相は飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄され、乾燥され蒸発されてヒドロキシケタール２５を与える。セトケタール２６乾燥塩化メチレン（１Ｌ）中のヒドロキシケタール２５（４０ｇ、０．１２ｍｏｌ）に対して、ニクロム酸ピリジニウム（９０ｇ、０．２４ｍｏｌ）が添加され、この混合物は室温で一晩撹拌され、酢酸エチルとヘキサンとの混合物を溶離剤として使用して、１％トリエチルアミンで前処理されたシリカゲル上で濾過される。ブチニル−付加物２７アルゴン雰囲気下、火炎乾燥フラスコにおいて、（テトラヒドロ−２′Ｈ−ピラン−２′イル）オキシ−ブチン（７７ｇ、０．５ｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（１Ｌ）が添加される。この溶液は−７８℃まで冷却され、２．５Ｎｎ−ＢｕＬｉ（２００ｍＬ）が添加され、この溶液は２時間この温度で撹拌される。次に、テトラヒドロフラン（１Ｌ）中のセトケタール２６（３３ｇ、０．１ｍｏｌ）が添加される。２時間後、水が添加され、この混合物は室温まで温められる。この溶液は真空中で濃縮され、エーテルで抽出される。有機相は水で洗浄され、乾燥され蒸発される。残渣は酢酸エチルとヘキサンとの混合物を溶離剤として使用してシリカゲル上で精製される。セトーアルコール２８５００ｍＬのエタノールに溶解されたブチニル−付加物２７（４３．７ｇ、０．０９ｍｏｌ）に対して、チャコール上の５％パラジウムが添加される。水素で３回パージした後、この混合物は水素下で中間圧力において少なくとも６０分間撹拌され、次にセライト上で濾過される。固体はメタノールと塩化メチレンとの混合物で洗浄され、溶媒は蒸発される。残渣はメタノールおよび数滴の濃ＨＣｌ中に溶解され、１時間リフラックスで加熱される。冷却し溶媒の一部が蒸発した後、セトーアルコール２８が酢酸エチルで抽出され、水で洗浄され、乾燥され、さらに酢酸エチルとヘキサンとの混合物を溶離剤として使用して「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィよって精製される。１７α−（４′−ヨードブチル）−１７β−ヒドロキシ−４−アンドロステン −３−オン（２９）触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ．）を含むジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の撹拌された溶液セトーアルコール２８（１．８ｇ、５ｍｍｏｌ）に対して、８時間の期間にわたって同一溶媒（１０ｍｌ）中の臭化物（８８０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ．）が室温で添加される。この混合物は水に注がれ、酢酸エチルで抽出される。有機相は１％の重亜硫酸ナトリウム水溶液および水で洗浄され、乾燥され蒸発される。ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解された残渣に対して、炭酸リチウム（１．０ｇ）および臭化リチウム（１．０ｇ）が添加され、この混合物は数時間リフラックスにおいて加熱される。冷却後、この混合物は水に注がれ、酢酸エチルで抽出される。有機相は１％重亜硫酸ナトリウム水溶液および水で洗浄され、乾燥され蒸発される。残渣は酢酸エチルとヘキサンとの混合物を溶離剤として使用して「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィによって精製される。このようにして得られた精製されたエノン−アルコールは、室温でトリフェニルホスフィン（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ．）、ヨウ素（１．２６ｇ、５ｍｍｏｌ．）およびイミダゾール（０．３４ｇ、５ｍｍｏｌ．）の混合物に添加される。この混合物は３０分間撹拌され、次にエーテルで希釈される。このように形成された固体はフリット漏斗上で濾過される。濾液は蒸発され、残渣は酢酸エチルとヘキサンとの混合物を溶離剤として使用して「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィにかけられる。実施例１６１７α−（５′−クロロペンチニル）−１７β−ヒドロキシ−６−フルオロ− ４−アンドロステン−３−オン（ＥＭ６４９）の合成この合成はスキーム８に示される。フルオロケタール３０エーテルとベンゼン（１：１）の無水混合物中のエポキシド２０（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ．）のα−異性体に対して、５から１０℃でＢＦ₃ＯＥｔ₂（１ｍＬ）が添加され、この混合物は室温で３時間撹拌された。有機相は重炭酸ナトリウムの飽和溶液および水で洗浄され、乾燥され、蒸発されて白色固体（３８０ｍｇ、３６％収率）が得られた。フルオロアルコール３１乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のフルオロケタール３０（３２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ．）の溶液が、クロロクロム酸ピリジニウム（０．６ｇ、０．７モル）の溶液、モレキュラーシーブ３Ａ（０．５ｇ）および酢酸ナトリウム（１００ｍｇ）に室温で撹拌しながら一滴ずつ添加された。添加が終了した後、この混合物は１６時間撹拌され、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈され、フリット漏斗でシリカゲルを通して濾過された。濾液は真空中で濃縮され、残渣は酢酸エチルとヘキサンとの混合物を使用して「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィによって精製され、フルオロアルコール３１（２７０ｍｇ、８４％収率）が得られた。フルオロジオール３２２−（４−ペンチニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．６１ｇ、０．０２７モル）が、０．５Ｌの丸底フラスコにおいてアルゴン雰囲気下−７８℃ の温度で、１００ｍＬの無水ＴＨＦ中のメチルリチウム（エーテル中のＭｅＬｉ１．４Ｍ１９．６ｍＬ、０．０２８モル）の溶液に一滴ずつ添加された。この添加が終了した後、冷却槽は除去され、この溶液は２時間そのまま放置された。この溶液は再び−７８℃で冷却され、１００ｍＬの無水ＴＨＦ中のフルオロアルコール３１（２ｇ、５．４８ｍｍｏｌｅ）の溶液が一滴ずつ添加された。この添加を終了した後、冷却槽は除去され、混合物は１６時間室温で放置された。この混合物に対して、２０ｍＬの塩水が添加され、この溶液は酢酸エチルで希釈され、塩水で洗浄され、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥された。溶媒は次に蒸発され、残渣は酢酸エチルとヘキサン（０：１０から４：６）の混合物を使用して「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィによって精製され、フルオロジオール３２が与えられた。フルオロトリオール３３フルオロジオール３２（４１０ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ．）、酢酸（４０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、アセトン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物に対して、８時間リフラックスにおいて加熱が行なわれた。冷却後、この混合物は水に注がれ、酢酸エチルで抽出された。有機相は飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄され、乾燥され蒸発された。残渣はアセトンとヘキサンとの混合物を溶離剤として使用して「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィにかけられ、フルオロトリオール３３（１８１ｍｇ、５７％収率）が得られた。１７α−（５′−クロロペンチニル）−１７β−ヒドロキシ−６−フルオロ− ４−アンドロステン−３−オン（ＥＭ６４９）フルオロトリオール３３（１００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ．）、トリフェニルホスフィン（１２９ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ．）および四塩化炭素（５ｍＬ）の混合物が、２０ｍＬの無水ジクロロメタン中においてリフラックス下で３時間加熱された。溶媒が蒸発した後、粗混合物はシリカゲル上で吸着され、アセトン／ヘキサン（０：１０から３：７）を使用してこのゲル（フラッシュ）上でクロマトグラフィにかけられた。ＩＲνｃｍ^-1（ＫＢｒ），１６７０，２９４３および３４３３；¹ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：０．９１（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ₃），１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１９− ＣＨ₃），１．９６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ），２．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＣＣＨ₂），３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ₂Ｃｌ），４．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４９．１Ｈｚ，Ｃ−６Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ−４Ｈ）。実施例１７１７α−（４′−クロロブチニル）−１７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−１，４−ジエンの合成ＥＭ−２４８（１８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ．）、ＤＤＱ（１７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ．ジクロロジシアノベンゾキノン）、ｐ−ニトロフェニル（５ｍｇ）およびトルエン（３ｍＬ）の混合物が１２時間加熱された。冷却後、エーテル（１５０ｍＬ）が添加され、この溶液はＮａＨＳＯ₃、１ＮＮａＯＨおよび水で洗浄され、乾燥され蒸発された。残渣はエーテルとヘキサン（７：３）の混合物を溶離剤として使用して「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィによって精製された。再結晶化により化合物（５６ｍｇ、３０％収率）が得られた。実施例１８１７α−（４′−ヨードブチニル）−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−アンドロステン−３−オンの合成この化合物は、出発原料として４−アンドロステン−３，１７−ジオンの代わりに、４−メチル−４−アンドロステン−３，１７−ジオンを使用して、実施例２の合成Ｂで示された１７α−（４′−ヨードブチニル）−１７β−ヒドロキシ −４−アンドロステン−３−オン（ＥＭ２５０）の調製と同様の方法によって調製される。４−メチル−４−アンドロステン−３，１７−ジオンの合成は以下のように行なわれ得る。酢酸テストステロン（ＵＳＡＮ．Ｈ．ウィルトンのSteraloids Incから入手可能）（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ．）、ホルムアルデヒド水溶液（１ｍＬ）およびチオフェニル（０．９ｇ、８ｍｍｏｌ）の混合物が、１１０℃においてアルゴン雰囲気下で１０時間、トリエタノールアミン（３０ｍＬ）中で撹拌される。４時間後、付加的なホルムアルデヒド水溶液（０．７ｍＬ）およびチオフェノール（０．５ｍｇ）が添加される。冷却後、この混合物は塩水に注がれ、塩化メチレンで抽出される。有機相は希水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄され、乾燥され蒸発される。残渣は酢酸エチルとヘキサンとの混合物を溶離剤として使用して「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィによって精製される。アセトン（１５ｍＬ）中の精製された残渣はアセトン（６０ｍＬ）中のラネーニッケル３５ｇに添加され、これは１時間リフラックスで加熱される。このリフラックスは１５分間続けられる。熱い有機相はデカンテーションされ、金属は熱アセトンで洗浄される。合された濾液は濃縮され、酢酸エチルとヘキサンとの混合物を溶離剤として使用して「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィによって精製される。精製された残渣は水酸化カリウムメタノール溶液（５０ｍＬ、３％）中に溶解され、アルゴン雰囲気下で４時間室温において保持される。濃縮後、この混合物は水に注がれ、塩化メチレンで抽出される。有機相は塩水で洗浄され、乾燥され、蒸発乾固される。残渣は、酢酸エチルとヘキサンとの混合物を溶離剤として使用する「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィによって精製され、アセトン（３０ｍＬ）に溶解され、わずかに過剰のジョーンズ試薬（８Ｎ三酸化クロム）を使って（赤色になるまで）０℃で処理される。１５分後、イソプロパノール（１ｍＬ）が添加され、この混合物は塩水に注がれ、酢酸エチルで抽出される。有機相は塩水で洗浄され、乾燥され、蒸発乾固される。酢酸エチルとヘキサンとの混合物を溶離剤として使用する「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィによる残渣の精製により、純粋な４−メチル−４−アンドロステン−３，１７−ジオンが得られる。プロドラッグこの発明に従う抗アンドロゲンのプロドラッグ形は、化合物において生体内で修飾していない置換基に戻る部分に置換基を修飾するための既知の技術に従って作られ得る（たとえばH．Bundgaard、プロドラッグの設計および適用（Design a nd application of prodrugs．）、ドラッグ設計および開発のテキストブック（ A textbook of Drug Design and Development）。P．Krogsgaard-LarsenおよびH ．Bundgaard編集、Harwood Academic Publishers GmfH、Chur、スイス（Switzer land）、１９９１、ｐｐ．１１３−１９１参照）。ある好ましい実施例において、プロドラッグは、たとえばこの発明の抗アンドロゲンの３−ケト基を、オキサゾリジン、チアゾリジン、ジオキサン、ジオキソラン、ジチオランまたはジチアンに変換することによって形成される。すべては体内で不安定であり、対応の３−ケト化合物を再生する。この発明の抗アンドロゲンに適用され得るいくつかの好ましいプロドラッグ修飾の非制限的な実施例を以下に説明する。実施例１９１７α−（４′−クロロブチニル）−１７β−ヒドロキシ−５−アンドロステン−３−スピロ−２′−（１′，３′−チアゾリジン−４′−エチルカルボキシレ−ト）（３４）この合成はスキーム９に示される。１７α−（クロロブチニル）−１７β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３ −オン（ＥＭ−２４８）（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）が、アルゴン下でピリジン（５ｍＬ）に溶解され、それに対してＬ−システインエチルエステル塩酸塩が添加される。反応混合物は少なくとも１２時間加熱される。過剰のピリジンは蒸発され、残渣は塩化メチレンに溶解される。有機溶液は水で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、蒸発されて１７α−（４′−クロロブチニル）−１７β−ヒドロキシ−５−アンドロステン−３−スピロ−２′−（１′，３′−チアゾリジン−４′−エチルカルボキシレート）が得られる。実施例２０１７α−（４′−クロロブチニル）−１７β−ヒドロキシ−５−アンドロステン −３−スピロ−２′−（１′，３′−オキサゾリジン−４′−エチルカルボキシレート）（３５）この合成はスキーム１０に示される。ＥＭ−２４８（３．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）は無水エタノールに溶解され、酢酸ナトリウムが添加され、次にＬ−セリンエチルエステル塩酸塩（１７ｇ、１００ｍｍｏｌ）が添加され、混合物は一晩アルゴン雰囲気下で加熱される。反応混合物は次に真空下で蒸発される。塩化メチレンが過剰のＬ−セリンエチルエステル塩酸塩を沈殿させるために添加される。この溶液は次に濾過され、濾液は水で２回洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、真空下で蒸発される。残渣はエタノールで粉末にされ結晶を与える。実施例２１１７α−（４′−ヨードブチニル）−１７β−ヒドロキシ−３，３−メチルエチレンジオキシ−５−アンドロステン（３８）の合成この合成はスキーム１１に示される。ケタールジオール３６ベンゼン（１００ｍＬ）およびプロピレングリコール（２０ｍＬ）中のアルコール５（３．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）に対して（ラセミ混合物または好ましくは純粋の鏡像異性体が使用され得る）、ｐ−トルエンスルホン酸（１８９ｍｇ、２ｍｍｏｌ．）が添加され、この混合物は２４時間デーン−スターク装置を使ってリフラックスで加熱される。冷却後、エーテルで希釈された混合物は飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄され、乾燥され、真空中で乾固するまで濃縮され、粗ケタールジオール３６が得られる。ケタールトシラート３７撹拌器および温度計を備えた１００ｍＬの三つ口フラスコの中に、ケタールジオール３６（３．４６ｇ、８ｍｍｏｌ）およびビリジン（７．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）が入れられる。このフラスコは０℃に冷却される。この温度で、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．７ｇ、９ｍｍｏｌ）が、２０から３０分の期間にわたって、または温度がいつでも２０℃を超えないような速度で分けて添加される。この混合物は室温で１２時間撹拌され、その後混合物は７０ｍＬの氷水中の２０ｍＬの塩酸で希釈される。この水溶液は塩化メチレンで抽出される。有機相は塩水で洗浄され乾燥される。４０℃で溶媒を除去するとケタールトシラート３７が得られる。１７α−（４′−ヨードブチニル）−１７β−ヒドロキシ−３，３−メチルエチレンジオキシ−５−アンドロステン（３８）２−ブタノン（１２ｍＬ）中のケタールトシラート３７（２．６２ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１．３３ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）が、１２時間還流される。溶媒を除去して得られる残渣は水（５０ｍＬ）に溶解され、塩化メチレンで抽出される。有機相は１％の重亜硫酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で洗浄され、続いて塩水で洗浄され、乾燥される。４０℃減圧下で溶媒を除去すると粗生成物が得られ、この粗生成物は酢酸エチルとヘキサンとの混合物を溶離剤として使用して、０．１％のトリエチルアミンで前処理された「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィによって精製される。実施例２２１７α−（４′−ヨードブチニル）−１７β−ヒドロキシ−３−エトキシーアンドロスタ−３，５−ジエン（４０）の合成１７α−（４′−クロロブチニル）−１７β−ヒドロキシ−３−エトキシーアンドロスタ−３，５−ジエン（３９）ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＥＭ−２４８（１．９ｇ、５ｍｍｏｌ）が、（ＥｔＯ）₃ＣＨ（１．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理される。この混合物は２．５時間撹拌され、Ｅｔ₃Ｎ（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）で処理され、次にＨ₂Ｏ（０．５ｍＬ）で処理される。溶媒を除去すると残渣が得られ、この残渣は１０分間Ｈ₂Ｏ（２０ｍＬ）とともに撹拌され、濾過される。固体は水で洗浄され、高真空中において８０℃で乾燥され、粗化合物３９が得られる。純粋な生成物が酢酸エチルとヘキサンとの混合物を溶離剤として使用する、０．１％のトリエチルアミンで前処理された「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィによって得られる。１７α−（４′−ヨードブチニル）−１７β−ヒドロキシ−３−エトキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン（４０）２−ブタノン（１２ｍＬ）中の化合物３９（８００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（５８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）が、１２時間還流される。溶媒の除去により残渣が得られ、この残渣は水（５０ｍＬ）に溶解され、塩化メチレンで抽出される。有機相は１％の重亜硫酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で洗浄され、次に塩水で洗浄されて乾燥される。４０℃減圧下で溶媒を除去すると粗生成物が得られ、この粗生成物は酢酸エチルとヘキサンとの混合物を溶離剤として使用する０．１％のトリエチルアミンで前処理された「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィによって精製される。プロドラッグを含むこの発明の抗アンドロゲンは先行技術で使用されている抗アンドロゲンに対する通常のアンドロゲン濃度において、薬事上許容される希釈剤または担体とともに製薬組成物に好ましくは処方される。主治医は各患者の特定の応答に合せて投与量を調整するために、濃度および／または投与量を変えることを決定することが可能である。好ましくは、主治医は、特に治療の初めには、（上記に論じられた好ましい血清濃度と比較して）個々の患者の全体的な応答および抗アンドロゲンの血清レベルをモニタし、患者の治療に対する全体的な応答をモニタして、所与の患者の代謝または治療への反応が変則的な場合には必要に応じて投与量を調整する。ここに論じられる抗アンドロゲンを有するカプセルもまた利用され得る。以下により詳細に論じられるように、担体または希釈剤は固体および液体を含む。組成物が当面の用途のため以外に調製される場合には、当該技術分野で認められた防腐剤が典型的に含まれる（たとえばベンジルアルコール）。この発明の新規の製薬組成物はアンドロゲン関連疾患の治療に使用され得る。全身的に投与された場合（たとえば前立腺癌、良性の前立腺過形成および皮膚に本質的に影響を及ぼさない他の疾患の治療のために）、全身的用途に対して薬事上許容されることが当該技術分野で知られている通常の希釈剤または担体が使用され、たとえばそれは生理食塩水、水、エタノール水溶液、油などである。この担体はしばしば複数の成分の混合物である。全身的用途のために処方された場合、抗アンドロゲンは経口または注射によるような通常の方法での投与のために調製され得る。抗アンドロゲンはたとえば経口ルートで投与可能である。この発明の化合物は、通常の製薬賦形剤（たとえばスプレードライラクトースおよびステアリン酸マグネシウム）とともに、経口投与のための錠剤またはカプセルに処方され得る。もちろん、香味改良物質が経口投与形態の場合には加えられ得る。経口摂取のためのカプセルが所望される場合には、当該技術分野で既知のどんな製薬カプセルにも、本発明の有効成分が充填され得、ここに論じられる付加的な希釈剤および他の添加剤を含んでも含まなくてもよい。活性物質は、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムまたはリン酸二カルシウムのような固体粉末状の担体物質、およびポリビニルピロリドン、ゼラチンまたはセルロース誘導体のようなバインダと混合されることによって、あるいはステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、「カルボワックス（Carbowax）」またはポリエチレングリコールのような潤滑剤をも加えることによって、錠剤または糖衣錠コアに作られ得る。さらなる形態として、たとえばハードゼラチン、およびたとえばグリセリンなどの軟化剤または可塑剤を含む閉じたソフトゼラチンカプセルのようなプラグカプセルを使用することができる。プラグカプセルは、たとえばラクトース、サッカロース、マニトール、イモデンプンもしくはアミロペクチンなどのデンプン、セルロース誘導体または高分散ケイ酸などの充填剤との混合物において、好ましくは粒状の形態の活性物質を含む。ソフトゼラチンカプセルにおいて、活性物質は植物油または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に好ましくは溶解または懸濁される。米国特許第3,742,951号、第3,797,494号または第4,568,343号に記載されるような乾燥デリバリー・システムが使用され得る。代替的に、有効成分は当該技術分野で既知の構造、たとえば欧州特許第0279982号に述べられるような構造を有する経皮パッチにされてもよい。米国特許第5,064,654号、第5,071,644号または第5,071,657号に記載されるような溶媒または装置もまた、全身的な効果が所望される場合には経皮浸透を容易にするために使用され得る。全身性疾患を治療するために使用される場合には、皮膚上の適用部位はステロイドの過剰な局部集中を回避するために変更しなければならない。好ましい実施例において、この発明の阻害剤は座瘡、脂漏症、多毛症、アンドロゲン脱毛症および男性の若はげのような皮膚のアンドロゲン関連疾患の治療のために利用される。これらの用途のいずれかのために使用された場合、抗アンドロゲンは通常の局所的な担体または希釈剤とともに好ましくは局所的に投与される。局所的に使用される場合、希釈剤または担体は、所望されない全身的影響を引起こし得る血液の流れまたは他の組織への有効成分の経皮浸透を促進しないことが望ましい。この化合物が皮膚に局所的担体または希釈剤中で投与される場合、その担体または希釈剤は、たとえば任意のゲル、クリーム、ローション、軟膏、液体もしくは非液体担体、乳化剤、溶媒、液体希釈剤、または皮膚もしくは他の生きている動物の組織に対して有害な影響を及ぼさない他の類似の賦形剤などの、化粧品および医学分野で既知の多くのものから選ばれた任意のものであってもよい。担体または希釈剤は通常数個の成分の混合物であり、これらの成分は液体アルコール、液体グリコール、液体ポリアルキレングリコール、水、液体アミド、液体エステル、液体ラノリンおよびラノリン誘導体ならびに類似の材料を含むが、それらに制限されない。アルコールはエタノール、グリセロール、ソルビトール、イソプロパノール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ヘキシレングリコール、マンニトールおよびメトキシエタノールを含む一価および多価アルコールを含む。典型的な担体もまたエーテル、たとえばジエチルおよびジプロピルエーテル、メトキシポリオキシエチレン、カルボワックス、ポリエチレングリセロール、ポリオキシエチレンおよびソルビトールを含み得る。通常、局所担体は親水性および親油性の溶解度を最大限にするために水およびアルコールの双方を含み、たとえばエタノールまたはイソプロパノールの水との混合物を含む。局所担体はまた通常軟膏およびローションで使用され、化粧品および医学分野で周知の他の様々な成分を含み得る。たとえば、着香料、酸化防止剤、香料、ゲル化剤、カルボキシメチルセルロースのような濃化剤、界面活性剤、安定剤、緩和薬、着色剤および他の類似の薬剤が存在し得る。軟膏、クリーム、ゲルまたはローションの有効成分の濃度は典型的には約３から２０パーセントであり、好ましくは５パーセントと１０パーセントの間であり、最も好ましくは５パーセントである（ローション、クリーム、ゲルまたは軟膏の総重量に対する重量で）。好ましい範囲内で、より高い濃度を使用して、ローション、軟膏、ゲルまたはクリームをより少ない量でまたはより少ない頻度で適用しながら適切な投与量が達成できる。以下の非制限的な例は局所クリーム、ローション、ゲルおよび軟膏の調製をそれぞれ示す。これらの賦形剤に加えて、当業者は特定の皮膚科学的要求に適応するために他の賦形剤を選択し得る。実施例２３実施例２４実施例２５抗アンドロゲンが全身的に投与される場合、抗アンドロゲンは経口または非経口的に好ましくは投与される。当然所望される作用部位が皮膚である場合には局所投与が好ましい。活性な処方物の濃度は製薬組成物を投与する方法に依存して既知の態様で変化する。経口投与に適切な組成物は少なくとも１つの抗アンドロゲンの阻害剤を好ましくは含んでもよく、前記製薬組成物におけるすべてのそのような抗アンドロゲンの総濃度は（重量で）組成物の約１％から９５％であり、好ましくは約５％から約２０％である。複数の抗アンドロゲンの組合わせが使用される場合には、すべての抗アンドロゲンの合計の総投与量は上に記載された投与範囲に等しくなければならない。抗アンドロゲンの血液レベルは、吸収および代謝の個々のばらつきを考慮に入れた適切な投与量の好ましい基準となる。薬事上許容できる希釈剤は好ましくはスターチまたはラクトースである（タートラジン（tartrazine）を含むまたは含まない）。非経口注射のために調製される場合、抗アンドロゲンは約１．０ｍｇ／ｍｌと約１００ｍｇ／ｍｌとの間（好ましくは約２．０ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌ）の濃度で好ましくは添加される。全身的が活性が所望される場合、抗アンドロゲンは、血清濃度が所望されるレベルとなるのに十分な態様および投与量で投与すればよい。血清抗アンドロゲン濃度は、典型的にはリットル当り１０と２０００マイクログラムとの間で維持されるべきであり、好ましくはリットル当り１００と１０００マイクログラムとの間で維持され、最も好ましくはリットル当り２００と５００マイクログラムとの間で維持されるべきである。適切な血清レベルもまた治療に対する患者の応答によって評価され得る。局所的な患者に対して、所望される血清濃度を達成するのに適切な抗アンドロゲンの投与量は、経口投与された場合、５０ｋｇの体重当り１日当り１０と２０００ミリグラムとの間の活性成分である。注射による投与の場合には、５０ｋｇの体重当り１日当り約１から２０００ｍｇが推奨され、好ましくは１０から１００が推奨される。局所用途のために、ローション、軟膏、ゲルまたはクリームは、過剰分がはっきりと見えないように皮膚に完全にすり込む必要があり、皮膚は好ましくは少なくとも３０分間はその部分を洗うべきではない。適用量は１回の適用当り平方センチメートル当り少なくとも０．０２ミリグラムの抗アンドロゲン（好ましくは０．１から１ｍｇ／ｃｍ²）を与えるべきである。ほぼ規則正しい間隔で１日当り１から６回、たとえば１日当り３回効果的な領域に局所組成物を塗布することが望ましい。この発明のいくつかの実施例において、この発明の抗アンドロゲンは組合わせ治療の一部として別の有効成分と組合わせて使用される。たとえば、新規の抗アンドロゲンは別の５α−レダクターゼ阻害剤とともに使用され、この阻害剤は抗アンドロゲンと同じ製薬組成物に組込まれてもよいし、または別に投与されてもよい。活性化合物は抗アンドロゲンおよび５α −レダクターゼ阻害活性の双方を有してもよいし、これらの活性のどちらかまたは双方を強化するために別の化合物が補足されてもよい（たとえば別の抗アンドロゲンまたは５α−レダクターゼの別の阻害剤）。組合わせ治療はまたテストステロンまたはその前駆物質の生成を阻害する１つ以上の化合物を使用する治療を含み得る。この発明のいくつかの好ましい実施例において、局所製薬組成物はさらにステロイド５αレダクターゼ活性の阻害剤を含む。そのような阻害剤の１つ（「プロスカー（Proscar）」）は、メルク・シャープ・アンド・ドーム（Merck Sharp and Dohme）から商業的に入手可能である。他のそのような阻害剤はＥＭ −７３５およびＥＭ−６３８であり、その合成は以下のとおりである。１７β−ヒドロキシ−１７α−ブチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１− エン−３−オン（ＥＭ−７３５）の調製１７β−ヒドロキシ−５−オキソ−Ａ−ノル−３，５−セコアンドロスタン− ３−オイック酸（ａ）ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２Ｌ）中の酢酸テストステロン（ＵＳＡ，ＮＨ、ウィルトン（Wilton）、Steral oids Inc．から入手可能）（２００ｇ、０．６０５ｍｏｌ）の撹拌された混合物に対して、４６０ｍＬの水中の炭酸ナトリウム（９６．３ｇ、０．９０８ｍｏｌ）の溶液が添加された。この混合物は還流に供され、温水（７５℃）中の過ヨウ素酸ナトリウム（８９３．８ｇ、４．１７ｍｏｌ）および過マンガン酸カリウム（７０．８ｇ、０．４５ｍｏｌ）の溶液が、還流温度が維持されている間徐々に（１時間）添加された。この反応物は３０℃ まで冷却され、１５分後固体は濾過によって除去された。この固体は８００ｍＬの水で洗浄され、合された濾液は減圧下で濃縮され、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールのほとんどが除去された（最終容量１．０Ｌ）。残留水溶液は冷却され、濃塩酸溶液でｐＨ３．０まで酸性化された。この水溶液は塩化メチレン（４×８００ｍＬ）で抽出され、合された有機相は水で洗浄され、乾燥され、固体になるまで濃縮された。このようにして得られた固体は、１２時間メタノール（２．０Ｌ）中のＮａＯＨ（３４．３ｇ、０．８５７ｍｏｌ）での還流によって酢酸エステル加水分解にかけられた。反応混合物は４００ｍＬまで濃縮され、水（６００ｍＬ）で希釈され、ｐＨ３に酸性化された。この固体は濾過され、水で洗浄され乾燥された。濾液は塩化メチレン（３×１．０Ｌ）で抽出され、合された有機相はシロップに濃縮された。沈殿物およびシロップの双方は沸騰ＥｔＯＡｃで振られ、一晩０℃で冷却され、１２５ｇ（６７％収率）の無色の結晶、ｍｐ２０５−２０７℃を与えた。１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３− オン（ｂ）シュレンク管において、室温でエチレングリコール（８０ｍＬ）中のセコ酸ａ（８．０ｇ、２５．９８ｍｍｏｌ）の混合物にＭｅＮＨ₂が飽和するまで泡立てられた。透明な黄色がかった溶液は１８０℃まで徐々に（３℃／分）加熱され、１時間この温度で保持された。反応混合物は１０℃まで冷却され、水（８０ｍＬ）が撹拌しながら添加された。固体は濾過され、水（２０ｍＬ）で洗浄され、乾燥されて６．１ｇの化合物ｂ（８１％）、ｍｐ１８１−１８３℃が得られた。１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（ｃ）酢酸（９９．９％、１３０ｍＬ）中の化合物ｂ（６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液が、４５ｐ．ｓ．ｉ．において酸化白金（６００ｍｇ）の存在下で水素化され、室温から開始され１２時間にわたって６０℃まで加熱された。反応混合物は冷却され、濾過された。触媒は酢酸（３０ｍＬ）で洗浄され、合された濾液は固体（５．５ｇ、９１％）まで濃縮された；ｍｐ１７８−１８０℃。４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン（ｄ）塩化メチレン（２６０ｍＬ）中の化合物ｃ（７．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対して、クロロクロム酸ピリジニウム（８．１ｇ、３７ｍｍｏｌ）が添加され、この混合物は室温で３時間撹拌された。内容物は沈殿物を除去するためにフロリジル（３０−６０メッシュ）を通され、濾液は水（２×２００ｍＬ）で洗浄され乾燥された。結果として生じる残渣は「フラッシュ」カラムクロマトグラフィによって精製され、ジオンｄ（４．４ｇ、６１％）が得られた；ｍｐ１２６−１２８℃。１７β−ヒドロキシ−１７α−（１′−ブチニル）−４−メチル−４−アザ− ５α−アンドロスタン−３−オン（ＥＭ−７２８） −２０℃で乾燥ｎ−ヘキサン（１５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（８．３５ｇ、８２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ｎ−ブチルリチウム（３３ｍＬ、８２．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）が添加され、次に１００ｍＬの乾燥ジエチルエーテルが添加された。この混合物はアルゴン雰囲気下、−２０℃で１時間撹拌された。１−ブチンが−５０℃でジエチルエーテル（１０ｍＬ）に泡立てられた（約１．０ｇ／分の速度で）。ジエチルエーテル（５．５ｅｑ．）中の１−ブチンの冷却された溶液が−５０℃でＬＤＡ溶液に加えられた。１０分後、１−ブチニルリチウムの溶液が−５０℃でジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中の４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３，１７−ジオンｄ（５．０ｇ、１６．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加された。１時間後、反応物は０℃まで温められ、室温で１２時間撹拌された。この反応物は飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で反応停止され、水（１００ｍＬ）で希釈された。有機相が分離除去され、水相は酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出された。合された有機相は無水硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、濃縮されて粗混合物を与え、この粗混合物は「フラッシュ」カラムクロマトグラフィ（Ｃ₆Ｈ₁₄：ＣＨ₃ ＣＯＣＨ₃：ＥｔＯＡｃ、７５：１０：１５から５５：３０：１５）によって精製され、７１％収率で４．２０ｇのＥＭ−７２８が得られた。ｍｐ１５５−１５７℃；ＩＲνｃｍ^-1（ＫＢｒ）３３３５，２９４７，２８７０，１６２４，１６０９，１４４４，１３９９，１３１６，１２４０，１０５２，１０２４；¹Ｈ− ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：０．８４（ｓ，３Ｈ，１８ −ＣＨ₃），０．９０（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ₃），０．７８−１．０１（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，３Ｈ，４′−ＣＨ₃），１．２５−１．４９（ｍ，９Ｈ），１．５０−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０,.７．４，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０ ,.５．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，３′ −ＣＨ₂），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ，４−ＮＣＨ₃），３．１４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．６Ｈｚ，１Ｈ，５α−Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：１７０．８，８７．８（２′−Ｃ），８２．９（１７− Ｃ），７９．８（１′−Ｃ），６５．８，５１．７，４９．９，４７．０，３９．１，３６．５，３５．０，３３．０，３２．７，３１．６，２９．８，２９．１，２５．３，２３．０，２２．６，２０．９，１４．１，１２．９，１２．５．ＥＩ−ＭＳｍ／ｓ（相対強度）３５７（Ｍ⁺，９４），３４２（１００），３２８（４８），２６２（９４），２４８（２７），２０６（２２），１３８（２５），１２４（６３），１１２（６１），９６（３３），７９（２４），７０（８５）．Ｃ₂₃Ｈ₃₅Ｏ₂Ｎに対するＨＲＭＳ計算値，３５７．２６８８．実測値３５７．２６６２。１７β−ヒドロキシ−１７α−ブチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３ −オン（ＥＭ−７００）酢酸エチル（６０ｍＬ）中のＥＭ−７２８（１．０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対して、活性炭（パラジウム含有量１０％）上の０．１０ｇのパラジウムが添加された。フラスコは２２ｍｍＨｇ下で排気され、３回水素が流された。混合物は室温で３時間風船に充填されたＨ₂圧力下で撹拌された。反応混合物は登録商標セライト（Celit e）５２１を通して濾過され、酢酸エチルで洗浄された。溶媒の除去により粗生成物が得られ、この粗生成物は溶離剤（Ｃ₆Ｈ₁₄：ＣＨ₃ＣＯＣＨ₃、７：３）を使用する短い「フラッシュ」シリカゲルカラムを通され、９５％収率で０．９６ｇの化合物ＥＭ−７００が得られた。ｍｐ１４７−１４９℃；ＩＲνｃｍ^-1（ＫＢｒ）₃４１７，２９４８，２８６６，１６２８，１４５７，１４２９，１３９５，１３０５，１２３７，１１１２，１０２６；¹Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：０．８８（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ₃），０．９０（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ₃），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１，７．０Ｈｚ，３Ｈ，４′ −ＣＨ₃），０．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，４．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１４−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．６１（ｍ，１８Ｈ），１．７８ −１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ，４−ＮＣＨ₃），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１２．６Ｈｚ，１Ｈ，５α−Ｈ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：１７０．８，８３．２，６５．８，５２．０，５０．１，４６．６，３６．５（２Ｃ），３５．３，３４．４，３３．０，３１．５，３０．０，２９．１（２Ｃ），２５．８，２５．４，２３．６（２Ｃ），２０．８，１４．５，１４．２，１２．４；ＥＩ−ＭＳｍ／ｓ（相対強度）３６１（Ｍ⁺，８６），３４６（１８），３３２（４７），３０４（６６），２８６（４９），２６２（８５），２４８（５６），２３４（５７），１４０（４０），１２４（６５），１１３（８４），９５（３１），７０（１００）．Ｃ₂₃ Ｈ₃₉Ｏ₂Ｎに対するＨＲＭＳ計算値，３６１．２９８０：実測値３６１．２９７９。１７β−ヒドロキシ−１７α−ブチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１− エン−３−オン（ＥＭ−７３５）アルゴン導入口、還流冷却器、添加漏斗、機械的撹拌器および浸漬温度計を備えた５０ｍＬの三つ口丸底フラスコの中に２５ｍＬのジオキサンがチャージされ、次に０．９６ｇ（２．６６ｍｍｏｌ）のＥＭ−７００が撹拌しながら少しずつチャージされた。この懸濁液に対して、０．７３ｇ（３．１９ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロ−５，６−ジアシノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が少しずつ添加された。フラスコは排気され（２２″Ｈｇ）、アルゴンが３回流された。この撹拌された懸濁液に対して、５ｍＬ／分の速度で添加漏斗を介してビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセタミド（ＢＳＴＦＡ、１．９８ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）が添加された。温度は３０分の期間の間に２２℃から２５℃までゆっくりと上昇し、固体のほとんどはこの期間の間に溶解して透明な溶液が得られた。この溶液は２２℃で１８時間撹拌された（その後２つのジアステレオマーの付加物の形成がＴＬＣによって観察された）。この溶液は非常に緩やかな還流が維持されるようにオイル・バスにおいて加熱された（バス温度１２０℃、内部温度１０８℃）。１６時間後反応混合物は２２℃まで冷却され、５０ｍＬの塩化メチレンと９．２ｍＬの１％の重亜硫酸ナトリウム水溶液との混合物に注がれた。この不均一な混合物は１５分間撹拌され、濾過されて沈殿ヒドロキノンを除去した。暗赤色の有機層が分離され、２０ｍＬの６Ｎ塩化水素溶液で洗浄され、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄され、乾燥され濃縮された。粗生成物はテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）、水（１２．５ｍＬ）および酢酸（氷酢酸、２５ｍＬ）の混合物に溶解され、３時間５５℃で撹拌された。溶媒が除去され、残渣が得られ、この残渣は４０ｍＬの水で希釈され、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出された。合された有機相は５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄され、乾燥され濃縮された。結果として生じる残渣はさらにシリカゲルクロマトグラフィ（Ｃ₆Ｈ₁₄：ＣＨ₃ＣＯＣＨ₃、９５：５から７０：３０）によって精製され、０．４１２ｇ（収率４３％）の所望された生成物ＥＭ−７３５が得られた。ｍｐ１９４−１９６℃；ＩＲνｃｍ^-1（ＫＢｒ）３３９７，２９４６，２８６６，１６５８，１６０２，１４３４，１４００，１０９９，１０１３，８２０；¹Ｈ −ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：０．８９（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ₃），０．９３（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ₃），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．６，７．９Ｈｚ，３Ｈ，４′−ＣＨ₃），０．９０−１．０１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３５−１．５３（ｍ，９Ｈ），１．５５−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝３．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ，４−ＮＣＨ₃），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１３．１Ｈｚ，１Ｈ，５α−Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ）；¹³Ｃ −ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：１６５．６，１４８．７，１２３．２，８３．２，６３．９，５０．０，４７．９，４６．７，３９．６，３６．５，３５．６，３４．４，３１．５，２９．８，２７．６，２４．４，２３．６（２Ｃ），２１．０，１４．６，１４．２，１２．２；ＥＩ−ＭＳｍ／ｓ（相対強度）３５９（Ｍ⁺，８６）３４４（１２），３０２（３２），２８４（１５），２６０（８１），２４６（２７），２３２（２６），１３７（４４），１２４（１００），１１３（４６），７０（５３）．Ｃ₂₃Ｈ₃₇Ｏ₂に対するＨＲＭＳ計算値，３５９．２８２４；実測値３５９．２８０５。１７（２′，３′α）−２′，５′−ジヒドロフラン−４−メチル−４−アザ −５α−アンドロスタン−３−オン（ＥＭ−６３８）の調製１７β−ヒドロキシ−１７α−（３′−ヒドロキシ−１′−プロペニル）−４ −メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン１０ｍｌの無水ピリジン中のアルキン（１００ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）に対して、３０ｍｇのＰｄ／ＣａＣＯ₃が添加された。この溶液は真空と水素とで交互に３回パージされ、次に室温で大気圧下において３時間の期間にわたって水素化された。もはや出発原料が残らなくなった時、反応混合物はセライト上で濾過され、粗生成物が得られ、この粗生成物は溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨ（９：１）を使用する「フラッシュ」クロマトグラフィにかけられ、７３ｍｇの生成物（７３％）が得られた。１７（２′，３′α）−２′，５′−ジヒドロフラン−４−メチル−４−アザ −５α−アンドロスタン−３−オン（ＥＭ−６３８）３０ｍＬの無水ピリジン中の１７β−ヒドロキシ−１７α−（３′−ヒドロキシ−１′−プロペニル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（７３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液が、ｐ−ＴｓＣｌ（８００ｇ、４．０ｍｍｏｌ）に対して添加され、室温で６時間撹拌された。ピリジンは蒸発され、反応混合物はＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出された。粗混合物は溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨ（９：１）を使用する「フラッシュ」クロマトグラフィによって精製され、８８％収率で４２０ｍｇのＥＭ−６３８が得られた。ＩＲνｃｍ^-1（ＫＢｒ）₃０４５（二重結合），１６４６（アミド）；¹Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：０．８７（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ₃），０．８８（ｓ，３Ｈ，１９−ＣＨ₃），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ，４−ＮＣＨ₃ ），３．０（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ，５α−Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ₂），５．７８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）．¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ１７０．８，１３２．１，１２４．４，１００．６，７４．４，６５．８，５２．０，５０．８，４５．８，３６．４，３５．５，３４．８，３２．９，３２．９（２Ｃ），２９．８，２９．１，２９．０，２５．３，２３．１，２０．６，１４．２，１２．３．Ｃ₂₂Ｈ₃₃Ｏ₂Ｎに対するＨＲＭＳ計算値，３４３．２５０２；実測値３４３．２５２４。５α−レダクターゼ阻害剤は従来の濃度で処方され、従来の投与量、たとえば上に述べた抗アンドロゲンに対するのと同一の濃度および投与量で投与される。５α−レダクターゼ阻害剤および抗アンドロゲンを含む組合わせ治療は、その低減により患者の中には望ましくない副作用を起こす場合があるテストステロンレベルを大幅に低減することなく、２つの異なったメカニズムによってアンドロゲン受容体の活性化を阻害する有利な効果を有する。特有の場合、つまり前立腺癌または他のアンドロゲン関連疾患が治療に合った応答をしていない場合には、テストステロンレベルを下げるように設計された共同的な治療も使用され得る（たとえば当該技術分野で既知のＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストを投与することによる外科または化学的去勢）。この発明を特定の実施例に関連して説明してきたが、他の多くの変形および変更ならびに他の用途が当業者には明らかであろう。請求の範囲によって規定される本発明は特定のこの開示に制限されるものではない。

【手続補正書】【提出日】１９９６年３月２７日【補正内容】（１）明細書第７頁第７行、第８頁第１３行および第６８頁第９行の「座瘡」を「座瘡」に補正する。（２）明細書第１６頁第７〜８行の「ゲル（フラッシュ）上でクロマトグラフィ」を「ゲル上でクロマトグラフィ（フラッシュ）」に補正する。（３）明細書第１８頁第８〜９行の「短い時間期間」を「短時間」に補正する。（４）明細書第１８頁第１４〜１５行の「シリカゲル（フラッシュ）上でクロマトグラフィ」を「シリカゲル上でクロマトグラフィ（フラッシュ）」に補正する。（５）明細書第５４頁第１６〜１７行の「ゲル（フラッシュ）上でクロマトグラフィ」を「ゲル上でクロマトグラフィ（フラッシュ）」に補正する。（６）明細書第５７頁第６行の「付加的な」を「さらに」に補正する。（７）明細書第６６頁第８行の「投与された」を「投与される」に補正する。（８）明細書第６６頁第１５行の「処方された」を「処方される」に補正する。（９）明細書第７２頁第２２行の「全身的が活性」を「全身性の活性」に補正する。（１０）明細書第７３頁第７行の「局所的な患者」を「典型的な患者」に補正する。（１１）請求の範囲を別紙のとおり補正する。請求の範囲１．以下の分子式の抗アンドロゲン化合物。この式において点線は任意に取捨選択可能なπ結合であり、Ｒ⁴は−Ｈまたは−ＣＨ₃であり、Ｒ⁶は−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃またはハロゲンであり、かつＲ^17αは、Ａ）少なくとも３つの介在原子分、分子式ＩのＤ環から離れた少なくとも１つの炭素原子を有し、かつ４つより多い介在原子分、前記Ｄ環から離れた炭素原子を有さない不飽和炭化水素部、Ｂ）少なくとも３つの介在原子分、前記Ｄ環から離れた少なくとも１つのハロゲン原子を有し、かつ４つより多い介在原子分、前記Ｄ環から離れた炭素原子を有さないハロゲン化された不飽和炭化水素部、およびＣ）少なくとも３つの介在原子分、前記Ｄ環から離れた少なくとも１つのハロゲン原子を有し、かつ４つより多い介在原子分、前記Ｄ環から離れた炭素原子を有さないハロアルキル部からなるグループから選択され、但しＲ^17αは、Ｒ ⁴およびＲ⁶がどちらも水素である場合には以下の基ではない。２．以下の化合物からなるグループから選択される、請求項１に記載の抗アンドロゲン化合物。１７α−（４′−ヨードブチニル）−１７β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３−オン、１７α−（５′−クロロペンチニル）−１７β−ヒドロキシ−６α−メチル− ４−アンドロステン−３−オン、１７α−（５′−ヨードペンチニル）−１７β−ヒドロキシ−６α−メチル− ４−アンドロステン−３−オン、１７α−（４′−クロロブチニル）−１７β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３−オン、および１７α−（５′−クロロペンチニル）−１７β−ヒドロキシ−６−メチル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン３．以下の分子式に生体内で変換されるプロドラッグ。この式において点線は任意に取捨選択可能なπ結合であり、Ｒ⁴は−Ｈまたは−ＣＨ₃であり、Ｒ⁶は−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃またはハロゲンであり、かつＲ^17αは、Ａ）少なくとも３つの介在原子分、分子式ＩのＤ環から離れた少なくとも１つの炭素原子を有し、かつ４つより多い介在原子分、前記Ｄ環から離れた炭素原子を有さない不飽和炭化水素部、Ｂ）少なくとも３つの介在原子分、前記Ｄ環から離れた少なくとも１つのハロゲン原子を有し、かつ４つより多い介在原子分、前記Ｄ環から離れた炭素原子を有さないハロゲン化された不飽和炭化水素部、およびＣ）少なくとも３つの介在原子分、前記Ｄ環から離れた少なくとも１つのハロゲン原子を有し、かつ４つより多い介在原子分、前記Ｄ環から離れた炭素原子を有さないハロアルキル部からなるグループから選択され、但しＲ^17αは、Ｒ ⁴およびＲ⁶がどちらも水素である場合には以下の基ではない。４．前記プロドラッグは以下のグループから選択される、請求項３に記載のプロドラッグ。（i）および（ii）式においてＲ³およびＲ′³は生体内でケト基に変わる部分である。５．前記Ｒ′³は、からなる置換または非置換成分のグループから選択される、請求項４に記載のプロドラッグ。６．前記Ｒ³はアルキルオキシおよびアシルオキシからなるグループから選択される、請求項４に記載のプロドラッグ。７．前記化合物が以下の分子式を有することを特徴とする、請求項１に記載の抗アンドロゲン化合物。式において、ｎは２または３であり、かつＸは塩素、臭素またはヨウ素である。８．前記Ｒ ^17αは以下の（i）および（ii）から選択される、請求項１に記載の抗アンドロゲン化合物。（i）および（ii）式において、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素であり、Ｒ¹⁰⁰はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなるグループから選択され、ｎは２または３であり、かつ点線は任意に取捨選択可能なπ結合である。９．薬事上許容される希釈剤または担体、および治療に効果的な量の請求項１、２、７または８のいずれか１項に記載の抗アンドロゲン化合物の少なくとも１つを含む、製薬組成物。１０．薬事上許容される希釈剤または担体、および治療に効果的な量の請求項３〜６のいずれか１項に記載のプロドラッグの少なくとも１つを含む、製薬組成物。１１．前記希釈剤または担体が局所的使用に適したものであり、かつ前記抗アンドロゲン化合物が前記ＥＭ２５０である、請求項９に記載の製薬組成物。１２．前記希釈剤または担体が全身性の使用に適したものであり、かつ前記抗アンドロゲン化合物が前記ＥＭ２５０ではない、請求項９に記載の製薬組成物。１３．薬剤として使用することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。１４．座瘡、多毛症、脂漏症、脱毛症または男性の若はげの治療または予防のための薬剤の製造における請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。１５．製薬的希釈剤もしくは担体と共に、または製薬的希釈剤もしくは担体なしで、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として含む、座瘡、多毛症、脂漏症、脱毛症または男性の若はげを治療または予防するための薬剤。１６．効果的な量の請求項１１の製薬組成物を含む、座瘡、多毛症、脂漏症、脱毛症または男性の若はげを治療または予防するための薬剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ (72)発明者メラン，イブカナダ、ジィ・１・ダブリュ３・エイ・１ケベック州、サント―フォワ、プラース・モントルー、3101 (72)発明者サン，シャンカール・エムカナダ、ジィ・１・ブイ４・ジェイ・７ケベック州、サント―フォワ、ジャン・テュラン、2356、ヌメロ・７

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の分子式の抗アンドロゲン化合物。この式において点線は任意に取捨選択可能なπ結合であり、Ｒ⁴は−Ｈまたは−ＣＨ₃であり、Ｒ⁶は−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃またはハロゲンであり、つかつＲ^17αはＡ）少なくとも３つの介在原子分、分子式ＩのＤ環から離れた少なくとも１つの炭素原子を有し、かつ４つより多い介在原子分、前記Ｄ環から離れた炭素原子を有さない不飽和炭化水素部、Ｂ）少なくとも３つの介在原子分、前記Ｄ環から離れた少なくとも１つのハロゲン原子を有し、かつ４つより多い介在原子分、前記Ｄ環から離れた炭素原子を有さないハロゲン化された不飽和炭化水素部、およびＣ）少なくとも３つの介在原子分、前記Ｄ環から離れた少なくとも１つのハロゲン原子を有し、かつ４つより多い介在原子分、前記Ｄ環から離れた炭素原子を有さないハロアルキル部からなるグループから選択され、ただしＲ^17αは、Ｒ⁴またはＲ⁶がどちらも水素である場合にはではない。２．Ｒ１７ａがブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンニチル、ハロブテニル、ハロブチニル、ハロペンテニル、ハロペンチニル、ハロブチルおよびハロペンチルからなるグループから選択される、請求項１に記載の抗アンドロゲン化合物。３．以下の分子構造を有する抗アンドロゲン化合物。１７α−（４′−ヨードブチニル）−１７β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３−オン４．１７α−（５′−クロロペンチニル）−１７β−ヒドロキシ−６α−メチル−４−アンドロステン−３−オン、１７α−（５′−ヨードペンチニル）−１７β−ヒドロキシ−６α−メチル−４ −アンドロステン−３−オン、１７α−（４′−クロロブチニル）−１７β−ヒドロキシ−４−アンドロステン −３−オン、および１７α−（５′−クロロペンチニル）−１７β−ヒドロキシ−６−メチル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンからなるグループから選択される、抗アンドロゲン化合物。５．以下の分子式に生体内で変換されるプロドラッグ。この式において点線は任意に取捨選択可能なπ結合であり、Ｒ⁴は−Ｈまたは−ＣＨ₃であり、Ｒ⁶は−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃またはハロゲンであり、かつＲ^17αはＡ）少なくとも３つの介在原子分、分子式ＩのＤ環から離れた少なくとも１つの炭素原子を有し、かつ４つより多い介在原子分、前記Ｄ環から離れた炭素原子を有さない不飽和炭化水素部、Ｂ）少なくとも３つの介在原子分、前記Ｄ環から離れた少なくとも１つのハロゲン原子を有し、かつ４つより多い介在原子分、前記Ｄ環から離れた炭素原子を有さないハロゲン化された不飽和炭化水素部、およびＣ）少なくとも３つの介在原子分、前記Ｄ環から離れた少なくとも１つのハロゲン原子を有し、かつ４つより多い介在原子分、前記Ｄ環から離れた炭素原子を有さないハロアルキル部からなるグループから選択され、ただしＲ^17αは、Ｒ⁴またはＲ⁶がどちらも水素である場合にはではない。６．前記プロドラッグは以下の分子式を有する、請求項５に記載のプロドラッグ。式においてＲ³は生体内でケト基に変わる部分である。７．前記プロドラッグは以下の分子式を有する、請求項５に記載のプロドラッグ。式においてＲ′³は生体内でケト基に変わる部分である。８．Ｒ′³はからなる飽和または不飽和部分のグループから選択される、請求項７に記載のプロドラッグ。９．Ｒ³はアルキルオキシおよびアシルオキシからなるグループから選択される、請求項５に記載のプロドラッグ。１０．前記化合物が以下の分子式を有することを特徴とする、請求項１に記載の抗アンドロゲン化合物。式において、ｎは２または３であり、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素である。１１．Ｒ^17αはである、請求項１に記載の抗アンドロゲン化合物。１２．Ｒ^17αはであり、Ｒ¹⁰⁰はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなるグループから選択され、ｎは２または３であり、かつ点線は任意に取捨選択可能なπ結合である、請求項１に記載の抗アンドロゲン化合物。１３．薬事上許容される希釈剤または担体および治療に効果的な量の少なくとも１つの以下の分子式の抗アンドロゲン化合物を含む製薬組成物。この式において点線は任意に取捨選択可能なπ結合であり、Ｒ⁴は−Ｈまたは−ＣＨ₃であり、Ｒ⁶は−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃またはハロゲンであり、かつＲ^17αはＡ）少なくとも３つの介在原子分、分子式ＩのＤ環から離れた少なくとも１つの炭素原子を有し、かつ４つより多い介在原子分、前記Ｄ環から離れた炭素原子を有さない不飽和炭化水素部、Ｂ）少なくとも３つの介在原子分、前記Ｄ環から離れた少なくとも１つのハロゲン原子を有し、かつ４つより多い介在原子分、前記Ｄ環から離れた炭素原子を有さないハロゲン化された不飽和炭化水素部、およびＣ）少なくとも３つの介在原子分、前記Ｄ環から離れた少なくとも１つのハロゲン原子を有し、かつ４つより多い介在原子分、前記Ｄ環から離れた炭素原子を有さないハロアルキル部からなるグループから選択され、ただしＲ^17αは、Ｒ⁴またはＲ⁶がどちらも水素である場合にはではない。１４．薬事上許容される希釈剤または担体および治療に効果的な量のクレーム１の少なくとも１つの抗アンドロゲン化合物を含む製薬組成物であって、Ｒ^17α はブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ハロブテニル、ハロブチニル、ハロペンテニル、ハロペンチニル、ハロブチルおよびハロペンチルからなるグループから選択される、製薬組成物。１５．薬事上許容される希釈剤または担体および以下の分子構造、１７α−（４′−ヨードブチニル）−１７β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３−オンを有する治療的に効果的な量の少なくとも１つの抗アンドロゲン化合物を含有する、製薬組成物。１６．薬事上許容される希釈剤または担体、ならびに１７α−（５′−クロロペンチニル）−１７β−ヒドロキシ−６α−メチル− ４−アンドロステン−３−オン、１７α−（５′−ヨードペンチニル）−１７β−ヒドロキシ−６α−メチル−４ −アンドロステン−３−オン、１７α−（４′−クロロブチニル）−１７β−ヒドロキシ−４−アンドロステン −３−オン、および１７α−（５′−クロロペンチニル）−１７β−ヒドロキシ−６−メチル−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンからなるグループから選択される治療的に効果的な量の少なくとも１つの抗アンドロゲン化合物を含有する製薬組成物。１７．薬事上許容される希釈剤または担体および生体内で以下に変換される治療的に効果的な量の少なくとも１つのプロドラッグを含む製薬組成物。この式において点線は任意に取捨選択可能なπ結合であり、Ｒ⁴は−Ｈまたは−ＣＨ₃であり、Ｒ⁶は−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃またはハロゲンであり、かつＲ^17αはＡ）少なくとも３つの介在原子分、分子式ＩのＤ環から離れた少なくとも１つの炭素原子を有し、かつ４つより多い介在原子分、前記Ｄ環から離れた炭素原子を有さない不飽和炭化水素部、Ｂ）少なくとも３つの介在原子分、前記Ｄ環から離れた少なくとも１つのハロゲン原子を有し、かつ４つより多い介在原子分、前記Ｄ環から離れた炭素原子を有さないハロゲン化された不飽和炭化水素部、およびＣ）少なくとも３つの介在原子分、前記Ｄ環から離れた少なくとも１つのハロゲン原子を有し、かつ４つより多い介在原子分、前記Ｄ環から離れた炭素原子を有さないハロアルキル部からなるグループから選択され、ただしＲ^17αは、Ｒ⁴またはＲ⁶がどちらも水素である場合にはではない。１８．薬事上許容される希釈剤または担体および治療的に効果的な量の請求項５の少なくとも１つのプロドラッグを含む製薬組成物であって、前記プロドラッグは以下の分子式を有する製薬組成物。式において、Ｒ³は生体内でケト基に変換する部分である。１９．薬事上許容される希釈剤または担体および治療的に効果的な量の請求項５の少なくとも１つのプロドラッグを含む製薬組成物であって、前記プロドラッグは以下の分子式を有する製薬組成物。式において、Ｒ′³は生体内でケト基に変換する部分である。２０．薬事上許容される希釈剤または担体および治療的に効果的な量の請求項７の少なくとも１つのプロドラッグを含む製薬組成物であって、Ｒ′³はからなる飽和または不飽和部分のグループから選択される、製薬組成物。２１．薬事上許容される希釈剤または担体および治療的に効果的な量の請求項６の少なくとも１つのプロドラッグを含む製薬組成物であって、Ｒ³はアルキルオキシおよびアシルオキシからなるグループから選択される、製薬組成物。２２．薬事上許容される希釈剤または担体および治療的に効果的な量の請求項１の少なくとも１つの抗アンドロゲン化合物を含む製薬組成物であって、前記化合物は以下の分子式を有する、製薬組成物。式において、ｎは２または３であり、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素である。２３．薬事上許容される希釈剤または担体および治療的に効果的な量の請求項１の少なくとも１つの抗アンドロゲン化合物を含む製薬組成物であって、Ｒ^17α はである、製薬組成物。２４．薬事上許容される希釈剤または担体および治療的に効果的な量の請求項１の少なくとも１つの抗アンドロゲン化合物を含む製薬組成物であって、Ｒ^17α はであり、Ｒ¹⁰⁰はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなるグループから選択され、ｎは２または３であり、点線は任意に取捨選択可能なπ結合である、製薬組成物。２５．座瘡、多毛症、脂漏症、脱毛症および男性の若はげを治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要としている患者に治療的に効果的な量の請求項１、３、４、５のいずれかに記載の抗アンドロゲン化合物、または治療的に効果的な量の請求項１３、１５、１６、１７のいずれかに記載の製薬組成物を投与するステップを含む、方法。２６．前記希釈剤または担体は局所性用途に適しており、前記抗アンドロゲン化合物はＥＭ２５０である、請求項１３に記載の製薬組成物。２７．前記希釈剤または担体は全身性用途に適しており、前記抗アンドロゲン化合物はＥＭ２５０ではない、請求項１３に記載の製薬組成物。