JPH08511552A

JPH08511552A - 新規ホスホノコハク酸誘導体、その製造方法及びこれらの化合物を含有する製剤

Info

Publication number: JPH08511552A
Application number: JP7502422A
Authority: JP
Inventors: ツァクラキディス，クリストス; エッスバイン，アンゲリカ; ツィメルマン，ゲルト; バウス，フリーダー
Original assignee: ベーリンガーマンハイムゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 1993-06-18
Filing date: 1994-06-17
Publication date: 1996-12-03
Also published as: TW311140B; WO1995000522A1; ZA944317B; EP0703919A1; DE4320223A1; ATE170527T1; EP0703919B1; DE59406844D1; CA2166813A1; IL110025A0; ES2123796T3; AU7000994A; US5683994A

Abstract

(57)【要約】Ｉ式：（式中、Ｒ¹、Ｒ²は互いに別々に水素、低級アルキル、シクロアルキル又はアリールメチルであり；Ｒ³、Ｒ⁴は互いに別々に水素、低級アルキルあるいは−ＯＲ⁶又は−ＮＲ⁷Ｒ⁸基の１つ、もしくは一緒にそれらが結合する原子であって、５〜７員カルボ環式環又は１〜２個の異種原子を含有する複素環式環を形成し、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、一環式アリールアルキル、二環式アリール、二アリール、あるいはａ）又はｂ）式の基：を示すか、もしくは一緒にＲ⁴及びそれが結合する炭素原子を示し、所望により置換される５〜７員カルボ環式又は複素環式環を形成し：Ｒ⁶は水素、低級アルキル又はアリールメチルを表し；Ｒ⁷、Ｒ⁸は互いに別々に水素又は低級アルキル、あるいは一緒にそれらが結合する窒素原子を示し、５〜６員複素環式環を形成し；Ｒ⁹は水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、一環式又は二環式アリール、二アリールを示し；Ｒ¹⁰はａ）式の基を示し；Ｘは原子価ダッシュ、酸素又は硫黄を示し；Ｑは酸素、硫黄又は窒素を示し；ａｌｋは原子価ダッシュ、メチレン鎖、２〜６個の炭素原子を有する飽和又は不飽和アルキレン鎖を示し；ｎ＝０〜３；ｍ＝０〜２；及びｐ＝０〜５）の化合物、並びに製薬上許容可能なその塩及びＲ³が水素又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルを示し、Ｒ⁴が水素を示し、Ｒ⁵が水素、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル又はアリールでない場合の、並びにＸが硫黄を示し、Ｒ⁴がＯＲ⁶又はＮＲ⁷Ｒ⁸基の１つを示し、ａｌｋが原子価ダッシュでないばあいの光学異性体、その製造方法、並びにカルシウム代謝障害を治療するためのこれらの化合物を含有する製剤。

Description

【発明の詳細な説明】新規ホスホノコハク酸誘導体、その製造方法及びこれらの化合物を含有する製剤本発明は、新規のホスホノコハク酸誘導体、その製造方法並びにこれらの物質を含有する製剤に関する。本発明のホスホノコハク酸誘導体はカルシウム代謝に優れた作用を示し、したがってカルシウム代謝の障害を治療するのに適していることが判明した。それらは、骨形成及び骨分解が障害を受けた場合に何にも増して用いられ、即ちそれらは骨格系の疾患、例えば骨粗鬆症、パジェット病、ベヒテレフ病等の治療に適している。これらの特性により、それらは尿結石治療に、並びに異所性骨形成の防止に用い得る。さらにそれらは、カルシウム代謝に及ぼすそれらの作用により慢性関節リウマチ、変形性関節症及び変性関節炎を治療する為の基礎を形成する。本発明は、一般式Ｉ：（式中、Ｒ¹、Ｒ²は互いに別々に水素、低級アルキル、シクロアルキル又はアリールメチルであり；Ｒ³、Ｒ⁴は互いに別々に水素、低級アルキルあるいは−ＯＲ⁶又は−ＮＲ⁷Ｒ⁸ 基の１つであるか、もしくはそれらが結合する原子と一緒に５〜７員カルボ環式環又は１〜２個の異種原子を含有する複素環式環を形成し；Ｒ⁵は低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、一環式アリールアルキル、二環式アリール、二アリール、あるいはａ）又はｂ）式の基：を示すか、もしくはＲ⁴及びそれが結合する炭素原子と一緒に、所望により置換され得る５〜７員カルボ環式又は複素環式環を形成し：Ｒ⁶は水素、低級アルキル又はアリールメチルを表し；Ｒ⁷、Ｒ⁸は互いに別々に水素又は低級アルキル、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒に５〜６員複素環式環を形成し；Ｒ⁹は水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、一環式又は二環式アリール、二アリールを示し；Ｒ¹⁰はａ）式の基を示し；Ｘは原子価ダッシュ、酸素又は硫黄を示し；Ｑは酸素、硫黄又は窒素を示し；ａｌｋは原子価ダッシュ、メチレン鎖、２〜６個の炭素原子を有する飽和又は不飽和アルキレン鎖を示し；ｎ＝０〜３；ｍ＝０〜２；及びｐ＝０〜５）の化合物、並びに製薬上許容可能なその塩及びＲ³が水素又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルを示し、Ｒ⁴が水素を示し、Ｒ⁵が水素、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル又はアリールでない場合の、並びにＸが硫黄を示し、Ｒ⁴がＯＲ⁶又はＮＲ⁷Ｒ⁸基の１つを示し、ａｌｋが原子価ダッシュでないばあいの光学異性体に関する。Ｉ式のホスホノコハク酸誘導体はDE-A-23 60 797に既に記載されており、この場合発泡可溶性カルシウム塩の沈殿及び溶解に影響を及ぼすためにＲ³は水素又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルを示し、Ｒ₄は水素を示し、Ｒ⁵は水素又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルを示す。Ｉ式の別の化合物を、以下のケミカルアブストラクトに記載するが、製剤として考え得る使用についての情報は示さない：Ｒ³＝Ｈ又はＣＨ₃；Ｒ⁴＝Ｈ及びＲ⁵＝ＯＣＨ₃の化合物（ＣＡ，105(5):42932 x 及びＣＡ，104(1):5939）。Ｒ³＝Ｈ；Ｒ⁴−Ｈ及びＲ⁵＝置換され得るフェニルの化合物（ＣＡ，115(23):2 55757 n 及びＣＡ，106(21)：176504 p）。低級アルキルは、すべての場合、直鎖又は分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ペンチル又はヘキシル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びペンチルを示す。低級アルケニルは、３〜６個の炭素原子を有する不飽和残基、例えばアリル、ブト−２−エニル、ヘキシ−２，４−ジエニル、上記の全アリルを示す。シクロアルキルは、所望により置換される３〜７員環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル環、特にシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシル環を示す。これらのシクロアルキル残基は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、好ましくはメチル、エチル又はイソプロピル基により、並びにヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ベンジルアミノ基により、あるいは塩素又は臭素により１回又は２回置換され得る。シクロアルケニルは、所望により置換されるシクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロペプテニル環を示す。これらの環は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、好ましくはメチル、エチル又はイソプロピル基、並びに塩素、臭素、又はヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ又はベンジルアミノ基により１回又は２回置換される。残基Ｒ³及びＲ⁴がそれらが結合する炭素原子と一緒にカルボ環式又は複素環式環を形成する場合は、これは飽和又は不飽和５〜７員環、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリドン、ピペリジン、アゼピン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルフォリン、ジオキサン、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ピロリン、ジヒドロフラン又はジヒドロピラン環、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン、モルフォリン、シクロヘキセニル又はジヒドロピラン環である。Ｒ⁴及びＲ⁵がそれらが結合する炭素原子と一緒にカルボ環式又は複素環式環を形成する場合、これは飽和又は不飽和５〜７員環、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリドン、ピペリジン、アゼピン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルフォリン、ジオキサン、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ピロリン、ジヒドロフラン又はジヒドロピラン環、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、又はモルフォリン環である。カルボ環式及び複素環式環は所望により、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、好ましくはメチル、エチル又はイソプロピル基により、並びに塩素、臭素又はヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ又はベンジルアミノ基により、１回又は２回置換され得る。アリールは通常、所望により１回又は数回置換されるフェニル残基を示す。二環式アリールは通常、所望により１回又は数回置換されるインダン、ナフタレン又はアントラセンを示し、好ましくはナフタレン残基を示す。ビアリールは通常、所望により１回又は数回置換されるビフェニル残基を示す。アリール、二環式アリール及びビアリール残基は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、好ましくはメチル、エチル又はイソプロピル基により、並びに塩素、臭素、フッ素又はヒドロキシ、アルコキシ、例えばメトキシ、ベンジルオキシ、アセチルオキシ、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ及びアミジノ基により、所望により１回又は数回置換される。アリールアルキルは通常、非置換あるいは１回又は数回置換されるベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル又はフェニルペンチル残基、好ましくはベンジル、フェネチル又はフェニルペンチル残基を示す。Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル残基、好ましくはメチル、エチル又はイソプロピル、並びに塩素、臭素、フッ素又はヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、アセチルオキシ、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ及びアミジノ基が置換基として考慮される。ａｌｋが飽和又は不飽和、直鎖又は分枝鎖アルキレン鎖である場合、それは例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、２−メチル−プロピレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，３−ジメチルプロピレン、２，２ −ジメチルプロピレン、２−メチル−ブチレン、ヘキシレン、２，３−ジメチルブチレン、２−メチルペンチレン、２−ブテニレン、２−ブチニレン、特にメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、二−メチルプロピレン、ペンチレン、ヘキシレン及び２−ブテニレンのような残基を表す。一般式Ｉの化合物は少なくとも２個の不斉炭素原子を含有し、したがって一般式Ｉの光学的に活性な化合物も本出願の対象物質である。一般式Ｉの化合物は、公知の方法に従って、一般式ＩＩ：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は上記の意味を有し、Ｒ¹¹はメチル、エチル又はベンジル残基を示す）のホスホノコハク酸エステルから鹸化により調製する。一般式ＩＩの化合物は、公知の方法に従って、好ましくはａ）一般式ＩＩＩ：（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ¹は上記と同じ意味を有し、Ｙは脱離基、例えばＨａｌ又はＯ−ＳＯ₂−Ｚ（ここでＨａｌは塩素、臭素又はヨウ素であり、Ｚはメチル、フェニル、ｐ−メチル−フェニル又はｐ−ニトロフェニルである）を示す）のカルボン酸誘導体を一般式ＩＶ：（式中、Ｒ²、Ｒ³及びＲ¹¹は上記の意味を有する）のホスホノ酢酸エステルと反応させ、一般式ＩＩＩの化合物中のＲ⁵が遊離ヒドロキシル基を示す場合は、これは例えばアシルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ又はベンゾイル基のような保護化形態で存在しなければならず、所望により生成されるエステルは部分的に又は完全に鹸化されて一般式Ｉの対応する酸を生成し、あるいはＲ⁴が水素を示す場合には；ｂ）一般式Ｖ：（式中、Ｒ⁵、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は上記の意味を有する）の化合物を一般式ＶＩ：Ｈ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ¹¹）₂ （ＶＩ）（式中、Ｒ¹¹は上記の意味を有する）のジアルキルホスフィットと反応させ、所望により生成されるエステルは部分的に又は完全に鹸化されて対応する酸を生成するか、あるいはＲ³＝Ｒ⁴＝Ｈの場合には；ｃ）一般式ＶＩＩ：（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲＮは上記の意味を有する）の化合物を公知の方法で一般式ＶＩＩＩ：Ｒ⁵−Ｍ（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ⁵は上記の意味を有し、Ｍは水素あるいはアルカリ金属又はアルカリ土類金属を示す）の化合物と反応させ、所望により生成されるエステルは部分的に又は完全に鹸化されて一般式Ｉの対応する酸を生成し、所望により製薬上許容可能な塩に変換するか、あるいは；ｄ）一般式ＩＸ：（式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ¹¹は上記の意味を有する）の化合物を順次塩基、及び一般式Ｘ：（式中、Ｒ²は上記の意味を有する）のクロロカルボン酸エステルと反応させるか、あるいは；ｅ）一般式ＸＩ：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は上記の意味を有する）の化合物を順次塩基、及び一般式ＸＩＩ：ＣＩＰ（Ｏ）（ＯＲ¹¹）₂ （ＸＩＩ）（式中、Ｒ¹¹は上記の意味を有する）の化合物と反応させて調製する。Ｒ³が水素で、工程ｃ）〜ｅ）に従って調製される一般式Ｉの化合物は、所望により、それらを塩基次いで一般式ＸＩＩＩ：Ｒ³−Ｙ（ＸＩＩＩ）（式中、Ｒ³及びＹは上記の意味を有する）の化合物で処理することにより一般式Ｉの他の化合物に変換し得る。ｆ）Ｒ³及びＲ⁴がそれらが結合する炭素原子と一緒に環を形成する一般式Ｉの化合物は、一般式ＸＩＶ又はＸＶ：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹¹及びＹは上記の意味を有する）の化合物を反応させることにより得られる。一般式ＩＩＩの化合物は、Ｙ＝Ｈａｌである場合には、一般式ＸＶＩ：Ｒ⁵−ＣＨＲ⁴ＣＯ₂Ｒ¹ （ＸＶＩ）（式中、Ｒ¹、Ｒ⁴及びＲ⁵は上記の意味を有する）の化合物を文献から公知の方法に従ってハロゲン化するか、あるいはＩＩＩ式中のＹがＯ−ＳＯ₂−Ｚ基を示す場合には、一般式ＸＶＩＩ：（式中、Ｒ¹、Ｒ⁴及びＲ⁵は上記の意味を有する）の化合物のヒドロキシル基を対応するスルホン酸エステルに変換するといった方法で調製する。一般式ＩＶの化合物のいくつかは市販されており（Aldrich-Chemie GmbH u．C o．KG）、特別な場合には公知の方法に従って、一般式ＸＶＩＩＩ：（式中、Ｈａｌ、Ｒ¹及びＲ⁵は上記の意味を有する）のハロゲン酢酸誘導体を一般式ＸＩＸ：Ｐ（ＯＲ¹¹）₃ （ＸＩＸ）（式中、Ｒ¹¹は上記の意味を有する）のトリホスフィットと反応させることにより調製する。一般式Ｖの化合物は、公知の方法に従って、一般式ＸＸ：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は上記の意味を有する）の化合物を脱水することにより調製する。一般式ＶＩの化合物は市販されている（Aldrich Co．）。一般式ＶＩＩの化合物は、十分公知の方法で、一般式ＸＸＩ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は上記の意味を有する）の化合物を一般式ＸＩＸの化合物と反応させることにより調製する。Ｍが水素を示さない場合は、一般式ＶＩＩＩの化合物を文献の方法に従って金属化する。一般式ＩＸのかごは、公知の方法に従って、一般式ＸＸＩＩ：（式中、Ｒ¹、Ｒ⁴及びＲ⁵は上記の意味を有する）の化合物を一般式ＸＸＩＩＩ：Ｈａｌ−ＣＨ₂−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ¹¹）₂ （ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｈａｌ及びＲＮは上記の意味を有する）の化合物でアルキル化することにより得られる。一般式Ｘのクロロカルボン酸エステルは市販されている（Aldrich Co．）。一般式ＸＩのコハク酸誘導体は、公知の方法により、一般式ＸＸＩＩの化合物を一般式ＸＸＩＶ：Ｈａｌ−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ² （ＸＸＩＶ）（式中、Ｈａｌ及びＲ²は上記の意味を有する）のハロ酢酸エステルでアルキル化することにより調製する。一般式ＸＩＩの化合物は市販されている（Aldrich Co．）。Ｙ＝Ｈａｌである場合、一般式ＸＩＩＩの化合物は市販されている；ＹがＯ− ＳＯ₂−Ｚ基を示す場合には、一般式ＸＸＶ：Ｒ³−ＯＨ（ＸＸＶ）（式中、Ｒ³は上記の意味を有する）の市販されているアルコールのヒドロキシル基を対応するスルホン酸エステルに変換する。一般式ＸＩＶ又はＸＶの化合物は、一般式ＸＸＶＩ又はＸＸＶＩＩ：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲＮは上記の意味を有する）の化合物のヒドロキシル基を公知の方法に従って、ハロゲン又は一般式ＸＶＩのスルホン酸エステルに変換する。一般式ＸＶＩのカルボン酸エステルは、公知の方法に従って、一般式ＸＸＶＩＩＩ：Ｒ⁵−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ¹ （ＸＸＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１及びＲ⁵は上記の意味を有する）のカルボン酸エステルをアルキル化することにより得られる。一般式ＸＶＩＩの化合物は、文献の方法に従って、一般式ＸＶＩの適切な化合物を酸化することにより得られる。一般式ＸＶＩＩＩの化合物は、文献からの公知の方法によりハロゲン化する。一般式ＸＸの化合物は、公知の方法で、一般式ＸＸＶＩＩＩの化合物を一般式ＸＸＩＸ：（式中、Ｒ²及びＲ³は上記の意味を有する）の化合物と反応させることにより調製する。一般式ＸＸＩの化合物は、公知の方法に従って、一般式ＸＸＸ：（式中、Ｒ¹及びＲ²は上記の意味を有する）の化合物のアリル臭化により得られる。一般式ＸＸＶＩの化合物は、一般式ＩＶの化合物（式中、Ｒ³は水素を示す）を一般式ＸＸＸＩ：（式中、Ｈａｌ、Ｒ¹、Ｒ⁴及びＲ⁵は上記の意味を有し、Ｔはヒドロキシ保護基、例えばベンジル、トリメチルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示す）の化合物でアルキル化することにより得られ、保護基Ｔは文献から公知の方法により反応物質から除去される。一般式ＸＸＶＩＩの化合物は、一般式ＸＸＸＩＩ：（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹¹及びＴは上記の意味を有する）の化合物を一般式ＸＶＩＩＩの化合物でアルキル化し、次いで保護基Ｔを除去することにより得られる。一般式ＸＸＸＩの化合物は、公知の方法に従って、一般式ＸＸＸＩＩＩ：（式中、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＴは上記の意味を有する）の化合物をハロゲン化することにより得られる。一般式ＸＸＸＩＩの化合物は、一般式ＩＶ（式中、Ｒ³は水素を示す）の化合物を一般式ＸＸＸＩＶ：Ｔ−Ｏ−Ｒ³−Ｙ（ＸＸＸＩＶ）（式中、Ｒ³、Ｔ及びＹは上記の意味を有する）の化合物でアルキル化することにより調製する。一般式ＸＶＩの又は式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、溶媒をもちいずに、又は不活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素、好ましくは四塩化炭素中で、赤リン、三塩化リン又は三臭化リンを付加して、室温〜100℃、好ましくは90℃で、それを分子ハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）、好ましくは臭素と反応させることによりハロゲン化する（K．Stoh，Chem．Pharm．Bull．34，2078 (1986)；H．J．Ziegler，Synthsis 1969，39）。さらに一般式ＸＶＩの化合物は、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、低温で、好ましくは-78 ℃で、リチウムアミド、例えばリチウムジイソプロピルアミドを用いてそれらを金属化し、次いで”ａ”位置で金属化される一般式ＸＶＩの化合物を臭素、ヨウ素、四塩化炭素又は四臭化炭素と（M．Hesse，Helv．Chim．Acta 72，847(1989)R．T．Arnold，J．Org．C hem．43，3687(1978)）、あるいはＮ−クロロスクシンイミド又はＮ−ブロモスクシンイミドと（W．Oppolzer，Tetrahedron Lett．26，5037(1985)）反応させることによりハロゲン化する。一般式ＸＶＩＩ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ又はＸＸＶＩＩの化合物のヒドロキシル基のスルホン酸エステルへの変換は、通常の方法に従って、例えば補助塩基、例えばトリメチルアミノ又はトリエチルアミン、あるいはピリジン、好ましくはトリエチルアミンを用いて、０℃〜室温の温度で、不活性溶媒中、例えばメチレンクロリド、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル、好ましくはメチレンクロリド中のスルホン酸クロリド、例えばメタン−、ベンゼン−、ｐ−トルエン−、又はｐ−ニトロベンゼンスルホン酸クロリド、好ましくはメタン−又はｐ−トルエンスルホン酸クロリドと縮合することにより、実施する。ＩＩＩ式の化合物のＩＶ式の化合物との反応、又はＩＸ式の化合物のＸ式の化合物との反応、又はＸＩ式の化合物のＸＩＩ式の化合物との反応、あるいはＸＸＩＩ式の化合物のＸＸＩＩＩ式又はＸＸＩＶ式の化合物によるアルキル化、あるいはＩＶ式の化合物のＸＸＸＩ式の化合物による又はＸＸＸＩＩ式の化合物のＸＶＩＩＩ式の化合物によるアルキル化、あるいは一般式ＸＩＶ又はＸＶの化合物の環化は、通常、非プロトン性溶媒中で、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジメチルホルムアミド、好ましくはジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン中で、強塩基、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムヘキサメチルジシリルアミド、好ましくは水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドを用いて、-78℃〜90℃、好ましくは-10℃〜室温で実施する。一般式Ｖの化合物の一般式ＶＩの化合物との反応は、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド、好ましくはメタノール、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中で、さらなる添加剤を用いずに又は水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、臭化エチルマグネシウムのような塩基を用いて、必要な場合には一般式ＶＩＩＩの化合物のそれぞれの銅塩を生成するために銅塩、例えば塩化銅又は臭化銅を用いて（G．H．Posner，Tetrahedron Letters 37 ,3215(1977)と比較）、-78℃〜90℃、好ましくは-78℃〜室温でのミハエル付加の条件下で実施する。一般式ＸＶＩＩＩの化合物は、通常、溶媒を用いずに、室温〜150℃、好ましくは130℃の温度で、30分〜30時間、好ましくは18時間の反応時間で、一般式ＸＩＸの化合物と反応させる。一般式ＸＸの化合物は、通常、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム又は塩化メチル、好ましくはトルエン又は塩化メチルのような溶媒中で、脱水剤、例えば硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸を付加して、室温〜使用する溶媒の還流温度で、好ましくは100℃で脱水する。化合物ＸＩＸは、通常、溶媒を用いずに、50℃〜180℃、好ましくは150℃の温度で、化合物ＸＸＩと反応させる。一般式ＸＸＶＩＩＩのカルボン酸エステルのＸＸＩＸ式のケトンとの縮合は、通常、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエステル又はジメチルホルムアミド、好ましくはメタノオール又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、塩基縮合剤、例えばナトリウムメチレート又はナトリウムエチレート、カリウムｔｅｒｔ．−ブチレート、水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミド、好ましくはナトリウムメチレート、カリウムｔｅｒｔ．−ブチレート又はリチウムジイソプロピルアミドの存在下で、-78℃〜60℃、好ましくは-78℃〜室温で実施する。２−メチルフマル酸又はマレイン酸及びその誘導体のアリル臭化に関しては、 J．Org．Chem．34，1228(1969)を参照して頂きたい。一般式ＸＶＩの化合物の一般式ＸＶＩＩの化合物への酸化は、酸化剤、例えばオキサジリジン誘導体、過酸化モリブデン又は大気中酸素を用いて、-78℃〜室温で、好ましくは50℃で、グテトラヒドロフランのような溶媒中で、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウム−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘキシルアミドのような塩基を加えることにより実施する（C．Tamm．Tetrahedron Lett．26，203(1985)；F.A.Davis I．O rg．Chem．51，2402(1986)；C．Winotai Synth．Commun．18，2141(1988)）。一般式ＩＩの化合物中のホスホン酸エステル基の対応する遊離ホスホン酸への加水分解は、通常、溶媒を用いずに、又は塩化メチレンのような不活性溶媒中で、トリメチルシリルハロゲニド、例えばトリメチルシリルブロミド又はトリメチルシリルヨージドを用いて、-50℃〜室温で、好ましくは０℃で達成される。一般式Ｉ又はＩＩの化合物中のカルボン酸エステル基は、通常の方法に従って、水中又は水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール又はエタノールの混合物中で、好ましくは水／テトラヒドロフランの混合物中で、室温〜80℃、好ましくは室温で、一般式Ｉ又はＩＩのカルボン酸エステルを水酸化物、例えばナトリウム、カリウム又はリチウムの水酸化物で、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムで処理することにより鹸化される。一般式ＩＩＩ又はＸＸＸＩの化合物中のヒドロキシル基の保護基は、一般式ＩＩＩ又はＸＸＸＩの化合物を水性無機酸又は無機塩基、例えば塩酸又は硫酸又は水酸化ナトリウム溶液又は水酸化カリウム溶液で処理することにより、あるいはそれをフッ化物、例えば水性フッ化水素酸又はフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることにより、あるいは例えばパラジウム／炭素／水素でそれに触媒的水素添加を施して、除去し得る。Ｉ式の化合物の純粋鏡像体は、ラセメート分割（光学的に活性な酸又は塩基を用いる塩の生成により）により、又は光学的に活性な出発物質を合成に用いることにより得られる。さらに、一般式Ｉ又はＩＩの化合物中のホスホン酸及びカルボン酸エステル基は、塩酸又は臭化水素酸で煮沸することにより鹸化される。一般式Ｉ又はＩＩの化合物中にベンジルエステルが存在する場合、それらは水添分解的に対応する遊離ホスホン酸又はカルボン酸に変換される。通常の方法で、例えば無機又は有機塩基、例えばナトリウム又はカリウムの重炭酸塩、水酸化ナトリウム溶液又は水酸化カリウム溶液、水性アンモニア又はあ明、例えばトリメチルアミン又はトリエチルアミンで化合物を滴定することにより生成される薬理学的耐容塩として、一又は二アルカリ又はアンモニウム塩が特に用いられる。塩は通常、水／アセトンからの沈殿により精製される。本発明のＩ式の新規の物質及びその塩は、液体又は固体形態で、経腸的に又は非経口的に投与し得る。投与の通常形態の例としては、錠剤、カプセル、被覆錠剤、シロップ、溶液、懸濁液等が挙げられる。注射液用の通常添加剤、例えば安定化剤、可溶化剤及び緩衝剤を含有する注射液としては水を用いるのが好ましい。このような添加剤としては、例えば酒石酸塩及びクエン酸塩緩衝液、エタノール、錯生成剤（例えばエチレンジアミン四酢酸及びその非毒性塩）、粘度を調節するための高分子ポリマー（例えば液体ポリエチレンオキシド）が挙げられる。注射溶液用の液体担体物質は滅菌性でなければならず、好ましくはアンプル中に処方される。固体担体は、例えばデンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高度分散ケイ酸、高分子脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物又は植物脂肪、固体高分子ポリマー（例えばポリエチレングリコール）である。経口使用に適した製剤は、所望により風味剤及び甘味剤を含有し得る。用量は、投与手段、種、年齢及び／又は個々の症状といった種々の因子に依っている。投与される１日用量は、約10〜1000mg／ヒト、好ましくは100〜500mg／ヒトであって、１回又は数回に分けて投与し得る。実施例に記載の化合物及び請求の範囲に記載の全ての意図置換基を組合せて得られる化合物の他に、以下のコハク酸誘導体並びにそれらのナトリウム及びカリウム塩、メチル、エチル又はベンジルエステルが、本発明の意味内で好ましい：好ましい化合物（ＰＣ）：１）２−ホスホノ−２−メチル−３−ブチル−コハク酸；２）２−ホスホノ−３−ブチル−コハク酸，融点157〜９℃（decomp.）；３）２−ホスホノ−３−ペンチル−コハク酸；４）２−ホスホノ−３−（３−メチル−１−ブチル）−コハク酸，融点151 〜２℃（decomp.）；５）２−ホスホノ−３−メチル−３−ブチル−コハク酸；６）２−ホスホノ−３−（２−プロペン−１−イル）−コハク酸；７）２−ホスホノ−３−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−コハク酸；８）２−ホスホノ−３−シクロヘキシル−コハク酸；９）２−ホスホノ−３−（２−シクロヘキセン−１−イル）−コハク酸；１０）２−ホスホノ−３−（フェニルメチル）−コハク酸ナトリウム塩：¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：3.35(dd，1H)，3.25-3.0(m，3H)，2.92-2.80(m，1H)；³¹ Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：18.01(s)，16.99(s)．１１）２−ホスホノ−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−コハク酸；１２）２−ホスホノ−３−（４−アミノシクロヘキシル）−コハク酸；１３）２−ホスホノ−３−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−コハク酸；１４）２−ホスホノ−３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキ−２−エン−１− イル）−コハク酸；１５）２−ホスホノ−３−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−コハク酸；１６）２−ホスホノ−３−（４−イソプロピルシクロヘキシル）−コハク酸；１７）２−ホスホノ−３−シクロヘプチルーコハク酸；１８）２−ホスホノ−３−（２−フェニルエチル）−コハク酸；１９）２−ホスホノ−３−（３−フェニルプロピル）−コハク酸；２０）２−ホスホノ−３−（４−メトキシフェニルメチル）− コハク酸；２１）２−ホスホノ−３−（４−ヒドロキシフェニルメチル）−コハク酸；２２）２−ホスホノ−３−（４−ジメチルアミノフェニルメチル）−コハク酸；２３）２−ホスホノ−３−（４−アミノフェニルメチル）−コハク酸；２４）２−ホスホノ−３−（４−メチルフェニルメチル）−コハク酸；２５）２−ホスホノ−３−（３−クロロフェニルメチル）−コハク酸；２６）２−ホスホノ−３−（２−メトキシフェニルメチル）−コハク酸；２７）２−ホスホノ−３−（４−アミノカルボニルフェニルメチル）−コハク酸；２８）２−ホスホノ−３−（４−アミジノフェニルメチル）−コハク酸；２９）２−ホスホノ−３−（４−シアノフェニルメチル）−コハク酸；３０）２−ホスホノ−３−（３，４−ジメトキシフェニルメチル）−コハク酸；３１）２−ホスホノ−３−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル）−コハク酸；３２）２−ホスホノ−３−（２−（４−アミノフェニル）エチル）−コハク酸；３３）２−ホスホノ−３−（１−ナフチル）−コハク酸；３４）２−ホスホノ−３−（２−ナフチル）−コハク酸，融点 180〜２℃（decomp.）；３５）２−ホスホノ−３−（４−フェニルフェニル）−コハク酸；３６）２−ホスホノ−３−（４−（４−アミジノフェニル）フェニル）−コハク酸；３７）２−ホスホノ−２−アミノ−３−メチルーコハク酸；３８）２−ホスホノ−２−ヒドロキシ−３−メチルーコハク酸；３９）２−ホスホノ−３−アミノ−３−メチル−コハク酸；４０）２−ホスホノ−３−ヒドロキシ−３−メチルーコハク酸；４１）２−ホスホノ−２−アミノ−３−エチル−コハク酸；４２）２−ホスホノ−２−メトキシ−３−エチル−コハク酸；４３）２−ホスホノ−３−アミノ−３−エチル−コハク酸；４４）２−ホスホノ−３−メトキシ−３−エチル−コハク酸；４５）２−ホスホノ−２−アミノ−３−フェニル−コハク酸；４６）２−ホスホノ−３−アミノ−３−フェニル−コハク酸；４７）２−ホスホノ−２−メトキシ−３−フェニル−コハク酸；４８）２−ホスホノ−２−アミノ−３−フェニルメチル−コハク酸；４９）２−ホスホノ−３−メトキシ−３−フェニルメチル−コハク酸；５０）２，３−ジメトキシ−２−ホスホノ−コハク酸；５１）２−ホスホノ−２−メトキシ−３−（４−フェニル）フェニル−コハク酸；５２）２−ホスホノ−３−（２−シクロヘキシル）エチル−コハク酸；５３）２−ホスホノ−３−エチルオキシ−コハク酸；５４）２−ホスホノ−３−ブチルオキシ−コハク酸；５５）２−ホスホノ−３−シクロヘキシルオキシ−コハク酸；５６）２−ホスホノ−３−フェニルオキシ−コハク酸；５７）２−ホスホノ−３−（４−ヒドロキシフェニルオキシ−コハク酸；５８）２−ホスホノ−３−（４−ジメチルアミノフェニルオキシ）−コハク酸；５９）２−ホスホノ−３−（１−ナフチルオキシ）−コハク酸；６０）２−ホスホノ−３−（４−（１−ピロリジノプロピル）フェニルオキシ）−コハク酸；６１）２−ホスホノ−３−（４−（１−ピロリジノプロピルオキシ）フェニルオキシ）−コハク酸；６２）２−ホスホノ−３−（４−フェニル）フェニルオキシ−コハク酸；６３）２−ホスホノ−３−（４−（４−アミノフェニル）フェニルオキシ） −コハク酸；６４）２−ホスホノ−３−ヒドロキシメチル−コハク酸；６５）２−ホスホノ−３−メトキシメチル−コハク酸；６６）２−ホスホノ−３−プロポキシメチル−コハク酸；６７）２−ホスホノ−３−シクロヘキシルオキシメチル−コハク酸；６８）２−ホスホノ−３−フェノキシメチル−コハク酸；６９）２−ホスホノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）オキシメチル−コハク酸；７０）２−ホスホノ−３−（４−ジメチルアミノフェニル）−コハク酸；７１）２−ホスホノ−３−（１−ナフチルオキシメチル）−コハク酸；７２）２−ホスホノ−３−（４−（フェニル）フェニル）オキシメチル−コハク酸；７３）２−ホスホノ−３−（２−ヒドロキシエチル）−コハク酸；７４）２−ホスホノ−３−（３メトキシプロピル）−コハク酸；７５）２−ホスホノ−３−（３−フェノキシプロピル）−コハク酸；７６）２−ホスホノ−３−（４−（４−メトキシフェニルメチルオキシ）ブチル）−コハク酸；７７）２−ホスホノ−３−メチルチオ−コハク酸；７８）２−ホスホノ−３−プロピルチオ−コハク酸，融点154〜５℃；７９）２−ホスホノ−３−プロピル−チオメチル−コハク酸，融点80℃（de comp.）；８０）２−ホスホノ−３−フェニルチオ−コハク酸，融点149〜50℃；８１）２−ホスホノ−３−メチルチオメチル−コハク酸；８２）２−ホスホノ−３−エチルチオ−コハク酸，融点１６０〜２℃；８３）２−ホスホノ−３−エチルチオメチル−コハク酸，融点176〜７℃；８４）２−ホスホノ−３−フェニルチオメチル−コハク酸，融点171〜２℃；８５）２−ホスホノ−３−（４−（４−メトキシフェニル）チオブチル−コハク酸；８６）２−ホスホノ−３−（２−ピペリジノ）−コハク酸；８７）２−ホスホノ−３−（２−テトラヒドロピラニル）−コハク酸；８８）２−ホスホノ−３−（２−メトキシ）ピペリジノ）−コハク酸；８９）２−ホスホノ−３−（３−フェノキシエチル）−コハク酸ナトリウム塩：¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：7.40(dd，2H)，7.05(m，3H)，4.20(m，2H)，3.50-3 .15(m,2H)，2.65(m，1H)，2.22(m,1H)；³¹Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：15.17(s)，14. 53(s)；９０）２−ホスホノ−３−（（２−ピペリジノ）メチル）−コハク酸；９１）２−ホスホノ−３−（（２−テトラヒドロピラニル）メチル）−コハク酸；９２）２−ホスホノ−３−（２−（２−ピペリジノ）−エチル）−コハク酸；９３）２−ホスホノ−３−（２−ピロリジノ）−コハク酸；９４）２−ホスホノ−３−（２−（４−ヒドロキシ）ピロリジノ）−コハク酸；９５）２−ホスホノ−３−（２−テトラヒドロフラニル）−コハク酸；９６）２−ホスホノ−３−（２−テトラヒドロチオフェニル）−コハク酸；９７）２−ホスホノ−３−（（２−テトラヒドロフラニル）メチル）−コハク酸；９８）２−ホスホノ−３−（（２−テトラヒドロチオフェニル）メチル）− コハク酸；９９）２−ホスホノ−３−（（２−ピロリジノ）メチル）−コハク酸；１００）２−ホスホノ−３−（３−（２−ピロリジノ）プロピル）−コハク酸；１０１）１−ホスホノ−１，２−シクロヘキサン−ジカルボン酸；１０２）１−ホスホノ−１，２−シクロペンタン−ジカルボン酸；１０３）３−ホスホノ−２，３−ピペリジン−ジカルボン酸；１０４）３−ホスホノ−２，３−ピロリジン−カルボン酸；１０５）３−ホスホノ−２，３−テトラヒドロピラン−ジカルボン酸；１０６）３−ホスホノ−２，３−テトラヒドロフラン−ジカルボン酸；１０７）２−ホスホノ−２，３−モルフォリン−ジカルボン酸；１０８）２−ホスホノ−３−（４−ヒドロキシフェニルメチル）−コハク酸：¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：7.26(d，1H)，7.22(d，1H)，6.90(d，2H)，3.12-2.98 (m,2H)，2.93-2.80(m，2H)；³¹Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：17.82(s)，15.93(s)；以下の実施例は、本発明の化合物を合成するために用い得る方法のいくつかの変法を示す。しかしそれらは本発明の対象物質を限定するものではない。化合物の構造は、¹Ｈ−、³¹Ｐにより、必要な場合には¹³Ｃ−ＮＭＲ分光分析により確証した。物質の純度は、Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｐ及び必要な場合にはＮａ分析により、並びに薄層クロマトグラフィー又は薄層電気泳動（セルロース，オキサレート緩衝液，pH＝4.0 ）により確定した。実施例１２−ホスホノ−３−シクロヘキシルメチル−コハク酸ａ）臭素8.2ml(l60mmol)を80℃に加熱した四塩化炭素40ml中の３−シクロヘキシルプロピオン酸6.8ml(40mmol)及び赤リン0.8g(26mmol)の混合物中に２時間以内に滴下した。その後、反応混合物を還流しながらさらに１５時間加熱し、次いで冷却して、回転蒸発器で溶媒を除去した。残渣を氷上で冷却しながらエタノール50mlと混合し、得られた溶液を還流しながら１時間加熱した。その後、反応溶液を蒸発させて脱水し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液30ml中に取って、この方法で得られた水性溶液を毎回エーテル50mlで３回抽出した。併合エーテル相を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液10mlと一緒に振盪して、硫酸ナトリウム上で脱水した。エーテルを除去後、２−ブロモ−２−シクロヘキシルプロピオン酸エチルエステルを黄色油として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ−4.33ppm(t,1H)；4 .16(q，2H)；1.85(t，2H)；1.73-1.28(m,6H)；1.23(t，3H)；1.22-0.74(m，5H) ．ｂ）無水ジメチルホルムアミド（無水ＤＭＦ）30mlに溶解したホスホノ酢酸トリエチルエステル４ml（20mmol）の溶液を室温で水素化ナトリウム0.48g（20mmo l）と混合して、水素の生成が完了するまで（30分間）攪拌した。上記で調製した無水ＤＭＦ 20ml中の２−ブロモ−３−シクロヘキシル−プロピオン酸エチルエステル5.26g（20mmol）をこの溶液に滴下し、次いで反応混合液を室温で８時間攪拌した。回転蒸発器でＤＭＦを除去後、残渣を飽和塩化アンモニウム溶液20 ml中に取って、得られた水性溶液を毎回酢酸エチル50 mlで３回抽出した。併合エーテル相を硫酸ナトリウム上で脱水し、溶媒を除去し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（移動溶媒：酢酸エチル／イソヘキサン＝２／１）により粗生成物を精製した。２−ホスホノ−３−シクロヘキシルメチルコハク酸テトラエチルエステル3.5gを無色油として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝４ppm(m,8H)；3.26(q，1H)；3.15-2.97(m，1H)；1.99-1.4( m,6H)；1.33-1.0(m，17H)；0.97-0.68(m，2H)；（生成物は、１：１の比のジアステレオマー混合物として存在した）．³¹Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝19.88 ppm；δ=18.61ppm．ｃ）２−ホスホノ−３−シクロヘキシルメチルコハク酸テトラエチルエステル 2.5g(6.2mmol)を６Ｎ塩酸50ml中に懸濁した。次に懸濁液を還流しながら24時間加熱し、その後冷却水性溶液を酢酸エチル50mlと一緒に二回振盪した。水性相を蒸発後、２−ホスホノ−３−シクロヘキシルメチルコハク酸1.3ｇを得た。これを水10mlに溶解し、この方法で得られた酸性溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で pH7（pH電極）に調整した。水を除去後、残渣をジエチルエーテルに懸濁し、懸濁液を濾過した。２−ホスホノ−３−シクロヘキシルメチルコハク酸三ナトリウム塩1.2ｇをこの方法で得た。融点〉250℃．Ｃ，Ｈ分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₆Ｎａ₃Ｏ₇Ｐx2 .5Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ32.60，Ｈ5.52；実測値Ｃ32.63，Ｈ5.25．３−フェニルプロピオン酸で出発して実施例１と同様に２−ホスホノ−３−フェニルメチルーコハク酸を調製した。化合物は、１：１の比のジアステレオマー混合物として存在した。¹Ｈ−ＮＭＲ（（Ｄ₂Ｏ）：δ＝7.4ppm(m,5H)；3.5-2.85 (m，2H)；³¹Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ=15.25ppm(s)．実施例２２−ホスホノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル−コハク酸ａ）ヘキサン（0.136 mol）に溶解した1.6Ｎブチルリチウム溶液85.68mlを−1 0℃の窒素下でジイソプロピルアミン19.27 ml(0.136mol)と混合した。その後、白色懸濁液を−10℃で30分間攪拌し、無水テトラヒドロフラン（無水ＴＨＦ）20 0mlと混合して、得られたリチウムジイソプロピルアミド溶液を−78℃に冷却した。次いで20mlの無水ＴＨＦに溶解した新たに蒸留したクロロトリメチルシラン 25.6ml(0.2mol)の溶液を迅速に加え、次に無水ＴＨＦ50mlに溶解した３−（３，４−ジメトキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステル24.5g(0.109mol)の溶液を10分以内に滴下し、その後反応混合物を−78℃で一時間攪拌した。次に、Ｎ −ブロモスクシンイミド22.6g(0.127mol)を加えて、反応混合物を室温にして（１時間）、それをさらに８時間攪拌した。生成した沈殿物を濾過により除去後、母液を真空濃縮し、残渣を100mlジエチルエーテル中に取って、エーテル溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。エーテル除去後、２−ブロモ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステルを明褐色油として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝6.75(m,3H) ；4.35(dd，1H);3.85(s，3H)；3.83(s,3H);3.7(s,3H);3.4(dd,1H)；3.15(dd，1H )．ｂ）２−ブロモ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステルによるホスホノ酢酸トリエチルエステルのアルキル化を、実施例１ｂ）と同様に実施して、２−ジエチルホスホノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル−コハク酸メチルエチルエステルを生成した。これは１／２の比のジアステレオマー混合物として存在した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝6.73p pm(d,1H)；6.68(s，1H)；6.67(s，1H)；4.14(m,6H)；3.78(2つのs，2x3H)；3.47 (s，3H)；3.39-3.187(m,3H）;2.97-2.70（m,1H）;1.22（m，9H）．³¹Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝18.34ppm(s);δ=18.17ppm(s)．ｃ）２−ジエチル−ホスホノ−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）メチルコハク酸メチルジエチルエステル中のエステル基を実施例１と同様に鹸化して、遊離２−ホスホノ−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）メチルコハク酸を得た。融点１９５℃（decomp.）．実施例３２−ホスホノ−３−（４−ヒドロキシブチル）コハク酸ａ）メタノール50ml中のｅ−カプロラクトン10.6ml(0.1mol)及び炭酸カリウム 1.97g(0.015 mol)の混合物を室温で１時間攪拌し、次いで炭酸カリウムを濾過により除去し、母液を真空蒸発、脱水した。残渣を飽和塩化アンモニウム溶液20ml 中に取って、溶液を毎回50mlのジエチルエーテルで３回抽出した。併合有機相を硫酸ナトリウム上で脱水後、溶媒を除去して、６−ヒドロキシカプロン酸メチルエステル12.2ｇを得て、これをさらに精製せずに反応させた。ｂ）ドライジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）50mlに溶解した６−ヒドロキシカプロン酸メチルエステル5.8g(40mmol)及びイミダゾール8.2g(120mmol)の溶液をｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリルクロリド6.8g(45mmol)と一緒に混合した。次いで反応混合物を室温で４時間攪拌して、ＤＭＦを真空除去し、残渣を水500ml に取って水性溶液を毎回100mlのジエチルエーテルと一緒に３回振盪した。併合エーテル相を硫酸ナトリウム上で脱水し、溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した（移動溶媒：酢酸エチル／イソヘキサン＝１／10）。この方法で６−ｔｅｒｔ．−ブチル−ジメチルシリルオキシカプロン酸メチルエステルを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝3.61ppm(s,3H)；3.55(t，2H)；2.26(t，2H)；1.60(m,2H)；1. 49(m,2H)；1.30(m，2H)；0.85(s,9H)；0.001(s,6H)．ｃ）６−ｔｅｒｔ．−ブチル−ジメチルシリルオキシカプロン酸メチルエステルの低温臭素化を実施例２ａ）と同様に実施して、２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ． −ブチルジメチルシリルオキシカプロン酸メチルエステルを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝4.19ppm(dd,1H)；3.70(s,3H)；3.52(t，2H)；2.0(m,2H)；1 .52-1.40(m,4H)；0.83(s,9H)；0.001(s,6H)．ｄ）２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリルオキシ−カプロン酸メチルエステルによるホスホノ酢酸トリエチルエステルのアルキル化を、実施例１ｂ）と同様に実施して、２−ホスホノ−３−（４−ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリルオキシブチル）−コハク酸メチルトリエチルエステルを明黄色油として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶）（ジアステレオマー混合物１／１）：4.05 (m，6H)；3.55(s，3H)；3.50(m，2H)；3.15(m,1H)；2.85(m,1H)；1.40(m，2H)； 1.15(m，4H+9H)；0.85(s，9H)；0.001(s，6H).³¹Ｐ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶）：δ＝24.79ppm(s)；δ=24.18ppm(s)．ｅ）アセトニトリル５mlに溶解した２−ホスホノ−３−（４−ｔｅｒｔ．− ブチルジメチルシリルオキシブチル）−コハク酸メチルトリエチルエステル 1. 4g(2.9mmol)の溶液を２％（アセトニトリル中）水性フッ化水素酸３mlと混合した。次いで反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後溶媒を真空除去して、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液 10ml中に取って、水性溶液を毎回20mlの酢酸エチルで３回抽出した。併合有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、溶媒を除去した後、２−ホスホノ−３−（４−ヒドロキシブチル）−コハク酸メチルトリエチルエステル 0.6ｇを無色粘性油として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（ジアステレオマー混合物１／１）：δ=4.05ppm(m，6H)；3.60(s，3H)；3.55(m，2H)；3.31(m,1H) ；3.20(m,1H)；1.85(m，1H)；1.65-1.32(m，5H)；1.22(m,9H)；³¹Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝20.05ppm(s)；δ=19.90ppm(s)．ｆ）２−ホスホノ−３−（４−ヒドロキシブチル）−コハク酸メチルトリエチルエステル中のエステル基を実施例１ｃ）と同様に鹸化して、遊離２−ホスホノ −３−（４−ヒドロキシブチル）−コハク酸を生成し、1N ＮａＯＨを用いてこれを四ナトリウム塩に変換した。Ｃ，Ｈ分析：Ｃ₈Ｈ₁₁Ｏ₈ＰＮａ₄ x 2.5Ｈ₂Ｏ（分子量=403）計算値Ｃ23.82；Ｈ3.97；Ｐ7.69；実測値Ｃ23.75；Ｈ3.90 ；Ｐ7.69．実施例４２−ホスホノ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−コハク酸ａ）５−ヒドロキシ吉草酸メチルエステルを実施例３ａ）と同様にしてδ−バレロラクトンから調製し、これをさらに精製せずに反応させた。ｂ）実施例３ｂ）と同様に、ヒドロキシル基に対するシリル保護基を５−ヒドロキシ吉草酸メチルエステル中に導入して、５−ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリルオキシ吉草酸メチルエステルを明黄色油として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝3.67ppm(s,3H)；3.54(t，2H)；1.95(t，2H)；1.57(m,2H)；1.48(m,2 H)；0.82(s ,9H);0.01(s,6H)．ｃ）５−ｔｅｒｔ．−ブチル−ジメチルシリルオキシ吉草酸メチルエステルの低温臭素化を実施例２ａ）と同様に実施して、２−ブロモ−５−ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリルオキシ吉草酸メチルエステルを黄色油として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶）：δ＝4.5ppm(dd,1H)；3.67(s,3H)；3.54(t，2H)；1.95( m,2H)；1.48(m,2H)；0.80(s,9H)；0.01(s,6H)．ｄ）２−ブロモ−５−ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリルオキシ−吉草酸メチルエステルによるホスホノ酢酸トリエチルエステルのアルキル化を、実施例１ｂ）と同様に実施して、２−ホスホノ−３−（３−ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）−コハク酸メチルトリエチルエステルを淡黄色油として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶）（ジアステレオマー混合物１／１）：4.0ppm (m，6H)；3.58(s，3H)；3.47(m，2H)；3.17(m,1H);2.83(m,1H);1.38(m，2H)；1. 13(m，2H+9H)；0.81(s，9H)；0.01(s，6H).³¹Ｐ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶）：δ ＝24.72 ppm(s)；δ=24.21ppm(s)．ｅ）実施例３ｅ）と同様にして２−ホスホノ−３−（３−ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）−コハク酸メチルトリエチルエステルからシリル保護基を除去して、２−ホスホノ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−コハク酸メチルトリエチルエステルを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶）（ジアステレオマー混合物１／１）：δ=4.38ppm(t，1H；OH)；4.05(m，6H)；3.5(s，3H)； 3.30(m,2H)；3.15(m，1H)；3.0(m,1H)；1.62-1.20(m，4H)；1.17(m,9H)．ｆ）２−ホスホノ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−コハク酸メチルトリエチルエステル中のエステル基を実施例１ｃ）と同様に加水分解して、遊離２−ホスホノ−（３−ヒドロキシプロピル）−コハク酸を生成し、１ＮＮａＯＨを用いてこれを三ナトリウム塩に変換した。Ｃ，Ｈ分析：Ｃ₇Ｈ₁₀Ｏ₈Ｎａ₃Ｐ x 0.5Ｈ₂Ｏ（分子量=331）計算値Ｃ25.39；Ｈ3.75;Ｐ9. 37；実測値Ｃ25.27；Ｈ3.51;Ｐ9.60．実施例５ａ）２−ブロモメチルフマル酸メチルエステル（J.Org.Chem．34，1228(1969) ）7.19 g(30 mmol)を100mlのメタノールに溶解した33mmolのナトリウムの溶液に加え、還流しながら12時間加熱した。蒸留してメタノールを除去し、残渣をシリカゲル上（移動溶媒ジエチルエーテル／ヘプタン１：４）で精製した。この方法で３−メトキシメチルフマル酸ジメチルエステル2.82ｇを得た。ｂ）３−メトキシメチルフマル酸ジメチルエステル900mg(5mmol)をトルエンに溶解した５mmolのＮａＯＨの溶液に加え、亜リン酸ジメチルエステル 0.55g(5m mol)を徐々に滴下した。室温で１時間後、それを蒸発させて濃縮し、混合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（移動溶媒アセトン／トルエン１：１）により精製した。無色油0.9g(60%)を得た。３−メトキシメチル−２−ジエチル−ホスホノ−コハク酸ジメチルエステル800mg(2.5mmol)を６ＮＨＣｌ 70ml 中で140℃で６時間加熱した。溶液を蒸発させて濃縮し、残渣を水／アセトンから沈殿させた。非晶質白色粉末540mg(79％)を得た。この構造は、ＮＭＲ及び質量分光分析により確証した。f.p．144℃(decomp.)．実施例６１−ホスホノ−１，２−シクロヘキサン−ジカルボン酸ａ）ジエチルエーテル 20mlに溶解した２−ホスホノ−３−（４−ヒドロキシブチル）−コハク酸エステル（実施例３ｅ）にしたがって調製）1.2g(3.3mmol) 及びトリエチルアミン0.73ml(5.0mmol)の溶液を室温で滴下してジエチルエーテル５ml中のメタンスルホン酸クロリド0.3ml(3.9mmol)と混ぜ合わせ、次いで反応混合物を30分間攪拌した。その後、沈殿物を濾過して除去し、エーテル溶液を順次10ml希塩酸、20ml飽和重炭酸ナトリウム及び20ml水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で脱水した。溶媒除去後、２−ホスホノ−３−（４−メタン−スルホニルオキシブチル）−コハク酸メチルトリエチルエステル 1.2ｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ=4.1ppm(m，6H+2H)；3.65(s，3H)；3.48-3.03(m，2H)；2.92( s,3H)；1.85(m,2H)；1.78-1.40(m，4H)；1.22(m，9H)．ｂ）水素化ナトリウム60mg(2.5mmol)をドライジメチルホルムアミド50mlに溶解した２−ホスホノ−３−（４−メタン−スルホニルオキシブチル）−コハク酸メチルトリエチルエステル1.1g(2.5mmol)の溶液に加え、反応混合物を50℃で２時間加熱した。次いで溶媒を真空除去し、残渣を５mlの飽和塩化アンモニウム溶液中に取って、生成した水性溶液を毎回10mlの酢酸エチルで２回抽出した。脱水後、併合有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（移動溶媒：酢酸エチル）により精製した。１−ジエチルホスホノ−２−メトキシカルボニル−シクロヘキサン−カルボン酸エチルエステル520mgをこの方法で得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（ジアステレオマー１／３の混合物）：δ=4.1ppm(m，6H)；3.60(s,3H)；3.40(m，1H )；2.11(m,2H)；1.86(m,2H)；1.61-1.35(m,4H)；1.22(m，9H)．³¹Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝23.5ppm(s)；δ=22.97ppm(s)．ｃ）１−次エチルホスホノ−２−メトキシカルボニル−シクロヘキサン−カルボン酸エチルエステル中のエステル基を実施例１ｃ）と同様に加水分解して、遊離１−ホスホノ−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸を生成し、１ＮＮａＯＨを用いてこれを四ナトリウム塩に変換した。¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ＝2.80 ppm(m，1H)；2.45(m，1H)；2.02(m，1H)；1.9-1.29(m，6H)；³¹Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）：δ＝18.05ppm(s)．実験プロトコール尿中〔³Ｈ〕−テトラサイクリン排出の測定による非剌激性骨吸収の阻害：出生時からラットに、679mCi/mmolの特異活性を有する3.7x10⁵Bq/ml（10μCi/ ml）の〔７−³Ｈ〕−テトラサイクリン（〔³Ｈ〕ＴＣ；NewEnglandNuclear，Bos ton，MA）の漸増量の溶液を毎週注射する。用量は、50μｌ／週注射から生後５週目に250μlに増量して、さらに１週間保持する。投与〔³Ｈ〕ＴＣの総量は、2 0μCi／ラットである。生後51日目のラットを個別代謝ケージに入れ換えて、１群は0.5% Ｃａ及び0.35% Ｐを含有する餌を摂取する。この餌は適量のグルコン酸カルシウム及び中性リン酸ナトリウムを、カルシウム及びリン酸塩含量が低い餌（SODI 2134，Klingenthalmuhle）に加えて調製した。実験の全工程中、動物は蒸留水を自由に飲めた。10日後、24時間尿の採集を開始した。動物には毎日11 時に餌を与えた。この時に尿も採集した。被験物質を毎日２回皮下注射した（午前８時と午後５時）。10mlのシンチレーターPico-Fluor 30（Packard Internati onal，Zurich，Switzerland）を尿１mlに加えることにより、液体シンチレーションによって尿中の³Ｈ−ＴＣを測定した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｆ 9/6553 9450−4ＨＣ０７Ｆ 9/6553 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者ツィメルマン，ゲルトドイツ連邦共和国，デー―68309 マンハイム，ドルンハイマーリンク４ (72)発明者バウス，フリーダードイツ連邦共和国，デー―67245 ランブシャイム，フュエレンベーク５【要約の続き】Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルを示し、Ｒ⁴が水素を示し、Ｒ⁵が水素、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル又はアリールでない場合の、並びにＸが硫黄を示し、Ｒ⁴がＯＲ⁶ 又はＮＲ⁷Ｒ⁸基の１つを示し、ａｌｋが原子価ダッシュでないばあいの光学異性体、その製造方法、並びにカルシウム代謝障害を治療するためのこれらの化合物を含有する製剤。

Claims

【特許請求の範囲】１．Ｉ式：（式中、Ｒ¹、Ｒ²は互いに別々に水素、低級アルキル、シクロアルキル又はアリールメチルであり；Ｒ³、Ｒ⁴は互いに別々に水素、低級アルキルあるいは−ＯＲ⁶又は−ＮＲ⁷Ｒ⁸ 基の１つ、もしくはそれらが結合する原子と一緒に５〜７員カルボ環式環又は１〜２個の異種原子を含有する複素環式環を形成し；Ｒ⁵は低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、一環式アリールアルキル、二環式アリール、ニアリール、あるいはａ）又はｂ）式の基：を示すか、もしくはＲ⁴及びそれが結合する炭素原子と一緒に所望により置換される５〜７員カルボ環式又は複素環式環を形成し：Ｒ⁶は水素、低級アルキル又はアリールメチルを表し；Ｒ⁷、Ｒ⁸は互いに別々に水素又は低級アルキル、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒に５〜６員複素環式環を形成し；Ｒ⁹は水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、一環式又は二環式アリール、二アリールを示し；Ｒ¹⁰はａ）式の基を示し；Ｘは原子価ダッシュ、酸素又は硫黄を示し；Ｑは酸素、硫黄又は窒素を示し；ａｌｋは原子価ダッシュ、メチレン鎖、２〜６個の炭素原子を有する飽和又は不飽和アルキレン鎖を示し；ｎ＝０〜３；ｍ＝０〜２；及びｐ＝０〜５）の化合物、並びに製薬上許容可能なその塩及びＲ³が水素又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルを示し、Ｒ⁴が水素を示し、Ｒ⁵が水素、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル又はアリールでない場合の、並びにＸが硫黄を示し、Ｒ⁴がＯＲ⁶又はＮＲ⁷Ｒ⁸基の１つを示し、ａｌｋが原子価ダッシュでないばあいの光学異性体。２．Ｉ式：（式中、Ｒ¹、Ｒ²は互いに別々に水素、低級アルキル、シクロアルキル又はアリールメチルであり；Ｒ³、Ｒ⁴は互いに別々に水素、低級アルキルあるいは−ＯＲ⁶又は−ＮＲ⁷Ｒ⁸ 基の１つ、もしくはそれらが結合する原子と一緒に５〜７員カルボ環式環又は１〜２個の異種原子を含有する複素環式環を形成し；Ｒ⁵は低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、一環式アリールアルキル、二環式アリール、ニアリール、あるいはａ）又はｂ）式の基：を示すか、もしくはＲ⁴及びそれが結合する炭素原子と一緒に所望により置換される５〜７員カルボ環式又は複素環式環を形成し：Ｒ⁶は水素、低級アルキル又はアリールメチルを表し；Ｒ⁷、Ｒ⁸は互いに別々に水素又は低級アルキル、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒に５〜６員複素環式環を形成し；Ｒ⁹は水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、一環式又は二環式アリール、二アリールを示し；Ｒ¹⁰はａ）式の基を示し；Ｘは原子価ダッシュ、酸素又は硫黄を示し；Ｑは酸素、硫黄又は窒素を示し；ａｌｋは原子価ダッシュ、メチレン鎖、２〜６個の炭素原子を有する飽和又は不飽和アルキレン鎖を示し；ｎ＝０〜３；ｍ＝０〜２；及びｐ＝０〜５）の化合物、並びに製薬上許容可能なその塩及びＲ³が水素又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルを示し、Ｒ⁴が水素を示し、Ｒ⁵が水素、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル又はアリールでない場合の、並びにＸが硫黄を示し、Ｒ⁴がＯＲ⁶又はＮＲ⁷Ｒ⁸基の１つを示し、ａｌｋが原子価ダッシュでない場合の光学異性体であって、Ａ）一般式ＩＩＩ：（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ¹は上記と同じ意味を有し、Ｙは脱離基、例えばＨａｌ又はＯ−ＳＯ₂−Ｚ（ここでＨａｌは塩素、臭素又はヨウ素であり、Ｚはメチル、フェニル、ｐ−メチル−フェニル又はｐ−ニトロフェニルである）を示す）のカルボン酸誘導体を十分公知の方法で一般式ＩＶ：（式中、Ｒ²、Ｒ³及びＲ¹¹は上記の意味を有する）のホスホノ酢酸エステルと反応させ、一般式ＩＩＩの化合物中のＲ⁵が遊離ヒドロキシル基を示す場合は、これは例えばアシルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ又はベンゾイル基のような保護化形態で存在しなければならず、所望により生成されるエステルは部分的に又は完全に鹸化されて一般式Ｉの対応する酸を生成し、あるいはＲ⁴が水素を示す場合には；Ｂ）一般式Ｖ：（式中、Ｒ⁵、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は上記の意味を有する）の化合物を十分公知の方法で一般式ＶＩ：Ｈ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ¹¹）₂ （ＶＩ）（式中、Ｒ¹¹は上記の意味を有する）のジアルキルホスフィットと反応させ、所望により生成されるエステルは部分的に又は完全に鹸化されて一般式Ｉの対応する酸を生成するか、あるいはＲ³＝Ｒ⁴＝Ｈの場合には；Ｃ）一般式ＶＩＩ：（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ¹¹は上記の意味を有する）の化合物を十分公知の方法で一般式ＶＩＩＩ：Ｒ⁵−Ｍ（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ⁵は上記の意味を有し、Ｍは水素あるいはアルカリ金属又はアルカリ土類金属を示す）の化合物と反応させ、所望により生成されるエステルは部分的に又は完全に鹸化されて一般式Ｉの対応する酸を生成し、所望により製薬上許容可能な塩に変換するか、あるいはＲ³及びＲ⁴がそれら結合する炭素原子と一緒に環を形成する場合には；Ｄ）式ＸＩＶ又はＸＶ：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹¹及びＹは上記の意味を有する）の化合物を塩基と反応させ、その後得られた化合物を所望によりそれらの光学異性体に変換する方法。３．通常の担体及び補助剤の他に請求項１記載のＩ式の化合物の少なくとも１つを含有する製剤。４．カルシウム代謝障害を治療するための製剤の製造のための請求項１記載のＩ式の化合物の使用。