JPH08511771A - 睡眠を誘導するための方法および組成物 - Google Patents

睡眠を誘導するための方法および組成物

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Abstract

(57)【要約】 ある種の３α‐ヒドロキシ‐５‐還元ステロイド誘導体を用いてヒトで睡眠を誘導するためにＧＡＢＡAレセプター複合体と相互作用させるための方法および組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 睡眠を誘導するための方法および組成物関連出願との関係 この出願は１９９３年５月２４日付で出願された同時係属出願第０８／０６８ ，３７８号の一部継続であり；更にこれは１９９１年８月１３日付で出願されて １９９３年８月３日付で特許第５，２３２，９１７号として発行された第７４５ ，２１６号の一部継続であり；更にこれは１９９０年５月１０日付で出願されて １９９２年６月９日付で特許第５，１２０，７２３号として発行された出願第５ ２１，７２４号の一部継続であり；更にこれは１９８９年７月１３日付で出願さ れて現在放棄されている出願第３７９，０４７号の一部継続であり；更にこれは １９８７年８月２５日付で出願されて現在放棄されている第０８９，３６２号の 一部継続である。しかも、この出願は１９９４年２月１４日付で出願された第１ ９６，９１９号の一部継続であり；更にこれは１９９２年３月４日付で出願され た第８４６，１９３号の一部継続であって、これは優先日が上記されている１９ ９３年８月３日付で発行された特許第５，２３２，９１７号の一部継続である。 しかも、１９９４年２月１４日付で出願された第１９６，９１９号は１９９３年 ８月２日付で出願された第１０１，４９７号の一部継続であり、更にこれは優先 日が上記されている特許第５，２３２，９１７号の一部継続である。しかも、こ の出願は１９９４年２月１４日付で出願された第１９６，９７２号の一部継続で あり、更にこれは優先日が上記されている１９９３年８月２日付で出願された第 １０１，４９７号の一部継続である。背景 本発明は、ヒトで睡眠を誘導するために、γ‐アミノ酪酸レセプター‐塩化物 イオノホア複合体（“ＧＡＢＡAレセプター複合体”）と相互作用させる方法に 関する。更に詳しくは、本発明は不眠症の治療におけるある３α‐ヒドロキシ‐ ５‐還元ステロイドおよびその誘導体の用途に関する。 ステロイド、ＧＡＢＡAレセプター複合体および脳興奮性の関係は米国特許第 ５，１２０，７２３号および第５，２３２，９１７号明細書で既に記載されてお り、これらはそれら全ては引用することにより本明細書の開示の一部される。本 発明者らは、このレセプター複合体のステロイド部位で作用する、神経作用ステ ロイドと称されるあるステロイドが、睡眠を誘導するため、特に不眠症を治療す るために使用できることを発見した。例えば、本発明者らは、３α‐ヒドロキシ ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン（“プレグナノロン”）が経口投与されたとき に睡眠を誘導できることを発見した。Arafatとその共同研究者らは、プロゲステ ロン代謝産物プレグナノロンおよび３α‐ヒドロキシ‐５α‐プレグナン‐２０ ‐オンとヒトでプロゲステロン投与後の睡眠との関係について明らかにした。Ar afat,E.S.,Hargrove,j.T.,Maxson,W.G.,Desiderio,D.M.,Wentz,A.C.and Anderso n,R.N.,″Sedative and Hypnotic Effects of Oral Administration of Microni zed Progesterone May Be Mediated Through Its Metabolites″,Am.J.Obstet.G ynecol.,159:1203-1209(1988)。プレグナノロンの経口活性は意外であり、Laszl o Gyermekはそれが″Pregnanolone:a High1y Potent,Naturally Occurring Hypn otic-Anesthetic Agent″,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,1967,125:1058-1062におい て経口でほとんど不活性であることを見出していたからである。 しかしながら、初期の研究者らは、神経作用ステロイドがバルビツレート類の ように作用して、睡眠を誘導するために用いられたとき麻酔の望ましくない副作 用、低い治療インデックス、乱用可能性と、リバウンド不眠症のような有害副作 用を表すことを示したため、プレグナノロンの経口活性処方を作る誘因は存在し なかった。Majewska,M.D.,Harrison,N.L.,Schwartz,R.D.,Barker,J.L.and Paul, S.M.,″Steroid Hormone Metabolites Are Barbiturate-Like Modulators of th e GABA Receptor″,Science,232:1004-1007,1986。 麻酔ステロイドのプロゲステロンは麻酔用量以下で投与されたときネコで睡眠 を誘導することが、１９６７年以来知られている。Heuser,G.,″Induction of A nesthesia,Seizures and Sleep by Steroid Hormones″,Anesthesiology,28:173 -183(1967)。Heuserはプロゲステロンがネコで“自然”睡眠を起こすと結論付け たが、その理由はＲＥＭ睡眠が薬物の投与中に抑制されず、しかもＲＥＭ睡眠が 薬物の投与中止で増加しなかったからである。重要なことに、Heuserはすべての 麻酔ステロイドがこの“自然”睡眠を起こせるわけではないことを発見した。 The National Commission on Sleep Disorders Researchは、４千万のアメリ カ人が不眠症、睡眠発作および睡眠無呼吸のような慢性睡眠障害にかかっている とみている。２〜３千万のアメリカ人が断続的睡眠関連問題を経験しているとみ ている。″Wake Up America:A National Sleep Alert″,Vol.1,p.vi;Draft Repo rt of the National Commission on Sleep Disorders Research,1992。不眠症お よび他の睡眠問題の大きな発生率は、正常な睡眠‐覚醒パターンが情緒的苦痛、 薬物、ジェットラグ、シフト作業、病気、そして痛みまたは空腹のような強い感 覚刺激により遮断されうるとみている場合には、意外ではない。 睡眠障害および眠気のこの高発生率の社会的コストは重大である。これらのコ ストには生産性低下、知覚機能低下、アクシデント可能性増加、高い罹患および 死亡リスクと、生活の質劣化がある（前掲）。このコミッションは、１９９０年 だけで、睡眠障害および眠気のせいで、Exxon Valdezに基づくような睡眠関連事 故による間接的コストを含めない直接的コストだけでも、米国において少くとも １５９億ドルを費やしている見積もった（前掲）。社会は切実に睡眠障害にとり 安全で有効な治療法を要している。 現在、不眠症は様々な薬物で治療されているが、それらはすべてある欠点を有 している。一般的治療は商品名Halcionで知られる薬物Triazolamの使用である。 その欠点にはリバウンド不眠症と限定的な睡眠増加効力がある。リバウンド不眠 症とは、薬物が消失するときにおける、あるいは薬物耐性または治療が停止され たときの禁断症状の結果としての、異常睡眠パターンの再発である。新規不眠症 薬物Zolpidemもリバウンド不眠症を起こす傾向がある。 本発明による化合物は現行薬物より優れた特徴を有している。本発明は睡眠の 速い開始、高い効能および効力と、最少のリバウンド不眠症を示す不眠症治療法 を提供する。 本発明を十分に理解する上で役立てるため、睡眠の概要およびその研究の方法 を下記に記載する。睡眠は２組の基準：１）電気生理学的、および２）挙動的基 準を用いてしばしば規定される。電気生理学的基準には脳電図（ＥＥＧ）、眼電 図（ＥＯＧ）および筋電図（ＥＭＧ）がある。睡眠について研究する上で用いら れる最も普通の基準は、脳の電気活動の記録であるＥＥＧである。眠っている個 体の皮質ＥＥＧを研究することにより、科学者は異なる電気的波形パターンの出 現で示される２つの大きな睡眠段階があることをみつけた。これらの２段階はノ ンＲＥＭ（ＮＲＥＭ）およびＲＥＭと呼ばれる。ＮＲＥＭ睡眠は慣例的に４つの 段階に分けられ、ＥＥＧパターンは睡眠紡錘波、Ｋ複合波および高電圧徐波のよ うな特徴的波形と同期して通常記載される。Kryger,M.H.,Roth,T.and Dement,W. C.,Principles and Practice of Sleep Medicine,p.3,1989（以下″PPSM″とい う）。ＲＥＮ睡眠は通常それより大きなＥＥＧ活動、筋肉アトニーおよび一過性 の急速眼運動を示す（前掲）。 ヒトが睡眠のために目を閉じているとき、皮質電気リズムは８〜１３Ｈｚのリ ズムで同期している。これはα‐リズムとして知られる。睡眠の第一段階で取ら れるＥＥＧはそれより遅いリズム（４〜６Ｈｚ）および低い振幅を示す。Bowman ,W.C.and Rand,M.j.,Textbook of Pharmacology,p6.24,2nd ed.,1980（以下、 Bowman and Rand）。睡眠の第二段階では、１〜５Ｈｚのより不規則で遅いＥＥ Ｇ波がより大きな振幅で現れる。これらの不規則で遅い波は睡眠紡錘波と呼ばれ るより速い波の出現で分散される。この第二段階の睡眠には、小さな鋭い波、そ の後１または２つのより大きな波、次いで約１２Ｈｚのより速い波からなるＫ複 合波もある（前掲）。段階２は睡眠時間の４５〜５５％に相当する。PPSM,p.9。 段階３の睡眠は高電圧で特徴付けられ、遅いＥＥＧ波活動はこの段階でＥＥＧ 活動の２０〜５０％に相当する。PPSM,p.7。段階４において、高電圧、徐波活動 はＥＥＧの＞５０％に相当し、Ｋ複合波は治験者の名前を呼ぶような刺激により 喚起できない。PPSM,p.7；Bowman and Rand,p.6.24。 約１時間の睡眠後に、ＥＥＧパターンは同期していない４〜１０Ｈｚリズムの 低振幅波までスピードアップする。これはＲＥＭ睡眠であり、しばしばパラ睡眠 と呼ばれ、その理由はＥＥＧが覚醒の場合と似ているためであるが、それは非常 に深い睡眠である。Bowman and Rand,p.6.24。ＲＥＭ睡眠の生物学的重要性はま だ不明である。しかしながら、ＲＥＭ睡眠の強いアルコール阻害は睡眠破壊と関 係していた。Triazo1amと他の不眠症薬物はＲＥＭ睡眠を減少させるが、本発明 による化合物はＲＥＭ睡眠を最少で壊すにすぎないという利点を更に有している 。 発明の要旨 本発明はヒトにおいて睡眠を誘導するための方法に関する。更に詳しくは、本 発明は、不眠症を治療するための、ＧＡＢＡAレセプター複合体における最近特 定された部位で作用するある３α‐ヒドロキシル化‐５‐還元ステロイド誘導体 およびそのプロドラッグの使用に関する。 本発明者らによる実験では、本発明を実施するときに用いられる化合物が睡眠 の速い開始を行い、高い効能と効力を有することを明らかにした。それらは不眠 症を治療するために用いられる既知催眠薬よりも少ないリバウンド不眠症および 少ない体温への影響を示す。 図面の簡単な説明 本発明の上記および他の特徴、態様および利点は、以下の記載、添付された請 求の範囲および添付図面からもっと良く理解されるようになるであろう。 図１Ａおよび１Ｂは、日周期１８時（ＣＴ‐１８）で各々投与された３０mg/k gおよび３＆１０mg/kgのプレグナノロンに関する、ラットのＮＲＥＭ睡眠率／hr vs.時計時間のプロットである。 図１Ｃは、ＣＴ‐５で投与された１０mg/kgのプレグナノロンに関する、ラッ トのＮＲＥＭ睡眠率／hr vs.時計時間のプロットである。 図２Ａおよび２Ｂは、ＣＴ‐１８で各々投与された３０mg/kgおよび３＆１０m g/kgのプレグナノロンに関する、睡眠に費やすmin vs．時計時間のプロットであ る。 図２Ｃは、ＣＴ‐５で投与された１０mg/kgのプレグナノロンに関する、睡眠 に費やすmin vs．時計時間のプロットである。 図３Ａおよび３Ｂは、ＣＴ‐１８で各々投与された３０mg/kgおよび３＆１０m g/kgのプレグナノロンに関する、体温の平均偏差vs.時計時間のプロットである 。 図３Ｃは、ＣＴ‐５で投与された１０mg/kgのプレグナノロンに関する、体温 の平均偏差vs.時計時間のプロットである。 図４Ａおよび４Ｂは、ＣＴ‐１８で各々投与された３０mg/kgおよび３＆１０m g/kgのプレグナノロンに関する、動いた回数／hr（運動活動）vs.時計時間のプ ロットである。 図４Ｃは、ＣＴ‐５で投与された１０mg/kgのプレグナノロンに関する、動い た回数／hr（運動活動）vs.時計時間のプロットである。 図５Ａおよび５Ｂは、ＣＴ‐１８で各々投与された３０mg/kgおよび３＆１０ mg/kgのプレグナノロンに関する、ＲＥＭ睡眠率／hr vs.時計時間のプロットで ある。 図５Ｃは、ＣＴ‐５で投与された１０mg/kgのプレグナノロンに関する、ＲＥ Ｍ睡眠率／hr vs.時計時間のプロットである。 図６Ａ、６Ｂおよび６Ｃは、ＣＴ‐５で投与された０．４mg/kgのTriazolam、 ＣＴ‐１８で投与された０．４mg/kgのTriazolamと、ＣＴ‐１８で投与された０ ．４mg/kgおよび１．６mg/kgのTriazolamに各々関する、ＮＲＥＭ睡眠率／hr vs .時計時間のプロットである。 図６Ｄは、ＣＴ‐１８で投与された０．４mg/kgおよび１．６mg/kgのTriazola mに関する、睡眠に費やすmin vs．時計時間のプロットである。 図６Ｅは、ＣＴ‐１８で投与された０．４mg/kgおよび１．６mg/kgのTriazola mに関する、体温の平均偏差vs.時計時間のプロットである。 図６Ｆは、ＣＴ‐１８で投与された０．４mg/kgおよび１．６mg/kgのTriazola mに関する、体動回数／hr（運動活動）vs.時計時間のプロットである。 図６Ｇは、ＣＴ‐１８で投与された０．４mg/kgおよび１．６mg/kgのTriazola mに関する、ＲＥＭ睡眠率／hr vs.時計時間のプロットである。 図７Ａおよび７Ｂは１０mg/kgのプレグナノロンに関するＮＲＥＭ睡眠中のＥ ＥＧパターンについて示す。図７Ｂは図７Ａの一部の拡大図である。 図７Ｃおよび７Ｄは３０mg/kgのZolpidemに関するＮＲＥＭ睡眠中のＥＥＧパ ターンについて示す。図７Ｄは図７Ｃの一部の拡大図である。 図８Ａ、８Ｂおよび８Ｃは、ＣＴ‐５およびＣＴ‐１８で各々投与された１０ mg/kgのZolpidemと、ＣＴ‐１８で投与された３０mg/kgのZolpidemに関する、Ｎ ＲＥＭ睡眠率／hr vs.時計時間のプロットである。 図８Ｃは、ＣＴ‐１８で投与された１０mg/kgおよび３０mg/kgのZolpidemに関 する、睡眠に費やすmin vs．時計時間のプロットである。 図８Ｄは、ＣＴ‐１８で投与された１０mg/kgおよび３０mg/kgのZolpidemに関 する、体温の平均偏差vs.時計時間のプロットである。 図８Ｅは、ＣＴ‐１８で投与された１０mg/kgおよび３０mg/kgのZolpidemに関 する、体動回数／hr（運動活動）vs.時計時間のプロットである。 図８Ｆは、ＣＴ‐１８で投与された１０mg/kgおよび３０mg/kgのZolpidemに関 する、ＲＥＭ睡眠率／hr vs.時計時間のプロットである。 図９Ａおよび９Ｂは、ＣＴ‐５およびＣＴ‐１８で各々投与された４０μg/kg のDexmedetomidineに関する、ＮＲＥＭ睡眠率／hr vs.時計時間のプロットであ る。 図１０Ａ、１０Ｂおよび１０Ｃは、ＣＴ‐５で各々投与されたプレグナノロン 、ZolpidemおよびTriazolamに関する、総力率（ＮＲＥＭ睡眠中の活動）vs．処 置後minのプロットである。 図１１Ａ、１１Ｂおよび１１Ｃは、ＣＴ‐５で各々投与されたプレグナノロン 、ZolpidemおよびTriazolamに関する、総力率（ＮＲＥＭ睡眠中の活動）vs．振 動数のプロットである。 図１２は様々な薬物で処置後最初の１時間における運動活動に関するベースラ インからの変化を示した棒グラフである。運動活動は回数／hrで測定される。 図１３は様々な薬物で処置後２〜３時間におけるＲＥＭ睡眠の変化を示した棒 グラフである。 図１４Ａおよび１４Ｂは、ＣＴ‐１８で各々投与されたプレグナノロンおよび Zolpidemに関する、５分間当たりで動いた回数vs.処置後minのプロットを示す。 図１５Ａ〜１５Ｈは、５％プレグナノロン、９４％ポリビニルピロリドンおよ び１％ラウリル硫酸ナトリウムからなる処方１に関する、経時的なプレグナノロ ンのヒト血漿濃度のプロットである。矢印は睡眠が観察された時点を示す。 図１６Ａ〜１６Ｈは、１２．３％プレグナノロンおよび８７．７％β‐シクロ デキストリンの包接複合体である処方２に関する、経時的なプレグナノロンのヒ ト血漿濃度のプロットである。矢印は睡眠が観察された時点を示す。 図１７Ａ〜１７Ｈは、超臨界液体核形成によりナノサイズ化された９９％プレ グナノロンと１％ラウリル硫酸ナトリウムからなる処方３に関する、経時的なプ レグナノロンのヒト血漿濃度のプロットである。矢印は睡眠が観察された時点を 示す。 図１８Ａ〜１８Ｈは、AKZO製の微粉砕９９％プレグナノロンと１％ラウリル硫 酸ナトリウムからなる処方４に関する、経時的なプレグナノロンのヒト血漿濃度 のプロットである。矢印は睡眠が観察された時点を示す。 図１９は４種すべての処方に関するプレグナノロンのヒト治験者血漿濃度vs. 時間のプロットである。 図２０は半時間間隔で２種の処方に関するプレグナノロンのヒト平均血漿濃度 を示した表である。 図２１は、２種のプレグナノロン処方について半時間間隔で、５分間ポリグラ フ記録期間中における男性治験者の平均覚醒時間を示した表である。 図２２Ａは男性治験者による睡眠試行回数vs.プレグナノロンの血漿濃度につ いてプロットした図である。 図２２Ｂは、試験日の男性治験者による睡眠試行回数がプレグナノロンの血漿 濃度と関連していることを示した表である。 図２３Ａ〜Ｃは、３α‐ヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐５β‐プレ グナン‐２０-オン ２１‐ホスフェート二ナトリウム塩、３β‐エチニル‐３ α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン、３α‐ヒドロキシ‐３β‐メ チル‐５α‐プレグナン‐２０‐オン、３α，２１‐ジヒドロキシ‐３β‐トリ フルオロメチル‐５β‐プレグナン‐２０‐オン ２１‐ヘミサクシネートナト リウム塩、３α‐ヒドロキシ‐３β‐エチニル‐５α‐プレグナン‐２０‐オン 、 ３α，２１‐ジヒドロキシ‐３β‐エチニル‐５β‐プレグナン‐２０‐オン２ １‐ヘミサクシネート、３α‐ヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐１９‐ ノル‐５β‐プレグナン‐２０‐オン、３α‐ヒドロキシ‐２１‐（ピリジ‐４ ‐イルチオ）‐５β‐プレグナン‐２０‐オン、３α‐ヒドロキシ‐３β‐トリ フルオロメチル‐５β‐１９‐ノルプレグナン‐２０‐オン ２１‐ホスフェー ト二ナトリウム塩またはコントロールをうけたラットで、ＮＲＥＭ睡眠の平均変 化、ＲＥＭリバウンドの平均変化およびＲＥＭ睡眠の平均変化について各々示し た表である。 図２４Ａおよび２４Ｂは、日周期１８時（ＣＴ‐１８）で投与された１８mg/k gの３β‐エチニル‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン（ＣＣ Ｄ‐３０９３）に関する、ラットのＮＲＥＭ睡眠およびＲＥＭ睡眠の各率／hr v s.時計時間のプロットである。 図２５は、ＣＴ‐１８で投与された１８mg/kgの３β‐エチニル‐３α‐ヒド ロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オンに関する、睡眠に費やすmin vs．時計時 間のプロットである。 図２６Ａおよび２６Ｂは、ＣＴ‐１８で投与された１８mg/kgの３β‐エチニ ル‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オンに関する、体温の平均偏 差vs.時計時間および動いた回数／hr（運動活動）vs.時計時間のプロットである 。 発明の具体的説明 本発明で用いられる化合物は、ＧＡＢＡAレセプター複合体と相互作用する３ α‐ヒドロキシル化‐５‐還元ステロイドである。これらの化合物には様々な３ α‐ヒドロキシル化‐５‐プレグナン‐２０‐オン類、３α‐ヒドロキシル化‐ ５‐アンドロスタン類および３α，２１‐プレグナンジオール‐２０‐オン類お よび、プロドラッグと称されるそれらのケトン、エステル、エーテル、スルホン 酸、硫酸、ホスホン酸、リン酸、オキシムおよびチアゾリジン誘導体がある。“ ブロドラッグ”という表現は直接の作用薬物、ここでは本発明で用いられる薬物 の誘導体を表し、その誘導体はその薬物と比較して高いデリバリー特性および治 療価を有し、患者体内で酵素的または化学的プロセスにより活性薬物に変換され る。Notari,R.E.,′Theory and Practice of Prodrug Kinetics′,Methods in E nzymology,112:309-323(1985)；Bodor,N.,″Novel Approaches in Prodrug Desi gn′,Drugs of the Future,6(3):165-182(1981)；Bundgaard,H.,′Design of Pr odrugs：Bioreversible DeriVatives for Various Functiona1 Groups and Chem ical Entities′,Design of Prodrugs(H.Bundgaard,ed.),Elsevier,New York(19 85)参照。本発明の方法で有用な合成誘導体の一部は真のプロドラッグではない ことがあることに注意すべきであり、その理由は上記特徴に加えてそれらが固有 の活性も有するからである。しかしながら、本目的から、それらもプロドラッグ と称される。 本発明の方法で有用な３α‐ヒドロキシプレグナン類および３α‐ヒドロキシ アンドロスタン類の中には、下記構造式Ｉを有する３α‐ヒドロキシ‐３β‐Ｒ ‐５αまたは５β‐１９‐Ｒ1‐１７β‐Ｒ2‐プレグナン類、および３α‐ヒド ロキシ‐３β‐Ｒ‐５αまたは５β‐１９‐Ｒ1‐１７β‐Ｒ2‐アンドロスタン 類： 〔上記式中： Ｒは水素、低級アルキル基、例えばメチルおよびメトキシメチル、低級アルキ ニル基、例えばエチニル、４‐ヒドロキシペント‐１‐イニルおよび（４’‐ア セチルフェニル）エチニル、低級トリハロアルキル基、例えばトルフルオロメチ ル、低級モノハロアルキル基、例えばクロロメチル、低級アルケニル基、例えば エテニルおよび２‐フェニルエテニル、アリール基、例えばフェニル、またはア ラルキル基、例えばベンジルであり、 Ｒ1は水素またはメチルであり、 Ｒ2はメチレン（＝ＣＨ2）、シアノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチレン（ ＝ＣＨＯＣＨ3）、アセチル、２′‐ヒドロキシアセチル、２′‐ヒドロキシア セチルアセテート、１‐ヒドロキシエチル、２′‐ヒドロキシアセチルヘミサク シネート、２′‐メトキシアセチル、ピリジ‐４‐イルチオアセチル、エチレン （＝ＣＨＣＨ3）、プロピレン（＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3）、２′‐ヒドロキシアセチ ルヘミサクシネートナトリウム塩、１‐ヒドロキシブチル、１‐ヒドロキシ‐１ ‐メチルエチル、１‐ヒドロキシプロピル、１‐プロピオニル、３‐メトキシプ ロピオニル、エチニル、２′‐メシルオキシアセチルまたは１′‐（エチレンジ オキシ）エチルである〕 および、それらの薬学上許容される３‐エステル、２０‐エステル、２１‐エス テル、３，２０‐ジエステルおよび３，２１‐ジエステルがあるが、但し３α‐ ヒドロキシ‐５α‐プレグナン類は２１‐ヒドロキシ置換基を有しない。 化合物の好ましい群にはＲが水素でない場合を含み、その化合物は〔35Ｓ〕Ｔ ＢＰＳ結合のアロステリックモジュレーターとして≦３００ｎＭのＩＣ50値を有 し、しかもその化合物は経口上活性である。 本発明の方法で使用できる化合物の他の好ましい群は、下記構造式IIを有する ３α‐ヒドロキシ‐３β‐Ｒ‐５αまたは５β‐１９‐Ｒ1‐２１‐Ｒ2‐プレグ ナン‐２０‐オン類： 〔上記式中： Ｒは低級アルキル基、例えばメチル、低級アルキニル基、例えばエチニル、ま たはトリハロ（低級）アルキル基、例えばトルフルオロメチルであり、 Ｒ1は水素または低級アルキル基であり、 Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ピリジ‐４‐イルチオ基、ヘミサクシノイルオキシ 基またはホスホリルオキシ基と、それらのナトリウム塩であるが、但し （１）Ｒが水素であるとき、Ｒ2はピリジ‐４‐イルチオ基であり、 （２）Ｒ1が水素であるとき、Ｒはトリハロ（低級）アルキル基であり、およ び （３）Ｒ2が水素またはピリジ‐４‐イルチオ基以外であるとき、Ｒはトリハ ロ（低級）アルキル基である〕 である。 式IIの化合物の好ましい群は、Ｒが低級アルキニル基またはトリハロ（低級ア ルキル）基である場合である。 式IIの化合物の他の好ましい群は、Ｒ2がヘミサクシノイルオキシ基またはホ スホリルオキシ基、あるいはそれらのナトリウム塩である場合である。 本発明の好ましい神経活性ステロイドには、３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグ ナン‐２０‐オン（プレグナノロン）（Diosynthより入手可）、３α‐ヒドロキ シ‐３β‐トリフルオロメチル‐５β‐プレグナン‐２０‐オン ２１‐ホスフ ェート二ナトリウム塩、３β‐エチニル‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン ‐２０‐オン、３α‐ヒドロキシ‐３β‐メチル‐５α‐プレグナン‐２０‐オ ン、３α，２１‐ジヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐５β‐プレグナン ‐２０‐オン ２１‐ヘミサクシネートナトリウム塩、３α‐ヒドロキシ‐３β ‐エチニル‐５α‐プレグナン‐２０‐オン、３α，２１‐ジヒドロキシ‐３β ‐エチニル‐５β‐プレグナン‐２０‐オン ２１‐ヘミサクシネート、３α‐ ヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐１９‐ノル‐５β‐プレグナン‐２０ ‐オン、３α‐ヒドロキシ‐２１‐（ピリジ‐４‐イルチオ）‐５β‐プレグナ ン‐２０‐オン、および３α‐ヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐５β‐ １９‐ノルプレグナン‐２０-オン ２１‐ホスフェート二ナトリウム塩がある 。定義 本発明に従いここで用いられる以下の用語は、特に断らないかぎり、下記の意 味で定義される。 “アルキル”という用語は、炭素原子１〜１０の直鎖、分岐鎖および環状基を 含めた飽和脂肪族基に関する。アルキルには置換低級アルキルを含む。 “アルキニル”という用語は少くとも１つの炭素‐炭素三重結合を含む不飽和 基に関し、直鎖、分岐鎖および環状基を含む。アルキニルには置換低級アルキニ ルを含む。 “トリハロアルキル”という用語は、３つのハロゲン原子（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌま たはＩ）で置換されたアルキル基に関する。好ましいトリハロアルキル基にはト リフルオロメチルおよび２′，２′，２′‐トリフルオロエチルがある。 有機基または化合物に関してここで用いる“低級”という用語は、例えば８以 内、好ましくは６以内、有利には１、２、３または４つの炭素原子を表す。 “アルケニル”という用語は少くとも１つの炭素‐炭素二重結合を含む不飽和 基に関し、直鎖、分岐鎖および環状基を含む。アルケニルとは２つの連続二重結 合を有するアレニル基＞Ｃ＝Ｃ＝Ｃ＜を含めた意味である。アルケニルはアリー ルで置換されていてもよい。 “アリール”という用語は共役π電子系をもつ少くとも１つの環を有した芳香 族基に関し、炭素環式アリールおよびビアリール基を含み、それらすべてが置換 されていてもよい。 “炭素環式アリール”基とは、芳香族環の環原子が炭素原子である基である。 “ビアリール”という用語は、他のアリール基で置換されたアリール基を表す 。 “置換低級アルキル”という用語は、アジド、シアノまたは低級アルコキシ基 で置換された低級アルキル基に関する。 “アルコキシ”とは、酸素エーテル結合鎖で炭素原子に結合されたアルキル基 に関する。 “モノハロアルキル”という用語は、１つのハロゲン原子（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌま たはＩ）で置換されたアルキル基に関する。 “置換アリール”という用語は、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ、低級 アルコキシ、アミノ、ハロ、低級アシル、ニトロ、低級トリハロアルキル、シア ノ、カルボキシおよび低級アシルオキシアセチルから独立して選択される１〜５ つの置換基で置換されたアリール基に関する。 “アミノ”という用語は、ＲおよびＲ′が水素または低級アルキルから独立し て選択される‐ＮＲＲ′に関するか、またはそれはモルホリノ基に関する。 “ハロ”という用語はハロゲン原子Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩに関する。 “アシル”という用語は、Ｒが低級アルキルである‐Ｃ（Ｏ）Ｒに関する。 “カルボキシ”という用語は基‐Ｃ（Ｏ）ＯＨに関する。 “アシルオキシアセチル”という用語は、Ｒが低級アルキルである‐Ｃ（Ｏ） ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒに関する。 “置換低級アルキニル”という用語は、アリール、ヒドロキシ、ハロおよびケ トからなる群より選択される１つの置換基で置換された低級アルキニル基に関す る。 “アラルキル”という用語はアリール基で置換されたアルキル基に関する。適 切なアラルキル基にはベンジルがあり、アリール上で置換されていてもよい。 “薬学上許容される”という用語は本発明で用いられるステロイドと有機また は無機酸との組合せから誘導されるエステルまたは塩に関する。３、２０および ／または２１位におけるヒドロキシ基の好ましいエステルは、それらの対応酸： 酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、アスコルビン酸、ピメリン酸、コ ハク酸、グルタル酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジス ルホン酸、シュウ酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、イタコン酸 、グリコール酸、ｐ‐アミノ安息香酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、γ‐ア ミノ酪酸、α‐（２‐ヒドロキシエチルアミノ）プロピオン酸、グリシンおよび 他のα‐アミノ酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸と、１‐メ チル‐１，４‐ジヒドロニコチン酸により記載される場合である。特に好ましい のは酢酸、コハク酸およびリン酸のエステルである。 プロドラッグが薬物形に変換されるときエステルが開裂されるという事実によ り、３α位の置換基はヒドロキシルでもまたはエステルでもよいと考えられる。 これらは開裂性エステルとしてここでは称される。 下記合成方法および例は、本発明で用いられる化合物の製造に関する。合成方法 本発明による化合物は、いずれかの常法により、例えば″Steroid Reactions ″,Djerassi,Holden-Day,Inc.1963発行,San Franciscoまたは″Organic Reactio ns in Steroid Chemistry″,Fried and Edwards,Van Nostrand-Reinhold Co.197 2発行,New Yorkで記載されるような慣用的技術を用いて製造される。 本発明による化合物は、当業界で知られるいずれか適切な技術により製造して も、またはそれから誘導してもよい。 一般的方法 ２０‐ヒドロキシプレグナン類は、慣用的な還元剤で２０‐ケトプレグナン類 の還元により製造された。 ２１‐ヘミサクシネート類は、対応２１‐ブロモプレグナン類を得るため最初 に臭素分子で臭素化されたプレグナン‐２０‐オン誘導体から製造された。次い でブロモ化合物はアミンの存在下でコハク酸のような様々な二酸と反応させ、２ １‐ヒドロキシエステルを生じる。次いで二酸から得たエステルは慣用的手段で それらのナトリウム塩に変換された。 そのエステルは上記化合物のヒドロキシル基と有機および無機酸、酸ハライド 、酸無水物またはエステルとの当業界で周知の反応を用いて形成してもよい。３β‐置換基 ハロメチル 本発明による３β‐モノハロメチル化合物は、不活性溶媒中ハライドイオン源 、例えばトルエン中テトラメチルアンモニウムハライドと、好ましくは酢酸のよ うなプロトン源による３‐スピロ‐２′‐オキシランステロイドの処理で製造さ れる。飽和または不飽和アルキル 他の３‐置換ステロイドは、他の反応性官能基が必要に応じて保護された３‐ ケトステロイドへの有機金属試薬の付加により製造される。このため、３‐アル キニル化合物は、有機金属試薬として不活性溶媒中でリチウムアセチリド、また は１，２‐ジブロモエチレンおよびブチルリチウムからその場で製造された試薬 の使用により製造される。同様に、Ｒがアルケニル基である式Ｉの化合物は、３ ‐ケトステロイドとビニルマグネシウムブロミドのようなビニル有機金属試薬と の反応により製造してもよい。２‐プロペニル基のような不飽和が反応の部位か ら除去された化合物も、アリルマグネシウムブロミドのような試薬で製造される 。 同様に、メチルマグネシウムヨージドのようなアルキルグリニャールの使用は３ ‐アルキル化合物を生じる。トリフルオロメチル トリフルオロメチル基は、フッ化物イオンで触媒される３‐ケトステロイドと トリメチルトリフルオロメチルシランとの反応により製造される。２１‐酸素化化合物 ２１‐メチルの四酢酸鉛酸化 このタイプの様々な化合物は、プレグナン‐２０‐オンが四酢酸鉛で酸化され て２１‐アセトキシ誘導体を生じ、そのアセテートの加水分解で２１‐アルコー ルを生じる反応順序により製造される。次いで２１‐アルコールは酸無水物また は酸クロリドのような適切なカルボン酸誘導体、あるいはヒドロキシル基の水素 を代えることができる他の試薬、例えばメタンスルホニルクロリドでアシル化さ れる。Ｃ‐２１の臭素化 一方、プレグナン‐２０‐オンはメタノール中において臭素のような臭素化剤 で処理されて、２１‐ブロモプレグナン‐２０‐オンを生じる。次いで臭素はコ ハク酸アニオンのような酸素求核剤と置き換えられて、他の２１‐置換プレグナ ン‐２０‐オンを生じる。プレグナン‐１７‐エン これらは、カリウムｔ‐ブトキシドのような強塩基によるｎ‐プロピルトリフ ェニルホスホニウムブロミドの処理から誘導されるイリドのようなWittig試薬と １７‐ケトステロイドとの反応により形成される。３，２０‐ジオール プレグナン‐３，２０‐ジオールは、２０‐ヒドロキシを形成するために、プ レグナン‐１７‐エンの二重結合へのジボランのような水素化ホウ素の付加、そ の後例えば過酸化水素でこうして形成された有機ボランの酸化により形成される 。一方、プレグナン‐３，２０‐ジオールは２０‐オン基から２０‐ヒドロキシ 基への還元により形成してもよい。適切な試薬は水素化ホウ素ナトリウムのよう な水素化試薬、またはｎ‐プロパノール等の中におけるナトリウムのような溶解 金属である。 例１ ａ．３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン 環状２０‐（１，２‐ エタンジイルケタール） ３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン（１０．８ｇ、３４mmol） 、エチレングリコール（４５ml）およびトリエチルオルトホルメート（３０ml） の混合液を室温で５分間攪拌した。次いでｐ‐トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ） （２００mg）を加え、攪拌を室温で１．５時間続けた。得られた濃厚ペーストを 飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２５０ml）中に注いだ。沈殿固体物を濾取し、冷水で十 分に洗浄し、乾燥させた。この半乾燥生成物をＣＨ2Ｃｌ2（３５０ml）に溶解し 、無水Ｋ2ＣＯ3で乾燥させた。次いでケタールの溶液を濾過し、次の工程にその まま用いた。 ｂ．５β‐プレグナン‐３，２０‐ジオン 環状２０‐（１，２‐エタンジイル ケタール） ＣＨ2Ｃｌ2中３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン 環状２０‐ （１，２‐エタンジイルケタール）の上記溶液をＮ2下で１５分間にわたりＮ‐ メチルモルホリン‐Ｎ‐オキシド（８．８ｇ、７５mmol）および粉末４Åモレキ ュラーシーブ（５８ｇ）と共に攪拌した。次いで過ルテニウム酸テトラプロピル アンモニウム（４００mg）を加え、攪拌を室温で２時間続けた。得られた暗緑色 混合液をFlorisilの短カラムに通して、ＣＨ2Ｃｌ2で溶出させた。生成物を含有 した（ＴＬＣによる）分画を合わせ、蒸発させた。次いで粗生成物をＥｔＯ Ａｃ：ヘキサン（１：１）の混合液から結晶化させ、長い棒状物として標題化合 物（１０．３ｇ）を得た。 同様の方法を用いて、５α‐プレグナン‐３，２０‐ジオン 環状２０‐（１ ，２‐エタンジイルケタール）を製造した。 ｃ．３α‐ヒドロキシ‐３β‐フェニルエチニル‐５β‐プレグナン‐２０‐オ ン 乾燥ＴＨＦ（１５ml）中５β‐プレグナン‐３，２０‐ジオン 環状２０‐（ １，２‐エタンジイルアセタール）（１８０mg、０．５mmol）の溶液を−７０℃ でリチウムフェニルアセチリド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．５mmol、１．５ml）で処理 した。混合液をこの温度で１時間、その後室温で２時間攪拌した後、それを２Ｎ ＨＣｌ（１ml）で反応停止させた。溶媒を除去し、残渣をアセトン（２０ml） に溶解した。１Ｎ ＨＣｌ（５ml）を加えた後、溶液を室温で１５時間攪拌した 。溶媒を除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を水、希ＮａＨＣＯ3溶 液、水および塩水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、溶液を濾過し、 蒸発させて、粗生成物（３００mg）を得た。次いでこの粗生成物を少量のＣＨ2 Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルのカラムに注いだ。トルエン：アセトン混合液（９ ５：５）による溶出で、第一分画として３α‐フェニルエチニル‐３β‐ヒドロ キシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン（７０mg）を得た。更に、同溶媒混合液に よる溶出で、３β‐フェニルエチニル‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐ ２０‐オン（１６０mg）を得た。ｍｐ１８８‐１９０℃ 例２ ａ．３α‐ヒドロキシ‐３β‐（２′‐フェニルエチル）‐５β‐プレグナン‐ ２０‐オン ３α‐ヒドロキシ‐３β‐フェニルエチニル‐５β‐プレグナン‐２０‐オン （４４mg）の溶液をＥｔＯＡｃ（１２ml）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５％、１２mg） を加え、混合液に４００Kpa圧力で一夜にわたり室温で水素付加した。触媒の濾 過、その後溶媒の蒸発により粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ ーにより精製して、純粋な標題化合物（３３mg）を単離した。ｍｐ１５３‐１５ ４℃；ＴＬＣ Ｒｆ（ヘキサン：アセトン７：３）＝０．４ 例３ ａ．３β‐（３′，４′‐ジメトキシフェニルエチニル）‐３α‐ヒドロキシ‐ ５β‐プレグナン‐２０‐オン 乾燥ＴＨＦ（１５ml）中２，２‐ジブロモ‐１‐（３′，４′‐ジメトキシフ ェニル）エテン（トリフェニルホスフィンの存在下で３，４‐ジメトキシベンズ アルデヒドと四臭化炭素とのWittig反応により製造）（９６６mg、３mmol）の溶 液をＮ2下−７８℃でｎ‐ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、６mmol、２．４ml）で 処理した。混合液をこの温度で２時間攪拌し、乾燥ＴＨＦ（１０ml）中５β‐プ レグナン‐３，２０‐ジオン 環状２０‐（１，２‐エタンジイルアセタール） （７２０mg、２mmol）の溶液を３０分間かけて滴下した。得られた混合液を−７ ８℃で２時間攪拌した後、冷却浴を取除き、攪拌を室温で更に１時間続けた。次 いでそれを−１０℃で２Ｎ ＨＣｌ溶液（１ml）で反応停止させた。溶媒を除去 し、その後残渣をアセトン（２５ml）に溶解した。２Ｎ ＨＣｌ（１０ml）を加 えた後、溶液を室温で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えて、酸を中 和させた。溶液を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、希ＮａＨ ＣＯ3溶液、水および塩水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、溶液を濾 過し、蒸発させて、粗生成物（１．２ｇ）を得た。次いでこの粗生成物を少量の ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルのカラムに注いだ。トルエン：アセトン混合液 （９６：４）による溶出でフェニルアセチレン化合物を得たが、これは特徴を明 らかにしなかった。更に同溶媒による溶出で、第一分画として３α‐（３′，４ ′‐ジメトキシフェニルエチニル）‐３β‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐ ２０‐オン（１２０mg）および第二分画として３β‐（３′，４′‐ジメトキシ フェニルエチニル）‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン（４３ ０mg）を得た。ｍｐ８２‐８８℃ 同様の方法を用いて、３β‐（４′‐メトキシフェニルエチニル）‐３α‐ヒ ドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン、３β‐（４′‐クロロフェニルエチ ニル）‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン、３β‐（２′‐メ トキシフェニルエチニル）‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン 、３β‐（４′‐ビフェニルエチニル）‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン ‐２０‐オン、３β‐（４′‐ジメチルアミノフェニルエチニル）‐３α‐ヒド ロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン、３β‐（４′‐シアノフェニルエチニ ル）‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オンを製造した。 例４ ３β‐（３′，４′‐ジメトキシフェニルエチル）‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐ プレグナン‐２０‐オン Ｐｄ／Ｃ（５％、２８mg）およびＥｔＯＡｃ（１２ml）の混合液を水素下で１ ０分間攪拌することにより水素で前飽和させた。次いでＥｔＯＡｃ（５ml）中３ β‐（３′，４′‐ジメトキシフェニルエチニル）‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐ プレグナン‐２０‐オン（１８５mg）の溶液を加え、混合液に３００Kpa圧力で 一夜にわたり室温で水素付加した。触媒の濾過、その後溶媒の蒸発により粗生成 物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン４：１）に より精製して、純粋な標題化合物（１３５mg）を単離した。ＴＬＣ Ｒｆ（ヘキ サン：アセトン４：１）＝０．１４ 例５ ３β‐（４′‐ニトロフェニルエチニル）‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナ ン‐２０‐オン 乾燥ＴＨＦ（２０ml）中２，２‐ジブロモ‐１‐（４‐ニトロフェニル）エテ ン（トリフェニルホスフィンの存在下で４‐ニトロベンズアルデヒドと四臭化炭 素とのWittig反応により製造）（２９６mg、１mmol）の溶液をＮ2下−９５℃で ｎ‐ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、２mmol、０．８ml）で処理した。混合液を− ８０〜−１００℃で０．５時間攪拌し、その後乾燥ＴＨＦ（１０ml）中５β‐プ レグナン‐３，２０‐ジオン 環状２０‐（１，２‐エタンジイルアセタール） （７２０mg、２mmol）の溶液を１０分間かけて滴下した。得られた混合液を−８ ０℃で１時間、その後０℃で更に１時間攪拌した後、それをＮＨ4Ｃｌ溶液（３m l）で反応停止させた。溶媒を除去し、その後残渣をアセトン（２５ml）に溶解 した。２Ｎ ＨＣｌ（１０ml）を加えた後、溶液を室温で１時間攪拌した。飽和 ＮａＨＣＯ3溶液を加えて、酸を中和させた。溶媒を除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2 で抽出した。有機層を水および塩水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた後 、溶液を濾過し、蒸発させて、粗生成物（４００mg）を得た。次いでこの粗生成 物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルのカラムに注いだ。トルエン：アセ トン混合液（９６：４）による溶出で褐色固体物として標題化合物（７０mg）を 得た。ＴＬＣ Ｒｆ（トルエン：アセトン９５：５）＝０．１８ 例６ ３α‐ヒドロキシ‐３β‐フェニル‐５β‐プレグナン‐２０‐オン 乾燥ＴＨＦ中５β‐プレグナン‐３，２０‐ジオン 環状２０‐（１，２‐エ タンジイルアセタール）（７２０mg、２mmol）の溶液を−７０℃でフェニルマグ ネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ、６mmol、２ml）で処理した。混合液をこの温 度で３時間、その後室温で２時間攪拌した後、それを２Ｎ ＨＣｌ（１０ml）で 反応停止させた。溶媒を除去し、残渣をアセトン（２０ml）に溶解した。１Ｎ ＨＣｌ（５ml）を加えた後、溶液を室温で１５時間攪拌した。溶媒を除去し、残 渣をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を水、希ＮａＨＣＯ3溶液、水および塩水 で洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、溶液を濾過し、蒸発させて、粗生 成物（１．３ｇ）を得た。次いでこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シ リカゲルのカラムに注いだ。トルエン：アセトン混合液（９５：５）による溶出 で、第一分画として３α‐フェニル‐３β‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２ ０‐オン（４２０mg）を得た。更に、同溶媒混合液による溶出で、３β‐フェニ ル‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン（１８５mg）を得た。ｍ ｐ１８２‐１８４℃ 例７ ３α‐ヒドロキシ‐３β‐ベンジル‐５β‐プレグナン‐２０‐オン ベンジルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中２Ｍ、２mmol、１ml）の溶液をＴＨ Ｆ（１５ml）で希釈し、−６０℃で乾燥ＴＨＦ（１５ml）中５β‐プレグナン‐ ３，２０‐ジオン 環状２０‐（１，２‐エタンジイルアセタール）（３６０mg 、１mmol）の溶液で滴下処理した。混合液をこの温度で１時間、その後室温で１ ５時間攪拌した後、それを２Ｎ ＨＣｌ（１０ml）で反応停止させた。溶媒を除 去し、残渣をアセトン（２０ml）に溶解した。１Ｎ ＨＣｌ（５ml）を加えた後 、溶液を室温で３０分間攪拌した。それを２Ｎ ＮａＯＨで中和した。沈殿固体 物を濾取し、水洗し、乾燥させて、３β‐ヒドロキシ‐３α‐ベンジル‐５β‐ プレグナン‐２０‐オン（２３８mg）を得た。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有 機層を水、希ＮａＨＣＯ3溶液、水および塩水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥 させた後、溶液を濾過し、蒸発させて、粗生成物（１６０mg）を得た。次いでこ の粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルのカラムに注いだ。トルエ ン：アセトン混合液（９５：５）による溶出で、第一分画として３β‐ヒドロキ シ‐３α‐ベンジル‐５β‐プレグナン‐２０‐オン（４０mg）を得た。更に、 同溶媒混合液による溶出で、３α‐ヒドロキシ‐３β‐ベンジル‐５β‐プレグ ナン‐２０‐オン（３０mg）を得、無色棒状物としてヘキサン：ＣＨ2Ｃｌ2 （４：１）から結晶化させた。ｍｐ１３３‐１４１℃；ＴＬＣ Ｒｆ（トルエン ：アセトン９：１）＝０．５ 例８ ３β‐（１‐ヘプチニル）‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン 乾燥ＴＨＦ（１５ml）中１‐ヘプチン（０．３２７ml、２．５mmol）の溶液を −７８℃でｎ‐ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、２．５mmol、１ml）で処理した。 混合液をこの温度で１時間攪拌した後、乾燥ＴＨＦ（１５ml）中５β‐プレグナ ン‐３，２０‐ジオン 環状２０‐（１，２‐エタンジイルアセタール）（３６ ０mg、１mmol）の溶液を加え、混合液を−７８℃で１時間攪拌した。次いでそれ を２Ｎ ＨＣｌ溶液（１ml）で反応停止させた。溶媒を除去し、その後残渣をア セトン（１０ml）に溶解した。２Ｎ ＨＣｌ（１０ml）を加えた後、溶液を室温 で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えて、酸を中和させた。溶媒を除 去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、希ＮａＨＣＯ3溶液、水およ び塩水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、溶液を濾過し、蒸発させて 、粗生成物（４００mg）を得た。次いでこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解 し、シリカゲルのカラムに注いだ。トルエン：アセトン混合液（９３：７）によ る溶出で、無色固体物として３β‐（１‐ヘプチニル）‐３α‐ヒドロキシ‐５ β‐プレグナン‐２０‐オン（２６０mg）を得た。ｍｐ１２１‐１２３℃ 同様の方法を用いて、１‐ヘプチン‐６‐オン 環状（１，２‐エタンジイル アセタール）から３β‐（１‐ヘキシニル）‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグ ナン‐２０‐オン、３β‐（１‐オクチニル）‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレ グナン‐２０‐オン、３α‐ヒドロキシ‐３β‐（６‐オキソ‐１‐ヘプチニル ）‐５β‐プレグナン‐２０‐オンを製造した。 例９ ３β‐〔３′（Ｒ／Ｓ）‐ヒドロキシブチニル〕‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プ レグナン‐２０‐オン 乾燥ＴＨＦ（１５ml）中３（Ｒ／Ｓ）‐ヒドロキシブチン（０．４７０ml、６ mmol）の溶液を−７０℃でｎ‐ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、１２mmol、４ml） で処理した。混合液をこの温度で０．５時間攪拌した後、乾燥ＴＨＦ（３０ml） 中５β‐プレグナン‐３，２０‐ジオン 環状２０‐（１，２‐エタンジイルア セタール）（１．０８ｇ、３mmol）の溶液を加え、混合液を−７８℃で１時間攪 拌した。冷却浴を取除き、混合液を室温で更に１．５時間攪拌した。次いでそれ をＮＨ4Ｃｌ溶液（３ml）で反応停止させた。溶媒を除去し、その後残渣をアセ トン（１０ml）に溶解した。２Ｎ ＨＣｌ（５ml）を加えた後、溶液を室温で１ 時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えて、酸を中和させた。溶媒を除去し 、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、希ＮａＨＣＯ3溶液、水および塩 水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、溶液を濾過し、蒸発させて、粗 生成物（１．４ｇ）を得た。次いでこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、 シリカゲルのカラムに注いだ。トルエン：アセトン混合液（８５：１５）による 溶出で、無色固体物として３β‐〔３′（ＲＳ）‐ヒドロキシブチニル〕‐３α ‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン（１４５mg）を得た。ＴＬＣ Ｒ ｆ（トルエン：アセトン４：１）＝０．２４ 同様の方法を用いて、３β‐〔４′（Ｒ／Ｓ）‐ヒドロキシペンチニル〕‐３ α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オンを製造した。 例１０ ３β‐（４′‐アセチルフェニルエチニル）‐３α‐ヒドロキシ‐５α‐プレグ ナン‐２０‐オン 乾燥脱気ピロリジン（３ml）中４‐ヨードアセトフェノン（９５mg、０．３９ mmol）、３β‐エチニル‐３α‐ヒドロキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐オン（ １０６mg、０．３mmol）の溶液をアルゴン下室温で攪拌した。ビス（トリフェ ニルホスフィン）パラジウムクロリド（５mg）およびＣｕＩ（５mg）を加え、混 合液を室温で１５時間攪拌した。ＴＬＣでは出発物質の１００％変換を示し、こ のため混合液にＮＨ4Ｃｌ溶液（１５ml）を加えて反応停止させ、ＥｔＯＡｃで 抽出した。有機層を水、希ＮａＨＣＯ3溶液、水および塩水で洗浄した。無水Ｍ ｇＳＯ4で乾燥させた後、溶液を濾過し、蒸発させて、粗生成物（１５０mg）を 得た。次いでこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルのカラムに 注いだ。ヘキサン：アセトン混合液（４：１）による溶出で、無色固体物として ３β‐（４′‐アセチルフェニルエチニル）‐３α‐ヒドロキシ‐５α‐プレグ ナン‐２０‐オン（３５mg）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ（ヘキサン：アセトン７：３ ）＝０．４ 同様の方法を用いて、３α‐ヒドロキシ‐３β‐（４′‐トリフルオロメチル フェニルエチニル）‐５β‐プレグナン‐２０‐オン、３α‐ヒドロキシ‐３β ‐（４′‐メチルフェニルエチニル）‐５β‐プレグナン‐２０‐オン、３α‐ ヒドロキシ‐３β‐（４′‐アセトキシアセチルフェニルエチニル）‐５β‐プ レグナン‐２０‐オン、３α‐ヒドロキシ‐３β‐（ペンタフルオロフェニル） エチニル‐５β‐プレグナン‐２０‐オン、３β‐（２′‐ヒドロキシフェニル ）エチニル‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン、３β‐（３′ ‐ヒドロキシフェニル）エチニル‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０ ‐オンおよび３α‐ヒドロキシ‐３β‐（４′‐カルボキシフェニルエチニル） ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン、エチルエステルを製造した。 例１１ ３α‐ヒドロキシ‐３β‐メトキシメチル‐５α‐プレグナン‐２０‐オン ３（Ｒ）‐エポキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐オンをＴＨＦ中カリウムｔ‐ ブトキシドのような強塩基の存在下で５α‐プレグナン‐３，２０‐ジオンとト リメチルスルホキソニウムメチルヨージドとの反応により製造した。 ＣＨ3ＯＨ（６００ml）中３（Ｒ）‐エポキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐オ ン（５．１４５ｇ、１５．５７mmol）の溶液（未溶解固体粒子はほとんどなかっ た）に切断したばかりのＮａ（〜６００mg）を加えた。注意：Ｈ2ガス発生。す べてのＮａが反応した後、透明溶液が得られた。反応溶液を一夜攪拌した。ＴＬ Ｃ（３：１ヘキサン／アセトン）が主として出発物質を示したため、混合液を８ 時間（沸点近くまで）加熱し、その後室温で一夜おいた。ＴＬＣが２つの新たな 低極性側スポット以外にもなお少量の出発物質を示した。したがって、混合液を 更に８時間加熱したところ、未反応出発エポキシドはなかった。反応溶液が室温 に戻った後、氷酢酸（３ml）を滴下した。次いで溶媒を減圧下で除去し、ＣＨ2 Ｃｌ2および水を加えた。水層をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出した。合わせた有機層を飽 和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ て白色固体物（５．５５ｇ）を得たが、これはその1Ｈ ＮＭＲに基づくと３α ‐ヒドロキシ‐３β‐メトキシメチル‐５α‐プレグナン‐２０‐オンおよびそ の１７‐エピマーの８４：１６混合物であることがわかった。加温１：１ヘキサ ン：アセトンからの再結晶化で、白色結晶として３α‐ヒドロキシ‐３β‐メト キシメチル‐５α‐プレグナン‐２０‐オン（３．２７０ｇ、５８％）のみを得 た。ｍｐ１６３‐４℃。予想通り、母液はほぼ等量で双方の１７‐エピマーを含 有していた。 同様の方法を用いて、３α‐ヒドロキシ‐３β‐エトキシメチル‐５α‐プレ グナン‐２０‐オン、３α‐ヒドロキシ‐３β‐プロポキシメチル‐５α‐プレ グナン‐２０‐オンを製造した。 例１２ ３α‐ヒドロキシ‐３β‐シアノメチル‐５α‐プレグナン‐２０‐オン シアン化カリウム（２１０mg、３．２mmol）および２０，２０‐エチレンジオ キシ‐３Ｒ‐スピロ‐２′‐オキシラン‐５α‐プレグナン‐２０‐オン（１． ０ｇ、２．７mmol）をエタノール（１７５ml）中で２日間攪拌し、５時間還流し 、その後一夜冷却させた。エーテル（１００ml）および塩水（１００ml）を反応 混合液に加えた。分離した水相をエーテルで洗浄し、合わせた有機相を塩水で洗 浄した。水性ＨＣｌ（１Ｍ、６ml）およびＴＨＦ（１５ml）を有機相に加え、溶 液を一夜攪拌した。水性ＮａＨＣＯ3（２０ml）、その後水（１５ml）を加えた 。分離した水相をエーテルで洗浄し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸 発させた。白色固体残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０：２０： １ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン／アセトン）により精製して、白色固体物（４９３mg、 ５２％）を得た。ｍｐ２１８．５‐２２０℃ 例１３ ３α‐ヒドロキシ‐３β‐アジドメチル‐５α‐プレグナン‐２０‐オン 乾燥ＤＭＦ（Aldrich;５０ml）中３（Ｒ）‐エポキシ‐５α‐プレグナン‐２ ０‐オン（１．０１２ｇ、３．０６mmol）の溶液にＮａＮ3（２２６mg、３．４ ８mmol）を加えたが、そのすべてが溶解したわけではなかった。次いで氷酢酸（ １．０５ml、１７．５mmol）を加え、得られた混合液をヒートガンでわずかに加 熱して、すべての固体物を溶解させた。混合液をしばらく攪拌して、透明な溶液 を得た。ＴＬＣ（１００：１ＣＨ2Ｃｌ2／アセトンまたは３：１ヘキサン／アセ トン）では、混合液を４時間攪拌した後で、出発物質の存在をなお示した。次い で反応混合液を３５〜５０℃で３日間攪拌しながら加熱した。ＴＬＣによると反 応は完了していた。ＣＨ2Ｃｌ2および水を加えた。水層をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出し た。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、濾過し 、ロータリーエバポレーターで濃縮して、多量のＤＭＦを含有した液体を得た。 更に高真空下の蒸留による蒸発で固体物（１．０９ｇ）を得た。この固体物の1 Ｈ ＮＭＲでは主に望ましい３α‐ヒドロキシ‐３β‐アジドメチル‐５α‐プ レグナン‐２０‐オンの存在を示し、その１７‐エピマーの存在はほ とんど示されなかった。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2を用いたフラッシュカラムクロ マトグラフィーによる精製で、白色固体物として３α‐ヒドロキシ‐３β‐アジ ドメチル‐５α‐プレグナン‐２０‐オン（８３４mg、７３％）を得た。ｍｐ１ ４７‐８℃ 例１４ ３α，２０α‐ジヒドロキシ‐５α‐１９‐ノルプレグナン ＴＨＦ（２０ml）中３α‐ヒドロキシ‐５α‐１９‐ノル‐１７（Ｚ）‐プレ グネ‐１７（２０）‐エン（下記のようなWittig試薬でアンドロスタン‐１７‐ オンから製造）（２３２mg、０．８１mmol）の溶液に０℃でジボランＴＨＦ錯体 （ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３．０ml）を滴下した。反応液を２５℃に２．５時間加温 した。次いで水酸化ナトリウムの溶液（２Ｎ、１５ml）を０℃で非常にゆっくり 加え、その後過酸化水素（３０％、８ml）を加えた。次いで水を加え、ＴＨＦ層 を分液漏斗で分離した。水層を酢酸エチル（２×４０ml）で抽出した。有機溶液 を炭酸カリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。アセトンおよび塩化メチ レンのヘキサン溶液（８：８：８４）を用いたカラムクロマトグラフィーで、少 量の純粋生成物（１５mg）を得た。 例１５ ３α，２１‐ヒドロキシ‐３β‐メチル‐５α‐プレグナン‐２０‐オン，２１ ‐ヘミサクシネート ピリジン１２ml中３α，２１‐ヒドロキシ‐３β‐メチル‐５α‐プレグナン ‐２０‐オン（６００mg、１．７２mmol）および無水コハク酸（３８８mg、３． ８８mmol）の混合液を室温で２３時間攪拌した。反応液を真空下で濃縮し、残渣 をＥｔＯＡｃと水性ＨＯＡｃ溶液（ｐＨ４）に分配した。有機層を分離し、飽和 ＮａＣｌ溶液で洗浄し、濃縮した。粗製ヘミサクシネートをフラッシュクロマト グラフィー（３．５cm径カラム中シリカ１２cm、４５／５５ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2 Ｃｌ2４０mlと５０／５０および６０／４０ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2各々２００m lで溶出）により精製した。ＭｅＯＨ／水からの再結晶化で、白色固体物として ヘミサクシネート３４６mg（４５％）を得た。 ヘミサクシネートのナトリウム塩は、その酸をメタノールに溶解して、１当量 の炭酸水素ナトリウムの水溶液を加えることにより製造した。溶媒を真空下で除 去し、残渣をエーテル／石油エーテルで摩砕して、白色固体物を得た。 例１６ ａ．トリフェニルプロポ‐２‐イニルスタナン 臭化プロパルギル（トルエン中８０ｗ％溶液、１．７ml、１１．４３mmol）を Ｍｇ（４７１mg、１９．３８mmol）および乾燥Ｅｔ2Ｏ（２５ml）の混合液に加 えた。次いでＨｇＣｌ2（少しの結晶）を加えた。混合液を〜５分間攪拌した。 反応が生じないため、更にＨｇＣｌ2（１５mg）を加えた。得られた混合液を最 初に室温で攪拌し、その後短時間加温した。混合液は混濁するようになり、反応 が生じた。混合液を＜２０℃（冷水浴）で〜１時間攪拌すると、ほとんどのＭｇ は反応した。未反応Ｍｇの量は〜３０分間にわたり未変化のままであった。その ため、臭化プロパルギル（トルエン中８０ｗ％溶液、０．４ml、２．６９mmol） を加えた。混合液を＜２０℃で〜１時間攪拌した。その後、Ｅｔ2Ｏ（５０ml） 中トリフェニルスズクロリド（９５％、５．０４５ｇ、１２．４３mmol）の懸濁 液をカニューレでプロパルギルマグネシウムブロミドの上記溶液に滴下した。得 られた混合液は白色固体物を含有しており、室温で〜３時間攪拌した。ＴＬＣ（ ３：１ヘキサン：アセトン）では出発塩化スズの完全消費を示した。混合液に飽 和水性ＮＨ4Ｃｌ（１０ml）を加えて反応停止させた。白色固体物が生成した。 有機層を白色固体物含有の水層から分離した。最後に、有機相を（ＭｇＳＯ4） 乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、白色固体物（４．７８ｇ）を得た。加温 ヘキサン（５０ml）から固体物の再結晶化で、白色板状結晶としてトリフェニル プロピ‐２‐イニルスタナン（３．９２ｇ、８１％）を得た。 ｂ．３α‐ヒドロキシ‐３β‐（ブタジ‐２′，３′‐エニル）‐５α‐プレグ ナン‐２０‐オン （参考文献：Baldwin,j.E.,Adlington,R,M.,Basak,A.,J.Chem. Soc.,Chem.Commun.,1984,1284） ３β‐ヨードメチル‐３α‐ヒドロキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐オン（２ ３４mg、０．５１mmol）、トリフェニルプロピ‐２‐イニルスタナン（７９５mg 、２．０４mmol）、アゾビスイソブチロニトリル（１８mg、０．１１mmol）およ び乾燥ベンゼン（２ml）を含有した混合液を〜１０分間脱気させた。次いで上記 混合液を２時間還流した。ＴＬＣ（１００：１ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン）で示され るように、未反応出発物質がなお一部（〜３３％）存在し、その量は２時間にわ たり未変化のままであった。ＴＬＣでは出発物質以外に２つのスポットを〜１： １比で示し、低極性側スポットは新しいスポットであり、他方は３β‐メチル‐ ３α‐ヒドロキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐オンに相当した。反応混合液を室 温まで冷却した。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付 して、白色固体物として３α‐ヒドロキシ‐３β‐（ブタジ‐２′，３′‐エニ ル）‐５α‐プレグナン‐２０‐オン（２０mg、１１％）を得た。 例１７ ３α‐ヒドロキシ‐３β‐（プロポ‐２′‐イニル）‐５α‐プレグナン‐２０ ‐オン Ｍｇ（２６８mg、１１．０２mmol）、臭化プロパルギル（８０ｗ％溶液、１． ５ml、１０．０９mmol）および乾燥Ｅｔ2Ｏ（１５ml）の混合液にＨｇＣｌ2（１ ０mg）を加えた。得られた混合液を水浴でわずかに加温して、反応を開始させた 。混合液は混濁するようになり、反応が生じた。混合液をすべてのＭｇが反応す るまで（〜１時間）＜２０℃で攪拌した。 乾燥Ｅｔ2Ｏ（２０ml）および乾燥ＴＨＦ（１０ml）中２０，２０‐エチレン ジオキシ‐５α‐プレグナン‐３‐オン（７１１mg、１．９７mmol）の溶液を− ７８℃に冷却した。出発物質の一部は冷却時に沈殿した。その後、上記で製造さ れたプロパルギルマグネシウムブロミド溶液（〜０．６Ｍ、６．５ml）を−７８ ℃で滴下した。得られた混合液を−７８℃で〜１時間攪拌した。次いで混合液を １時間攪拌して、室温まで加温させた。１Ｎ ＨＣｌ、ｐ‐トルエンスルホン酸 一水和物およびアセトンを加えて、ケタール官能基を加水分解した。２相混合液 を室温で一夜攪拌した。ＴＬＣ（７：１ヘキサン：アセトン）では反応の完了を 示した。Ｅｔ2Ｏおよび水を加えた。水層をＥｔ2Ｏで逆抽出した。合わせた有機 層を飽和水性ＮａＨＣＯ3および塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、減圧下で 蒸発させて、白色固体物（６９０mg）を得た。粗製固体物の１Ｈ ＮＭＲでは、 それが望ましい３α‐ヒドロキシ‐３β‐（プロピ‐２′‐イニル）‐５α‐プ レグナン‐２０‐オンおよびその３‐エピマーの各々１：２混合物であることを 示した。混合物を１０：１ヘキサン：アセトンで２回フラッシュクロマトグラフ ィーに付して、白色固体物として３α‐ヒドロキシ‐３β‐（プロピ‐２′‐イ ニル）‐５α‐プレグナン‐２０‐オン（７０mg、１１％）を得た。ｍｐ２２０ ‐２２５℃（分解） 例１８ ３α‐ヒドロキシ‐３β‐（ブト‐３′‐エニル）‐５α‐プレグナン‐２０‐ オン （参考文献：Keck,G.E.,Yates,J.B.,J.Am.Chem.Soc.,1982,104,5829） 乾燥ベンゼン（３ml）に１５分間Ａｒを吹き込むことにより脱気させた。次い で３β‐ヨードメチル‐３α‐ヒドロキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐オン（２ ６３mg、０．５７４mmol）、アリルトリブチルスズ（９７％、０．５ml、１．５ ６mmol）、１，２′‐アゾビスイソブチロニトリル（２０mg、０．１２２mmol） を連続的に加えた。得られた混合液を３．５時間還流した。ＴＬＣ（１００：１ ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン）では出発ヨージド誘導体の完全消費を示し、２つの新 たなスポットの出現が〜１：１比でみられ、高極性側スポットは３β‐メチル‐ ３α‐ヒドロキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐オンに相当した。反応混合液を室 温まで冷却した。溶媒を除去した後、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と７：１ヘキサン：アセ トンで２回フラッシュクロマトグラフィーに付した。３α‐ヒドロキシ‐３β‐ （ブテ‐３′‐エニル）‐５α‐プレグナン‐２０‐オンを白色固体物として得 た（７５mg、３５％）。ｍｐ１４０‐１４１℃ 例１９ ａ．３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン，２０‐ケタール ３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン（１０．８ｇ、３４mmol） 、エチレングリコール（４５ml）およびトリエチルオルトホルメート（３０ml） の混合液を室温で５分間攪拌した。次いでｐ‐トルエンスルホン酸（２００mg） を加え、攪拌を室温で１．５時間続けた。得られた濃厚ペーストを飽和ＮａＨＣ Ｏ3溶液（２５０ml）中に注いだ。沈殿固体物を濾取し、冷水で十分に洗浄し、 乾燥させた。この半乾燥生成物をＣＨ2Ｃｌ2（３５０ml）に溶解し、無水Ｋ2Ｃ Ｏ3で乾燥させた。次いでケタールの溶液を濾過し、次の工程でそのまま用いた 。 ｂ．５β‐プレグナン‐３，２０‐ジオン，２０‐ケタール ＣＨ2Ｃｌ2中３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン，２０‐ケタ ールの上記溶液をＮ2下で１５分間にわたりＮ‐メチルモルホリン‐Ｎ‐オキシ ド（８．８ｇ、７５mmol）および粉末４Åモレキュラーシーブ（５８ｇ）と共に 攪拌した。次いで過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（４００mg）を加 え、攪拌を室温で２時間続けた。得られた暗緑色混合液をFlorisilの短カラムに 通して、ＣＨ2Ｃｌ2で溶出させた。生成物を含有した分画（ＴＬＣ）を合わせ、 蒸発させた。次いで粗生成物をＥｔＯＡｃ：Ｈｘ（１：１）の混合液から結晶化 させ、長い棒状物として標題化合物（１０．３ｇ）を得た。 ｃ．１，２‐ジブロモエチレンからリチウム試薬の製造 Ｎ2ガスバブラー、温度計および滴下漏斗を装備した１００ml３首フラスコに １，２‐ジブロモエチレン（シス／トランス混合物、９８％、Aldrich、０．１ ６４ml、２mmol、ｍｗ＝１８６、ｄ＝２．２４６）を入れた。乾燥ＴＨＦ（１５ ml）を加え、溶液をドライアイス‐アセトン浴で−７８℃に冷却した。ｎ‐Ｂｕ Ｌｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、１．６ml、４mmol）を１０分間かけて滴下した。混合 液をこの温度で１時間攪拌し、得られた試薬を次の工程に直ちに用いた。 ｄ．３β‐エチニル‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン −７８℃で維持されたＴＨＦ中試薬の上記溶液をＴＨＦ（１５ml）中５β‐プ レグナン‐３，２０‐ジオン，２０‐ケタール（１８０mg、０．５mmol）の溶液 で滴下処理した。温度を滴下中−７０℃に維持した。攪拌をこの温度で１５分間 続けた（ＴＬＣで検査したところ１００％変換）。冷却浴を取除き、得られた溶 液に２Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ６）を加えて反応停止させた。溶媒を除去し、残渣をア セトン（１０ml）に溶解した。２Ｎ ＨＣｌ（４ml）を加えた後、溶液を環境温 度で０．５時間攪拌した。混合液を希ＮａＨＣＯ3溶液で中和させた。沈殿固体 物（１５８mg、９３％）を濾取し、水洗し、乾燥させた。次いで粗生成物をＥｔ ＯＡｃまたはアセトン‐ヘキサンの混合液からの結晶化により精製して、標題化 合物を得た。ｍｐ１９６‐１９７℃；ＴＬＣ‐Ｒｆ０．４５（ヘキサン：アセト ン７：３） ｅ．３β‐エチル‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン Ｐｄ／Ｃ（５％、２４mg）およびＭｅＯＨ（１２ml）の混合液を水素下で１０ 分間攪拌することにより水素で前飽和させた。次いでＭｅＯＨ（５ml）中３β‐ エチニル‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン（１５５mg）の溶 液を加え、混合液に２００Kpa圧力で１．５時間にわたり室温で水素付加した。 触媒の濾過、その後溶媒の蒸発により標題化合物を得、これをヘキサン：アセト ン（９：１）からの結晶化により精製した。収量１０５mg；ｍｐ１１５‐１１７ ℃；ＴＬＣ Ｒｆ（ヘキサン：アセトン７：３）＝０．４８ ｆ．３β‐エチル‐３α‐ヒドロキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐オン アルゴン下で−６０℃に冷却されたヨウ化第一銅５７０mg（３mmol）および乾 燥エーテル１０mlの混合液に１．５Ｍメチルリチウム４mlを加えた。反応混合液 を０℃に加温し、無色溶液が得られるまで攪拌し、その後−６０℃まで再冷却し た。更に０．５〜１mlのメチルリチウム溶液を加えて、溶液を無色に保った。エ ーテル２０ml中３Ｒ‐スピロ‐２′‐オキシラン‐５α‐プレグナン‐２０‐オ ン０．５ｇ（１．５mmol）の冷却（０℃）溶液を上記反応混合液にゆっくり加え 、その際に温度を−６０℃に維持した。更に０．２mlのメチルリチウムを加え、 反応混合液を−６０℃で１時間攪拌した。次いでそれを飽和塩化アンモニウムの 添加で反応停止させ、室温まで加温し、エーテルおよび塩化アンモニウム溶液で 希釈した。有機相を分離した。水相をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液 を乾燥し、濃縮して、粗生成物４５０mgを得た。５％アセトン／ヘキサンを用い たシリカゲルクロマトグラフィーで、３５６mgの生成物を得た。 例２０ ３α，２０β‐ジヒドロキシ‐５β‐プレグナン二ナトリウム，ビス（ヘミサク シネート） 乾燥ピリジン５ml中３α，２０β‐ジヒドロキシ‐５β‐プレグナン（Steral oids、２５０mg、０．７８mmol）の懸濁液を無水コハク酸（２００mg、２．０mm ol）で処理した。混合液を１００℃で合計１０時間加熱した。更に６mmolの無水 コハク酸を３回に分けて加え、同時に反応液を加熱した。暗色混合液を濃縮（０ ．０５mmHg、３０℃）して溶媒を除去し、その後９０℃（０．０５mmHg）で加熱 して過剰の無水コハク酸を除去した。残渣をエーテル／ヘキサンから再結晶化し て、主にコハク酸からなる固体物を得た。母液を濃縮し、カラムクロマトグラフ ィー （フラッシュシリカゲル、９５／５／０．１ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃで 溶出）に付して白色固体物を得、これをエーテル/ヘキサンから再結晶化した。 ビス（ヘミサクシネート）、ｍｐ８１‐９０℃に続いて、ビス（ナトリウム塩） を得た。 ビス（ヘミサクシネート）（１００mg、０．１９２mmol）を少量のメタノール に溶解した。水０．６ml中ＮａＨＣＯ3（２eq、３３mg、０．３９３mmol）の溶 液を滴下した。３時間後に溶液を真空下で濃縮して、白色固体物を得た。 例２１ ａ．３α‐ヒドロキシ‐３β‐メチル‐５α‐アンドロスタン‐１７β‐カルボ ン酸 臭素（２．０ml、３８．８mmol）を０℃でＮａＯＨ（水３０ml中３．７４６ｇ ）の水溶液に滴下した。その後、ジオキサン（２５０ml）および水（３０ml）中 ３α‐ヒドロキシ‐３β‐メチル‐５α‐プレグナン‐２０‐オンの溶液を０℃ で１時間かけて上記溶液に加えた。少し固体物を含有する得られた黄色混合液を 室温まで加温した。しばらくして、すべての固体物が溶解した。反応溶液を一夜 攪拌したところ、無色になった。次いでＣＨ2Ｃｌ2（１５０ml）、水（１００ml ）および１Ｎ ＨＣｌ（５０ml）を加えた。塩水も加えて、２液相の分離を容易 にさせた。水層を分離し、ＣＨ2Ｃｌ2（２００ml）で逆抽出した。２つの有機相 を合わせ、水洗し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、白色 固体物（３．８５１ｇ）を得た。加温１：１ヘキサン：アセトン（５００ml）か らこの固体物の再結晶化で、白色固体物として３α‐ヒドロキシ‐３β‐メチル ‐５α‐アンドロスタン‐１７β‐カルボン酸（１．８３８ｇ、５０％）を得た 。ｍｐ２２２．５‐２２４℃。母液の蒸発、その後加温メタノールからの再結晶 化で、白色結晶として更に生成物（１．５０ｇ、４０％）を得た。ｍｐ２２３‐ ２２５℃ ｂ．１７β‐（ヒドロキシメチル）‐３β‐メチル‐５α‐アンドロスタン‐３ α‐オール 乾燥ＴＨＦ（３０ml）中ＬｉＡｌＨ4（９５％、５４６mg、１３．６７mmol） の攪拌懸濁液に乾燥ＴＨＦ（５０ml＋洗浄用１０ml）中３α‐ヒドロキシ‐３β ‐メチル‐５α‐アンドロスタン‐１７β‐カルボン酸（１．６３３ｇ、４．８ ８mmol）の溶液を均圧漏斗から３０分間かけて加えた。次いで得られた混合液を 室温まで加温した。攪拌を一夜続けた。ＴＬＣ（７：１ヘキサン：アセトン）で は反応の完了を示した。反応混合液を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（２５ml）を 滴下した。その後、Ｅｔ2Ｏ（１００ml）、水（２５ml）および濃ＨＣｌ（５ml ）を加えた。水層はまだ完全に透明ではなかった。２つの相を分離した。濃ＨＣ ｌ（１５ml）を水層に加え、その後Ｅｔ2Ｏ（１００ml）で抽出した。２つの有 機層を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、濾過し、 減圧下で蒸発させ、白色固体物として１７β‐（ヒドロキシメチル）‐３β‐メ チル‐５α‐アンドロスタン‐３α‐オール（１．６０５ｇ）を得た。生成物の1 Ｈ ＮＭＲでは、それが一部（４％）の未反応出発物質とＴＨＦ（４％）を含 有していることを示した。 ｃ．１７β‐ホルミル‐３β‐メチル‐５α‐アンドロスタン‐３α‐オール 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（９０ml）中１７β‐（ヒドロキシメチル）‐３β‐メチル‐ ５α‐アンドロスタン‐３α‐オール（純度９６％、１．５８ｇ、４．７３mmol ）の溶液に室温でクロロクロム酸ピリジニウム（９８％、１．１１５ｇ、５．０ ７mmol）を加えた。得られた混合液を室温で７時間攪拌した。ＴＬＣ（７：１ヘ キサン：アセトン）では出発酸の完全消費を示した。次いで混合液を中性Floris ilで濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2（２５０ml）および５：１ヘキサン：アセトン（１００ ml）で連続洗浄した（濾液は生成物の存在についてＴＬＣによりチェックした） 。溶媒を除去して淡黄色固体物（１．３９０ｇ）を得、これを溶出液として ＣＨ2Ｃｌ2を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体物と して１７β‐ホルミル‐３β‐メチル‐５α‐アンドロスタン‐３α‐オール（ １．０８１ｇ、７２％）を得た。ｍｐ１５６‐１６６℃ ｄ．１７β‐シアノ‐３α‐ヒドロキシ‐５α‐アンドロスタン １，２‐ジメトキシエタン（ＤＭＥ）１３５ml中３α‐ヒドロキシ‐５α‐ア ンドロスタン‐１７‐オン（１．５１１ｇ、５．２０mmol）の溶液にＴＨＦ中カ リウムtert‐ブトキシドの１Ｍ溶液（５２ml、５２mmol）を加えた。得られた混 濁橙色溶液をＤＭＥ３０ml中ｐ‐トルエンスルホニルメチルイソシアニド２．０ ６ｇ（１０．６mmol）の溶液で２．５時間処理した。更に２．５時間後、反応液 をエーテル１００mlで希釈し、水１００mlを加えた。水層をエーテル（２×５０ ml）で抽出し、プールされた有機層を塩水溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し 、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液として１００％のＣ Ｈ2Ｃｌ2）によりやや不純な生成物８６０mgを得た。ＥｔＯＡｃからの再結晶化 で純粋なニトリル３００mg（１９％）を得た。ｍｐ１５９‐１６０℃ 例２２ ３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグン‐１７（２０）‐エン エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（Aldrich、１．６０６ｇ、４．３ ３mmol）および固体カリウムtert‐ブトキシド（４７５mg、４．２３mmol）から 製造されたイリドに３α‐ヒドロキシ‐５β‐アンドロスタン‐１７‐オン（St eraloids、５０３mg、１．７３mmol）を一度で加えた。赤橙色混合液を３．５時 間還流下で加熱し、その後冷却させた。それを更に０℃に冷却し、その後氷冷飽 和ＮＨ4Ｃｌ溶液/エーテル混合液に加えた。水層を分離し、エーテルで２回洗浄 した。次いでエーテル層を飽和ＮａＣｌ溶液で抽出し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、 濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４cm径カラム中シリカ１７．５cm、 ２％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2４００mlおよび２．５％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2２ ００mlで溶出）により白色固体物としてアルケン５３０mg（１００％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲによると、その化合物はＺ‐およびＥ‐異性体の８：１混合物であ った。 例２３ ３α‐ヒドロキシ‐３β‐エテニル‐５β‐プレグナン‐２０‐オン 乾燥ＴＨＦ（２０ml）中５β‐プレグナン‐３，２０‐ジオン，２０‐ケター ル（１．１８ｇ、３．３mmol）の溶液を−７０℃でビニルマグネシウムブロミド （ＴＨＦ中１Ｍ、３．７mmol、３．７ml）で処理した。混合液をこの温度で５分 間、その後室温で２．５時間攪拌した後、それを飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１０ml） で反応停止させた。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、 希ＮａＨＣＯ3溶液、水および塩水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、 溶液を濾過し、蒸発させて、粗生成物（１．２ｇ）を得た。次いでこの粗生成物 をアセトン（２０ml）に溶解した。１Ｎ ＨＣｌ（１０ml）を加えた後、溶液を 室温で１５時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層 を水、希ＮａＨＣＯ3溶液、水および塩水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ た後、溶液を濾過し、蒸発させて、粗生成物（８９０mg）を得た。次いでこの粗 生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルのカラムに注いだ。トルエン： アセトン混合液（９４：６）による溶出で、第一分画として３α‐エテニル‐３ β‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン（１２６mg）を得た。更に、同 溶媒混合液による溶出で、３β‐エテニル‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナ ン‐２０‐オン（１８９mg）を得た。ｍｐ１１３‐１１６℃ 例２４ ａ．３α‐ヒドロキシ‐５α‐アンドロスタン‐１７‐オン ＴＨＦ（５０ml）中３β‐ヒドロキシ‐５α‐アンドロスタン‐１７‐オン（ ６ｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（５．０４ｇ）の溶液にトリフルオロ 酢酸（３．３ｇ）を加えたところ、混合液は黄色になった。次いでトリフェニル ホスフィン（７．６ｇ）を加えた。反応液は無色になり、発熱した。安息香酸ナ トリウムを５分間後に加え、その後水（１００ml）を加えた。混合液を塩化メチ レン（３×８０ml）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を 真空下で除去し、粗生成物をメタノール（１５０ml）中水酸化カリウム（１０％ 、１０ml）で１時間かけて加水分解した。次いでほとんどのメタノールを真空下 で除去し、残留物質を塩化メチレンと塩化アンモニウムに分配した。生成物（４ ．７ｇ、７８％）をクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：アセトン＝９：１）によ り精製した。 ｂ．３α‐ヒドロキシ‐２１‐メチル‐５α‐プレグネ‐１７（Ｚ）‐エン ３α‐ヒドロキシ‐５α‐アンドロスタン‐１７‐オン（２ｇ、６．９mmol） をＴＨＦ（２０ml）中プロピルトリフェニルホスホニウムブロミド（１３．３ｇ ）およびカリウムｔ‐ブトキシド（３．９ｇ）から製造されたWittig試薬に加え た。反応液を１２時間還流し、２５℃まで冷却した。次いで塩化アンモニウムの 溶液（６０ml）を加え、有機層を分液漏斗で分離した。水層を塩化メチレン（２ ×５０ml）で抽出した。有機溶液を炭酸カリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除 去した。粗生成物をクロマトグラフィー（アセトン：塩化メチレン：ヘキサン＝ １：２：７）により精製して、０．８４ｇの生成物（３９％）を得た。それはＺ およびＥ異性体の混合物（Ｚ：Ｅ＝１３：１）であった。 同様の操作を用いて、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドから製造され たWittig試薬で３α‐ヒドロキシ‐１７‐メチレン‐５α‐アンドロスタンを製 造した。 ｃ．３α‐ｔ‐ブチルジメチルシロキシ‐２１‐メチル‐５α‐プレグン‐１７ （Ｚ）‐エン 塩化メチレン（１０ml）およびＤＭＦ（３０ml）中３α‐ヒドロキシ‐２１‐ メチル‐５α‐プレグネ‐１７（Ｚ）‐エン（０．８４ｇ、２．６６mmol）、Ｔ ＢＤＭＳＣｌ（１．２ｇ、８．０mmol）およびイミダゾール（０．９１ｇ、１３ ．３mmol）の混合液を１２時間攪拌し、その後塩化アンモニウムを加えた。次い でそれを塩化メチレン（３×４０ml）で抽出し、塩水（５０ml）で洗浄した。有 機溶液を炭酸カリウムで乾燥させ、その後溶媒を除去したところ、まだ一部のＤ ＭＦがあることがわかった。次いでそれをエーテルに再溶解し、塩水（２×５０ ml）で洗浄し、その後炭酸カリウムで乾燥させた。ヘキサンによるクロマトグラ フィーで、純粋生成物１．１４ｇ（１００％）を得た。 ｄ．３α‐ｔ‐ブチルジメチルシロキシ‐２０α‐ヒドロキシ‐２１‐メチル‐ ５α‐プレグナン ＴＨＦ（３０ml）中３α‐ｔ‐ブチルジメチルシロキシ‐２１‐メチル‐５α ‐プレグネ‐１７（Ｚ）‐エン（１．１４ｇ、２．６６mmol）の溶液に０℃でジ ボランＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、５．３ml）を滴下した。反応液を２５℃ に１時間加温した。次いで水酸化ナトリウムの溶液（２０％、１０ml）を０℃で 非常にゆっくり加え、その後過酸化水素（３０％、１０ml）を加えた。次いで水 性塩化アンモニウムを加え、ＴＨＦ層を分液漏斗で分離した。水層をエーテル（ ２×４０ml）で抽出した。有機溶液を炭酸カリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で 除去した。純粋生成物をカラムクロマトグラフィーにより得た（０．５２ｇ、４ ４％）。 ｅ．３α，２０α‐ジヒドロキシ‐２１‐メチル‐５α‐プレグナン ＨＦ（４８％、５ml）およびＣＨ3ＣＮ（３０ml）を混合することで得た溶液 を３α‐ｔ‐ブチルジメチルシロキシ‐２０α‐ヒドロキシ‐２１‐メチル‐５ α‐プレグナン（０．５１ｇ）含有のフラスコに加えたところ、白色沈殿物が出 現した。反応液を１時間攪拌し、その後濾過した。白色固体物をエーテルで３回 洗浄したところ、それは満足できる分析結果を示した（０．３ｇ、７９％）。ｍ ｐ２２７‐２３１℃ 例２５ ３α，２１‐ジヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐５β‐１９‐ノルプレ グナン‐２０‐オン トルエン（１５ml）中３α‐ヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐５β‐ １９‐ノルプレグナン‐２０‐オン（３００mg、０．８７mmol）の溶液にＭｅＯ Ｈ（１ml）およびＢＦ3・ＯＥｔ2（１．４ml、１１．３mmol）を加えた。得られ た混合液を０℃に冷却し、Ｐｂ（ＯＡｃ）4（０．５４ｇ、１．２１mmol）を加 えた。反応液を攪拌下で２５℃に４５分間加温し、その後ＮａＨＣＯ3溶液（飽 和、３０ml）を加え、混合液を１時間攪拌した。それを水（５０ml）含有の分液 漏斗に注ぎ、エーテル（３×４０ml）で抽出した。エーテル溶液を塩水（５０ml ）で洗浄し、その後Ｋ2ＣＯ3で乾燥させた。溶媒の除去で得られた粗生成物をＭ ｅＯＨ（２５ml）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（飽和、８ml）を加えた。反応液を５時間 攪拌し、その後反応混合液を水（５０ml）含有の分液漏斗に注いだ。次いでそれ をＣＨ2Ｃｌ2（３×３０ml）で抽出した。合わせた抽出液をＫ2ＣＯ3で乾燥し、 得られた粗製物質をクロマトグラフィーにより精製して、２１‐メトキシ副生成 物（４０mg）と共に本生成物（１６０mg）を得た。その生成物をヘキサン中１０ ％アセトンからの再結晶化で更に精製し、白色固体物として純粋生成物８８mg（ ２８％）を得た。ｍｐ１４０‐１４２℃ 例２６ ａ．３α‐ヒドロキシ‐３β‐メチル‐５β‐１９‐ノルプレグン‐（Ｚ）１７ （２０）‐エン ＴＨＦ（２０ml）中５β‐１９‐ノルプレグン‐１７（Ｚ）‐エン‐３‐オン （６００mg、２．１mmol）の溶液にメチルマグネシウムブロミド（エーテル中３ Ｍ、１ml、３mmol）を加えた。反応液を２５℃に加温した。塩化アンモニウム溶 液（５０ml）を加え、混合液をエーテル（３×３０ml）で抽出した。クロマトグ ラフィー（ヘキサン中１０％アセトン）により精製された生成物（５７７mg、９ １％）を白色ロウ状固体物として得た。 ｂ．３α‐ヒドロキシ‐３β‐メチル‐５β‐１９‐ノルプレグナン‐２０‐オ ン ＴＨＦ（３０ml）中３α‐ヒドロキシ‐３β‐メチル‐５β‐１９‐ノル‐１ ７（Ｚ）‐プレグネ‐１７（２０）‐エン（０．５７ｇ、１．９mmol）の溶液に ２５℃でＢＨ3・ＴＨＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、３．８ml、３．８mmol）を加えた 。反応は３０分間で終了し、ＮａＯＨ溶液（２０％、８ml）を非常に慎重に加え 、その後過酸化水素溶液（３０％、８ml）を加えた。混合液を２０分間攪拌し、 その後ＮＨ4Ｃｌ溶液を加えた。混合液をＣＨ2Ｃｌ2（３×３０ml）で抽出し、 合わせた抽出液をＫ2ＣＯ3で乾燥させた。溶媒の除去により粗製物質（７６０mg ）を得、これをＣＨ2Ｃｌ2（４０ml）に溶解した。４‐メチルモルホリンＮ‐オ キシド（０．６ｇ、４．７５mmol）および粉砕したばかりのモレキュラーシーブ （４Å、５ｇ）を加え、得られた混合液を２０分間攪拌した。過ルテニウム酸テ トラブチルアンモニウム触媒（１００mg）を加えた。酸化は４０分間で完了し、 反応混合液をFlorisilのパッドで濾過し、エーテルおよびＣＨ2Ｃｌ2の２：１混 合液（６０ml）で洗浄した。溶媒の除去により得られた粗製物質（０．６２mg） をクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体 物として生成物（５３mg、９％）を得た。 例２７ ３β‐エチニル‐３α，２０α‐ジヒドロキシ‐５β‐プレグナンおよび３β‐ エチニル‐３α，２０β‐ジヒドロキシ‐５β‐プレグナン メタノール（２０ml）中３β‐エチニル‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナ ン‐２０‐オン（０．３１ｇ、０．９１mmol）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム （２００mg、５．３mmol）を加え、それを２５℃で１時間攪拌した。次いで塩化 アンモニウム（５０ml）溶液を加え、混合液をＣＨ2Ｃｌ2（３×３０ml）で抽出 した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：７）により主生成物と して３β‐エチニル‐３α，２０β‐ジヒドロキシ‐５β‐プレグナン（２００ mg、６５％）を得た：ｍｐ２２１‐２２３℃。副生成物３β‐エチニル‐３α， ２０α‐ジヒドロキシ‐５β‐プレグナンを更に別のクロマトグラフィーにより 精製した（ヘキサン中２５〜３０％酢酸エチル、１６mg、５％）：ｍｐ１８７‐ １８８℃ 例２８ ａ．３α，２１‐ジヒドロキシ‐３β‐エチニル‐５β‐プレグナン‐２０‐オ ン メタノール４５ml中３α，２１‐ジヒドロキシ‐３β‐エチニル‐５β‐プレ グナン‐２０‐オン，２１‐アセテート（７２５mg、１．８１mmol）の溶液に０ ℃で１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液（３．７５ml）を加えた。室温で３０分間攪拌した後 、混合液を０℃に再冷却し、２Ｎ ＨＯＡｃ水溶液（１．８ml）を加えた。反応 液をＥｔＯＡｃ／水混合液に加えた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、プールさ れた有機層を塩水溶液で抽出し、（Ｎａ2ＳＯ4）乾燥し、濃縮した。フラッシュ クロマトグラフィー（４cm径カラム中シリカ２０cm、２０％アセトン／ヘキサン ２ｌで溶出）による精製で、白色固体物としてジオール５８２mg（９０％）を得 た。ｍｐ１５５．５‐１５７℃ ｂ．３β‐エチニル‐３α‐ヒドロキシ‐２１‐メトキシ‐５β‐プレグナン‐ ２０‐オン メタノール（４ml）およびトルエン（１７ml）中３β‐エチニル‐３α‐ヒド ロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン（５０３mg、１．４７mmol）の溶液を氷 ／水浴で冷却し、ニートＢＦ3‐Ｅｔ2Ｏ（２．９ml、３．３５ｇ、２３．６mm ol）とその後に固体四酢酸鉛１．０ｇ（２．２５mmol）を加えた。混合液を室温 まで加温し、その後８０分間攪拌した。次いで反応液を氷冷飽和ＮａＨＣＯ3溶 液２５mlに加えた。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ml）で抽出し、合わせた有機層 を飽和ＮａＣｌ溶液で抽出し、（Ｎａ2ＳＯ4）乾燥し、濃縮した。２つのフラッ シュカラム（シリカゲル、２．５％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出）により白色固 体物として標題化合物１４８mg（２７％）を得た。ｍｐ１９８．５‐１９９．５ ℃ 例２９ （３Ｒ）‐２０，２０‐エチレンジオキシ‐５α‐プレグナン‐スピロ‐２′‐ オキシランの製造 乾燥ＴＨＦ１２５ml中トリメチルスルホキソニウムヨージド（Aldrich、８． ７９ｇ、３９．９mmol）および固体カリウムｔ‐ブトキシド（Aldrich、９５％ 、４．３ｇ、３６．６mmol）の混合液を還流下で１．５時間加熱した。反応液を 室温まで冷却し、２０，２０‐エチレンジオキシ‐５α‐プレグナン‐３‐オン （１２．０ｇ、３３．３mmol）を固体として一度に加えた。得られた混合液を室 温で２０時間攪拌し、その後真空下で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、水 で抽出した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液 で洗浄し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、濃縮した。得られた白色固体物（１２．０ｇ 、９６％、ｍｐ１６０‐１６５℃）を６０／４０アセトン／メタノールから再結 晶化した。 例３０ ３α，２０‐ジヒドロキシ‐３β，２０‐ジメチル‐５α‐プレグナン ５α‐プレグナン‐３，２０‐ジオン（１．５ｇ、４．７mmol）を乾燥ベンゼ ン２５０mlに溶解し、３Ｍメチルマグネシウムブロミド１５mlを加えた。反応混 合液を室温で３０分間攪拌した。過剰のメチルマグネシウムブロミドを０℃で硫 酸１００mlの滴下により分解させた。生成物溶液をジエチルエーテル２５０mlで 抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、３β ‐メチルおよび３α‐メチル異性体の６０：４０混合物を得た。生成物混合物を シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより溶出液として７０：３０ヘキサ ン：酢酸エチルおよび１％メタノールを用いて分離させ、望ましい生成物０．４ ７６ｇ（収率２４％）を得た。 例３１ ３α，２１‐ジヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐５β‐プレグナン‐２ ０‐オン ＭｅＯＨ（７５ml）中３α，２１‐ジヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン，２１‐アセテート（１．３６ｇ、３．０６mm ol）の溶液を０℃に冷却した。次いでＫ2ＣＯ3の溶液（１０％水性、６．４５ml 、４．６７mmol）を滴下した。０℃で１．５時間攪拌した後、酢酸の溶液（２Ｎ 水性、２．５ml、５．０mmol）を滴下し、混合液を室温まで加温した。ＥｔＯＡ Ｃ、ＣＨ2Ｃｌ2および水（各々１００ml）を加え、十分に混合した。有機相を分 離し、水性ＮａＨＣＯ3およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空 下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／Ｅｔ ＯＡｃ３：１）により精製して、白色固体物（９７３mg、７９％）を得た。 ｍｐ１４８‐１５０℃ 例３２ ａ．３α‐ヒドロキシ‐５α‐２１‐エチループレグン‐１７（Ｚ）‐エン ＴＨＦ（１０ml）中ｎ‐ブチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３．９ｇ 、９．６６mmol）およびカリウムｔ‐ブトキシド（１．１ｇ、９．６６mmol）の 混合液を３０分間攪拌することにより製造されたWittig試薬に３α‐ヒドロキシ ‐５α‐アンドロスタン‐１７-オン（０．７ｇ、２．４mmol）を加え、混合液 を １６時間加熱還流した。次いで反応を塩化アンモニウム溶液で停止させ、ＣＨ2 Ｃｌ2で抽出した。純粋生成物（２３０mg、２９％）をクロマトグラフィー（ヘ キサン中１０％アセトン）により得た。 ｂ．３α‐ｔ‐ブチルジメチルシロキシ‐５α‐２１‐エチループレグン‐１７ （Ｚ）‐エン ｔ‐ブチルジメチルシリルクロリド（０．３２ｇ、２．１mmol）、イミダゾー ル（０．２４ｇ、３．５mmol）および３α‐ヒドロキシ‐５α‐２１‐エチル‐ プレグネ‐１７（Ｚ）‐エン（０．２３ｇ、０．７mmol）の混合液を２５℃で１ ２時間攪拌した。次いで塩化アンモニウム溶液を加え、抽出をエーテル（３×３ ０ml）で行った。得られた抽出液を塩水（３×３０ml）で洗浄した。次いで純粋 生成物（０．２７ｇ、８７％）をクロマトグラフィー（ヘキサン）により得た。 ｃ．３α，２０α‐ジヒドロキシ‐５α‐２１‐エチルプレグナン ＴＨＦ（２０ml）中３α‐ｔ‐ブチルジメチルシロキシ‐５α‐２１‐エチル ‐プレグネ‐１７（Ｚ）‐エン（０．２７ｇ、０．６mmol）の溶液に２５℃でＢ Ｈ3‐ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．２ml）を加えた。次いで反応液を１時間攪拌 してから、水酸化ナトリウム（２０％、５ml）を慎重に加えた。次いで過酸化水 素溶液（３０％、５ml）を加え、混合液を更に１時間攪拌した。次いで塩化アン モニウム溶液を加え、それをＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。２０α‐ヒドロキシ‐３α ‐シリルエーテル化合物をクロマトグラフィー（ヘキサン中５％アセトン）によ り得た。この化合物６０mgをアセトニトリル中フッ化水素酸で脱シリル化した。 クロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜３０％酢酸エチル）により純粋標題化合 物１１mgを得た（ｍｐ２２９‐２３２℃、Ｒｆ＝０．２８、ＥｔＯＡｃ：ヘキサ ン＝３：７）。 例３３ ３β‐フルオロメチル‐３α‐ヒドロキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐オン ｎ‐Ｂｕ4ＮＦ・ｘＨ2Ｏ（７．８７３ｇ）およびベンゼン（５０ml）の混合液 をDean-Starkトラップで一夜還流した。次いで透明溶液でない混合液を〜１０ml まで濃縮（常圧）し、室温まで冷却した。乾燥ベンゼン（１５ml＋洗浄用５ml） 中３（Ｒ）‐５α‐プレグナン‐３‐スピロ‐２′‐オキシラン‐２０‐オンエ チレンケタール（２．５５ｇ、６．８１mmol）の溶液を二重末端針で上記濃縮溶 液に加えた。得られた溶液を短絡蒸留装置で〜１０mlに濃縮し、１５分間還流し た。濃縮反応溶液をＴＬＣプレートにスポットすることが非常に困難であったた め、乾燥ベンゼン（５ml）を加えた。ＴＬＣ（１００：１ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン または３：１ヘキサン／アセトン）では２つの新たな低極性側スポット以外にも 一部の未反応出発物質を示した。反応混合液を再び濃縮し、その後３０分間還流 した。ＴＬＣ（混合液をベンゼンで希釈した後）では出発エポキシドのほぼ完全 な消費を示した。前のように、混合液を濃縮し、しばらく還流した。この反応は 混合液が高度に濃縮されたときだけ生じることにここでは注意しなければならな い。 混合液が室温に戻った（淡黄色固体物を生じた）後、エーテルおよび水を加 えた。すべての固体物が溶解するわけではないため、ＣＨ2Ｃｌ2を加えた。水層 をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出した。合わせた有機抽出液を水（×２）で洗浄し、（Ｎａ2 ＳＯ4）乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、白色固体物（３．３３ｇ）を得 たが、これは1Ｈ ＮＭＲによると３β‐フルオロメチル‐３α‐ヒドロキシ‐ ５α‐プレグナン‐２０‐オン エチレンケタールおよび３α‐フルオロ‐３β ‐ヒドロキシメチル‐５α‐プレグナン‐２０‐オン エチレンケタールの４： １混合物であることを示した。 ケタールを加水分解するために、アセトン（１００ml）、水（５ml）およびｐ ‐ＴｓＯＨ‐Ｈ2Ｏ（１４３mg、０．７５２mmol）を上記固体物に加えた。ｐＨ はやや酸性になるまでＨＣｌを加えることで調整した。混合液をヒートガンでし ばらく加熱して透明溶液を得、これを室温で２時間攪拌した。混合液は混濁する ようになるため、ＣＨ2Ｃｌ2を加えて透明溶液を得た。ＴＬＣでは反応の完了を 示した。溶媒を減圧下で除去して白色固体物を得、これにＣＨ2Ｃｌ2および水を 加えた。水層をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3で 洗浄し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、白色結晶固体物 （２．５ｇ）を得た。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2による粗生成物のフラッシュカラ ムクロマトグラフィーにより望ましい３β‐フルオロメチル‐３α‐ヒドロキシ ‐５α‐プレグナン‐２０‐オン（１．４１ｇ、５９％）を得た。ｍｐ２０１‐ ３℃ 例３４ ３α‐ヒドロキシ‐３β‐メチル‐５α‐プレグン‐１７（２０）‐エン 乾燥ＴＨＦ８ml中５α‐プレグン‐１７（２０）‐エン‐３‐オン（２０７mg 、０．６８９mmol）の溶液に‐３０℃で（−７８℃では、すべてのステロイドが 溶解しない）エーテル中ＭｅＭｇＢｒの３Ｍ溶液（Aldrich、０．３４ml、１． ０２mmol）をシリンジで滴下した。−３０℃で４．７５時間攪拌した後、反応液 を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液／エーテル混合液に加えた。水層をエーテル（３×３０ml ）で抽出し、有機層を合わせ、塩水溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、減圧 下で濃縮した。粗製物質をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、２cmカラム中３２cmのフラッシ ュシリカゲルに加えた。カラムを未反応ケトン（８．７mg、４％）が溶出するま で１００％ＣＨ2Ｃｌ2で溶出させた。各々１００mlの２．５および５％アセトン ／ＣＨ2Ｃｌ2による溶出で、３８mg（１８％）の３α‐ヒドロキシ‐３β‐メチ ル‐５α‐プレグン‐１７（２０）‐エン（Ｒｆ０．３５、１００％ＣＨ2Ｃｌ2 ）および３β‐ヒドロキシ‐３α‐メチル‐５α‐プレグン‐１７（２０）‐エ ン（Ｒｆ０．１６、１００％ＣＨ2Ｃｌ2）を得た。 例３５ ３α‐ヒドロキシ‐１７Ｚ‐および１７Ｅ‐メトキシメチレン‐５β‐アンドロ スタン 固体３α‐ヒドロキシ‐５β‐アンドロスタン‐１７‐オン（５０４mg、１． ７４mmol）をメトキシメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（Aldrich、１ ．４８４ｇ、４．３３mmol）およびカリウムtert‐ブトキシド（４７９mg、４． ２７mmol）から製造されたイリドに何回かに分けて加えた。この混合液を７時間 還流し、その後０℃に冷却し、氷冷飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液／エーテル混合液に加え た。水層をエーテルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し 、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、濃縮した。粗製アルケンをＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、３． ５cm径カラム中１３cmのフラッシュシリカに加えた。カラムを５％アセトン／Ｃ Ｈ2Ｃｌ2４００mlおよび７．５％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2２００mlで溶出させた。 望ましいアルケンは回収された１７‐オン（２２０mg、４４％）と共にＺ‐およ びＥ‐異性体の１：１混合物（１５８mg、２８％）として単離した。アルケン異 性体の混合物をフラッシュクロマトグラフィー（３．５cm径カラム中シリカ１５ cm、４％アセトン／トルエン５００mlおよび５、６および７％アセトン／トルエ ン各々２００mlで溶出）に再び付したが、うまく分離できなかった。プレパラテ ィブＨＰＬＣ（２１．４mm径×２５cm Microsorb５ｍカラム；溶媒系２．５％ア セトン／ＣＨ2Ｃｌ2、１０ml/min；ＲＩ検出）によりＺ‐異性体、ｍｐ１５０‐ １５２℃（高極性側）およびＥ‐異性体、ｍｐ１５１‐１５３℃（低極性側）を 分離した。 例３６ ３α，２０β‐ジヒドロキシ‐３β‐メチル‐５α‐プレグナンおよび３α，２ ０α‐ジヒドロキシ‐３β‐メチル‐５α‐プレグナン 参考文献：House,H.O.,Muller.H,C.,Pitt,C.G.,Wickam,P.P.,J.Org.Chem.,196 3,28,2407 切断したばかりのナトリウム（２５０mg、１０．８７mmol）および沸騰トルエ ン（５ml）の混合液にイソプロピルアルコール（３ml、３９．１８mmol）および トルエン（４ml＋洗浄用２ml）中３α‐ヒドロキシ‐３β‐メチル-５α‐プレ グナン‐２０‐オン（３４０mg、１．０２２mmol）の溶液を３０分間かけて滴下 した。得られた混合液を２．５時間還流したが、そのときのＴＬＣ（３：１ヘキ サン：アセトン）では反応の完了を示し、出発ケトンよりも低いＲｆを有してほ ぼ同様の強度を有する２つの新たなスポットを現した。反応溶液を室温に戻し、 その後氷浴で冷却した。１Ｎ ＨＣｌ（１０ml）を滴下した。混合液をＣＨ2Ｃ ｌ2（〜５０ml）で希釈した後、水層を分離し、ＣＨ2Ｃｌ2（×２）で逆抽出し た。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、濾過し 、減圧下で蒸発させて、白色固体物（３５４mg）を得た。これら２生成物の精製 は溶出液として１５：１および１０：１ヘキサン／アセトンを用いたフラッシュ クロマトグラフィーにより行った。 初期分画の蒸発により、白色固体物として３α，２０β‐ジヒドロキシ‐３β ‐メチル-５α‐プレグナン（８０mg）を得た。1Ｈ ＮＭＲおよびキャピラリー ＧＣを用いて、純度を調べた。 更に溶出により３α，２０α‐ジヒドロキシ‐３β‐メチル-５α‐プレグナ ンおよび３α，２０β‐ジヒドロキシ‐３β‐メチル‐５α‐プレグナンの９： １混合物（ＧＣに基づく）（合計２４８mg）を得た。この混合物を加温エタノー ル（〜１０ml）からの再結晶化に付したが、結晶は得られなかった。次に加温５ ：１ヘキサン／アセトン（〜５０ml）で試みたところ、白色結晶（１１０mg）を 得た。ＧＣによると、これらの結晶は９６％の純度を有するだけであった。最後 に、純粋な３α，２０α‐ジヒドロキシ‐３β‐メチル-５α‐プレグナン（８ ０mg）を更に加温エタノールからの再結晶化で得ることができた。 例３７ ３α‐ヒドロキシ‐３β‐ヨードメチル‐５α‐プレグナン‐２０‐オン アセトン（３ml）中３（Ｒ）‐スピロ‐２′‐オキシラン‐５α‐プレグナン ‐２０‐オン（４０mg、０．１２mmol）の溶液にＮａｌ（３９mg、０．２６mmol ）を加えた。得られた溶液を室温で〜４時間攪拌した。ＴＬＣ（３：１ヘキサン ／アセトン）では新たな遅移動スポットの出現と共にほんの少量の出発物質の消 費を示し、これら２スポットの相対強度は経時的に変化せず、出発物質とヨード メチル生成物（アルコキシドとして）との平衡の存在を示唆した。その後酢酸（ 〜０．０２ml）を上記反応溶液に加えた。混合液を室温で一夜攪拌した。そのと きＴＬＣでは出発エポキシドの完全消失を示した。反応混合液は少量の白色結晶 （酢酸ナトリウム）を含有していた。溶媒を減圧下で除去し、その後エーテルお よび水を加えた。水相を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせたエーテル溶液 を水および塩水で連続洗浄し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発さ せて、白色固体物として３α‐ヒドロキシ‐３β‐ヨードメチル‐５α‐プレグ ナン‐２０‐オン（５１mg、９２％）を得た。 例３８ ａ．３，３‐エチレンジオキシ‐５β‐プレグン‐１７（２０）‐エン ５β，３‐エチレンジオキシ‐アンドロスタン‐１７‐オン（６ｇ）をＴＨＦ （１５ml）中エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１５ｇ）およびカリウ ムｔ‐ブトキシド（４．５ｇ）から製造されたWittig試薬に加えた。反応液を２ 時間還流し、２５℃まで冷却した。次いで塩化メチレン（８０ml）および塩化ア ンモニウム（６０ml）の溶液を加え、有機層を分液漏斗で分離した。水層を塩化 メチレン（２×５０ml）で抽出した。有機溶液を炭酸カリウムで乾燥させ、溶媒 を真空下で除去した。ほとんどのホスホロキシドはヘキサンで洗浄することによ り除去した。得られた生成物（６ｇ）をアセトン（１００ml）に溶解し、塩酸（ ２Ｎ、１０ml）を加えた。塩基性後処理とその後に塩化メチレン抽出により得ら れた粗生成物（５．５ｇ）をクロマトグラフィーにより精製して、４．５ｇの 生成物（８３％）を得た。純粋な立体異性体をヘキサンからの反復再結晶化によ り得た。 ｂ．３α‐ヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐５β‐プレグン‐（Ｚ）１ ７（２０）‐エン ＴＨＦ（１５ml）中５β‐プレグン‐（Ｚ）‐１７（２０）‐エン‐３‐オン （９５０mg、３．１７mmol）の溶液に０℃でトリフルオロメチルトリメチルシラ ン（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、９．５ml）を加えた。溶液は徐々に褐色になり、反 応は３０分間で終了した。水（３０ml）を加え、有機層を集めた。水層をエーテ ル（３×５０ml）で抽出し、有機溶液を炭酸カリウムで乾燥させた。純粋生成物 （６８０mg、５８％）をカラムクロマトグラフィーにより溶出液として酢酸エチ ルおよびヘキサン（１：９）を用いて単離した。 例３９ ａ．３α，２１‐ジヒドロキシ‐３β‐エチニル‐５β‐プレグナン‐２０‐オ ン，２１‐アセテート トルエン３５ml中３β‐エチニル‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２ ０‐オン（１．００ｇ、２．９２mmol）の懸濁液をメタノール２mlで処理した。 得られた溶液を氷／水浴で冷却し、ニートＢＦ3‐Ｅｔ2Ｏ（Aldrich、５．８ml 、５．０２ｇ、３５．４mmol）を加えた。固体四酢酸鉛１．０ｇ（Aldrich、１ ．９６ｇ、４．４２mmol）を数回に分けて加えた。淡紫色溶液が最初に生じ、攪 拌を０℃で続けたとき淡褐色になった。混合液を室温で３時間攪拌し、その後０ ℃に再冷却した。冷反応液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水および砕氷混合液５２ml に加えた。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（２×７５ml）で抽出した。合わせた有 機層を飽和ＮａＣｌ溶液で抽出し、（Ｎａ2ＳＯ4）乾燥し、濃縮した。粗生成物 をカラムクロマトグラフィー（５cm径カラム中フラッシュシリカゲル２５cm、２ ０％アセトン／ヘキサン３１で溶出）により精製して、アセテート７４９mg （６４％）を得た。ｍｐ１９６‐１９８℃ ｂ．３α，２１‐ジヒドロキシ‐３β‐エチニル‐５β‐プレグナン‐２０‐オ ン，２１‐ヘミサクシネート アセトン５０ml中２１‐ブロモ‐３β‐エチニル‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐ プレグナン‐２０‐オン（１．５ｇ、３．５６mmol）の攪拌溶液にコハク酸（２ ．１ｇ、１７．８mmol）およびトリエチルアミン（３ml、２１．４mmol）を加え た。反応液を３．５時間加熱還流し、その後室温まで冷却してから、酢酸エチル と希水性ＨＣｌに分配した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥 し、真空下で濃縮して、粗製固体物を得た。固体物をジクロロメタンで摩砕して 、固体物としてコハク酸を除去し、液体を真空下で濃縮して、泡状物（１．３６ ｇ）を得た。３cmカラム中シリカゲル６inでフラッシュクロマトグラフィーによ り、１：３→３：１酢酸エチル：ヘキサンで勾配を徐々に調整して溶出させて５ ０ml分画を集め、標題化合物８３０mg（５１％）を得た。 ｃ．３α，２１‐ジヒドロキシ‐３β‐エチニル‐５β‐プレグナン‐２０‐オ ン，２１‐ヘミサクシネートナトリウム ヘミサクシネート６３３mg、ｍｐ６２‐６８℃をメタノールに溶解し、ＮａＨ ＣＯ3１１６mg（０．２５３mmol）の水溶液を加えた。３．５時間攪拌した後、 溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテル／ヘキサン混合液で摩砕した。得られた 淡黄色固体物６１６mgは＞２０mg/mlで水溶性であった。 例４０ ３α，２１‐ジヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐５β‐プレグナン‐２ ０‐オン，２１‐アセテート 無水アルゴン雰囲気下で、３α‐ヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐５ β‐プレグナン‐２０‐オン（１．９４ｇ、５．０２mmol）をトルエン（８６ml ）およびＭｅＯＨ（５．２ml）に溶解した。三フッ化ホウ素エーテル錯体（１０ ． ４ml、８４．３mmol）をシリンジで加えた。次いで四酢酸鉛（２．８９ｇ、６． ５１mmol）を加えた。混合液を７０分間攪拌し、水中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で３回 抽出した。有機相を合わせ、水性ＮａＨＣＯ3およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4で乾燥し、真空下で蒸発させ、淡黄色固体物（２．１８ｇ）を得た。こ の固体物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ１５ ０：１およびヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１）により精製して、白色固体物（１． ５４ｇ、６９％）を得た。ｍｐ１６７‐１６８．５℃ 例４１ ３β‐クロロメチル‐３α‐ヒドロキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐オン ３（Ｒ）‐スピロ‐２′‐オキシラン‐５α‐プレグナン‐２０‐オン（４６ mg、０．１４mmol）、テトラメチルアンモニウムクロリド（２５mg、０．２３mm ol）および乾燥ＤＭＦ（Aldrich、５ml）の混合液を〜１３０℃で加熱した。透 明溶液をしばらくして得た。ＴＬＣ（７：１ヘキサン／アセトン）では、出発物 質以外にも、出発エポキシドより遅く移動する新たなスポットを示した。２時間 後に反応の進行はもうなかった。更にテトラメチルアンモニウムクロリド（〜２ ５mg）を反応混合液に加えた。得られた混合液を１３０〜１５０℃で１時間攪拌 した。すべての固体物は溶解しなかった。ＴＬＣに変化はなかった。おそらく、 クロロメチル生成物（アルコキシドとして）と出発エポキシドとの平衡があるの だろう。次いで混合液がまだ非常に熱いうちに酢酸（０．１ml、１．７５mmol） を反応混合液に加えた。混合液中に存在するすべての固体粒子が溶解し、透明溶 液が生じた。この溶液を〜１００℃で２時間加熱したところ、ＴＬＣは反応の完 了を示し、１つだけのスポットを現した。溶媒を真空蒸留により除去した。得ら れた固体物にＣＨ2Ｃｌ2および水を加えた。水層をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出した。合 わせた有機層を（ＭｇＳＯ4）乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、固体物（ ４６mg）を得た。この固体物の1Ｈ ＮＭＲでは望ましい位置異性体（regiois omer）（即ち、３β‐クロロメチル‐３α‐ヒドロキシ‐５α‐プレグナン‐２ ０‐オン）のみを示した。最後に、溶出液として９：１ヘキサン／アセトンを用 いたフラッシュクロマトグラフィーにより白色固体物として標題化合物（３５mg 、６８％）を得た。ｍｐ２０９‐１０℃（分解） 例４２ ａ．３β‐（３′‐ブロモ‐１‐プロピニル）‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレ グナン‐２０‐オン 乾燥ＴＨＦ（７ml）中臭化プロパルギル（トルエン中８０％溶液、０．４ml、 ３．６mmol）の溶液を−７８℃でｎ‐ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、３mmol、１ ．２ml）で処理した。混合液をこの温度で１０分間攪拌した後、５β‐プレグナ ン‐３，２０‐ジオン，２０‐ケタール（３６０mg、１mmol）の溶液を加え、混 合液を−７８℃で２時間攪拌した。次いでそれを飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１ml）で 反応停止させた。溶媒を除去し、その後残渣をアセトン（４０ml）に溶解した。 ２Ｎ ＨＣｌ（１０ml）を加えた後、溶液を室温で３．５時間攪拌した。飽和Ｎ ａＨＣＯ3溶液を加えて、酸を中和させた。溶媒を除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2で 抽出した。有機層を水、希ＮａＨＣＯ3溶液、水および塩水で洗浄した。無水Ｍ ｇＳＯ4で乾燥させた後、溶液を濾過し、蒸発させて、粗生成物（３６０mg）を 得た。次いでこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルのカラムに 注いだ。ヘキサン：アセトン混合液（９０：１０）による溶出で、第一分画とし て３α‐（３′‐ブロモ‐１‐プロピニル）‐３β‐ヒドロキシ‐５β‐プレグ ナン‐２０‐オン（５０mg）を得た。更に同溶媒混合液による溶出で３β‐（３ ′‐ブロモ‐１‐プロピニル）‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐ オン（１８１mg）を得た。 例４３ ３β‐ブロモメチル‐３α‐ヒドロキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐オン ３（Ｒ）‐スピロ‐２′‐オキシラン‐５α‐プレグナン‐２０‐オン（３６ ２mg、１．１０mmol）、テトラメチルアンモニウムブロミド（３２２mg、２．１ ６mmol）、酢酸（１．０ml、１７．５mmol）および乾燥ＤＭＦ（Aldrich、３０m l）の混合液を〜１３０℃で加熱した。混合液中にはまだ一部の未溶解テトラメ チルアンモニウムブロミドが存在し、１１０〜１２０℃で攪拌した。１１０〜１ ２０℃で３０分間加熱した後のＴＬＣ（３：１ヘキサン／アセトン）では、出発 物質以外にも、新たな高極性側スポットを示した。主生成物スポットより遅く移 動する他の２つの非常に淡いスポットもあり、これら２つの非常に淡いスポット の強度は経時的に増加した。１１０〜１２０℃で３時間後、ＴＬＣでは経時的に 量が変化しない未反応出発物質に相当するスポット以外にも３つのほぼ等しい強 度のスポットを示した。溶媒を真空蒸留により除去した。得られた固体物にＣＨ2 Ｃｌ2、水および塩水（エマルジョン形成を防ぐため）を加えた。有機層を飽和 ＮａＨＣＯ3で洗浄し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、固 体物（３８０mg）を得た。この固体物の1Ｈ ＮＭＲでは３種の生成物、即ち３ β‐ブロモメチル‐３α‐ヒドロキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐オン、３‐ヒ ドロキシメチル‐５α‐プレグネ‐２‐エン‐２０‐オンおよび３β‐（アセト キシメチル）‐３α‐ヒドロキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐オンと未反応出発 物質の存在を示した。最後に、溶出液として９：１ヘキサン／アセトンを用いた フラッシュクロマトグラフィーにより、白色固体物として純粋な３β‐ブロモメ チル‐３α‐ヒドロキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐オン（９８mg、２２％）を 得た。ｍｐ１９６‐９７℃（分解） 例４４ ａ．３α‐ヒドロキシ‐１９‐ノル‐５α‐１７‐メトキシメチレンアンドロス タン ＴＨＦ（２０ml）中１９‐ノル‐５α‐１７‐メトキシメチレンアンドロスタ ン‐３‐オン（２００mg、０．６５mmol）の溶液に−７８℃でシリンジによりＫ ‐selectride（ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、反応液をこの温度で４．５時間攪拌した 。次いで混合液を塩化アンモニウム溶液（飽和、２０ml）および塩化メチレン（ ４０ml）含有の分液漏斗中に注いだ。水層を塩化メチレン（２×１５ml）で抽出 した。有機溶液を炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。カラムクロ マトグラフィー（ヘキサン中４％アセトン、４％塩化メチレン）により生成物１ ３０mg（６４％）を得た。 ｂ．３α‐ヒドロキシ‐１９‐ノル‐５α‐アンドロスタン‐１７β‐カルボキ サルデヒド ＴＨＦ（１０ml）中３α‐ヒドロキシ‐１９‐ノル‐５α‐１７‐メトキシメ チレンアンドロスタン（１３０mg、０．４３mmol）の溶液に２５℃で塩酸の溶液 （１Ｎ、１ml）を加え、反応液を６時間攪拌した。次いで炭酸水素ナトリウム溶 液（ＮａＨＣＯ3、飽和、２０ml）および塩化メチレン（３０ml）を加えた。有 機層を分離し、水層を塩化メチレン（２×２０ml）で抽出した。有機溶液を炭酸 カリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。純粋生成物（８０mg、６５％）を カラムクロマトグラフィーにより溶出液としてアセトンおよびヘキサン（１：４ ）を用いて単離した。 例４５ ３α，２１‐ジヒドロキシ‐３β‐メチル‐５α‐プレグナン‐２０‐オン，２ １‐リン酸二ナトリウム ＴＨＦ１０ml中２１‐ブロモ‐３α‐ヒドロキシ‐３β‐メチル‐５α‐プレ グナン‐２０‐オン（１．０ｇ、２．４３mmol）の溶液に室温で攪拌しながらリ ン酸水素ジベンジル（２．１ｇ、７．３mmol）およびトリエチルアミン（１．０ ８５ml、７．５３mmol）を加えた。次いで反応液を４．５時間加熱還流し、その 後室温まで冷却した。次いでジクロロメタン（２５ml）を加え、溶液を分液漏斗 に移し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真 空下で濃縮して、粗製油状物としてジベンジルホスフェート（１．２０５ｇ）を 得た。ジベンジルホスフェート（７９０mg、１．３mmol）を数滴の硫酸と共に２ ：１ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（３０ml）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（１８０mg、２０重量 ％）を加え、反応がＴＬＣで終了するまで室温で５０psi（約３．５kg／cm2）の Ｈ2に付した。触媒を濾去し、濾液を濃縮した。残渣を４：１ＭｅＯＨ：水（１ ０ml）に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１１まで滴定した（溶液は混濁した）。 溶液を易濾過性固体物が沈殿するまでアセトンで処理してから、混合液を０℃に 冷却し、濾過して、粗製固体物２６０mgを単離した。固体物を水２０mlに溶解し て混濁溶液を形成し、それを濾過し、その後濃縮して、白色固体物として標題化 合物２２０mgを得た。 例４６ ａ．３α，２１‐ジヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐５β‐プレグナン ‐２０‐オン，２１‐ヘミサクシネート コハク酸（２０ｇ、１７０mmol）およびトリエチルアミン（１９ml、１４０mm ol）をアセトン（２００ml）中粗製２１‐ブロモ‐３α‐ヒドロキシ‐３β‐ト リフルオロメチル‐５β‐プレグナン‐２０‐オン（５．３６ｇ、１０．９mmol ）の溶液に加えた。混合液を１．７５時間還流した。残渣を氷水（３５０ml）に 注いだ。次いで更に水（１００ml）を加えた。混合液を攪拌し、その後ＣＨ2Ｃ ｌ2（２００ml、２００mlおよび１００ml）で３回抽出した。合わせた有機相を ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で蒸発させて半固体残渣（５．７１ｇ）を得、これ をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）勾配９０：１ 〜２０：１）により精製して、白色固体物（２工程で３．６３ｇ、６６％）を得 た。ｍｐ：分解（広範囲） ｂ．３α，２１‐ジヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐５β‐プレグナン ‐２０‐オン，２１‐ヘミサクシネート，ナトリウム塩 ３α，２１‐ジヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐５β‐プレグナン‐ ２０‐オン，２１‐ヘミサクシネート（８５９mg、１．７１mmol）をＭｅＯＨ（ ３５ml）に溶解した。次いで水（１０ml）中ＮａＨＣＯ3（１４３mg、１．７０m mol）を滴下した。更にＭｅＯＨ（１０ml）を加えた。２．５時間攪拌した後、 溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、真空下で蒸発させた。残渣をエーテル／ヘ キサン、その後ヘキサンで処理して、白色固体物を得た。ＭｅＯＨを加え、除去 した。ヘプタンを加え、真空下で除去した。残渣をヘキサンで処理し、真空下で 乾燥させて、白色固体物（８７８mg、９８％）を得た。 例４７ ａ．２１‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）メチル‐３α‐ヒドロキシ‐３β‐メチ ル‐５α‐プレグナン‐２０‐オン アセトニトリル（１５ml）中３α‐ヒドロキシ‐３β‐メチル‐５α‐プレグ ナン‐２０‐オン（３．３２ｇ、１０mmol）およびＮ，Ｎ‐ジメチルメチレンア ンモニウムクロリド（１．６ｇ、１７mmol）の溶液を２．５時間還流した。冷却 した後、溶媒を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3溶液の添加で塩基性化した。次 いで混合液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸 発させて粗生成物を得た。この生成物をアセトンから結晶化し、無色棒状物とし て２１‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）メチル‐３α‐ヒドロキシ‐３β‐メチル ‐５α‐プレグナン‐２０‐オン（５５０mg）を得た。 母液を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサ ン：アセトン（２：３、１：４）による溶出で、無色固体物として２１‐（Ｎ， Ｎ‐ジメチルアミノ）メチル‐３α‐ヒドロキシ‐３β‐メチル‐２１‐メチレ ン‐５α‐プレグナン‐２０‐オン（２００mg）を得た。更にアセトンによる溶 出で、無色固体物として２１‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）メチル‐３α‐ヒド ロキシ‐３β‐メチル‐５α‐プレグナン‐２０‐オン（１ｇ）を更に得た。 ｂ．３α‐ヒドロキシ‐３β‐メチル‐２１‐メチレン‐５α‐プレグナン‐２ ０‐オン ２１‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）メチル‐３α‐ヒドロキシ‐３β‐メチル ‐５α‐プレグナン‐２０‐オン（５００mg）およびＭｅＩ（４ml）の混合液を 室温で１．５時間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2４mlを加え、攪拌を更に１５時間続けた 。ＭｅｌおよびＣＨ2Ｃｌ2を除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）に溶解し、飽 和ＮａＨＣＯ3溶液（１５ml）で処理した。室温で２．５時間攪拌した後、有機 層を分離し、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。残渣（５０ ０mg）をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ＣＨ2Ｃｌ2：アセトン（９５ ：５）による溶出で３α‐ヒドロキシ‐３β‐メチル‐２１‐メチレン‐５α‐ プレグナン‐２０‐オン（３００mg）を得た。 ｃ．３α‐ヒドロキシ‐３β，２１‐ジメチル‐５α‐プレグナン‐２０‐オン ＥｔＯＡｃ（３０ml）中３α‐ヒドロキシ‐３β‐メチル‐２１‐メチレン‐ ５α‐プレグナン‐２０‐オン（２５０mg）の溶液にＰｄ／Ｃ（２７mg、５％） の存在下室温で１時間（２．５atmのＨ2）水素付加した。濾過、その後溶媒の除 去後に、無色固体物として標題化合物（１９８mg）を得た。ｍｐ１９０‐１９２ ℃ 例４８ ａ．２１‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）メチル‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレ グナン‐２０‐オン アセトニトリル（３ml）中３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン （３１８mg、１mmol）およびＮ，Ｎ‐ジメチルメチレンアンモニウムクロリド（ １００mg、１．１mmol）の溶液を２時間還流した。冷却した後、溶媒を除去し、 残渣を２Ｎ ＨＣｌ ５mlの添加で酸性化した。次いで混合液をＥｔＯＡｃで抽 出した。水層を分離し、２Ｎ ＮａＯＨで中和した。沈殿固体物をＣＨ2Ｃｌ2で 抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させ て、無色固体物として粗製２１‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）メチル‐３α‐ヒ ドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン（２００mg）を得、これを次の工程で そのまま用いた。 ｂ．３α‐ヒドロキシ‐２１‐メチレン‐５β‐プレグナン‐２０‐オンおよび ３α‐ヒドロキシ‐２１‐メトキシメチル‐５β‐プレグナン‐２０‐オン ２１‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）メチル‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグ ナン‐２０‐オン（５５０mg）、ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）およびＭｅＩ（４ml）の混 合液を室温で１時間攪拌した。ＭｅＩおよびＣＨ2Ｃｌ2を除去し、残渣をＭｅＯ Ｈ中で７２時間還流した。冷却した後、混合液を氷水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽 出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた 。残渣（５００mg）をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ＣＨ2Ｃｌ2：ア セトン（９５：５）による溶出で３α‐ヒドロキシ‐２１‐メチレン‐５β‐プ レグナン‐２０‐オン（１５０mg）を得た。更に同溶媒による溶出で無色固体物 として３α‐ヒドロキシ‐２１‐メトキシメチル-５β‐プレグナン‐２０‐オ ン（１２０mg）を得た。 例４９ ａ．３α，２１‐ジヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐５β‐プレグナン ‐２０‐オン，２１‐ホスフェート二ナトリウム エタノール（２０ml）中３α，２１‐ジヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチ ル‐５β‐プレグナン‐２０‐オン，２１‐ジベンジルホスフェート（７１２mg 、１．０７mmol）および活性炭担持パラジウム（５％Ｐｄ、１８０mg）を（Parr 装置で）水素の５０psi雰囲気下で２時間おいた。炭素担持パラジウムを濾去し 、濾液を蒸発させて、油状物を得た。この油状物をメタノール：水４：１（１０ ml） に溶解した。１．００Ｍ ＮａＯＨ（１．９７ml）を滴下して、ｐＨを１１（± １）にした。少量の固体物を濾去し、濾液からほとんどの溶媒を蒸発により除去 した。残留物（ほとんど水）を凍結乾燥により除去して、白色固体物（４９４mg 、８８％）を得た。ｍｐ２２４℃分解。1Ｈ ＮＭＲあり ｂ．３α，２１‐ジヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐５β‐プレグナン ‐２０‐オン，２１‐ジベンジルホスフェート ３α，２１‐ジヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐２１‐ブロモ‐５β ‐プレグナン‐２０‐オン（１．２０ｇ、２．５８mmol）、ジベンジルホスフェ ート（２．１５ｇ、７．７４mmol）およびトリエチルアミン（１．０８ｇ、７． ７４mmol）をＴＨＦ（１０ml）中で攪拌し、その後３時間加熱還流した。室温ま で冷却した後、ＥｔＯＡｃおよび０．５Ｍ ＨＣｌを加えた。有機相を分離し、 水性ＮａＨＣＯ3およびＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で蒸発さ せて、褐色油状物を得た。この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ ヘキサン／アセトン４：１）により精製して、透明油状物（７１２mg、４２％） を得た。 ｃ．３α‐ヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐２１‐ブロモ‐５β‐プレ グナン‐２０‐オン 臭化水素酸（４８％、２滴）をメタノール（１００ml）中３α‐ヒドロキシ‐ ３β‐トリフルオロメチル‐５β‐プレグナン‐２０‐オン（４．２０ｇ、１０ ．９mmol）の攪拌溶液に加えた。次いでメタノール（６０ml）中臭素（２．１７ ｇ、１３．６mmol）の溶液を１０分間かけて滴下した。３０分間攪拌した後、固 体ＮａＨＣＯ3を（すべての臭化水素酸が中和されるまで）加え、溶媒を蒸発さ せた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2と水に分配した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、Ｍｇ ＳＯ4で乾燥し、真空下で蒸発させて、黄色半固体残渣（５．３６ｇ）を得、こ れを更に精製せずに用いた。 ｄ．３α‐ヒドロキシ‐３β‐トリフルオロ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン （参考文献：Krishnamurti,R.,Bellew,D.R.,Surya,Prakash,G.K.,J.Org.Chem.,5 6,984(1991)） 乾燥ＴＨＦ（３ml）中５β‐プレグナン‐３，２０‐ジオン，２０‐エチレン ケタール（６０mg、０．１６６mmol）の溶液にＴＨＦ中０．５Ｍ Ｆ3ＣＳｉ（ ＣＨ3）3（０．５ml、０．２５mmol）を加えた。得られた無色溶液を０℃に冷却 し、ｎ‐Ｂｕ4ＮＦｘＨ2Ｏ（少量の結晶）を加えた。冷却浴を取除き、混合液を 室温まで加温した。５α‐プレグナン‐３，２０‐ジオン，２０‐エチレンケタ ールに関する同様の反応とは異なり、上記反応混合液は黄色にならず、ガス発生 がなかった。更にＴＨＦ中０．５Ｍ Ｆ3ＣＳｉ（ＣＨ3）3（０．５ml、０．２ ５mmol）を加えた。得られた混合液を室温で数分間攪拌した。ＴＬＣ（３：１ヘ キサン：アセトン）ではＲｆ１に近い新たなスポットを示したが、一部の未反応 出発物質がまだ存在していた。したがって、更にＴＨＦ中０．５Ｍ Ｆ3ＣＳｉ （ＣＨ3）3（０．５ml、０．２５mmol）を加えた。混合液を再び室温でしばらく 攪拌した。未反応出発物質はみられなかった。１Ｎ ＨＣｌ（〜３ml）を加え、 得られた２相混合液を室温で一夜攪拌した。トリフルオロメチル化の結果として 形成されたスポットは完全に消失し、２つの新たな低極性側スポットが存在して 、低い方が主生成物であった。次いで混合液をエーテルおよび水で希釈した。水 層を分離し、エーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3および塩 水で洗浄し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、白色結晶（ 泡状）固体物を得た。２種のエピマーをフラッシュクロマトグラフィーにより１ ５：１ヘキサン：アセトンで分離した。初期分画の蒸発により副異性体を得た。 更にカラムの溶出で標題化合物５０mgを得た。 例５０ ａ．３β‐トリフルオロメチル‐３α‐ヒドロキシ‐２１‐ブロモ‐５β‐１９ ‐ノルプレグナン‐２０‐オン メタノール（１０ml）中３α‐ヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐５β ‐１９‐ノルプレグナン‐２０‐オン（０．６５ｇ、１．７５mmol）の溶液を含 有したフラスコに、褐色を維持するような速度でこの色が続くまで、メタノール （１０ml）中臭素の溶液（０．１５ml）を滴下した。次いで水（５０ml）を加え 、混合液をＣＨ2Ｃｌ2（３×４０ml）で抽出した。合わせた抽出液をＫ2ＣＯ3で 乾燥した。溶媒の除去により泡状白色固体物として生成物（０．８０５ｇ）を得 た。 ｂ．３β‐トリフルオロメチル‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐１９‐ノルプレグナ ン‐２０‐オン，２１‐ジベンジルホスフェート ＴＨＦ（１０ml）中３β‐トリフルオロメチル‐３α‐ヒドロキシ‐２１‐ブ ロモ‐５β‐１９‐ノルプレグナン‐２０‐オン（０．８０５ｇ）の溶液にジベ ンジルホスフェート（１．４８ｇ、５．３２mmol）およびトリエチルアミン（５ ３８mg、５．３２mmol）を加え、混合液を１．５時間加熱還流した。ＨＣｌ（０ ．５Ｎ、４０ml）を加え、それをＣＨ2Ｃｌ2（３×４０ml）で抽出した。合わせ た抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒の除去により粗製物質を得、これをクロ マトグラフィーにより精製して、生成物７３３mg（６５％）を得た。 ｃ．３α‐ヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐５β‐１９‐ノルプレグナ ン‐２０‐オン，２１‐リン酸二ナトリウム エタノール（２０ml）中３β‐トリフルオロメチル‐３α‐ヒドロキシ‐５β ‐１９‐ノルプレグナン‐２０‐オン，２１‐ジベンジルホスフェート（７３３ mg）およびＰｄ／Ｃ（５％、２００mg）の混合液をParr水素付加機に入れた。水 素付加分解を約５０psi下で３０分間以内に行い、得られた混合液を＃５濾紙で 濾過して、触媒を除去した。溶媒を除去して、白色泡状固体物（４９４mg）を得 た。この固体物をメタノール（１０ml）に溶解し、水（８ml）中ＮａＨＣＯ3 （１９０mg）の溶液を０℃で加えた。次いでメタノールを真空下で除去し、得ら れた水溶液を凍結乾燥して、生成物（５３０mg、９２％）を得た。 例５１ ３α‐ヒドロキシ‐２１‐（ピリジ‐４‐イルチオ）‐５β‐プレグナン‐２０ ‐オン 乾燥ＴＨＦ３０ml中２１‐ブロモ‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２ ０‐オン（２．８ｇ、７．０５mmol）および４‐メルカプトピリジン（９４０mg 、８．４６mmol）の溶液に２５℃でトリエチルアミン（１ml）を滴下し、混合液 を６０℃に加熱し、１．５時間攪拌した。次いで溶液を酢酸エチルと１：１飽和 ＮａＨＣＯ3および水に分配した。次いで有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｍｇ ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗製固体物３．１９ｇを得た。５．５cmカ ラム中シリカゲル６inでフラッシュクロマトグラフィーにより、１０〜１５％ア セトン：ＣＨ2Ｃｌ2で溶出させて５０ml分画を集め、黄色固体物として標題化合 物２．２４６ｇ（７５％）を得た。ｍｐ１９２‐４℃ 例５２ ａ．３β‐エチニル‐３α‐ヒドロキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐オン，２０ ‐ケタール ガス導入口、温度計およびコンデンサーを装備した２５０ml３首フラスコにリ チウムアセチリド‐ＥＤＡ錯体（２．７５ｇ、９０％、２７．５mmol）を入れた 。乾燥ベンゼン（６０ml）を加え、アセチレンガスを適度な速度で混合液に吹き 込んだ。次いで混合液を油浴で５０〜５５℃に加熱し、５α‐プレグナン‐３， ２０‐ジオン，２０‐ケタール（９ｇ、２５mmol）で少しずつ処理した。攪拌を この温度で５時間、その後室温で更に１７時間続けた。得られた懸濁液を１０℃ に冷却し、飽和ＮａＣｌ溶液（５ml）で処理した。溶媒を除去し、水を残渣に加 えた。非水溶性生成物を濾取し、水洗し、真空下で乾燥させた。次いでこの粗生 成 物をＥｔＯＡｃから結晶化して、３β‐エチニル‐３β‐ヒドロキシ‐５α‐プ レグナン‐２０‐オン，２０‐ケタール（３．３５ｇ）を得た。母液を蒸発乾固 させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。トルエン： アセトン混合液（９２：８）による溶出で、未反応出発ケトン（１．３ｇ）、そ の後に第二分画として３β‐エチニル‐３α‐ヒドロキシ‐５α‐プレグナン‐ ２０‐オン，２０‐ケタール（１．３ｇ）を得た。更に同溶媒混合物による溶出 でより高極性の３α‐エチニル‐３β‐ヒドロキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐ オン，２０‐ケタール（２７０mg）を得た。 ｂ．３β‐エチニル‐３α‐ヒドロキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐オン ３β‐エチニル‐３α‐ヒドロキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐オン，２０‐ ケタール（５５０mg）をアセトン（２０ml）および２Ｎ ＨＣｌ（１０ml）の混 合液に溶解し、混合液を室温で１５時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ2 Ｃｌ2で抽出した。有機層を水、希ＮａＨＣＯ3溶液、水および塩水で洗浄した。 無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、溶液を濾過し、蒸発させて、粗生成物（４１４mg ）を得た。次いでこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルカラム に注いだ。トルエン：アセトン混合液（９２：８）による溶出で標題化合物（２ ８０mg）を得た。ｍｐ１７５‐１７７℃ ｃ．３α‐エチニル‐３β‐ニトロオキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐オン ＣＨＣｌ3（４５ml）中３α‐エチニル‐３β‐ヒドロキシ‐５α‐プレグナ ン‐２０‐オン，２０‐ケタール（２．１５ｇ）の溶液を−２０℃に冷却し、無 水酢酸（２０ml）で処理した。次いで発煙硝酸（４ml）を加え、混合液をこの温 度で４５分間攪拌した。−５℃まで加温した後、黄色溶液を２Ｎ ＮａＯＨ（７ ０ml）および水（１５０ml）の混合液に注いで、ｐＨ３〜４の溶液を得、その後 これをＣＨＣｌ3で抽出し、水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、塩水で洗浄し、（ＭｇＳ Ｏ4）乾燥し、蒸発させて、粘稠物質として標題化合物（３ｇ）を得、これを 次の工程でそのまま用いた。 ｄ．３β‐エチニル‐３α‐ヒドロキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐オン 上記工程からの粗製３α‐エチニル‐３β‐ニトロオキシ‐５α‐プレグナン ‐２０‐オン（３ｇ）をＴＨＦおよび水（３０ml、１：１）の混合液に溶解した 。ＡｇＮＯ3（５１６mg）を加えた。室温で１５時間攪拌した後、溶媒を除去し 、残渣をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を水、希ＮａＨＣＯ3溶液、水および塩 水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、溶液を濾過し、蒸発させて、粗生 成物（２ｇ）を得た。次いでこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカ ゲルカラムに注いだ。トルエン：アセトン混合液（９３：７）による溶出で、第 一分画として３β‐エチニル‐３α‐ヒドロキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐オ ン（５５０mg）を得た。 例５３ ａ．１，２‐ジブロモエチレンからリチウム試薬の製造 Ｎ2ガスバブラー、温度計および滴下漏斗を装備した２５０ml３首フラスコに １，２‐ジブロモエチレン（シス／トランス混合物、９８％、Aldrich、２．１m l）２６mmol、ｍｗ＝１８６、ｄ＝２．２４６）を入れた。乾燥TＨＦ（４０ml） を加え、溶液をドライアイス‐アセトン浴で−７８℃に冷却した。ｎ‐ＢｕＬｉ （ＴＨＦ中２．５Ｍ、２０ml、５０mmol）を３５分間かけて滴下した。混合液を この温度で４０分間攪拌し、得られた試薬を次の工程に直ちに用いた。 ｂ．３β‐エチニル‐３α‐ヒドロキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐オン，２０ ‐ケタール −７８℃に維持されたTＨＦ中の上記試薬溶液をＴＨＦ（５０ml）中５α‐プ レグナン‐３，２０‐ジオン，２０‐ケタール（４．６８ｇ、１３mmol）の溶液 で１時間にわたり滴下処理した。温度は添加中−７０℃以下に維持した。攪拌を この温度で１５分間続けた（ＴＬＣによる検査では１００％変換）。冷却浴を取 除き、得られた溶液に２Ｎ ＨＣｌを加えて反応停止させた（ｐＨ６〜７）。溶 媒を除去し、残渣をクロロホルムで抽出し、有機層を分離し、水洗し、無水Ｍｇ ＳＯ4で乾燥させた。溶媒の除去により、標題生成物（３．９ｇ）を対応３β‐ ヒドロキシエピマーとのエピマー混合物（８５：１５）として得た。 例５４ ３α‐ヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐５β‐１９‐ノルプレグナン‐ ２０‐オン ＴＨＦ（８０ml）中３α‐ヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐５β‐１ ９‐ノルプレグネ‐１７（２０）‐エン（２．６ｇ、７．３mmol）の溶液に２５ ℃でジボランＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２２ml）を滴下した。反応は１時 間で完了し、その後水酸化ナトリウムの溶液（２０％、５０ml）を０℃で非常に ゆっくり加え、その後過酸化水素（３０％、３０ml）を加えた。次いで水を加え 、ＴＨＦ層を分液漏斗により分離した。水層を塩化メチレン（２×４０ml）で抽 出した。有機溶液を炭酸カリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。速いカ ラム（ヘキサン：アセトン＝１：１）で生成物１．８ｇを得、これをＰＣＣ酸化 に付した（ＰＣＣ、２．１ｇ、９．６mmol；酢酸ナトリウム、０．８ｇ、９．６ mmol）。純粋生成物（７００mg、２６％）をカラムクロマトグラフィーにより溶 出液として酢酸エチルおよびヘキサン（１５：８５）を用いて精製した。ｍｐ１ ５１．５‐１５３．０℃ 例５５ ａ．ベンジルフェニルスルホキシドの合成 ＣＨ2Ｃｌ2２５ml中ベンジルフェニルスルフィド（Aldrich、１．０６８ｇ、 ５．３３mmol）の溶液に−７８℃でＣＨ2Ｃｌ2１０ml中ｍ‐クロロ過安息香酸（ Aldrich、５０〜６０％；６０％のとき７６０mg、２．６４mmol）の溶液をゆっ くり加えた。室温まで加温して一夜攪拌した後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液 ２０mlに加えた。水層を分離し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１０ml）で抽出した。次いで プールされた有機層を（ＭｇＳＯ4）乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラ ムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％アセトン／ヘキサンおよび１５％ア セトン／ヘキサン）に付して、白色固体物としてスルホキシド（６３２mg、５５ ％）を得た。ｍｐ１２３‐１２６℃ ｂ．２０，２０‐エチレンジオキシ‐３α‐ヒドロキシ‐３β‐〔〔２‐（フェ ニルスルフィニル）‐２‐フェニル〕エチル〕‐５α‐プレグナン 乾燥ＴＨＦ２ml中ジイソプロピルアミン（Aldrich、ＣａＨ2から蒸留したばか り；０．５ml、３６１mg、３．５７mmol）の溶液を−１０℃に冷却し、シリンジ で滴下されるヘキサン中n‐ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（Aldrich、１．０ml、１． ６mmol）で処理した。１０分間後に反応液を−７５℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ５ml 中ベンジルフェニルスルホキシド（３４７mg、１．６０mmol）の溶液をシリンジ で３０分間かけて滴下した。得られた深黄色溶液に固体２０，２０‐エチレンジ オキシ‐３（Ｒ）‐５α‐プレグナン‐３‐スピロ‐２′‐オキシラン２９７mg （０．７９mmol）を加えた。反応液を室温まで加温し、その後５０℃に加温した 。５時間後に反応液を室温まで冷却し、氷冷水３０mlに加えた。得られた混合液 をＥｔＯＡｃ（３×２０ml）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＣｌ 溶液で逆抽出し、（Ｎａ2ＳＯ4）乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマト グラフィー（シリカゲル、１００％ＣＨ2Ｃｌ2〜２０％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2の 勾配）により精製して、２種ジアステレオマーの混合物としてスルホキシド（４ ０５mg、８６％）を得た。この混合物を脱離工程に用いた。 ｃ．３α‐ヒドロキシ‐３β‐〔２‐（Ｅ）‐フェニルエテニル〕‐５α‐プレ グナン‐２０‐オン ２，４，６‐コリジン（ＣａＨ2から蒸留）０．２ml含有ｐ‐イソプロピルト ルエン１．５ml中スルホキシド（２００mg、０．３３９mmol）の懸濁液を油浴中 １３５℃で６０分間加熱した。室温まで冷却した後、溶液を一夜攪拌した。白色 沈殿物が生成し、これを単離して、ｐ‐イソプロピルトルエン（３×１ml）で洗 浄した。1Ｈ ＮＭＲおよびＴＬＣによると、沈殿物（６９mg、４４％）は望ま しい２０，２０‐エチレンジオキシ‐３α‐ヒドロキシ‐２（Ｅ）‐フェニルエ テニル‐５α‐プレグナンであった。アセトン中ケタールの溶液を０℃で１ＭＨ Ｃｌで処理し、冷却下で１時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ／水混合液中に注 ぎ、有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。（Ｎａ2ＳＯ4）乾燥した後 、溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、 １％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出）により精製した。 例５６ ３α‐ヒドロキシ‐３β‐（２′‐プロペニル）‐５β‐プレグナン‐２０‐オ ン 乾燥ＴＨＦ（２０ml）中５β‐プレグナン‐３，２０‐ジオン，２０‐ケター ル（１８０mg、０．５mmol）の溶液を−７０℃でアリルマグネシウムブロミド（ ＴＨＦ中２Ｍ、１mmol、０．５ml）で処理した。混合液をこの温度で５分間、そ の後室温で１．５時間攪拌した後、２Ｎ ＨＣｌ（１ml）で反応停止させた。溶 媒を除去し、残渣をアセトン（１５ml）に溶解した。Dowex-40樹脂（２ｇ）を加 えた後、溶液を室温で２０分間攪拌した。樹脂を濾去し、溶媒を除去した。残渣 をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を水、希ＮａＨＣＯ3溶液、水および塩水で洗 浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、溶液を濾過し、蒸発させて、粗生成物 （２５０mg）を得た。次いでこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカ ゲルのカラムに注いだ。トルエン：アセトン混合液（９５：５）による溶出で、 第一分画として３α‐（２′‐プロペニル）‐３β‐ヒドロキシ‐５β‐プレグ ナン‐２０‐オン（４５mg）を得た。更に同溶媒混合液による溶出で３β‐（２ ′‐プロペニル）‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン （８５mg）を得た。ｍｐ１１９‐１２０℃ 例５７ ａ．３α‐ヒドロキシ‐１７ｂ‐エチニル‐５α‐アンドロスタン ３α-tert-ブチルジメチルシリルオキシ‐１７ｂ‐エチニル‐５α‐アンドロ スタン（１００mg、０．２４mmol）をアセトニトリル／ＴＨＦ（３０ml、２：１ v/v）に溶解し、０℃に冷却した。無水フッ化水素酸（４８％、２ml、６０mmol ）を滴下し、反応溶液を室温まで加温した。２時間後に反応溶液を水中に注ぎ、 ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、真空下で蒸発させて白色固体物（６９mg）を得た。この固体物をフラ ッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン１２：１）により精製し て、白色固体物（５９mg、８２％）を得た。ｍｐ１５８‐１６０℃ ｂ．３α-tert-ブチルジメチルシリルオキシ‐１７ｂ‐エチニル‐５α‐アンド ロスタン 乾燥アルゴン雰囲気下でジイソプロピルアミン（１２５ml、０．９５mmol、Ｃ ａＨ2から蒸留）をＴＨＦ（２ml）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ｎ‐ブチ ルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３８０ml、０．９５mmol）を滴下した。この 温度で５分間攪拌した後、溶液を−７８℃に冷却した。３α-tert-ブチルジメチ ルシリルオキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐オン，２０‐エノールジエチルホス フェート（１６４mg、０．２８８mmol）をＴＨＦ（１ml）に溶解し、この溶液を 既に製造されたリチウムジイソプロピルアミドの溶液（まだ−７８℃）に滴下し た。反応混合液を室温まで２．５時間かけて加温した。水（１ml）を加え、その 後混合液をエーテル７５mlで希釈した。有機相を１Ｍ ＨＣｌ、水および水性炭 酸水素ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で蒸発させて半固体残 渣（１００mg、８３％）を得、これを更に精製せずに用いた。 ｃ．３α-tert-ブチルジメチルシリルオキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐オン， ２０‐エノールジエチルホスフェート 乾燥アルゴン雰囲気下でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中 １．０Ｍ溶液、１．０２ml、１．０２mmol）をＴＨＦ（１ml）で希釈した。橙色 溶液を−７８℃に冷却した。３α-tert-ブチルジメチルシリルオキシ‐５α‐プ レグナン‐２０‐オン（４００mg、０．９２mmol）をＴＨＦ（１ml）に溶解し、 既に製造されたリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（まだ−７８℃ ）に滴下した。この温度で４５分間攪拌した後、ジエチルクロロホスフェート（ １４０ml、０．９７mmol）を滴下し、得られた溶液を室温まで加温した。水（１ ml）、その後エーテルを加えた。有機相を１Ｎ ＨＣｌ、水および水性炭酸水素 ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で蒸発させて黄色油状物（３ ９４mg）を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセト ン１０：１）により精製して、透明油状物（１６４mg、３１％）を得た。 ｄ．３α-tert-ブチルジメチルシリルオキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐オン 乾燥アルゴン雰囲気下で３α‐ヒドロキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐オン（ １．１ｇ、３．５mmol）を無水ＤＭＦ（１７ml）に溶解した。イミダゾール（０ ．９４ｇ、１３．８mmol）を加え、混合液をすべてが溶解するまで攪拌した。次 いでtert‐ブチルジメチルシリルクロリド（１．０４ｇ、６．９１mmol）を加え 、反応混合液を一夜攪拌した。エーテル（約５０ml）を加え、有機相を１ＮＨＣ ｌ、水および水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で 蒸発させて白色固体物（１．９３ｇ）を得た。この固体物をフラッシュカラムク ロマトグラフィー（１００％ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、白色固体物（１．１ ６ｇ、７８％）を得た。 例５８ ３α，２１‐ヒドロキシ‐３β‐メチル‐５α‐プレグナン‐２０‐オン，２１ ‐メシレート ピリジン（１ml）中３α，２１‐ヒドロキシ‐３β‐メチル‐５α‐プレグナ ン‐２０‐オン（７７mg、０．２２mmol）の溶液に０℃でメタンスルホニルクロ リド２９ml（４２mg、０．３７mmol）を加えた。冷却下で２時間４０分攪拌した 後、反応液を水中に注ぎ、得られた沈殿物を集めた。フラッシュクロマトグラフ ィー（２０mm径カラム中シリカ６″、０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶 出）により白色固体物としてメシレート５４mg（５７％）を得た。 例５９ ２１‐ブロモ‐３β一エチニル‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐ オン メタノール１２５ml中３β‐エチニル‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン ‐２０‐オン（２．５ｇ、７．３mmol）の攪拌溶液に０℃で数滴のＨＢｒを加え 、その後メタノール２５ml中臭素の溶液（１．２８ｇ、８．０mmol）をゆっくり 滴下した。反応液を２５℃にゆっくり加温し、完全脱色したら、溶液を少量のＮ ａＨＣＯ3含有の氷水に加えた。沈殿物を濾過し、ジクロロメタンに溶解し、Ｍ ｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗製泡状物（２．８３７ｇ）を得た。５ ．５cmカラム中シリカゲル６inでフラッシュクロマトグラフィーにより、１％ア セトン：ＣＨ2Ｃｌ2で溶出させて５０ml分画を集め、泡状物として標題化合物１ ．９６ｇ（６４％）を得た。 例６０ ３β‐クロロエチニル‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン 乾燥ＴＨＦ（７ml）中シス‐１，２‐ジクロロエチレン（１９４mg、０．１６ ml、２mmol）の溶液をＮ2下−１０℃でｎ‐ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ）４mmo l、１．４ml）で処理した。混合液を−３０℃で２０分間、その後−５℃で１０ 分間攪拌した。それを−３０℃に再冷却し、乾燥TＨＦ（１０ml）中５β‐プレ グナン‐３，２０‐ジオン，２０‐ケタール（３６０mg、１mmol）の溶液を１０ 分間かけて滴下した。冷却浴を取除き、混合液を室温で０．５時間攪拌した。Ｎ Ｈ4Ｃｌ溶液（３ml）を加えて、反応を停止させた。溶媒を除去し、その後残渣 をアセトン（２５ml）に溶解した。２Ｎ ＨＣｌ（１０ml）を加えた後、溶液を 室温で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えて、酸を中和させた。溶媒 を除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を水、その後塩水で洗浄した。 無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、溶液を濾過し、蒸発させて、粗生成物（４２７m g）を得た。次いでこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルのカ ラムに注いだ。トルエン：アセトン混合液（９５：５）による溶出で無色固体物 として標題化合物（１３０mg）を得た。 例６１ ３α‐ヒドロキシ‐３β‐メチル‐５α‐プレグナン‐２０‐オン 無水１，２‐ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（５ml）中３（Ｒ）‐５α‐プレグ ナン‐３‐スピロ‐２′‐オキシラン‐２０‐オン（１０１mg、０．３０５mmol ）およびＮａｌ（１１５mg、０．７６７mmol）の溶液（淡黄色）に室温でｎ‐Ｂ ｕ3ＳｎＨ（０．２２ml、０．２３８ｇ、０．８１８mmol）を加えた。反応溶液 は無色になった。次いでアゾビスイソブチルニトリル（ＡＩＢＮ）（１０mg、０ ．０６１mmol）を加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下で２１時間還流したとこ ろ、ＴＬＣ（３：１ヘキサン：アセトン）では反応の完了を示した。反応をメタ ノールで停止させ、混合液を室温でしばらく攪拌した。溶媒を真空下で除去して 油状物を得たが、これはどちらにも溶解しなかった。ＣＨ2Ｃｌ2の添加で溶液を 得、これを水、１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層を（Ｍ ｇＳＯ4）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体物を得た。勾配フラッ シュクロマトグラフィー（ヘキサン、７：１ヘキサン／アセトン、５：１ヘキサ ン／アセトン）による精製で標題化合物（９３mg、９２％）を得た。 上記化合物が個別のジアステレオマーに分離できるジアステレオマーの混合物 として存在しているかもしれないことは、当業者にとり明らかであろう。ジアス テレオマーの分割は、好ましくはガスまたは液体クロマトグラフィーあるいは天 然源からの単離により行える。他で指摘されないかぎり、前記のような本発明に よる化合物に関する明細書およびクレームでの言及は、分離されていようとまた はその混合物であろうと、すべての異性体を含めた意味である。 異性体を分離してみると、望ましい薬理活性はジアステレオマーの１つで優れ ていることが多い。ここで開示されるように、これら化合物の生物活性は高度の 立体特異性を示す。 ＴＢＰＳ結合アッセイをGee,K.W.,Lawrence,L.J.and Yamamura,H.I.,″Modula tion of the Chloride Ionophore by Benzodiazepine Receptor Ligands Influe nce of Gamma-Aminobutyric Acid and Ligand Efficacy″,Molecular Pharmacol ogy,30:218,1986で記載された操作に従い行った。雄性Sprague-Dawleyラット（ ２００〜２５０ｇ）を二酸化炭素で麻酔し、断頭した。ラットの脳を取出し、大 脳皮質を切り刻んで、１０倍容量の０．３２Ｍスクロース中でホモゲナイズした 。組織を１０００×ｇで１０分間遠心し、得られた上澄を９０００ｇで２０分間 遠心した。得られたペレットを１０倍容量の２００mMＮａＣｌ／５０mMリン酸Ｎ ａ‐Ｋ ｐＨ７．４緩衝液（結合用緩衝液）に再懸濁し、その後９０００×ｇで １０分間遠心した。この洗浄操作を２回繰返し、最終Ｐ２ペレットを結合用緩衝 液に再懸濁した。結合アッセイでは、〔35Ｓ〕ＴＢＰＳ（２nM）をＰ２膜、５μ Ｍ ＧＡＢＡおよび、１）全結合量を測定するために無添加；２）非特異的結合 を測定するために２μＭ未標識TＰＢＳ；３）濃度１ｎＭ〜１０μＭ範囲内の神 経ステロイドと共に、結合用緩衝液中で同時インキュベートした。２２℃で９０ 分間のインキュベート後に、懸濁液を濾過し、結合放射能を液体シンチレーショ ンカウントにより調べた。ＴＢＰＳ結合の５０％阻害を示す神経ステロイドの濃 度であるＩＣ50を、MicrosoftのExcel Solverで非線形曲線フィッティングルー チ ンを用いて計算した。低いＩＣ50ほど、ＧＡＢＡAレセプター‐塩化物チャンネ ル複合体のステロイド部位と高い親和性を示す。表１は本発明で用いられた代表 的ステロイド類のＩＣ50値を示している。 本発明による化合物は既知の技術により製造される。例えば、プロゲステロン の天然代謝産物は様々な動物排泄源、例えば尿から抽出しても、あるいは大豆ま たはヤマノイモのような植物産品から抽出してもよい。このような抽出は下記工 程：（ｉ）ＨＣｌによる加水分解；（ii）トルエンによる抽出；（iii）トルエ ン抽出物から酸性物質の除去；（iv）希ＮａＯＨおよび水でエタノール溶液から の沈殿により中性トルエン可溶性分画からプレグナン類以外の物質の除去、およ び（ｖ）得られた精製プレグナン類の秤量という工程を用いて行われる。Marria n et al.,″The Isolation of Pregnane-3 α-ol-20-one″,Biochem.,40:376-38 0(1947)参照。次いでこれらの抽出化合物は望ましい誘導体を形成するため化学 的に変換されるか、または直接用いられる。 本発明の医薬組成物は、被治療体、動物またはヒトで望ましい薬学的活性を示 すために十分な無毒性量で、本発明による活性化合物またはこのような化合物の 混合物を無毒性製薬キャリアと配合することにより、慣用的な単位剤形で製造さ れる。好ましくは、組成物は活性成分約５〜約２５０mg／投薬単位から選択され る活性だが無毒性の量で活性成分を含有している。本発明による組成物および方 法は不眠症を防止して、睡眠を生じさせる。 用いられる製薬キャリアには、例えば固体、液体または経時放出物質がある（ 例えば、Remington′s Pharmaceutical Sciences,14th Edition,1970参照）。 代表的固体キャリアはラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天 、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、微結晶 セルロース、ポリマーヒドロゲルなどである。典型的な液体キャリアはプロピレ ングリコール、β‐シクロデキストリンの水溶液、シロップ、ピーナツ油、オリ ーブ油および類似エマルジョンである。同様に、キャリアまたは希釈物にはグリ セロールモノステアレートまたはグリセロールジステアレート単独、あるいはワ ックス、マイクロカプセル、微小球、リポソームまたはヒドロゲルと一緒にした ような、当業界に周知の遅延物質がある。 様々な薬剤形態が使用できる。このため、固体キャリアを用いるとき、製剤は プレインミル化され、微粉砕化され、油中にあるか、打錠され、微粉砕粉末また はペレット形で硬ゼラチンまたは腸溶性カプセル中に入れられ、あるいはトロー チ、ロゼンジまたは坐剤の形をとる。本発明による化合物が直腸投与用坐剤の形 で投与されるとき、化合物はカカオ脂およびポリエチレングリコール、または室 温で固体だが直腸温度で液体の他の適切な無刺激物質のような物質と混合される 。液体キャリアを用いるとき、製剤はアンプルのような液体、あるいは水性また は非水性液体懸濁液の形をとる。液体剤形は薬学上許容される保存剤なども通常 含有する。加えて、非経口投与、鼻スプレー、舌下および経口腔投与と、経時的 放出皮膚パッチも本発明による化合物の局所投与用に適した薬剤形態である。 好ましい処方は経口投与である。本発明者らは、水に不溶性であり、したがっ て経口投与後にほとんど吸収されない傾向がある神経活性ステロイドの活性を特 定の処方が有意に変えうることを発見した。例えば、プレグナノロンは経口で不 活性であると考えられた。L.Gyermek,″Pregnanolone：a Highly Potent,Natura lly Occurring HyPnotic-Anesthetic Agent″,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,125:105 8-1062,1967 本発明者らは、体が経口投与後に睡眠を誘導するために十分な量で胃腸管から 吸収できるプレグナノロンの様々な処方を発見した。薬物のバイオアベイラビリ ティーは投与前および後に血清血液レベルを測定することにより定量される。こ の定量方法は、その全体を引用することにより本明細書の開示の一部とする、Ro bert H.Purdy et al.,″Radioimmunoassay of 3α-hydroxy-5α-pregnan-20-one in rat and human plasma″,Steroids,55:290-296(1990)で記載されている。通 常、血液サンプルが採取された後、血清が分離され、その後凍結される。血清は 内在ステロイドを含めた競合物質を除去するためクロマトグラフィーにかけられ る。プレグナノロンは、それが８cm Radial-Pak-5-μmシリカカラム（Waters As sociates）でＨＰＬＣ技術を用いて３ml/minの流速でジクロロメタン中０．２％ エタノール（９５％）の溶媒系を用いてクロマトグラフィーにかけられたとき、 １９．０分間の保持時間を有する。次いでラジオイムノアッセイがクロマトグラ フィーにかけた物質の血清血液レベルを定量するためにランされる。 プレグナノロンがある処方で経口投与されたときヒトで睡眠を誘導する上で経 口活性であることを証明するため、本発明者らは１８〜３５才の健常男性ボラン ティア８例を用いて試験を行った。研究は、治験者が薬物投与前および直後に隔 離される、非盲検単一用量クロスオーバー研究であった。 ベースライン病歴、実験価値、薬物およびアルコールスクリーンを各治験者で 行った。研究中、治験者は１日目から薬物投与後４８時間目まで医療施設に留め た。病院では、カフェイン、アルコールまたは他の薬物の摂取を治験者に禁止し た。 一夜絶食後、規定高脂肪朝食を各治験者に与え、１５分以内で食べ終えさせた 。０９００ＧＭＴに始め、治験者にプロトコールで規定されたランダム化に従い プレグナノロンを投与した。プレグナノロン（５００mg、顆粒粉末）を４処方の うち１つを経口投与した。処方１はプレグナノロン（微粉砕、AKZO,Arnheim,The Netherlandsから入手）（５％）、ポリビニルポビドン（ポリビニルピロリドン またはＰＤＰ）（Luviskol K-30,BASF,Germany製）（９４％）およびラウリル硫 酸ナトリウム（SＬS）（Nomeco,Copenhagen,Denmark製）（１％）を有していた 。処方２はプレグナノロン（１２．３％）およびβ‐シクロデキストリン（シク ロデキストリン１モル当たりＨ2Ｏ７モル、Sigma,St.Louis製）（８７．７％） を含有していた。処方３はプレグナノロン（９９％、ナノサイズ化）およびラウ リル硫酸ナトリウム（１％）を含有していた。処方４はプレグナノロン（９９％ ）およびラウリル硫酸ナトリウム（１％）を含有していた。研究で用いたプレグ ナノロンは、ナノサイズ化（サブミクロン粒度）した処方３を除き、すべての場 合で均一に微粉砕化した（AKZOから入手）。薬物投与直後の１時間以外は、随意 に水を与えた。食事は研究中適時にとるよう標準化させた。 処方１はすべての成分をエタノールに溶解することにより作った。混合液を攪 拌し、ほとんどのエタノールが蒸発するまで加熱した。生成物を真空下で２４時 間かけて完全に乾燥させ、乳鉢ですりつぶした。 処方２は水５０ml中プレグナノロン１．２３ｇ、シクロデキストリン６．７７ ｇを３７℃で数時間振盪することにより作った。混合液を濾過し、真空下で２４ 時間乾燥させ、乳鉢ですりつぶした。 処方３は高温および高圧（７００bar以内）で二酸化炭素に諸成分を溶解させ ることにより作った。圧力を放出したところ、粒子が沈殿し、少量のサブミクロ ン粒子を生じた。 処方４は、微粉砕プレグナノロンをラウリル硫酸ナトリウムと乾燥混合し、そ の後篩にかけることにより作った。 プレグナノロンレベル分析用の血清サンプルを薬物投与前および直後に得て、 ２４時間続けた。血清を分離し、凍結し、ラジオイムノアッセイで分析するまで 貯蔵した。 研究中に得たサンプルはラジオイムノアッセイを用いてプレグナノロンに関し 分析し、結果は適切な非区画薬物動態パラメーターを用いて分析した。相対的バ イオアベイラビリティー評価はプレグナノロンの観察された血清濃度に基づき処 方間で行った。 薬物投与に対する臨床応答の評価は、医療施設スタッフおよび訓練された観察 者により行われた観察を通して得た。睡眠の開始および見掛け深さに関する観察 は４時間の処置期間中記録し、その後血清プレグナノロン濃度と相関させた。睡 眠の継続時間は、治験者が生命徴候および血液サンプルを得るプロセスでしばし ば妨害されたため、調べなかった。 各個人は、３週間の試験中、薬物がなくなり排出された日（drug-free wash-o ut）により分けられた４種の処方を受けた。重度または予期せぬ有害作用はいず れの処置群でもみられなかった。体温は薬物投与前と薬物投与後０．５、１．０ 、１．５、２．５、３、４、８および１２時間目に詳しくモニターおよび記録し た。体温の低下はどの処方の研究でいずれの治験者でも観察されなかった。 約１時間後に、眠気および／または睡眠の徴候が観察された。β‐シクロデキ ストリン中プレグナノロン（処方２）を受けたボランティアでは、８例中７例の 治験者が薬物投与後＜１時間から３時間までの範囲内で眠り始めることが観察さ れた。睡眠の継続時間は、治験者が血液採取および生命徴候のため３０分間毎に 目覚めたため、調べることが不可能であった。主観的評価では軽い〜目覚め困難 の範囲内で睡眠の深さを示した。結果は図１６Ａ〜１６Ｈでまとめられ、そこで は睡眠の観察が記録された時点を矢印が示している。１例の治験者だけはβ‐シ クロデキストリン中で処方されたプレグナノロンを受けた後の研究期間中目覚め たままであることが観察された。図１６Ａ〜１６Ｈはこの処方に関する血漿血液 レベルも示している。ボランティア８例のピーク血漿レベルは約４０〜１２０ng /mlの範囲であった。表２はこの処方の平均ピーク濃度が６１．７ng/mlであった ことを示す。 同様の結果は、ポリビニルポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムで処方され たプレグナノロンを受けた治験者で観察された。全８例の治験者は＜１〜３時間 の範囲内の時点で催眠の徴候を示すことが観察された。図１５Ａ〜１５Ｈは、こ の処方のピーク血漿レベルが約２０〜１１０ng/mlの範囲であったことを示す。 表２はＰＶＰ処方の平均ピーク濃度が６０．９ng/mlであったことを示す。 微粉砕プレグナノロンと１％ラウリル硫酸ナトリウムからなる処方４は、約４ ０〜１１０ng/ml範囲のピーク血漿レベルを示した。表２は微粉砕処方の平均ピ ーク濃度が５９．４ng/mlであったことを示す。 処方３は１０〜３５ng/ml範囲のピーク血漿レベルを示した。表２はナノサイ ズ化処方の平均ピーク濃度が２２．０ng/mlであったことを示す。 相対的吸収またはバイオアベイラビリティーの評価は、ナノサイズ化処方を除 くすべてが吸収の速度および程度の双方に関して同等の吸収性を有することを証 明している。血清サンプルを各治験者について４８時間の間隔にわたり分析した 。図１９は４種の異なる処方について観察された平均血清レベルを示している。 ３種の処方、ＰＶＰ、βＣＤおよび微粉砕粉末＋ＳＬＳはすべて同等の平均血清 濃度‐時間プロフィルを有していたが、ナノサイズ化プレグナノロン処方はかな り低いレベルを有して、そのピークは他の約３５％であった。平均血清レベルを 調 べることに加えて、吸収のピークおよび程度の相対評価は、ピーク濃度と血清濃 度‐時間（ＡＵＣ）プロフィル下の面積を調べることにより行える。表１はそれ らの結果について示す。 図１５Ａ〜Ｈ、１６Ａ〜Ｈ、１７Ａ〜Ｈおよび１８Ａ〜Ｈは各治験者に関する 血清濃度vs.時間のプロットである。鎮静効果が観察された各時点で、矢印がち ょうどその箇所に示されている。観察されるように、血清濃度が高いほど、通常 ３０ng/ml以上で、鎮静効果を観察できる。 もう１つのヒト研究では、血漿濃度および睡眠傾向を１回分のプレグナノロン の経口投与後２時間にわたり若い健康な男性ボランティア１８例で測定した。２ 種の異なる処方を試験した。処方Ｉでは賦形剤としてβ‐シクロデキストリンを 用いた。処方IIでは賦形剤としてラウリル硫酸ナトリウムを用いた。β‐シクロ デキストリンおよびラウリル硫酸ナトリウム双方は公知の製薬賦形剤であり、化 合物の毒性プロフィルに影響せずにプレグナノロンの吸収を高めるために選択さ れた。 処方Ｉは１０００mlエルレンマイヤーフラスコ内でプレグナノロン１５．０ｇ およびβ‐シクロデキストリン８２．５７ｇを蒸留水６１０mlに懸濁することに より製造されたβ‐シクロデキストリン包接複合体であった。懸濁液を磁気棒ス ターラーにより３７℃で３６時間攪拌した。次いで懸濁液を０．２２μｍフィル ター（Millipore、タイプＧＶ）で濾過して、そこに複合体を集めた。得られた 複合体を乾燥カップボード中５０℃で１２時間乾燥させ、その後塊を磁器乳鉢で 粉砕し、顆粒を３００μｍ篩に通した。顆粒を真空下Ｐ2Ｏ5により５０℃で２４ 時間乾燥させた。この処方物をプレグナノロン１５０mg含有の薬包にパッケージ 化した。 処方IIは、１２５μｍ篩に通したプレグナノロン４９．５０ｇとラウリル硫酸 ナトリウム０．５０ｇを乳鉢および乳棒で３０分間混合することにより製造され た、プレグナノロンおよびラウリル硫酸ナトリウムの９９：１物理的混合物であ った。次いで混合物を３００μｍ篩に通した。この処方物を２５０mgプレグナノ ロンカプセルおよび５００mgプレグナノロン薬包としてパッケージ化した。 候補治験者は、病歴およびベースライン臨床実験価値を決めるために初回投薬 の２１日前に調べた。治験者には研究前または中にどんな処方薬または非処方薬 をとっているか話さなかった。各治験者は２週間以内に２回参加した。連続した １回分処置は１週間隔で離した。 試験治験者は一夜絶食し、投薬の３時間前に研究センターに出向いた。軽食を 投薬の２時間前に与えた。標準ＦＤＡ承認高脂肪朝食を投薬の２０分前に治験者 に与え、投薬の５分前に終わらせた。朝食後、治験者に液体ヨーグルトで２つの うち一方の処方を与えた。薬包の内容物を液体ヨーグルト１００mlに加え、２０ 〜３０秒間攪拌した。次いで治験者はそのヨーグルトを飲んだ。更に３０mlのヨ ーグルトをカップ内の残りと混合して、全部の投与を確実に行わせた。これを飲 んだ後、カップの側面および底をかきとり、治験者に与えた。液体は投薬後最初 の１時間飲ませなかった。治験者は摂取後最初の１時間座るかまたは立ったまま でいなければならなかった。 平均血漿濃度は、β‐シクロデキストリン処方の場合、投薬後１時間で８２． ０８±５７．１８ng/mlのピーク値に達した。平均血漿濃度は１．５時間で７９ ．３３±４９．７１ng/ml、２時間で７４．２１±３７．２１ng/mlであった。 ラウリル硫酸ナトリウム処方ではもっと後にそのピーク平均血漿濃度に達した 。平均値は投薬後１．５時間で６４．０６±５４．９１ng/ml、２時間で６６． ６３±４９．６０ng/mlであった。これらの統計は図２０で示されている。 治験者はＥＥＧ、ＥＯＧおよびＥＭＧでモニターしたが、これらは暗室で目を 閉じて１０分間記録した。記録は反応時間条件下で５分間行った。治験者は、彼 等の左または右親指でボタンを押すことにより、ランダムな順序および間隔で与 えられる２つの異なる調子のうち１つにできるだけ速く応答するように教えられ ていた。治験者を中断せずに５分間記録した。 図２１で示されるように、覚醒時間は投薬後減少した。睡眠試行回数も調べた 。睡眠試行とは、５分記録期間内で覚醒から何らかの睡眠段階への移行として規 定した。各研究日こ、治験者は５回のポリグラフ記録期間があった。したがって 睡眠試行の最大回数は０〜５と様々である。５は睡眠が５分間投薬前記録期間中 であっても観察されたことを示す。睡眠試行の回数を図２２Ａで最大血漿濃度（ Ｃmax）に対してプロットした。低血漿濃度は通常少ない睡眠試行と符号し、高 血漿濃度は睡眠試行の多い回数と符号した。図２２Ｂは異なる回数の睡眠試行毎 に３平均血漿濃度レベルを示す。 これらヒト研究からのデータは、（１）プレグナノロンが経口投与で適切な血 中レベルを示すように処方でき、および（２）ボランティアでみられるプレグナ ノロンの血中レベルが眠気および／または睡眠の観察と相関していたことを示し ている。 本発明で用いられた化合物の薬理性質を明らかにするために、本発明者らは脳 ＥＥＧ、運動活動および体温に関するプレグナノロン、３α‐ヒドロキシ‐３β ‐トリフルオロメチル‐５β‐プレグナン‐２０‐オン ２１‐ホスフェート二 ナトリウム塩、３β‐エチニル‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐ オン、３α‐ヒドロキシ‐３β‐メチル‐５α‐プレグナン‐２０‐オン、３α ，２１‐ジヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐５β‐プレグナン‐２０‐ オン２１‐ヘミサクシネートナトリウム塩、３α‐ヒドロキシ‐３β‐エチニル ‐５α‐プレグナン‐２０‐オン、３α，２１‐ジヒドロキシ‐３β‐エチニル ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン２１‐ヘミサクシネート、３α‐ヒドロキシ‐ ３β‐トリフルオロメチル‐１９‐ノル‐５β‐プレグナン‐２０‐オン、３α ‐ヒドロキシ‐２１（ピリジ‐４‐イルチオ）‐５β‐プレグナン‐２０‐オン 、 ３α‐ヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐５β‐１９‐ノルプレグナン‐ ２０‐オン ２１‐ホスフェート二ナトリウム塩の効果が測定されるインビボ実 験をラットで行った。ラットはヒト睡眠の適切なモデルであるが、その理由はヒ トで催眠薬であるすべての化合物がラットで催眠効果を有し、逆もまた同じだか らである。Edgar,D.M.,″Drug Discovery and Evaluation Using the Advanced Technology Sleep-Wake Bioassay Laboratory at Atandard University″,p.4,D ecember 1992。加えて、ヒト睡眠用のラットモデルはＮＩＨでピア‐レビュー（ peer-review）委員会により承認されていた。同上、ｐ５。更に、ラット睡眠お よびヒト睡眠は基本的に同じである。同上、ｐ４。例えば、ＮＲＥＭ vs.ＲＥＭ 睡眠に費やされる時間の割合はラットおよびヒト双方で約４：１である。同上、 ｐ５。 ラットの準備、モニタリングおよびデータの分析は下記のように行った。成熟 雄性Wistarラット（外科処置時２７５〜３５０ｇ、Charles River Laboratories ）を麻酔し（Nembutal、６０mg/kg）、断続的ＥＥＧおよびＥＭＧ記録を行える 頭蓋インプラントで外科的に処置した。体温および運動活動は腹部に外科的に設 置された小型発信機（Minimitter）でモニターした。頭蓋インプラントはＥＥＧ 記録用のステンレススチールネジ〔２個の前頭部（＋３．９ＡＰ型プレグマ、± ２．０ＭＬ）および２個の後頭部（−６．４ＡＰ、±５．５ＭＬ）〕からなって いた。２本のテフロンコートスチールワイヤをＥＭＧ記録用に項部台形筋肉下に 置いた。すべてのリード線を外科処置前に小型連結器にはんだ付けし、Glutarex （3M Co.）で化学的に滅菌した。インプラントアセンブリーを歯科用アクリルで 頭蓋骨に固定した。最低３週間を回復に見込んだ。 各ラットを注文設計ステンレススチールキャビネットの分かれた換気区画内に 位置するそれ自体の個別記録ケージで永続的に飼育した。個別記録ケージである 各Nalgeneマイクロアイソレーターケージは、フィルター‐トップ・ライザー （filler-top riser）および回転整流器で上げた。食物および水は随意に入手で きた。２４時間明暗サイクル（１２時間オン、１２時間オフ）をケージから５cm の４ワット蛍光灯を用いて研究中維持した。動物を処置前後双方の３日間平静に した。実際には、動物を週末中平静にした。処置を月曜朝または火曜朝に行い、 動物を再び金曜まで平静にし、それからケージをきれいにして、データをコンピ ューターからコピーした。 コンピューターは同時にラット４８匹から遠隔測定でＥＥＧ、ＥＭＧ、体温お よび非特異的運動活動（ＬＭＡ）と飲水活動についてモニターした。コンピュー ターは挙動依存性前後関係ルールを含めたパターンマッチアルゴリズムを用いて １０秒毎に覚醒状態を分類した。飲水およびＬＭＡは１０秒毎に記録し、体温は １分毎に記録した。 夜行動物としてラットは明かりが消えているとき最も活発であり、ヒトのよう に、活動優勢期間の最後に催眠効果を最も受けやすい。したがって、処置時間は 重要である。ラット活動優勢期間のピークであるＣＴ‐１８で薬物を投与すれば 、（３：００時計時間または日周期時間ＣＴ‐０）に照明下で眠るラットの自然 な性質は薬物の催眠活性を遮蔽できない。ＲＥＭ睡眠の傾向が最大であるＣＴ‐ ５で薬物を投与すれば、ＲＥＭ睡眠に対する薬物効果はより正確に測定できる。 活動優勢期間は、明かりが図でＣＴ‐１２または１５：００時計時間に消された ときに始まる。 化合物は、ステロイドの物理的性質に応じて、無菌０．２５％メチルセルロー ス、２０〜５０％ヒドロキシプロピルシクロデキストリンまたは水に懸濁した。 これらのビヒクルは現在まで試験されたすべての催眠薬に向いたバイオアベイラ ビリティーを示す。薬物およびコントロールは、ＣＴ‐１８研究では暗赤色照明 下でまたはＣＴ‐５研究では標準光下で、各々１mg/kgまたは１０mg/kgの容量で 腹腔内注射または経口投与した。 対抗コントロール群Ｎ＝２０は６０匹の利用できるコントロール候補のプール から選択した。これらの対抗コントロール群は下記のように作った。可変要素（ ＮＲＥＭ、ＲＥＭ、ＬＭＡ、体温および睡眠期間）の各々について、時間平均値 の曲線を注射前２４時間にわたり候補毎に調べた。曲線が処置群の平均曲線と最 も良く（最小二乗法で）合う候補２０匹を選択した。したがって、対抗ペア操作 は用いなかったが、かなり匹敵する処置前ベースラインデータを有した並行処置 群を用いた。 図１Ａ、１Ｂおよび１Ｃは、ＣＴ‐５またはＣＴ‐１８で投与されたプレグナ ノロンが、それが投与された時間とは無関係に、ＮＲＥＭ睡眠を促進する上で有 効であることを照明している。双方の時間で、速やかな開始と高い効力がある。 ＣＴ‐５の方がラットは横になっていて、睡眠を誘導することが困難である。こ れらの結果は、シフト作業およびジェットラグで生じるような、睡眠が通常より 早く誘導されねばならないときに、本発明による神経活性ステロイドが望ましい 催眠剤であることを示している。更に、催眠薬を処方する医者は患者の睡眠負荷 を確信できないため、患者の睡眠負荷とは無関係に予測できる催眠作用のある本 ステロイドのような催眠薬を有することが有利である。 図１Ａ〜Ｃはプレグナノロンがリバウンド作用を欠くことも示している。リバ ウンド作用は、処置の催眠作用がコントロールレベルに戻った後におけるＮＲＥ Ｍ睡眠の減少として規定される。プレグナノロンはＣＴ‐５またはＣＴ‐１８だ とどの用量でもＮＲＥＭ睡眠のリバウンド減少を生じなかった。図２４Ａで示さ れるように、３β‐エチニル‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オ ンもＣＴ‐１８でＮＲＥＭ睡眠のリバウンド減少を生じなかった。Triazolamは ＣＴ‐１８で投与されたときＮＲＥＭ睡眠のリバウンド減少を示した。図６Ｂは 右手側で星印（“*”）を示しているが、これはＮＲＥＭ睡眠で統計上有意な減 少を示す。 プレグナノロンは、ＣＴ‐５およびＣＴ‐１８双方で有効であり、リバウンド 覚醒を生じないという点で、催眠剤の中では独特である。我々の研究ではZolpid emがリバウンド不眠症を生じなかったことを示すが、図８Ａで示されるようにＣ Ｔ‐５でＮＲＥＭ睡眠を有効に誘導することもできなかった。この特徴は、リバ ウンド不眠症を生じないプレグナノロンまたは他の神経活性ステロイドが最も重 要な制限である耐性、禁断症状およびリバウンド不眠症を現行ＢＺレセプターリ ガンドと比較して臨床的に少なく生じることを、おそらく示唆している。 図２Ａ、２Ｂ、２Ｃおよび２５は、プレグナノロンの投与および３β‐エチニ ル‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オンの投与が非断続的ＮＲＥ Ｍ睡眠の期間または“睡眠期間長さ”に強い増加を起こすことを証明している。 睡眠期間長さは夜間周期的に目覚めるヒト傾向とパラレルであることから興味あ り、それはヒトで睡眠の回復価値を決める上で重要なファクターであることが示 された。睡眠のこの強い関連性は、年齢関連不眠症の治療にとり大きな可能性を 有している。 図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃは、プレグナノロンの筋肉内投与がヒトで発熱作用を 起こすことを見つけたAttallah Kappasらの開示とは対照的に、プレグナノロン が体温に影響しない傾向を有することを示している。″Fever-Producing Steroi ds of Endogenous Origin in Man″,105:68/701-68/708,A.M.A.Archives of Int ernal Medicine,1960。注射前に何時間も、体温は近シヌソイドリズムで変動す ることに注意せよ。取扱いおよび注射で体温に短時間の増加を起こす。図２６Ａ も、３β‐エチニル‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０-オンが体温 に最小の作用しか有しないことを示している。TriazolamおよびZolpidemは図６ Ｅおよび８Ｄで各々示されるように体温に影響を与える。体温作用の欠如は、プ レグナノロンおよび本発明による神経活性ステロイドのＮＲＥＭ誘導メカニズム が恒常性コントロール機能に望ましくない副作用を示さないことを示唆している 。 プレグナノロンは、図４Ａ〜Ｃ、６Ｆおよび８Ｅで示されるように、Triazola mおよびZolpidemと比較して、３０mg/kgのとき経時的に運動活動（ＬＭＡ）の適 度に小さな減少を生じ、１０mg/kgのときには減少を生じない。３β‐エチニル ‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オンも、図２６Ｂで示されるよ うに、経時的にＬＭＡで適度に小さな減少を生じた。TriazolamおよびZolpidem は双方とも、図１２の棒グラフで示されるように、ＣＴ‐５で投与されたときビ ヒクルコントロールレベル以下にＬＭＡを減少させたが、それにもかかわらずTr iazolamはＣＴ‐５で催眠効果を有しなかった。図１４Ａおよび１４Ｂは、ラッ トが眠っているプレグナノロンおよびZolpidemの有効期間中に、それらが動いて いないことを証明している。しかしながら、Zolpidemは催眠作用が消失した後で あってもＬＭＡを抑制し続ける。運動協調不能は比較的減少するようであり、そ れは年長者で用いられる催眠薬にとり貴重な特色である。 図５Ａ〜５Ｃおよび２４Ｂは、プレグナノロンおよび３β‐エチニル‐３α‐ ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オンが各々、確かにＲＥＭ睡眠を減少さ せるベンゾジアゼピン類のような他の催眠薬と比較して、ＲＥＭ睡眠に対する阻 害作用を欠くことを示している。図６Ｆおよび８Ｆは、ＣＴ‐１８で投与された TriazolamおよびZolpidemが各々投与後最初の数時間にＲＥＭ睡眠を減少させた ことを示している。例えば、図１３の棒グラフは、Zolpidemがプレグナノロンよ りも有意に少なくＮＲＥＭ睡眠を誘導した用量でＣＴ‐５に投与したときＲＥＮ 睡眠を妨げることを証明している。 プレグナノロン、３β‐エチニル‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２ ０‐オンおよび本発明による他の神経活性ステロイドは、それらが有効なＮＲＥ Ｍ促進効果とわずかなＲＥＭ妨害性とを合せ持っているという点で独特である。 アルコールおよびバルビツレート類のようなヒトにおけるＲＥＭ睡眠の強い阻害 は、薬物効果が消失してＲＥＭリバウンドが起こるような睡眠破壊と関連してい た。ＲＥＭ睡眠の生物学的機能は未知であるが、本発明による神経活性ステロイ ドがＲＥＭをわずかにしか妨げず、強く睡眠を誘導するという発見は、好ましい 属性である。 プレグナノロンはＮＲＥＭ睡眠中に高振動数、高振幅ＥＥＧパターンを示した 。このＥＥＧパターンは図７Ａ〜Ｂで再現されている。逆に、深い正常ＮＲＥＭ 睡眠は通常高振動数、高振幅ＥＥＧ波を有する。ＥＥＧスペクトルプロフィルに 関するプレグナノロン効果はＣＴ‐５およびＣＴ‐１８処置双方の後で非常に類 似していた。このＥＥＧパターンは図７Ｃ〜Ｄで示されるように他の催眠薬とは 異なる。 図１０Ａで示されるように、プレグナノロンはＮＲＥＭ ＥＥＧデルタ活性（ 力）に特徴的な効果を有していた。ＮＲＥＭ睡眠の“深さ”は０．１〜４．０Ｈ ｚの低（デルタ）振動数で生じるＥＥＧ活性の割合として定量される。ＮＲＥＭ 睡眠であると決められたＥＥＧ活性の各１０秒間毎に、ＥＥＧデルタカを測定し 、２０分間隔で平均化し、その後ビヒクルコントロールと比較した。図１０Ａは 、プレグナノロンが投与後少くとも５時間にわたり低デルタ範囲でデルタ力のパ ーセンテージを減少させたことを示している。逆に、図１０Ｃおよび１０Ｂは、 TriazolamおよびZolpidemが各々処置後少くとも１時間にわたりデルタ範囲でＥ ＥＧ力のパーセンテージを増加させたことを示している。 プレグナノロンはピーク薬物効果期間中にＥＥＧで振動数の特徴的分布を生じ ることもわかった。薬物の“ＥＥＧスペクトルプロフィル”を調べる目的は、振 動数が処置後かなり増加または減少したかを調べるためである。図１１Ａは、プ レグナノロンが低い振動数（０．１〜８Ｈｚ）から高い振動数（≧１０Ｈｚ）に 力をシフトさせたことを示している。逆に、ZolpidemおよびTriazolamは低いデ ルタ振動数範囲でＥＥＧ力のパーセンテージを増加させた。各々、図１１Ｂおよ び１１Ｃ参照。 プレグナノロンの場合に用いたのと同様の実験法を用いて、本発明の様々な構 造的修正をうけた９種の他の神経活性ステロイドをラットで試験した。９種すべ ての合成神経活性ステロイドはプレグナノロンと類似したプロフィルを生じた。 ＲＥＭ、ＮＲＥＭ、リバウンド不眠症、運動活動、体温および力スペクトルに対 する効果はプレグナノロンおよび３β‐エチニル‐３α‐ヒドロキシ‐５β‐プ レグナン‐２０‐オンについて上記された場合と類似していた。これらの実験に おけるＲＥＭ、リバウンド不眠症およびＮＲＥＭ睡眠の変化は、各々図２３Ａ〜 Ｃでまとめられている。プレグナノロンのように、９種すべてのステロイドはわ ずかなＲＥＭ妨害を示しただけにすぎず、強いＮＲＥＭ促進効果を生じた（図２ ３Ａ＆Ｃ）。これらのステロイドはリバウンド作用をほとんどまたは全く生じな かったことにも注意せよ。図２３Ｂ参照。 要約すると、プレグナノロンと９種の他の合成神経活性ステロイドはＮＲＥＭ 睡眠を強く増加させたが、温度降下をおこさず、ＲＥＭ睡眠を少し妨げるだけで あり、催眠作用が消失した後運動活動を有意には減少させず、リバウンド覚醒も 続かなかった。逆に、ZolpidemおよびTriazolamは催眠作用が消失した後に体温 および運動活動を減少させた。ZolpidemおよびDexmedetomidine（眠気を起こす ことが知られた薬物のクラスに属する抗ヒスタミン剤）はＲＥＭ睡眠を強く妨げ た。Dexmedetomidineは強いリバウンド作用を生じた。一緒にすると、これらの 結果は、本発明による神経活性ステロイドがＢＺレセプターリガンドよりも特異 的な催眠作用様式を有し、それにより他の重要な機能（即ち、体温と、おそらく 運動協調性または動機）の障害を少くすることを示している。逆に、ベンゾジア ゼピン類は催眠作用が消失した後にＬＭＡを損ない、これは睡眠誘導薬物療法で 望ましくない特徴である。 本発明により睡眠を誘導する方法は、睡眠を生じさせるために十分な無毒性量 で、製薬キャリアと共に前記のように組成物として通常製造された本発明による 化合物を、誘導睡眠の必要性のある被治療体に投与することからなる。正確な用 量は活性化合物５〜２５０mgである。 好ましい態様が記載および説明されてきたが、様々な置換および修正を本発明 の範囲から逸脱せずにそれに加えることができる。したがって、本発明が制限で はなく説明のために記載されていると理解するべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ０８／１９６，９７２ (32)優先日 1994年２月14日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／２４６，２７５ (32)優先日 1994年５月19日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，ＫＲ，Ｎ Ｏ (72)発明者 ウパサニ，ラビンドラ ビー. アメリカ合衆国カリフォルニア州、フット ヒル、ラーンチ、モンテチロ、63 (72)発明者 ホゲンガンプ，デーク ジェイ. アメリカ合衆国カリフォルニア州、カール ズバッド、パーク、ドライブ、4510 (72)発明者 パディ，ロバート アメリカ合衆国カリフォルニア州、ナンバ ー、3304 サンディエゴ、ショーアライ ン、ドライブ、7150 (72)発明者 ボルガー，マイケル ビー. アメリカ合衆国カリフォルニア州、ロスア ラミトス、ロウィーナ、ドライブ、3411 (72)発明者 タヒール、ハサン インド国ニューデリー、サリータ、ビハー ル、エフ―396

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 非断続的ＮＲＥＭ睡眠の期間を増加させ、正常睡眠でみられる運動活動 のレベルを維持する量の３α‐ヒドロキシ‐３β‐Ｒ‐５αまたは５β‐１９‐ Ｒ1‐１７β‐Ｒ2‐プレグナンまたはアンドロスタンを動物被治療体に投与する ことからなる睡眠誘導方法であって、 上記プレグナンまたはアンドロスタンが下記構造式Ｉの化合物： 〔上記式中： Ｒは水素、低級アルキル基、低級アルキニル基、低級トリハロアルキル基、低 級モノハロアルキル基、低級アルケニル基、アリール基、またはアラルキル基で あり、 Ｒ1は水素またはメチルであり、 Ｒ2はメチレン（＝ＣＨ2）、シアノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチレン（ ＝ＣＨＯＣＨ3）、アセチル、２′‐ヒドロキシアセチル、２′‐ヒドロキシア セチルアセテート、１‐ヒドロキシエチル、２′‐ヒドロキシアセチルヘミサク シネート、２′‐メトキシアセチル、ピリド‐４‐イルチオアセチル、エチレン （＝ＣＨＣＨ3）、プロピレン（＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3）、２′‐ヒドロキシアセチ ルヘミサクシネートナトリウム塩、１‐ヒドロキシブチル、１‐ヒドロキシ‐１ ‐メチルエチル、１‐ヒドロキシプロピル、１‐プロピオニル、３‐メトキシプ ロピオニル、エチニル、２′‐メシルオキシアセチル、または１′‐（エチ レンジオモシ）エチルである〕、または 、その薬学上許容される３‐エステル、２０‐エステル、２１‐エステル、３， ２０‐ジエステル、または３，２１‐ジエステルであるが、 但しステロイドは３α，２１‐ジヒドロキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐オン ではない、方法。 ２． ＲＥＭ睡眠のレベルが、正常睡眠でみられる場合と同じように維持され ている、請求項１に記載の方法。 ３． 実質的リバウンド不眠症が誘導されない、請求項１に記載の方法。 ４． Ｒが水素でなく、化合物がＴＢＰＳ結合アッセイにおいて５〜３００nM のＩＣ50値を有し、化合物が経口投与活性である、請求項１に記載の方法。 ５． 化合物が下記構造式IIを有する、請求項１に記載の方法。 〔上記式中： Ｒは低級アルキル基、低級アルキニル基、またはトリハロ（低級）アルキル基 であり、 Ｒ1は水素または低級アルキル基であり、 Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ピリド‐４‐イルチオ基、ヘミサクシノイルオキシ 基、ホスホリルオキシ基、またはそれらのナトリウム塩であるが、但し （１）Ｒが水素であるとき、Ｒ2はピリジ‐４‐イルチオ基であり、 （２）Ｒ1が水素であるとき、Ｒはトリハロ（低級）アルキル基であり、 （３）Ｒ2が水素またはピリジ‐４‐イルチオ基以外であるとき、Ｒはトリハ ロ（低級）アルキル基である〕 ６． Ｒが低級アルキニルおよびトリハロ（低級）アルキルからなる群より選 択される、請求項５に記載の方法。 ７． Ｒ2がヘミサクシノイルオキシ、ホスホリルオキシおよびそれらのナト リウム塩からなる群より選択される、請求項５に記載の方法。 ８． 化合物が３α‐ヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐５β‐プレグ ナン‐２０‐オン ２１‐ホスフェート二ナトリウム塩、３β‐エチニル‐３α ‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン、３α‐ヒドロキシ‐３β‐メチ ル‐５α‐プレグナン‐２０‐オン、３α，２１‐ジヒドロキシ‐３β‐トリフ ルオロメチル‐５β‐プレグナン‐２０‐オン ２１‐ヘミサクシネートナトリ ウム塩、３α‐ヒドロキシ‐３β‐エチニル‐５α‐プレグナン‐２０‐オン、 ３α，２１‐ジヒドロキシ‐３β‐エチニル‐５β‐プレグナン‐２０‐オン２ １‐ヘミサクシネート、３α‐ヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐１９‐ ノル‐５β‐プレグナン‐２０‐オン、３α‐ヒドロキシ‐２１‐（ピリジ‐４ ‐イルチオ）‐５β‐プレグナン‐２０‐オンおよび３α‐ヒドロキシ‐３β‐ トリフルオロメチル‐５β‐１９‐ノルプレグナン‐２０‐オン ２１‐ホスフ ェート二ナトリウム塩からなる群より選択される、請求項５に記載の方法。 ９． 非断続的ＮＲＥＭ睡眠の期間を増加させ、正常睡眠でみられる運動機能 およびモーティベーションのレベルを維持する量の３α‐ヒドロキシ‐５‐還元 ステロイドまたはその誘導体を動物被治療体に投与することからなるＧＡＢＡA レセプター複合体の調節方法であって、 上記ステロイドが下記構造式Ｉの化合物： 〔上記式中： Ｒは水素、低級アルキル基、低級アルキニル基、低級トリハロアルキル基、低 級モノハロアルキル基、低級アルケニル基、アリール基、またはアラルキル基で あり、 Ｒ1は水素またはメチルであり、 Ｒ2はメチレン（＝ＣＨ2）、シアノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチレン（ ＝ＣＨＯＣＨ3）、アセチル、２′‐ヒドロキシアセチル、２′‐ヒドロキシア セチルアセテート、１‐ヒドロキシエチル、２′‐ヒドロキシアセチルヘミサク シネート、２′‐メトキシアセチル、ピリジ‐４‐イルチオアセチル、エチレン （＝ＣＨＣＨ3）、プロピレン（＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3）、２′‐ヒドロキシアセチ ルヘミサクシネートナトリウム塩、１‐ヒドロキシブチル、１‐ヒドロキシ‐１ ‐メチルエチル、１‐ヒドロキシプロピル、１‐プロピオニル、３‐メトキシプ ロピオニル、エチニル、２′‐メシルオキシアセチル、または１′‐（エチレン ジオキシ）エチルである〕 または、その薬学上許容される３‐エステル、２０‐エステル、２１‐エステル 、３，２０‐ジエステルもしくは３，２１‐ジエステルであるが、 但しステロイドは３α，２１‐ジヒドロキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐オン ではない、方法。 １０． ＲＥＭ睡眠のレベルが、正常睡眠でみられる場合と同じように維持さ れている、請求項９に記載の方法。 １１． 実質的リバウンド不眠症が誘導されない、請求項９に記載の方法。 １２． Ｒが水素でなく、化合物がＴＢＰＳ結合アッセイで５〜３００nMのＩ Ｃ50値を有し、化合物が経口投与活性である、請求項９に記載の方法。 １３． 化合物が下記構造式IIを有する、請求項９に記載の方法。 〔上記式中： Ｒは低級アルキル基、低級アルキニル基、またはトリハロ（低級）アルキル基 であり、 Ｒ1は水素または低級アルキル基であり、 Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ピリド‐４‐イルチオ基、ヘミサクシノイルオキシ 基、ホスホリルオキシ基、またはそれらのナトリウム塩であるが、但し （１）Ｒが水素であるとき、Ｒ2はピリド‐４‐イルチオ基であり、 （２）Ｒ1が水素であるとき、Ｒはトリハロ（低級）アルキル基であり、 （３）Ｒ2が水素またはピリド‐４‐イルチオ基以外であるとき、Ｒはトリハ ロ（低級）アルキル基である〕 １４． Ｒが低級アルキニルおよびトリハロ（低級）アルキルからなる群より 選択される、請求項１３に記載の方法。 １５． Ｒ2がヘミサクシノイルオキシ、ホスホリルオキシ、およびそれらの ナトリウム塩からなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。 １６． 化合物が３α‐ヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐５β‐プレ グナン‐２０‐オン ２１‐ホスフェート二ナトリウム塩、３β‐エチニル‐３ α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン、３α‐ヒドロキシ‐３β‐メ チル‐５α‐プレグナン‐２０‐オン、３α，２１‐ジヒドロキシ‐３β‐トリ フルオロメチル‐５β‐プレグナン‐２０‐オン ２１‐ヘミサクシネートナト リウム塩、３α‐ヒドロキシ‐３β‐エチニル‐５α‐プレグナン‐２０‐オン 、３α，２１‐ジヒドロキシ‐３β‐エチニル‐５β‐プレグナン‐２０‐オン ２１‐ヘミサクシネート、３α‐ヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐１９ ‐ノル‐５β‐プレグナン‐２０‐オン、３α‐ヒドロキシ‐２１‐（ピリジ‐ ４‐イルチオ）‐５β‐プレグナン‐２０‐オン、および３α‐ヒドロキシ‐３ β‐トリフルオロメチル‐５β‐１９‐ノルプレグナン‐２０‐オン ２１‐ホ スフェート二ナトリウム塩からなる群より選択される、請求項１３に記載の方法 。 １７． 非断続的ＮＲＥＭ睡眠の期間を増加させ、正常睡眠でみられる運動機 能およびモティベーションのレベルを維持する３α‐ヒドロキシ‐５‐還元ステ ロイドまたはその誘導体の量を動物被治療体に投与することからなる不眠症の治 療方法であって、 上記ステロイドが下記構造式Ｉの化合物： 〔上記式中： Ｒは水素、低級アルキル基、低級アルキニル基、低級トリハロアルキル基、低 級モノハロアルキル基、低級アルケニル基、アリール基、またはアラルキル基で あり、 Ｒ1は水素またはメチルであり、 Ｒ2はメチレン（＝ＣＨ2）、シアノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチレン（ ＝ＣＨＯＣＨ3）、アセチル、２′‐ヒドロキシアセチル、２′‐ヒドロキシア セチルアセテート、１‐ヒドロキシエチル、２′‐ヒドロキシアセチルヘミサク シネート、２′‐メトキシアセチル、ピリド‐４‐イルチオアセチル、エチレン （＝ＣＨＣＨ3）、プロピレン（＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3）、２′‐ヒドロキシアセチ ルヘミサクシネートナトリウム塩、１‐ヒドロキシブチル、１‐ヒドロキシ‐１ ‐メチルエチル、１‐ヒドロキシプロピル、１‐プロピオニル、３‐メトキシプ ロピオニル、エチニル、２′‐メシルオキシアセチル、または１′‐（エチレン ジオキシ）エチルである〕 または、その薬学上許容される３‐エステル、２０‐エステル、２１‐エステル 、３，２０‐ジエステルもしくは３，２１‐ジエステルであるが、 但しステロイドは３α，２１‐ジヒドロキシ‐５α‐プレグナン‐２０‐オン ではない、方法。 １８． ＲＥＭ睡眠のレベルが、正常睡眠でみられる場合と同じように維持さ れている、請求項１７に記載の方法。 １９． 実質的リバウンド不眠症が誘導されない、請求項１７に記載の方法。 ２０． Ｒが水素でなく、化合物がＴＢＰＳ結合アッセイで５〜３００nMのＩ Ｃ50値を有し、化合物が経口投与活性である、請求項１７に記載の方法。 ２１． 化合物が下記構造式IIを有する、請求項１７に記載の方法。 〔上記式中： Ｒは低級アルキル基、低級アルキニル基、またはトリハロ（低級）アルキル基 であり、 Ｒ1は水素または低級アルキル基であり、 Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ピリド‐４‐イルチオ基、ヘミサクシノイルオキシ 基、ホスホリルオキシ基、またはそれらのナトリウム塩であるが、但し （１）Ｒが水素であるとき、Ｒ2はピリド‐４‐イルチオ基であり、 （２）Ｒ1が水素であるとき、Ｒはトリハロ（低級）アルキル基であり、 （３）Ｒ2が水素またはピリジ‐４‐イルチオ基以外であるとき、Ｒはトリハ ロ（低級）アルキル基である〕 ２２． Ｒが低級アルキニルおよびトリハロ（低級）アルキルからなる群より 選択される、請求項２１に記載の方法。 ２３． Ｒ2がヘミサクシノイルオキシ、ホスホリルオキシおよびそれらのナ トリウム塩からなる群より選択される、請求項２１に記載の方法。 ２４． 化合物が３α‐ヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐５β‐プレ グナン‐２０‐オン ２１‐ホスフェート二ナトリウム塩、３β‐エチニル‐３ α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オン、３α‐ヒドロキシ‐３β‐メ チル‐５α‐プレグナン‐２０‐オン、３α，２１‐ジヒドロキシ‐３β‐トリ フルオロメチル‐５β‐プレグナン‐２０‐オン ２１‐ヘミサクシネートナト リウム塩、３α‐ヒドロキシ‐３β‐エチニル‐５α‐プレグナン‐２０‐オン 、３α，２１‐ジヒドロキシ‐３β‐エチニル‐５β‐プレグナン‐２０‐オン ２１‐ヘミサクシネート、３α‐ヒドロキシ‐３β‐トリフルオロメチル‐１９ ‐ノル‐５β‐プレグナン‐２０‐オン、３α‐ヒドロキシ‐２１‐（ピリジ‐ ４‐イルチオ）‐５β‐プレグナン‐２０‐オン、および３α‐ヒドロキシ‐３ β‐トリフルオロメチル‐５β‐１９‐ノルプレグナン‐２０‐オン ２１‐ホ スフェート二ナトリウム塩からなる群より選択される、請求項２１に記載の方法 。 ２５． 感覚脱失を誘導せずに睡眠を誘導する上で有効な量の３α‐ヒドロキ シ‐５β‐プレグナン‐２０‐オンを治療の必要な患者に経口投与することから なる、不眠症の治療方法。 ２６． 薬学上有効量の３α‐ヒドロキシ‐５β‐プレグナン‐２０‐オンを 患者に経口投与することからなる、催眠せずに睡眠を誘導する方法。
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