JPH08511558A - プロ炎症性サイトカインの選択的抑制剤として有用な新規な炭素環式ヌクレオシド剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、プロ炎症性サイトカイン類の選択的な抑制剤として有用な新規な炭素環式ヌクレオシド剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 プロ炎症性サイトカインの選択的抑制剤として有用な新規な炭素環式ヌクレオ シド剤 発明の背景 自己免疫病と炎症性の病気は、５千万人以上の米国人に影響を与えている。過 去10〜15年間に、分子免疫学や細胞免疫学の基礎研究の結果、これらの免疫に基 づく病気を診断、処置、予防する方法が、永久的な変化を受けた。免疫系の個々 の成分を細かく調べることによって、免疫応答の開始と進行に決定的な細胞、受 容体、及びメディエイタが解明されつつある。主要な組織適合性複合体中にコー ド化されたタンパク質の結晶学的分析、抗原特異的なＴ細胞受容体の確認、また 複雑なサイトカインネットワークの基本的理解の発達は、すべて免疫学の革命に 貢献するものであった。基礎的な免疫機構についてのこの新しい基礎的な情報を 備えたことで、炎症病と自己免疫病の処置への道が今や発展しようとしている。 10年前まで、免疫疾患の処置は非特異的な免疫抑制剤だけで行なわれた。これ らは、コルチコステロイド、抗マラリヤ薬、メトトレキセート、アザチオプリン などの種々の薬剤と、全リンパ球への照射のような処置を包含している。これら の方法の幾つかは、他よりも免疫応答の一つの成分に影響しうるが、これらは作 用において非 特異的のままであり、しばしば処置は重大な副作用による合併症を伴う。免疫細 胞選択的でメディエイタ特異的であるような新薬、及びある免疫基盤の病気と関 わりのある急性、慢性の炎症プロセスの開始、進行、及び維持に決定的なプロセ スに干渉するような新薬を発見し、開発することは非常に有用であろう。 自己免疫及び炎症プロセスでの免疫応答の二つの最重要細胞は、Ｔリンパ球と 単核細胞／大食細胞である。 Ｔ細胞はすべての抗原駆動される細胞の免疫応答に決定的なものである。Ｔ細 胞には、少なくとも二つの主要な下位群、すなわち、ヘルパーＴ細胞（CD4⁺）と 細胞障害性Ｔ細胞（CD8⁺）がある。Ｔ細胞はユニークな膜受容体のＴ細胞抗原受 容体（TCR）を経て抗原を認識する。ＴＣＲは主要組織適合性遺伝子複合体（=ma jor histocompatibility complex）（MHC）分子として知られる細胞表面タンパ ク質との関連においてのみ、抗原を認識する。ＭＨＣクラスII分子によって提示 される抗原に応答して、ヘルパーＴ細胞はまとめてリンホカインとして知られる 種々の可溶性因子を分泌する。リンホカインはすべての免疫応答細胞の活性化、 分化、及び増大に本質的な役割を果たす。ヘルパーＴ細胞とは対照的に、細胞障 害性Ｔ細胞はＭＨＣのクラスＩ分子との関連において抗原に応答する。細胞障害 性Ｔリンパ球は、ひとたび活性化されると、ウイルス、腫瘍細胞又は外来組織移 植片に由来する特異 的な抗原を示す細胞を排除できる。 単核食細胞の大食細胞は体全体に広く分布し、構造的、機能的な大きな不均質 性を示す。大食細胞は、血管外組織へ移動する循環中の単核細胞に由来している 。末梢血管の単核細胞の移動は、内皮への付着、内皮細胞間の移動、及びその後 の内皮下構造を通る移動を伴う。単核細胞の内皮への付着は、リンパ球機能関連 抗原１（LFA-1; CD11a/CD18）のような高分子量の糖タンパク質を伴っており、 これが血管内皮細胞上に存在する細胞内接着分子-1（ICAM-1; CD54）と相互に作 用する。単核細胞と大食細胞は種々のプロ炎症性メディエイタ（サイトカイン類 ）、例えばインターロイキン-1（IL-1）、インターロイキン-6（IL-6）及び腫瘍 壊死因子（TNF）をつくる。これらのサイトカイン類は免疫系内外の多くの細胞 にいろいろな効果、例えば活性化、分化、増大、又はアポプトシス（apoptosis ）の促進効果をもっている。更にIL-1のようなサイトカインはICAM-1のような付 着分子の表現を高め、炎症位置への単核細胞の移動を大幅に容易にする。さらに 、単核細胞／大食細胞は、Ｔヘルパー細胞活性化のために必要な細胞を提示する 主要な抗原型の一つである。 過去１０年間に、免疫系の細胞と内皮細胞、繊維芽細胞、及び脂肪細胞のよう な他の非免疫組織や細胞との間の相互作用を制御するサイトカイン類とインター ロイキン類 の特性がわかってきた結果、免疫病理学的な反応について大幅に理解が進んだ。 広範囲の生理学的機能や免疫機能で中心的なメディエイタとして次第に認識され るようになった主要なサイトカインは、大食細胞に由来する腫瘍壊死因子−αで 、TNF-αやカシェクチンとしても知られている。TNF-αは、腫瘍破壊活性、慢性 病と関連する消耗性の体重減少、軟骨浸食の促進と関節リュウマチでの関節の破 壊、及び侵入剤に対する宿主の応答にもっと効果的に参加させるため細胞を漸増 加させるなど、多様な効果を媒介することがわかった。さらに、ますます多くの 証拠が、TNF-αが敗血症性ショック発生における最も近いメディエイタとして働 くことを示している。 TNF-αの生物学的機能は、腫瘍壊死メディエイタとしての初期の発見を越えて もっと広がっている。局所的及び全身的に存在する宿主サイトカイン類の相互作 用環境は、多くの免疫病と炎症疾患の病理発生に指令を出すきわめて重要なネッ トワークであることが、次第に認められつつある。この点でTNF-αは、幾つかの 重要なサイトカイン類（例えばIL-1β、IL-1α、及びIL-6）、生物活性エイコサ ノイド、及び血小板活性化因子（PAF）の生産を促進するために、広範囲の細胞 型を活性化する能力をもつことから、決定的に重要な役割を果たしていると思わ れる。 サイトカイン類の強化された合成と放出は、多くの急 性慢性の炎症過程で観察され、多くの場合、TNF-αの過剰生産が種々の免疫基盤 の病気と関連する炎症、細胞損傷、及び細胞死の主たる貢献役であることが、次 第に認められつつある。 現在、TNF-αが敗血症性ショックの主なメディエイタであることを示す証拠が ある。TNF-αは、他のサイトカイン類とともに、成人呼吸窮迫症侯群（ARDS）、 熱病、及び散在性血管内凝固を含めて、敗血症と敗血症性ショックに起因する炎 症性及び代謝性応答を引き起こす。ARDSは高い肺毛細管透過性を特長とし、非心 臓性の肺水腫、肺コンプライアンスの低下、及び肺容積の低下をもたらす。ARDS はしばしば敗血症と関連づけられるが、喫煙、膵臓炎、及び長骨（管骨）骨折（ long-bone fractures）の結果としても起こる。 ヒト免疫不全ウイルス（HIV）にかかった患者は、臨床的に明白な病気を発症 するに先立って、長い臨床的潜伏期に入る。HIVはＴ細胞ならびに単核細胞と大 食細胞に感染し、潜伏性の又は僅かに活性なHIV感染細胞の活性化は、部分的に はTNF-αを含めたサイトカイン類によって促進される。TNF-αはまた、後天的免 疫不全症侯群（AIDS）の患者で、熱病、悪液質（消耗性症侯群）、及び結核菌（ マイコバクテリウム・ツベルクロシス）感染の病源にも密接に関連づけられた。 TNF-αを含めたサイトカイン類は、炎症性腸疾患の病 理発生プロセスに重要な役割を果たすことが知られている。潰瘍性大腸炎とクロ ーン病は炎症性腸疾患の一般的な二つの型である。 TNF-αを含めたサイトカイン類相互作用の複雑なパターンと、中枢神経系で局 所的につくられるアラキドン酸代謝生成物は、細菌性骨膜炎の不利な続発症への 貢献と関連づけられている。 関節リュウマチは未知の病因の異質な全身病であり、関節リュウマチにかかっ た人は、典型的には、関節滑膜の炎症（滑膜炎）を生じる。臨床症状は、Ｔリン パ球の活性化とともに、活性化された大食細胞からのサイトカイン類の生産と放 出、血管形成、及び関節腔への好中球の誘引による滑膜炎の進行とともに明らか になる。サイトカイン類は滑膜細胞の増殖を誘発し、関節軟骨の浸食と破壊をも たらす。滑膜繊維芽細胞は、TNF-αのようなプロ炎症性メディエイタによって活 性化されて、種々のサイトカイン類と成長因子を分泌するものと考えられる。関 節リュウマチにおけるTNF-αの活性は、PMNL白血球の漸増加と活性化、細胞増殖 、プロスタグランジンと基質分解性プロテアーゼ活性の増加、熱病、及び骨と軟 骨の吸収を包含している。TNF-αとTNF-α誘発性IL-1は、滑膜細胞によるコラー ゲナーゼとストロメリシンの合成を誘発し、正常な関節の一体性と機能を失わせ る。 TNF-αが関連しているその他の病気／症侯群は、血管 損傷／アテローム性動脈硬化症、真性糖尿病Ｉ型、川崎病、らい病、多発性硬化 症、慢性病の貧血、紫外線照射、ヘリコバクター・ピロリ胃炎／潰瘍病、パラコ クシジオイドミコーシス、敗血症性類鼻疽、心不全、家族性地中海熱、毒性ショ ック症侯群、慢性疲労症侯群、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、住血吸虫症で ある。 このように、種々の病状においてTNF-α活性の抑制手段を提供することは、非 常に有用であろう。本発明は、TNF-αの活性を抑制する手段を提供している。こ れは、敗血症ショック、ARDS、潰瘍性大腸炎とクローン病を含めた炎症性腸疾患 、細菌性髄膜炎、関節リュウマチ、エイズ患者での熱病／悪液質（消耗性症侯群 ）／結核菌感染、血管損傷／アテローム性動脈硬化症、真性糖尿病Ｉ型、川崎病 、らい病、多発性硬化症、慢性病の貧血、紫外線照射、ヘリコバクター・ピロリ 胃炎／潰瘍病、パラコクシジオイドミコーシス、敗血症性類鼻疽、心不全、家族 性地中海熱、毒性ショック症侯群、慢性疲労症侯群、同種移植片拒絶、移植片対 宿主病、及び住血吸虫症を含めた種々の免疫基盤の病気と関連する急性慢性の炎 症過程にかかった患者の処置を提供するものである。さらに、本発明はエイズ患 者で潜伏性又は境界的に活性のHIVに感染した細胞の活性化を抑制するような処 置を提供している。 発明のまとめ 本発明は次の一般式（I）をもつ化合物類、又は製薬上受入れられるその塩を 提供している。 式中ＸはN₃、NH₂、NHR、N(R)₂、CN、CH₂NH₂、CONH₂、CO₂H、CH₂OH、SH、SR、 又はOR₁であり；ＲはC₁-C₄アルキル又は(CH₂)_n-φであり；ｎは整数0、1、2、3 、又は4であり；φは未置換の、又は1-3個の置換基で置換されたフェニルであっ て、各置換基は独立にC₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシ、ハロゲン、CF₃、OCF₃ 、OH、CN、NO₂、又はNH₂からなる群から選ばれ；R₁はC₁-C₄アルキル又は(CH₂)_m- NR₂R₃であり；ｍは整数1、2、3、又は4であり；R₂とR₃は各々独立にC₁-C₄アルキ ル、C₁-C₄パーフルオロアルキル又はシクロアルキルであり； シクロペンタニル環のＸ置換基は、二環式置換基に対してトランス立体配置に あり； Ｙは窒素又はCH基であり； Z₁とZ₂は各々独立に水素、ハロゲン又はNH₂であり；また-----は一重又は二重 結合である。 本発明は更に、次の一般式（II）をもつ化合物類、又は製薬上受入れられるそ の塩を提供している。 式中、Ｑはメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、p-トルエ ンスルホネート、2-ニトロベンゼンスルホネート、3-ニトロベンゼンスルホネー ト、4-ニトロベンゼンスルホネート、又は4-ブロモベンゼンスルホネートであり ； Ｑは二環式置換基に対してシス立体配置にあり； Ｙは窒素又はCH基であり； Z₁とZ₂は各々独立に水素、ハロゲン又はNH₂であり；また-----は一重又は二重 結合である。 本発明はまた、必要な患者でTNF-αの活性を抑制する方法を提供しており、こ の方法は式Ｉ化合物の抗炎症有効量を同患者に投与することを含めてなる。 本発明は更に敗血症性ショックになった患者を処置する方法を提供しており、 この方法は式Ｉ化合物の抗炎症有効量をこの患者に投与することを含めてなる。 発明の詳細な説明 a) 本明細書で使用される用語の「C₁-C₄アルキル」は、1-4個の炭素原子の飽 和直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。この用語の範囲に含まれるのは、メチル、 エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル等である。 b) 用語「C₁-C₄アルコキシ」は、1-4個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖炭化 水素基をもった酸素基でできたアルキルオキシ基を指す。この用語の範囲に含ま れるものは、メトキシ、エトキシ、プロピロキシ、イソプロピロキシ、n-ブチロ キシ、イソブチロキシ、第二ブチロキシ、t-ブチロキシ等である。 c) 用語「ハロゲン」又は「ハロ」は塩素、臭素、又はヨウ素原子を指す。 d) 用語「Lg」はメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、p- トルエンスルホネート、、2-ニトロベンゼンスルホネート、3-ニトロベンゼンス ルホネート、4-ニトロベンゼンスルホネート、又はブロモベンゼンスルホネート 等のような離脱基を指す。 e) 用語「シクロアルキル」は、3-7個の炭素原子を含有するシクロアルキル 基、例えはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、 シクロヘプチル等を指す。 f) 用語「C₁-C₄パーフルオロアルキル」は1-4個の炭素原子のパーフルオロア ルキル基、例えばトリフルオロ メチル、1,1,1-トリフルオロエチル、2-フルオロエチル、1,3-ジフルオロプロピ ル等を指す。 g) 用語「φ」は未置換の、又は1-3個の置換基をもつフェニル基を指し、各 置換基はC₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシ、ハロゲン、CF₃、OCF₃、OH、CN、NO₂ 、又はNH₂からなる群から独立に選ばれる。これらの置換基は同じもの、又は異 なるものでもよく、オルト、メタ、又はパラの任意の位置に置くことができる。 h) 用語「(CH₂)_n-φ」は、フェニルアルキル置換基を指し、ここでｎは整数0 、1、2、3、又は4であり、またφは上の（g）で述べたとおりである。この用語 の範囲内に含まれるものは、ベンジル、2-ニトロベンジル、2-アミノベンジル、 2-メチルベンジル、3-メチルベンジル、4-メチルベンジル、3,4-ジメトキシベン ジル、2,5-ジメチルベンシル、3,4-ジメチルベンジル、4-第三ブチルベンジル、 2-クロロベンジル、3-クロロベンジル、4-クロロベンジル、4-シアノベンジル、 4-トリフルオロメトキシベンジル、2-トリフルオロメチルベンジル、3-トリフル オロメチルベンジル、2-（p-クロロフェニル）エチル、2-（p-メトキシフェニル ）エチル、3-（p-クロロフェニル）プロピル、3-（p-メトキシフェニル）プロピ ル、3-フェニルプロピル等である。 i) 用語「(CH₂)_m-NR₂R₃」はアルキルアミノ置換基を指し、ここでｍは整数1 、2、3、又は4、またR₂とR₃は各 々独立に、C₁-C₄アルキル（上の（a）で定義ざれたもの）、C₁-C₄パーフルオロ アルキル（上の（f）で定義されたもの）、又はシクロアルキル（上の（e）で定 義されたもの）である。この用語の範囲内に含まれるものは、2-ジメチルアミノ エチル、2-ジエチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロビル、2-（ジプロピル アミノ）エチル、2-（ジブチルアミノ）エチル、3-ジエチルアミノ-1-プロピル 等である。 j) 用語「製薬上受入れられる塩」は、所望の効果を達成するために投与され る適量において実質的に毒性ではなく、独立に有意の薬理学的活性をもたない塩 類を指す。この用語の範囲内に含まれる塩類は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩 、リン酸塩、硝酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコー ル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α- ケトグルタール酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、マレイン酸塩、ヒド ロキシマレイン酸塩、ピルビン酸塩、フェニル酢酸塩、安息香酸塩、p-アミノ安 息香酸塩、アントラニル酸塩、p-ヒドロキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロ キシエタシスルホン酸塩、エチレンスルホン酸塩、ハロベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、ナフタリンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、スルフ ァニル酸塩等である。式（I）及び（II）化合物類の製薬上受入れられる塩とし て、塩酸塩が好まし い。 式Ｉ化合物のシクロペンタニル環上のＸ置換基が、二環式置換基に対してトラ ンス立体配置をもつことが理解されよう。更に、式（I）化合物類が種々の立体 異性体配置で存在し、その場合に式（I）化合物類は２個のキラル中心をもち、 ４個の立体異性体類が存在する可能性をもたらすことが理解されよう。キラル中 心は式（I）のシクロペンタニル置換基上の１及び３位置に置かれる。これらの 立体異性体類は本発明の範囲内に含まれることが特定的に理解されよう。 更に、式（II）化合物類のシクロペンタニル環上のＱ置換基が二環式置換基に 対してシス配置をもつことも理解されよう。更に、式（II）化合物類が種々の立 体異性体配置で存在し、その場合に式（II）化合物類が２個のキラル中心をもち 、４個の立体異性体類が存在する可能性をもたらすことが理解されよう。キラル 中心は式（II）のシクロペンタニル置換基上の１及び３位置に置かれる。これら の立体異性体類は本発明の範囲内に含まれることが特定的に理解されよう。 ＸがN₃、NHR、N(R)₂、CN、SH、SR、OR₁である場合の式（I）化合物類、また式 （II）化合物類は、反応経路Ｉに述べるとおりに調製できる。他に指示がなけれ ば、その他すべての置換基は、すでに定義されている。試薬と出発材料は、当業 者に容易に入手できる。 反応経路Ｉ Ｌｇ＝Ｑ＝脱離基、 Ｘ₁＝Ｎ₃、ＮＨＲ、Ｎ(Ｒ)₂、ＣＮ、ＳＨ、ＳＲ及びＯＲ₁ 反応経路Ｉで、構造式（1）で定義されるシス-ヒドロキシ誘導体類は、ボーチ ャーディング（Borcherding）らが1992年3月18日に公開された、欧州特許出願公 開番号第0 475 411号及び1992年3月18日に公開の欧州特許出願 公開番号第0 475 413号で開示したものなど、この分野で知られた化学反応と類 似した方法によって調製できる。段階Ａで、構造式（1）の3'-シス-ヒドロキシ 誘導体を適当な塩化スルホニルで処理すると、式（II）で記載されるスルホネー ト誘導体を生ずる。 例えば、1R,3S-シス-1-（9-アデニル）-ヒドロキシシクロペンタンのような、 構造式（1）の3'-シスヒドロキシ誘導体類を塩化メチレンとテトラヒドロフラン （5:3）のような適当な有機溶媒混合物中に溶解する。過剰量の適当な塩化スル ホニルを加える。適当な塩化スルホニルの例は、塩化メタンスルホニル、塩化ト リフルオロメタンスルホニル、塩化p-トルエンスルホニル、塩化2-ニトロベンゼ ンスルホニル、塩化3-ニトロベンゼンスルホニル、塩化4-ニトロベンセンスルホ ニル、又は塩化4-ブロモベンゼンスルホニルである。好ましい塩化スルホニルは 塩化メタンスルホニルである。トリエチルアミンを加え、反応物を30分ないし３ 時間かきまぜる。次に反応物を水で停止させ、塩化メチレンのような適当な有機 溶媒で抽出する。一緒にした有機抽出液を無水硫酸ナトリウムのような適当な乾 燥剤で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮すると、式（II）で記載されるスルホネー ト誘導体を生ずる。 反応経路Ｉ、段階Ｂで、式（II）スルホネート誘導体は、適当な親核剤での処 理によって親核置換を受けると、構造式（2）で記載される化合物類を生じ、こ れは二環式置 換基に対してトランス立体配置をもつ。 例えば、1R,3S-シス-1-（9-アデニル）-3-メタンスルホキシシクロペンタシの ような式（II）のスルホネート誘導体をメタノール、ジメチルスルホキシド、又 はジメチルホルムアミドのような適当な有機溶媒中に溶解し、過剰量の適当な親 核剤で処理する。適当な親核剤の例は、ナトリウムアジド、シアン化ナトリウム 、シアン化カリウム、シアン化リチウム、メチルアミン、ジメチルアミン、メチ ルメルカプチド、硫化水素ナトリウム、ナトリウム2-ジメチルアミノ-1-エトキ シド、フタルイミドカリウム、チオ酢酸カリウム等を包含する。反応物を室温で 約24時間かきまぜ、次に還流下に2-6時間加熱する。その代わりに、反応物を直 接に還琉下に2-6時間加熱することができる。次に、反応物を真空下に濃縮し、 残留物を当業者に周知の手法によって精製する。例えば、残留物を塩化メチレン ：メタノール（9:1）のような適当な有機溶媒混合物中に溶解し、シリカゲルプ ラグに通す。次に、濾液を真空下に濃縮すると、、式（I'）で記載される親核性 置換生成物を生ずる。 ＸがCH₂NH₂、CO₂H、CONH₂、及びCH₂OHである場合の式（I）化合物類は、反応 経路IIに述べるとおりに調製できる。他に指示がなければ、他の全置換基はすで に定義された通りである。試薬と出発材料は、当業者に容易に入手できる。 反応経路II 反応経路II、行う場合もある段階Ａで、構造式（2）で記載されるシアノ化合 物（反応経路Ｉで調製）は、構造式（4）で記載される適当に置換されたアミノ メチル化合物に還元される。 例えば、1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-シアノシクロペンタンのような 構造式（2）で記載されるシアノ化合物を、テトラヒドロフランのような適当な 溶媒に溶解し、テトラヒドロフラン中の2M水素化アルミニウムのような適当な還 元剤の過剰量で処理する。反応物を2-6時間還流する。過剰な還元剤は、アセト ンで処理してから、pH 7に酸性化することにより、注意深く分解される。次に混 合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮する。残留物を当業者に周知の手法によって 精製する。例えば、残留物をシリカゲル上で、塩化メチレン：メタノール（17:3 ）を溶離剤としてフラッシュ・クロマトグラフィによって精製すると、構造式（ 3）で記載される1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-アミノメチルシクロペン タンを生ずる。 反応経路II、行う場合もある段階Ｂで、構造式（2）で記載されるシアノ化合 物は、構造式（4）で記載される適当に置換されたアミドに加水分解される。 例えば、1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-シアノシクロペンタンのような 構造式（2）で記載されるシアノ化合物を、メタノールの様な適当な溶媒に溶解 し、水酸化カリウムのような適当な塩基１当量で処理する。反応物 を1-5時間還流下に加熱し、次に真空下に濃縮する。次に、残留物をこの技術で 周知の手法によって精製する。例えば、塩化メチレン：メタノールの様な適当な 溶離剤を使用し、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって残留物 を精製して、精製アミド（4）を生ずる。 反応経路II、行う場合もある段階Ｃで、構造式（2）で記載されるシアノ化合 物は、構造式（5）で記載される適当に置換された酸に加水分解される。 例えば、1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-シアノシクロペンタンのような 構造式（2）で記載されるシアノ化合物を、テトラヒドロフランのような適当な 有機溶媒中に溶解する。水酸化カリウムのような適当な塩基の過剰量を加え、反 応物を約6時間還琉に加熱する。冷却後、6N塩酸のような適当な酸で反応物を中 和し、当業者に周知の手法で生成物を精製する。例えば、イオン交換クロマトグ ラフィによって生成物を単離して、構造式（5）で記載される1R,3R-トランス-1- （9-アデニル）シクロペンタン-3-カルボン酸を生ずる。 反応経路II、段階Ｄで、構造式（5）で記載されるカルボン酸は、構造式（6） で記載される適当に置換されたアルコールに還元される。 例えば、1R.3R-トランス-1-（9-アデニル）シクロペンタン-3-カルボン酸のよ うな構造式（5）で記載されるカルボン酸を、テトラヒドロフランのような適当 な有機溶媒 に溶解する。テトラヒドロフラン中の2M水素化アルミニウムリチウムのような適 当な還元剤の過剰量を反応物に滴加する。反応物を2-6時間還琉下に加熱する。 冷却後、過剰な還元剤は、アセトン処理に続いて、希塩酸でpH7に調整すること で分解される。次に、混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮する。次に、残留物 を当業者に周知の手法によって精製する。例えば、塩化メチレン：メタノール（ 17:3）を溶離剤として使用して、フラッシュ・クロマトグラフィによって残留物 を精製して、構造式（6）で記載される1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-ヒ ドロキシメチルシクロペンタンを生じることが出来る。 ＸがNH₂である場合の式（I）化合物類は、反応経路IIIに記載されたとおりに 調製できる。他に指示がなければ、他のすべての置換基は、すでに定義されてい る通りである。試薬と出発材料は、当業者に容易に入手できる。 反応経路III 反応経路IIIに於いて、既に反応経路Ｉの段階Ｂで調 製法を記載した構造式（7）で記載されるアジドは、構造式（8）で記載される第 一級アミンに還元される。 例えば、1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-アジドシクロペンタンのような 構造式（7）で記載されるアジドを、テトラヒドロフランのような適当な有機溶 媒中に溶解し、テトラヒドロフラン中の2M水素化アルミニウムリチウムのような 適当な還元剤の過剰量で処理する。反応物を2-6時間還流下に加熱する。冷却後 、過剰の還元剤を水で分解し、混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮する。次に 、残留物を当業者に周知の手法によって精製する。例えば、シリカゲルと、塩化 メチレン：メタノール（17:3）のような適当な有機溶離剤を使用して、残留物を フラッシュ・クロマトグラフィによって精製して、構造式（8）で記載される1R, 3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-アミノシクロペンタンを生ずる。 式（I）及び（II）のエナンチオマー類は、ジャック・ジェイ（Jacques，J） ら、「Enantiomers，Racemates，and Resolution（エナンチオマー類、ラセミ体 類、及び分割）」（ジョン・ウィリー・エンド・サンズ社、1981年）に記載され た結晶化手法や、キラル・カラム・クロマトグラフィのような、化学分野で周知 の手法を利用して分割できる。 以下の実施例は反応経路Ｉ、II及びIIIによって記載された典型的な合成を提 示している。これらの実施例 は、例示的なものにすぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定する意図のもの ではない。以下の実施例で使用される以下の用語は、指定の意味をもっている。 「eq.」は当量を指す。「g」はグラムを指す。「mg」はミリグラムを指す。「mm ol」はミリモルを指す。「mL」はミリリットルを指す。「℃」は摂氏の度を指す 。「TLC」は薄層クロマトグラフィを指す。また「δ」はテトラメチルシランか らダウンフィールドでの百万分率を指す。 実施例１ａ 1R,3S-シス-1-（9-アデニル）-3-メタンスルホキシシクロペンタンの調製 反応経路Ｉ、段階Ａ：1R,3S-シス-1-（9-アデニル）-3-ヒドロキシシクロペン タン（150mg，0.7mmol）を塩化メチレン（15mL）とテトラヒドロフラン（9mL） 中に溶解する。過剰な塩化メタンスルホニルとトリエチルアミンを加え、30分か きまぜる。水（50 mL）を加え、層を分離する。水相を塩化メチレン（50mL）で 抽出し、有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾 過し、濃縮すると表題化合物化合物（190mg）を白色固体として生ずる。 実施例１ｂ 1R,3S-シス-1-（9-アデニル）-3-メタンスルホキシ-4-シクロペンテンの調製 反応経路Ｉ、段階Ａ：実施例１ａと同様な方法で、表題化合物を1R,3S-シス-1 -（9-アデニル）-3-ヒドロキシ-4-シクロペンテンから調製できる。 実施例２ａ 1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-アシドシグロペンタンの調製 反応経路Ｉ、段階Ｂ：1R,3S-シス-1-（9-アデニル）-3-メタンスルホキシシク ロペンタン（170mg，0.6mmol）とリチウムアジド（60mg，1.2mmol）をエタノー ル（10mL）に溶解する。室温で一夜かきまぜ、次に３時間還流させる。反応物を 真空下に濃縮し、残留物を塩化メチレン：メタノール（9:1）混合物に溶解し、 溶液をシリカゲルプラグに通すことによって精製する。濾液を真空下に濃縮する と、表題化合物（120mg）を白色固体として生ずる。mp 109.5-110℃；IR（アジ ド、2100.61 cm^-1）；［α］_D＝ -16.8°（c=0.519、メタノール）；UV=261nm （H₂O）；Cl/MS（CH₄）245（M⁺¹），202（基礎）；¹³C NMR（DMSO-d₆）δ8.22（ s，1H），8.16（s，1H），7.2（bs，2H，exch．D₂O），5.02（p，1H），4.48（m ，1H），2.56-2.0（m，5H），1.75（m，1H）． 実施例２ｂ 1R.3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-アシド-4-シクロペンテンの調製 反応経路Ｉ、段階Ｂ：実施例２ａと同様な方法で、表題化合物は1R,3S-シス-1 -（9-アデニル）-3-メタンスルホキシ-4-シクロペンチンから調製できる。 実施例３ａ 1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-シアノシクロペンタンの調製 反応経路Ｉ、段階Ｂ：1R,3S-シス-1-（9-アデニル）-3-メタンスルホキシシク ロペンタン（0.6mmol）とシアン化カリウム（1.2mmol）をジメチルスルホキシド に溶解する。反応物を75℃で６時間加熱し、次に真空下に濃縮する。実施例２ａ と同様な方法で精製すると、表題化合物を生ずる。 実施例３ｂ 1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-シアノ-4-シクロペンテンの調製 反応経路Ｉ、段階Ｂ：実施例３ａと同様な方法で、表題化合物は1R,3S-シス-1 -（9-アテニル）-3-メタンスルホキシ-4-シクロペンテンから調製できる。 実施例４ａ 1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-シクロペンタン-3-チオールの調製 反応経路Ｉ、段階Ｂ：1R,3S-シス-1-（9-アデニル）-3-メタンスルホキシシク ロペンタン（0.6mmol）と硫化水 素ナトリウム（1.2mmol）をエタノールに溶解する。反応物を３時間かきまぜ、 真空下に濃縮する。実施例２と同様な方法で精製すると、表題化合物を生ずる。 実施例４ｂ 1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-4-シクロペンテン-3-チオールの調製 反応経路Ｉ、段階Ｂ：実施例４ａと同様な方法で、表題化合物は1R,3S-シス-1 -（9-アデニル）-3-メタンスルホキシ-4-シクロペンテンから調製できる。 実施例５ａ 1R.3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-N-メチルアミノシクロペンタンの調製 反応経路Ｉ、段階Ｂ：1R,3S-シス-1-（9-アデニル）-3-メタンスルホキシシク ロペンタン（0.6mmol）とメチルアミン（1.2 mmol）をエタノールに溶解する。 反応物を３時間還流させ、真空下に濃縮する。実施例２と同様な方法で精製する と、表題化合物を生ずる。 実施例５ｂ 1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-N-メチルアミノ-4-シクロペンテンの調 製 反応経路Ｉ、段階Ｂ：実施例５ａと同様な方法で、表題化合物は1R,3S-シス-1 -（9-アデニル）-3-メタンスルホキシ-4-シクロペンテンから調製できる。 実施例６ａ 1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-N,N-ジメチルアミノシクロペンタンの調 製 反応経路Ｉ、段階Ｂ：1R,3S-シス-1-（9-アデニル）-3-メタンスルホキシシク ロペンタン（0.6mmol）とジメチルアミン（1.2mmol）をエタノールに溶解する。 反応物を３時間還流させ、真空下に濃縮する。実施例２と同様な方法で精製する と、表題化合物を生ずる。 実施例６ｂ 1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-N,N-ジメチルアミノ-4-シクロペンテン の調製 反応経路Ｉ、段階Ｂ：実施例６ａと同様な方法で、表題化合物は1R,3S-シス-1 -（9-アデニル）-3-メタンスルホキシ-4-シクロペンテンから調製できる。 実施例７ａ 1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-メチルメルカプトシクロペンタンの調製 反応経路Ｉ、段階Ｂ：1R,3S-シス-1-（9-アデニル）-3-メタンスルホキシシク ロペンタン（0.6mmol）と水酸化カリウム（1.2mmol）をメタノール中で一緒にす る。溶液が飽和されるまで、メチルメルカプタンを吹き込み、次に３時間還流さ せる。反応物を真空下に濃縮し、実施例２と同様な方法で精製すると、表題化合 物を生ずる。 実施例７ｂ 1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-メチルメルカプト-4-シクロペンテンの 調製 反応経路Ｉ、段階Ｂ：実施例７ａと同様な方法で、表題化合物は1R,3S-シス-1 -（9-アデニル）-3-メタンスルホキシ-4-シクロペンテンから調製できる。 実施例８ａ 1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-（2-ジメチルアミノ-1-エトキシ）シク ロペンタンの調製 反応経路Ｉ、段階Ｂ：1R,3S-シス-1-（9-アデニル）-3-メタンスルホキシシク ロペンタン（0.6mmol）とナトリ ウム2-ジメチルアミノ-1-エトキシド（1.2mmol）をテトラヒドロフラン中に溶解 する。反応物を３時間還流し、次に真空中で濃縮する。実施例２と同様な方法で 精製すると、表題化合物を生ずる。 実施例８ｂ 1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-（2-ジメチルアミノ-1-エトキシ）-4-シ クロペンテンの調製 反応経路Ｉ、段階Ｂ：実施例８ａと同様な方法で、表題化合物は1R,3S-シス-1 -（9-アデニル）-3-メタンスルホキシ-4-シクロペンテンから調製できる。 実施例９ａ 1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-アミノメチルシクロペンタンの調製 反応経路Ｉ、段階Ｂ：1R,3S-シス-1-（9-アデニル）-3-シアノシクロペンタン をテトラヒドロフラン中に溶解し、テトラヒドロフラン中の過剰の2M水素化アル ミニウムリチウムを滴下する。2-6時間還流させる。過剰の水素化アルミニウム リチウムを分解し、濾過し、真空下に濃縮する。溶離剤として塩化メチレン：メ タノール（17:3）を使用して、フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカゲル）に よって残留物を精製すると、表題化合物を生ずる。 実施例９ｂ 1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-アミノメチル-4-シクロペンテンの調製 反応経路Ｉ、段階Ｂ：実施例９ａと同様な方法で、表題化合物は1R,3S-シス-1 -（9-アデニル）-3-シアノ-4-シクロペンテンから調製できる。 実施例１０ａ 1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）シクロペンタン-3-カルボン酸アミドの調製 ｛カルボン酸アミド=carboxamlde｝ 反応経路Ｉ、段階Ｂ：1R,3S-シス-1-（9-アデニル）-3-シアノシクロペンタン （１mmol）をメタノールに溶解し、水酸化カリウム（１mmol）で処理する。反応 物を還流下に２時間加熱する。冷却後、真空下に濃縮し、フラッシュ・クロマト グラフィ（塩化メチレン／メタノール、17:3、シリカゲル）で残留物を精製する と、表題化合物を生ずる。 実施例１０ｂ 1R.3R-トランス-1-（9-アデニル）-4-シクロペンテン-3-カルボン酸アミドの 調製 反応経路Ｉ、段階Ｂ：実施例１０ａと同様な方法で、表題化合物は1R,3S-シス -1-（9-アデニル）-3-シアノ-4-シクロペンテンから調製できる。 実施例１０ｃ 1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）シクロペンタン-3-カルボン酸の調製 反応経路Ｉ、段階Ｃ：1R,3S-シス-1-（9-アデニル）-3-シアノシクロペンタン をテトラヒドロフランに溶解し、過剰な水酸化カリウムを加える。約６時間還流 させる。反応物を6N塩酸で中和し、イオン交換クロマトグラフィで精製すると、 表題化合物を生ずる。 実施例１０ｄ 1R.3R-トランス-1-（9-アデニル）-4-シクロペンテン-3-カルボン酸の調製 反応経路Ｉ、段階Ｃ：実施例１０ｃと同様な方法で、表題化合物は1R,3S-シス -1-（9-アデニル）-3-シアノ-4-シクロペンテンから調製される。 実施例１１ａ 1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-ヒドロキシメチルシクロペンタンの調製 反応経路Ｉ、段階Ｂ：1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-シクロペンタン-3 -カルボン酸をテトラヒドロフラン に溶解し、テトラヒドロフラン中の過剰の2M水素化アルミニウムリチウムを滴下 する。2-6時間還流させる。過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解し、濾過 し、真空下に濃縮し、実施例９と同様な方法で精製すると、表題化合物を生ずる 。 実施例１１ｂ 1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-ヒドロキシメチル-4-シクロペンテンの 調製 反応経路Ｉ、段階Ｂ：実施例１１ａと同様な方法で、表題化合物は1R,3R-トラ ンス-1-（9-アデニル）-4-シクロペンテン-3-カルボン酸から調製できる。 実施例１２ａ 1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-アミノシクロペンタンの調製 反応経路IV：1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-アジドシクロペンタンをテ トラヒドロフランに溶解し、テトラヒドロフラン中の過剰の2M水素化アルミニウ ムリチウムを滴下する。2-6時間還流させる。過剰の水素化アルミニウムリチウ ムを分解し、濾過し、真空下に濃縮し、実施例９と同様な方法で精製すると、表 題化合物を生ずる。 実施例１２ｂ 1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-アミノ-４-シクロペンテンの調製 反応経路Ｉ：実施例１２ａと同様な方法で、表題化合物は1R,3R-トランス-1- （9-アデニル）-3-アジド-4-シクロペンテンから調製できる。 本発明は更に必要な患者でTNF-α活性を抑制する方法を提供しており、この方 法は式（I）化合物の抗炎症量をこの患者に投与することを含めてなる。本発明 は更に、自己免疫病の患者や、TNF-αの高い活性が病気の進行に貢献する因子と して関連しているその他の病気の患者を処置する方法を提供しており、この方法 は式（I）化合物を患者に投与することを含めてなる。 本明細書で使用する患者という用語は、免疫に基づく病気に関連する急性又は 慢性の炎症、細胞傷害、又は細胞死にかかっている、又はかかる危険性のある哺 乳類等の温血動物をさす。ヒト、ハツカネズミ、及びラットが「患者」という用 語の範囲内に含まれることが理解される。 式（I）化合物を患者に投与すると、患者の中に選択的免疫抑制効果が生じる 。もっと特定的には、式（I）化合物を患者に投与すると、患者の中にTNF-α活 性の抑制が起き、それがTNF-αで媒介される炎症症状を選択的に抑制する。換言 すると、式（I）化合物で患者を処置することにより、TNF-αで媒介される炎症 応答及び種々の病気 と関連するその後のサイトカイニンの抑制が処置をしない場合より抑制される。 患者が、自己免疫病や、TNF-αの高い活性が病気の進行に貢献する因子として 密接に関連しているその他の病気にかかっている場合、患者は式（I）化合物の ようなTNF-α活性を抑える薬剤での処置を必要としている。「自己免疫病」とい う用語は、患者の免疫応答が患者自身の体の構成部分に向けられて、望んでいな い、しばしば体を弱らせる症状をもたらすような、病気と症状を指す。 敗血症性ショック、ARDS、潰瘍性大腸炎とクローン病を含めた炎症性腸疾患、 リュウマチ様関節炎、エイズ患者での熱病／悪液質（消耗性症侯群）／結核菌感 染、エイズ、真性糖尿病Ｉ型、カワサキ病 多発性硬化症、家族性地中海熱、毒 性ショック症侯群にかかっている患者は、式（I）化合物のような選択的な抗炎 症剤での処置を必要としている。更に、細菌性髄膜炎、血管損傷／アテローム性 動脈硬化症、らい病、慢性病の貧血、紫外線照射、ヘリコバクター・ピロリ胃炎 ／潰瘍病、パラコクシジオイドミコーシス、敗血症性類鼻疽、心不全、慢性疲労 症侯群、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、及び住血吸虫症にかかっている患者 も、式（I）化合物のような選択的な抗炎症剤での処置を必要としている。従っ て、これらの病気にかかっている患者を式（I）化合物で処置することは、患者 の症状悪化を食い止めるのに特に有効で あろう。自己免疫病の初期の段階で患者を処置することは、病状がもっと重症に なることを防ぐうえで、特に有効であろう。 敗血症性ショック、ARDS、エイズ、エイズ関連の熱病／悪液質（消耗性症侯群 ）／結核菌感染、潰瘍性大腸炎とクローン病を含めた腸の炎症性疾患、細菌性髄 膜炎、及びリュウマチ様関節炎にかかった患者は、式（I）化合物での処置に特 によい候補者である。 標準の臨床及び実験室試験及び手順に基づき、当業者としての担当診断医は式 （I）化合物の様な免疫抑制剤で処置される必要がある患者を容易に決定できる 。 式（I）化合物の免疫抑制有効量は、患者への１回投与又は複数回投与で、免 疫抑制効果、又はより特定的には適応性免疫応答の抑制効果を提供するのに有効 な量である。免疫抑制効果とは、適応性免疫応答のそれ以上の発現を鈍化、中断 、抑制又は予防することである。 式（I）化合物の免疫抑制有効量は、当業者としての担当診断医が、既知の技 術を使用して、また類似の状況下で得られた結果を観測することによって容易に 決定できる。有効量又は投与量を決定するに当り、限定されるものではないが、 哺乳類の種、体格、年齢、一般的な健康状態、関与する特定の病気、病気の程度 又は関与又はひどさ、個々の患者の応答、投与される特定の化合物、投与方法、 投与される製剤の生物への利用率特性、選ばれ る最適処方計画、同時的薬物使用、及びその他関連の状況を含めた幾つかの要因 が担当診断医によって考慮される。 式（I）化合物の免疫抑制有効量は、１日当り体重kg当たり約0.1mg（mg/kg/日 ）〜約500mg/Kg/日の範囲にあると予想される。好ましい量は、約1〜約50mg/Kg/ 日の範囲にあると予想される。 患者を処置するのに式（I）化合物は、経口及び非経口経路を含めた有効量で 化合物を生物に利用できる任意の形式又は方法で投与できる。例えば、式（I） 化合物を経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮的、鼻内、直腸に投与できる。経口 投与及び静脈内投与が一般に好ましい。処方剤を調製する当業者は、選ばれた化 合物の特定の性状、処置されるべき病状、病気の段階、及びその他関連の状況に 依存して、適切な投与形式及び方法を容易に選択できる。 化合物は単独で、又は製薬上受入れられる担体又は付形剤と組み合わせた製剤 組成物の形で投与でき、担体や付形剤の割合と性質は選ばれる化合物の溶解度及 び化学的性状、選ばれる投与経路、及び標準の製薬実施方法によって決定される 。本発明の化合物はそれ自体有効であるが、安定性、結晶化の便宜、溶解度の増 加等の目的で、製薬上受入れられる酸付加塩類の形で処方並びに投与できる。 もう一つの態様で、本発明は一つ以上の担体と混合、又は別の方法で組み合わ せた式（I）化合物を含めてなる組成物を提供している。これらの組成物類は、 例えば検定標準として、ばら荷輸送を行なうのに好都合な手段として、又は製剤 組成物として有用である。式（I）化合物の検定可能量は、当業者に周知の認め られた標準検定手順及び技術によって容易に測定可能な量である。式（I）化合 物の検定可能量は、一般に組成物の約0.001〜約75重量％の範囲にあろう。不活 性担体は、式（I）化合物を分解したり、又はそれ以外の形で式（I）化合物と共 有的に反応したりしないような任意の材料でありうる。適当な不活性担体の例は 、水；高性能液体クロマトグラフィ（HPLC）分析で一般的に有用な水性緩衝液； アセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサン等のような有機溶媒；及び製薬上受け入 れられる担体又は付形剤である。 更に詳しくは、本発明は一つ以上の製薬上受け入れられる担体又は付形剤と混 合又は別の方法で組み合わせた式（I）化合物の免疫抑制有効量を含めてなる製 剤組成物類を提供している。 製剤組成物は、製薬技術で周知の方法により製造される。担体又は付形剤は活 性成分のビヒクル又は媒体として役立つ固体、半固体又は液体材料である。適当 な担体又は付形剤はこの技術分野で良く知られている。製剤組成物は経口又は非 経口用途に適合化され、錠剤、カプセ ル、座薬、溶液、懸濁液等の形で患者に投与され得る。 本発明化合物類は経口的に、例えば不活性希釈剤や、食用担体とともに投与で きる。これらをゼラチンカプセル中に封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口 治療投与の目的には、化合物を付形剤と共に混入し、錠剤、トローチ剤、カプセ ル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハー、チューインガム等の形で使 用できる。これらの製剤は少なくとも4％の本発明化合物、即ち活性成分を含有 すべきであるが、特定の形式に応じて変わり、単位形式の重量の4〜約70％が好 都合である。組成物中に存在する化合物の量は、適当な投与適量が得られる量で ある。本発明による好ましい組成物及び製剤は、経口適量単位形式が本発明化合 物を5.0〜300mgの間で含有するように調製される。 錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は、一つ又はそれ以上の次の助剤を含 有してもよい。結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチ ン；付形剤、例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、例えばアルギン酸、プライモゲル、 トウモロコシ澱粉等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロテッ クス；滑剤、例えばコロイド状二酸化珪素；及び甘味剤、例えば蔗糖又はサッカ リン、または風味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフ レーバーが加えられる。 適量単位形式がカプセルであるときは、これは上の種類 の物質に加えて液体担体、例えばポリエチレングリコール又は脂肪油を含有し得 る。他の適量単位形式は、適量単位の物理的形態を変更するような他の種々の材 料、例えば被覆剤を含有できる。従って錠剤又は丸薬は、砂糖、シェラック又は 他の腸溶被覆剤で被覆され得る。シロップ剤は本発明化合物のほか、甘味剤とし ての蔗糖及びある種の防腐剤、染料及び着色剤及び風味料を含有できる。これら の種々の組成物を製造するのに使用される材料は、製薬学的に純粋なもので、使 用される量で無毒であるべきである。 局所投与を含めた非経口治療投与の目的には、本発明の化合物類は溶液又は懸 濁液に混入できる。これらの製剤は少なくとも0.1％の本発明化合物を含有すべ きであるが、製剤重量の0.1〜約50％の範囲で変化し得る。このような組成物中 に存在する化合物の量は、適当な投与量が得られる量である。本発明に従う好ま しい組成物及び製剤は、非経口適量単位が5.0〜100mgの本発明の化合物を含有す るように調製される。 溶液又は懸濁液はまた、一つ又はそれ以上の次の助剤を含有できる。無菌希釈 剤、例えば注射用水、塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレグリコール、グリセリ ン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコー ル又はメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリ ウム；キレー ト化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、 又は燐酸塩；及び張度調整剤、例えば塩化ナトリウムやテキストロース。非経口 製剤は、ガラス又はプラスチック製の、アンプル、使い捨て可能な注射器、又は 複数投与量バイアル中に封入できる。 特定のゼネリックな用途を有する構造的に関連した化合物の任意の群がそうで あるように、ある種の群及び立体配置が式（I）の化合物の最終用途に好ましい 。Ｙが窒素の場合の式（I）化合物類が一般に好ましい。Ｚ₁がＮＨ₂かつＺ₂が水 素の場合の式（I）化合物類が一般に好ましい。 以下の特定的な式（I）化合物類は特に好ましい。 （１Ｒ，３Ｒ）−トランス−１−（９−アデニル）−３−アジドシクロペンタ ン及び （１Ｒ，３Ｒ）−トランス−１−（９−アデニル）−３−アジドシクロペンタ ン塩酸塩 式（II）化合物類は、式（I）化合物類の合成における化学中間体として有用 である。 以下の試験は式（I）化合物類の有用性を例示している。これらの試験は、例 示的なものにすぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定する意図のものではな い。以下の実施例で使用される以下の用語は、指定の意味をもっている。「μM 」はミクロモル濃度を指す。「単位」はタンパク質の国際的に受入れられる尺度 を指す。「S.D.」 は標準偏差を指す。「ηmol」はナノモルを指す。「ηg」はナノグラムを指す。インビトロ活性 ヒト末梢血液を使用するインビトロ細胞免疫に基づく検定と、それに続いて単 核細胞に由来する大食細胞の精製（エドワーズ（Edwards）ら、J．Cellular Bio chemistry 1993年、19E: 35の方法による）を利用して、1R,3R-トランス-1-（9- アデニル）-3-アジドシクロペンタンはプロ炎症性サイトカイン抑制に高い活性 を示す。単核細胞に由来する大食細胞は、細菌性リポ多糖類（LPS）で刺激され ると、18時間の培養中に高水準のTNF-α（14.87±1.02ηg/mL）を生成する。1R, 3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-アジドシクロペンタンは、投与量応答形式（5 00μM-0.1μM）でTNF-α水準を抑制するのに有効であり、この検定で使用される 陽性対照化合物（ペントキシフィリン［PTX］; IC₅₀＝26.34±16.02μM）に比べ て、IC₅₀値は5.48±1.3μMである。生体内活性 敗血症性ショックのD-ガラクトサミン動物モデルを用いた生体内免疫学基盤の 検定［パーメリー（Parmely）ら、European Cytokine Network，3巻2号249頁の 方法による］を利用して、1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-アジドシクロペ ンタンはLPSの致死的影響に対してハツカネズミを保護するうえで、高い活性を 示す。D-ガラク トサミンとLPSの腹腔内（i.p.）接種の約１時間前に、ビヒクルのハンク平衡塩 溶液（HBSS）で処理されたハツカネズミは、接種後18時間まで病気に屈する（例 えば、６匹中６匹が死亡；保護率０％）。しかし、1R,3R-トラシス-1-（9-アデ ニル）-3-アジドシクロペンタン（100mg/kg i.p.，時間＝ -1時間）でハツカネ ズミを処理すると、有意に（p<0.05、χ²分析による）強化された保護を可能と している（６匹中２匹死亡；保護率66％）。陽性対照PTXは、このモデルでは保 護率が低下した（６匹中３匹死亡；保護率50％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＢＧ Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＢＧ Ｃ０７Ｄ 473/32 8415−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 473/32 473/40 8415−4Ｃ 473/40 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ボーケルディング，デビッド アール. アメリカ合衆国 45140 オハイオ州 ラ ブランド ベルメード ファーム ドライ ブ 554

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式 ［式中ＸはN₃、NH₂、NHR、N(R)₂、CN、CH₂NH₂、CONH₂、CO₂H、CH₂OH、SH、SR、 又はOR₁であり；ＲはC₁-C₄アルキル又は(CH₂)_n-φであり；ｎは整数0、1、2、3 、又は4であり；φは未置換の、又は1-3個の置換基で置換されたフェニルであっ て、各置換基は独立にC₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシ、ハロゲン、CF₃、OCF₃ 、OH、CN、NO₂、又はNH₂からなる群から選ばれ；R₁はC₁-C₄アルキル又は(CH₂)_m- NR₂R₃であり；ｍは整数1、2、3、又は4であり；R₂とR₃は各々独立にC₁-C₄アルキ ル、C₁-C₄パーフルオロアルキル又はシクロアルキルであり； シグロペンタニル環のＸ置換基は、二環式置換基に対してトランス配置にあり ； Ｙは窒素又はCH基であり； Z₁とZ₂は各々独立に水素、ハロゲン又はNH₂であり；また-----は一重又は二重 結合である。］ の化合物、又は製薬上受入れられるその塩。 ２． Ｙが窒素である、請求項１に記載の化合物。 ３． Z₂が水素である、請求項２に記載の化合物。 ４． Z₁がNH₂である、請求項３に記載の化合物。 ５． ＸがN₃、NHR、N(R)₂、CN、SH、SR、又はOR₁からなる群から選ばれる、 請求項１に記載の化合物。 ６． ＸがCH₂NH₂、CONH₂、CO₂H、及びCH₂OHからなる群から選ばれる、請求項 １に記載の化合物。 ７． ＸがNH₂である、請求項１に記載の化合物。 ８． Ｙが窒素である、請求項５に記載の化合物。 ９．Z₂が水素である、請求項８に記載の化合物。 １０． 化合物1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-アジドシクロペンタンで ある、請求項１に記載の化合物。 １１．化合物が1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-アジドシクロペンタン塩 酸塩である、請求項１に記載の化合物。 １２． 式 ［式中Ｑはメタンスルホネート、トリフルオロメタンス ルホネート、p-トルエンスルホネート、2-ニトロベンゼンスルホネート、3-ニト ロベンゼンスルホネート、4-ニトロベンゼンスルホネート、又は4-ブロモベンゼ ンスルホネートであり； Ｑは二環式置換基に対してシス配置にあり； Ｙは窒素又はCH基であり； Z₁とZ₂は各々独立に水素、ハロゲン又はNH₂であり；また-----は一重又は二重 結合である。］の化合物、又は製薬上受入れられるその塩。 １３． Ｙが窒素である、請求項１２に記載の化合物。 １４． Z₂が水素である、請求項１３に記載の化合物。 １５． Z₁がNH₂である、請求項１４に記載の化合物。 １６． 化合物が1R,3S-シス-1-（9-アデニル）-3-メタンスルホキシシクロベ ンゼンである、請求項１２に記載の化合物。 １７． 式 ［式中ＸはN₃、NH₂、NHR、N(R)₂、CN、CH₂NH₂、CONH₂、 CO₂H、CH₂OH、SH、SR、又はOR₁であり；ＲはC₁-C₄アルキル又は(CH₂)_n-φであり ；ｎは整数0、1、2、3、又は4であり；φは未置換の、又は1-3個の置換基で置換 されたフェニルであって、各員換基は独立にC₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシ、 ハロゲン、CF₃、OCF₃、OH、CN、NO₂、又はNH₂からなる群から選ばれ；R₁はC₁-C₄ アルキル又は(CH₂)_m-NR₂R₃であり；ｍは整数1、2、3、又は4であり；R₂とR₃は各 々独立にC₁-C₄アルキル、C₁-C₄パーフルオロアルキル又はシクロアルキルであり ； シクロペンタニル環のＸ置換基は、二環式置換基に対してトランス配置にあり ； Ｙは窒素又はCH基であり； Z₁とZ₂は各々独立に水素、ハロゲン又はNH₂であり；また-----は一重又は二重 結合である。］の化合物、又は製薬上受入れられるその塩の抗炎症有効量を必要 な患者に投与することを含めてなる、上記の患者で腫瘍壊死因子アルファの活性 を抑制する方法。 １８． Ｙが窒素である、請求項１７に記載の方法。 １９． Z₂が水素である、請求項１８に記載の方法。 ２０． Z₁がNH₂である、請求項１９に記載の方法。 ２１． ＸがN₃である、請求項１７に記載の方法。 ２２． Ｙが窒素である、請求項２１に記載の方法。 ２３． Z₂が水素である、請求項２２に記載の方法。 ２４． 化合物が1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3- アジドシクロペンタンである、請求項１７に記載の方法。 ２５． 化合物が1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-アジドシクロペンタン 塩酸塩である、請求項１７に記載の方法。 ２６． 式 ［式中ＸはN₃、NH₂、NHR、N(R)₂、CN、CH₂NH₂、CONH₂、CO₂H、CH₂OH、SH、SR、 又はOR₁であり；ＲはC₁-C₄アルキル又は(CH₂)_n-φであり；ｎは整数0、1、2、3 、又は4であり；φは未置換の、又は1-3個の置換基で置換されたフェニルであっ て、各置換基は独立にC₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシ、ハロゲン、CF₃、OCF₃ 、OH、CN、NO₂、又はNH₂からなる群から選ばれ；R₁はC₁-C₄アルキル又は(CH₂)_m- NR₂R₃であり；ｍは整数1、2、3、又は4であり；R₂とR₃は各々独立にC₁-C₄アルキ ル、C₁-C₄パーフルオロアルキル又はシクロアルキルであり； シクロペンタニル環のＸ置換基は、二環式置換基に対してトランス配置にあり ； Ｙは窒素又はCH基であり； Z₁とZ₂は各々独立に水素、ハロゲン又はNH₂であり；また-----は一重又は二重 結合である。］の化合物、又は製薬上受入れられるその塩の免疫抑制有効量を患 者に投与することを含めてなる、敗血症性ショックを受けた患者を処置する方法 。 ２７． Ｙが窒素である、請求項２６に記載の方法。 ２８． Z₂が水素である、請求項２７に記載の方法。 ２９． Z₁がNH₂である、請求項２８に記載の方法。 ３０． ＸがN₃である、請求項２６に記載の方法。 ３１． Ｙが窒素である、請求項３０に記載の方法。 ３２． Z₂が水素である、請求項３１に記載の方法。 ３３． 化合物が1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-アジドシクロペンタン である、請求項２６に記載の方法。 ３４． 化合物が1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-アジドシクロペンタン 塩酸塩である、請求項２６に記載の方法。 ３５． 患者が自己免疫病にかかっている、請求項２２に記載の方法。 ３６． 患者が成人呼吸窮迫症侯群にかかっている、請求項２２に記載の方法 。 ３７．患者が炎症性腸疾患にかかっている、請求項２２に記載の方法。 ３８． 患者が細菌性髄膜炎にかかっている、請求項 ２２に記載の方法。 ３９． 患者がリュウマチ様関節炎にかかっている、請求項２２に記載の方法 。 ４０．患者がエイズにかかっている、請求項２２に記載の方法。 ４１． 必要とする患者で、腫瘍壊死因子アルファ活性を抑制する方法であっ て、請求項１項の化合物のある量を上記の患者に投与することからなる方法であ り、この量が１日当たり患者の体重kg当たり0.1ミリグラムから、１日当たり患 者の体重kg当たり500ミリグラムまでの範囲にある場合の方法。 ４２． 該量が１日当たり患者の体重kg当たり1ミリグラムから、１日当たり 患者の体重kg当たり50ミリグラムまでの範囲にある場合の、請求項４１に記載の 方法。 ４３． 化合物が経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、局所的、または 直腸経由で投与される、請求項２２に記載の方法。 ４４． 請求項１に記載の化合物と不活性担体とを含めてなる絹成物。 ４５． 請求項１に記載の化合物と、製薬上受入れられる担体又は付形剤を含 めてなる組成物。 ４６． 請求項１に記載の化合物と助剤を含めてなる組成物。 ４７．請求項１に記載の化合物のある量を必要な患者 に投与することを含めてなる、患者の腫瘍壊死因子アルファを抑制するための薬 剤としての化合物の用途。 ４８． 腫瘍壊死因子アルファの抑制用薬剤を調製するための、請求項１に記 載の化合物の用途。 ４９． 敗血症性ショックの処置用薬剤を調製するための、請求項１に記載の 化合物の用途。 ５０． 必要とする患者で腫瘍壊死因子アルファを抑制するための薬剤として 、1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-アジドシクロペンタンの用途。 ５１． 必要とする患者の腫瘍壊死因子アルファを抑制するための薬剤として 、1R,3R-トランス-1-（9-アデニル）-3-アジドシクロペンタン塩酸塩の用途。