JPH08511796A - １７β−置換−４−アザアンドロスタン誘導体の新規製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒは水素またはＣ_1-3アルキル基；Ｒ¹は直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-8アルキル基で置換されたモノもしくはジ置換のカルボキサミド基；または遊離カルボキシル基；または直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-5アルコールでエステル化されたカルボキシル基；および----で示される結合線は単結合または二重結合を表す］で示される１７β−置換−４−アザアンドロスタン誘導体ならびにＲ¹が遊離カルボキシル基である場合に医薬的に許容しうる塩基と形成されるその塩類の新規製造方法に関する。該製造方法は、一般式（ＩＩ）： ［式中、Ｒおよび----は前記と同意義；およびＸは塩素、臭素またはヨウ素である］で示される１７−ハロゲノ−４−アザアンドロステン誘導体を、一酸化炭素雰囲気中、３５〜８０℃の温度にて、パラジウム（ＩＩ）塩およびホスフィンあるいはパラジウム（ＩＩ）錯体および第３アミン塩基の存在下、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド溶媒中、第１または第２アルキルアミンまたはＣ_1-5アルコールと反応させ、次いで、所望により、得られた、一般式（Ｉ）で示される化合物を、水素添加、加水分解または塩形成反応によって、他の一般式（Ｉ）で示される化合物に転換することを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】 １７β−置換−４−アザアンドロスタン誘導体の新規製造方法 本発明は、一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒは水素またはＣ_1-3アルキル基； Ｒ¹は直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-8アルキル基で置換されたモノもしくはジ置換 のカルボキサミド基；または遊離カルボキシル基；または直鎖もしくは分枝鎖の Ｃ_1-5アルコールでエステル化されたカルボキシル基；および ----で示される結合線は単結合または二重結合を表す］ で示される１７β−置換−４−アザアンドロスタン誘導体ならびにＲ¹が遊離カ ルボキシル基である場合に医薬的に許容しうる塩基と形成されるその塩類の新規 製造方法に関する。 一般式（Ｉ）で示される化合物は、酵素５α−レダクターゼを阻害することに より、テストステロンからジヒドロテストステロンへの転換を遮断する。したが って、一般式（Ｉ）で示される化合物は、ジヒドロテストステロン依存性疾患（ たとえば、前立腺肥大、尋常性座瘡、脂漏症または女性多毛症など）の治癒に有 用である。 参考文献［欧州特許第４９４９号；ならびに「J.Med.Chem.」,２７,１６９０〜 １７０１頁（１９８４年）］の記載に従って、一般式（Ｉ）で示される公知の化 合物の製造を、下記の方法で行うことができる。 プレグネノロン（３β−ヒドロキシ−５−プレグネン−２０−オン）をピリジ ン中でヨウ素と反応させた後、得られた“２１−ピリジニウムヨウ化物”のＣ₂₀ とＣ₂₁の間の結合をナトリウムメトキシドで切断し、対応する“１７−カルボメ ト キシ誘導体”を得る。得られた３β−ヒドロキシ−１７β−カルボメトキシアン ドロスト−５−エンをトルエン中、シクロヘキサノンの存在下、アルミニウムイ ソプロポキシドで酸化し、続いてカルボメトキシ基を加水分解してカルボン酸に し、塩化オキサリルを用いて“１７−カルボン酸塩化物”に転換する。このアシ ル塩化物を、ジエチルアミンを用いて“１７β−（Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイ ル）”誘導体などに変換する。このようにして得られた１７β−（Ｎ,Ｎ−ジエ チルカルバモイル）アンドロスト−４−エン−３−オンを、過マンガン酸カリウ ムの存在下、第３ブタノール中、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて酸化して、“セ コ酸”にした後、該セコ化合物を、エチレングリコール中でアンモニアまたは他 の第１アミンと反応させて、３−オキソ−４−メチル−４−アザアンドロスト− ５−エン−１７β−（Ｎ,Ｎ−ジエチルカルボキサミド）などを得る。この物質 を、水素および酸化白金触媒の存在下、氷酢酸中で水素添加して、対応する“４ −アザ−５α−アンドロスタン’誘導体を得る。単離した後、最終生成物を種々 の方法で精製する。 前記文献に記載の方法における出発物質はプレグネノロンであり、これは天然 のジオスゲニンまたはソラソジンを分解して得られる酢酸プレグナジエノロンの １６位の二重結合を水素添加することによって得られる。しかし、メキシコで野 生しているジオスコレア類（ヤマノイモ）の植物が絶滅に瀕しているため、プレ グネノロンの有効性は減少しつつある。この植物の根を用いてジオスゲニンを抽 出するからである。一方、ソラナム・アビクレア（Solanuma viculare）の培養 およびその培養物からのソラソジンの単離という手段は、我々の経験から考える と経済的とは言えない。 しかし、それらの治療上の活性から、製薬業界においては該標的化合物に対す る絶え間ない需要があるが、公知の製造方法を用いてこの需要に応じることは、 上述の理由により、ますます困難になっている。 本発明の目的は、容易に入手しうる出発物質からの製造方法を開発することで ある。この観点から、一般式（ＩＩ）： で示される新規１７−ハロゲノ−４−アザアンドロステン誘導体が適当であるこ とがわかった。 驚くべきことに、上記需要に完全に応じ得るような、一般式（Ｉ）で示される 標的化合物の製造方法を完成しうることがわかった。 その方法とは、一般式（ＩＩ）［式中、Ｒおよび----は前記と同意義；および Ｘは塩素、臭素またはヨウ素である］で示される１７−ハロゲノ−４−アザアン ドロステン誘導体を、一酸化炭素雰囲気中、３５〜８０℃の温度にて、パラジウ ム（ＩＩ）塩およびホスフィンあるいはパラジウム（ＩＩ）錯体および第３アミ ン塩基の存在下、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド溶媒中、Ｃ_1-8 アルキル基を含む第１または第２アルキルアミンまたは直鎖もしくは分枝鎖 のＣ_1-5アルコールそれぞれと反応させ、 次いで、所望により、得られた、----が二重結合である一般式（Ｉ）で示され る化合物を、触媒の存在下に水素添加して、----が単結合である一般式（Ｉ）で 示される化合物を得、および／または このようにして得られた、Ｒ¹がエステル化されたカルボキシル基である一般 式（Ｉ）で示される化合物を、公知の方法で加水分解して、Ｒ¹が遊離カルボキ シル基である一般式（Ｉ）で示される化合物を得、および／または このようにして得られた、Ｒ¹が遊離カルボキシル基である一般式（Ｉ）で示 される化合物を、医薬的に許容しうる塩基と反応させることにより、その塩に変 換することからなる方法である。 本発明の好ましい具体例に従って、一般式（ＩＩ）で示される化合物を、一酸 化炭素雰囲気中、６０℃にて９０〜１２０分間、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリ フェニルホスフィンおよびトリエチルアミンの存在下、ジメチルホルムアミド中 、第 １または第２アミンと反応させる。反応完了後、アミンおよびジメチルホルムア ミドを減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、水、塩酸水溶液、炭酸水素ナ トリウム水溶液で連続的に洗浄し、中性になるまで再び水で洗浄する。乾燥し、 溶媒を蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィー法または再結晶法、あるいは両 方の方法を用いて精製する。 所望により、得られた、Ｒ¹としてモノまたはジ置換カルボキサミドを含む一 般式（Ｉ）で示される化合物の二重結合［一般式（ＩＩ）で示される出発化合物 によって変わるが、１６位あるいは５および１６位に存在する］を、ギ酸中で水 素ガスおよび活性炭／パラジウム触媒の存在下に、あるいは氷酢酸中で水素およ び酸化白金の存在下に、水素添加することもできる。 Ｒ¹としてアルコキシカルボニル基を含む一般式（Ｉ）で示される化合物を製 造するには、一般式（ＩＩ）で示される化合物を、一酸化炭素雰囲気中、６０℃ にて１０〜１５時間、酢酸パラジウム（ＩＩ）、１,４−ビス（ジフェニルホス フィノ）ブタンおよびトリエチルアミンの混合物の存在下、ジメチルスルホキシ ド中、Ｃ_1-5アルカノールと反応させるのが好ましい。反応完了後、揮発成分を 減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗浄して水溶性成分を除去する 。溶液を乾燥し、溶媒を蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィー法または再結 晶法、あるいは両方の方法を用いて精製する。 所望により、得られた、一般式（Ｉ）で示される化合物を、上記と同様、すな わちギ酸中で水素および活性炭／パラジウム触媒の存在下に、あるいは氷酢酸中 で水素および酸化白金の存在下に水素添加し、および／または必要に応じてアル カリ溶媒中で加水分解して対応する１７β−カルボン酸誘導体を得る。 本発明製造方法にしたがって、ホスフィンとして、１,４−ビス（ジフェニル ホスフィノ）ブタン、１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、トリフェ ニルホスフィンまたは１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを用いる のが好ましいが、上記ホスフィン類とパラジウム（ＩＩ）塩の錯体を用いてもよ い；たとえば、ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド の存在下、３５〜６０℃にて第１または第２アミンと、あるいは４０〜８０℃に てＣ_1-5アルコ ールと反応させる。 本発明方法は、出発物質として、容易に入手しうる３−ケト−Δ⁴誘導体を使 用する。この化合物は、シトステリンを分解することにより得ることができる。 本発明にしたがって、１７−カルボキサミドまたは１７−カルボアルコキシ基の 構築をそれぞれ安全に行うことができ、工業的利用に必要なスケールの拡大にお いても、いかなる問題もない。 “４−アザ−１７−ヒドラゾン”誘導体および一般式（ＩＩ）で示される化合 物などの本発明で用いた出発物質は、新規化合物である。同様に、一般式（Ｉ） で示される不飽和４−アザ−１７−カルボキサミドならびに４−アザ−１７−ア ルコキシカルボニル誘導体もまた新規化合物である。飽和４−アザ−１７−カル ボキサミド誘導体ならびに飽和４−アザ−１７−メトキシカルボニル誘導体は文 献から公知である［欧州特許第４９４９号；「J.Med.Chem.」,２７,１６９０〜１ ７０１頁（１９８４年）］。 本発明方法において出発物質として用いた一般式（ＩＩ）で示される新規１７ −ハロゲノ−４−アザアンドロステン誘導体は、以下のようにして製造すること ができる。 公知化合物である４−アザ−５α−アンドロスタン−３,１７−ジオン、４− メチル−４−アザアンドロスタン−３,１７−ジオンならびに４−アザアンドロ スト−５−エン−３,１７−ジオン（以後、４−アザ−１７−ケト誘導体と称す る）は、公知の１７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オンから、文 献に開示された方法によって製造することができる［「J.Pharm.Sci.」,６３,１９ 〜２３頁（１９７４年）；「J.Med.Chem.」,２７,１６９０〜１７０１頁（１９８ ４年）；「J.Org.Chem.」,４６,１４４２〜１４４６頁（１９８１年）；］。 公知の“４−アザ−１７−ケト誘導体”を、エタノール中、トリエチルアミン の存在下にヒドラジン水和物と反応させ、反応混合物を実施例１の記載のように 処理した後、形成された“ヒドラゾン誘導体”を単離し、粗生成物を精製するこ となく迅速に用いて、一般式（ＩＩ）で示される１７−ハロゲノ−４−アザアン ドロステン誘導体を下記のようにして製造する。 １７−ヨード−４−アザアンドロステン誘導体を製造するには、該“ヒドラゾ ン誘導体”をクロロホルムまたはベンゼンあるいはこれらの混合物もしくはテト ラヒドロフランに溶解し、次いで室温にて第３アミン塩基の存在下にヨウ素と反 応させる。反応完了後、実施例４に記載のようにして一般式（ＩＩ）で示される 化合物を得る。 １７位に塩素または臭素を含む１７−ハロゲノ−４−アザアンドロステン誘導 体を製造するには、該“ヒドラゾン誘導体”を、−１０〜１０℃の温度にて、必 要に応じてＣ_1-4アルキル基で置換されたピリジンに溶解し、Ｎ−クロロまたは Ｎ−ブロモスクシンイミドとそれぞれ反応させる。得られた一般式（ＩＩ）で示 される化合物を実施例７のようにして単離する。 本発明を以下の実施例により詳細に説明するが、これに限定されるものではな い。 実施例１ １７−ヒドラゾノ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンの製造 エタノール（１００ml）中の４−アザ−５α−アンドロスタン−３,１７−ジ オン（１０ｇ、０.０３４６モル）の懸濁液に、トリエチルアミン（１４ml、０. １モル）およびヒドラジン水和物（５０ml、１.０モル）を加え、混合物を３時 間還流下に沸騰させる［反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより観察する］ 。反応完了後、反応混合物を冷却し、溶液を元の量の１０分の１まで蒸発させ、 次いで約１０倍量の水を加えて生成物を沈殿させる。圧縮後、沈殿物を濾過し、 中性になるまで水洗し、乾燥して、標記化合物（９.４４g）を得る。収率９０％ ；m.p.２５４〜２５８℃。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δppm:０.８６（ｓ,３Ｈ,１８−ＣＨ₃ ）,０.９３（ｓ,３Ｈ,１９−ＣＨ₃）,２.４１（ｍ,２Ｈ,Ｈ−２）,３.０７（ｄ ｄ,１Ｈ,Ｈ−５）,４.７７（ｂｒ,２Ｈ,ＮＨ₂）,５.７４（ｂｒ,１Ｈ,ＮＨ）。 実施例２ １７−ヒドラゾノ−４−アザアンドロスト−５−エン−３−オンの製造 出発物質として４−アザアンドロスト−５−エン−３,１７−ジオンを用いる 以外は実施例１に記載の方法に従い、標記化合物を得る。収率３５％；m.p.３７ ９〜３８２℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：１６３３（Ｃ＝Ｃ）,１６６１（Ｃ＝Ｎ）,１６９３（Ｃ＝ Ｏ）,３２００（ＮＨ）,３３５０（ＮＨ₂）cm^-1。 実施例３ １７−ヒドラゾノ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン の製造 出発物質として４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３,１７−ジ オンを用いる以外は実施例１に記載の方法に従い、標記化合物を得る。収率７５ ％；m.p.２１１〜２１８℃。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δppm:０.８６（ｓ,３Ｈ,１８−ＣＨ₃ ）,０.９１（ｓ,３Ｈ,１９−ＣＨ₃）,２.９３（ｓ,２Ｈ,Ｎ−ＣＨ₃）,３.０５ ［ｄｄ（Ｊ＝３.６；Ｊ＝１２.６）,１Ｈ,Ｈ−５］,４.７８（ｖｂｒ,２Ｈ,ＮＨ₂ ）。 実施例４ １７−ヨード−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−３−オンの製造 １７−ヒドラゾノ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（９.１、０. ０３モル）をクロロホルム／ベンゼン（１：１）混合物（１２００ml）に溶解し た後、トリエチルアミン（９０ml）を加え、ベンゼン（１１０ml）に溶解したヨ ウ素（１１.４g、０.０４５モル）を上記溶液に滴下する。反応混合物を室温に てさらに６０〜９０分間撹拌する［反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより 観察する］。反応が完全に終了した後、溶液をクロロホルム（５００ml）で希釈 し、１０％塩酸水溶液、水、５％チオ硫酸塩ナトリウム水溶液、水、５％炭酸水 素ナトリウム水溶液および最後に水で連続的に洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウ ムで乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させた後、溶出液としてまずクロロホルム、 次いでクロロホルム／アセトン（９５：５）混合物を用いて、残渣をシリカゲル カラム上でクロマトグラフィーにより精製する。得られた生成物をエタノールか ら再結晶させ、標記化合物（５.９g）を得る。収率５０％；m.p.２７８〜２８２ ℃。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δppm:０.７３（ｓ,３Ｈ,１８−ＣＨ₃ ）, ０.９１（ｓ,３Ｈ,１９−ＣＨ₃）,３.１（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ−５）,６.１８（ｍ,１ Ｈ,Ｈ−１６）,６.９（ｂｒ,１Ｈ,ＮＨ）。 実施例５ １７−ヨード−４−アザアンドロスター５,１６−ジエン−３−オンの製造 出発物質として１７−ヒドラゾノ−４−アザアンドロスト−５−エン−３−オ ンを用いる以外は実施例４に記載の方法に従い、標記化合物を得る。収率５７％ ；m.p.２２７〜２３０℃。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δppm:０.７８（ｓ,３Ｈ,１８−ＣＨ₃ ）,１.１３（ｓ,３Ｈ,１９−ＣＨ₃）,４.９［ｄｄ（Ｊ＝２.４；Ｊ＝５.１）, １Ｈ,Ｈ−６］,６.１５［ｄｄ（Ｊ＝３.２；Ｊ＝１.７）,１Ｈ,Ｈ−１６］,８. ２７（ｂｒ,１Ｈ,ＮＨ）。 実施例６ １７−ヨード−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−３ −オンの製造 出発物質として１７−ヒドラゾノ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロス タン−３−オンを用い、反応をベンゼン中で行う以外は実施例４に記載の方法に 従い、標記化合物を得る。収率５２％；m.p.１７６〜１８１℃。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δppm:０.７４（ｓ,３Ｈ,１８−ＣＨ₃ ）,０.９２（ｓ,３Ｈ,１９−ＣＨ₃）,２.９４（ｓ,３Ｈ,Ｎ−ＣＨ₃）,３.０７ ［ｄｄ（Ｊ＝３.７；Ｊ＝１２.６）,１Ｈ,Ｈ−５］,６.１３［ｄｄ（Ｊ＝３.２ ；Ｊ＝１.７）,１Ｈ,Ｈ−１６］。 実施例７ １７−クロロ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−３ −オンの製造 無水ピリジン（４０ml）中の１７−ヒドラゾノ−４−メチル−４−アザ−５α −アンドロスタン−３−オン（４g、０.０１２６モル）の溶液を０℃に冷却し、 激しく撹拌しながら、ピリジン（４０ml）中のＮ−クロロスクシンイミド（３. ２g、０.０２４モル）の溶液を滴下する。激しい窒素ガスの発生が停止した後、 反応混合 物をさらに１５分間撹拌し、次いで水（８００ml）を滴下する。沈殿を圧縮した 後、粗生成物を濾過し、中性になるまで水で洗浄し、室温にて五酸化リンで減圧 乾燥する。溶出液としてクロロホルムを用いて、得られた粗生成物をシリカゲル カラム上でクロマトグラフィーにより精製する。残渣を石油エーテルから再結晶 させ、標記化合物（２.１５g）を得る。収率５３％；m.p.１３９〜１４０℃。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δppm:０.８８（ｓ,３Ｈ,１８−ＣＨ₃ ）,０.９３（ｓ,３Ｈ,１９−ＣＨ₃）,２.８９（ｓ,３Ｈ,Ｎ−ＣＨ₃）,３.０（ ｄｄ,１Ｈ,Ｈ−５）,５.５３（ｍ,１Ｈ,Ｈ−１６）。 実施例８ １７−ブロモ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−３ −オンの製造 出発物質として１７−ヒドラゾノ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロス タン−３−オンを用い、反応物としてＮ−ブロモスクシンイミドを用いて実施例 ７に記載の方法に従い、標記化合物を得る。収率５５％；m.p.１５９〜１６１℃ 。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δppm:０.８２（ｓ,３Ｈ,１８−ＣＨ₃ ）,０.９１（ｓ,３Ｈ,１９−ＣＨ₃）,２.８６（ｓ,３Ｈ,Ｎ−ＣＨ₃）,３.０（ ｄｄ,１Ｈ,Ｈ−５）,５.６８（ｍ,１Ｈ,Ｈ−１６）。 実施例９ ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−１７β−（Ｎ−te rt−ブチルカルボキサミド）の製造 ジメチルホルムアミド（１５０ml）中の１７−ヨード−４−アザ−５α−アン ドロスト−１６−エン−３−オン（３.９９g、０.０１モル）の溶液に、酢酸パ ラジウム（ＩＩ）（０.２２４g、０.００１モル）、トリフェニルホスフィン（ ０.５２４g、０.００２モル）、トリエチルアミン（１０ml）およびtert−ブチ ルアミン（１５ml、０.１４モル）を加え、混合物を一酸化炭素下で６０℃にて ９０〜１２０分間加熱する［反応の進行を薄層およびガスクロマトグラフィーに より観察する］。反応完了後、アミンとジメチルホルムアミドを減圧留去し、次 いで残渣をクロロホルム（１５０ml）に溶解し、水、５％塩酸水溶液、飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液およ び飽和塩化ナトリウム水溶液で中性になるまで連続的に洗浄し、最後に乾燥（無 水硫酸ナトリウム）する。溶媒を蒸発させた後、溶出液として酢酸エチルを用い て、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物 （３.１６g）を得る。収率８５％；m.p.２９２〜２９７℃。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δppm:０.９３（ｓ,３Ｈ,１９−ＣＨ₃ ）,１.０（ｓ,３Ｈ,１８−ＣＨ₃）,１.４（ｓ,３Ｈ,Ｃ（ＣＨ₃）₃）,２.１５（ ｍ,２Ｈ,Ｈ−１５ａ＋Ｈ−１５ｂ）,２.４（ｍ,２Ｈ,Ｈ−２）,３.０８［ｄｄ（ Ｊ＝４.５；Ｊ＝７.０）,１Ｈ,Ｈ−５］,５.４８（ｂｒｓ,１Ｈ,ＮＨ）,５.６（ ｂｒｓ,１Ｈ,ＮＨ）,６.１８［ｄｄ（Ｊ＝１.７；Ｊ＝１.４）,１Ｈ,Ｈ−１６］ 。 実施例１０ ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−１７β−［Ｎ−（ ２,２−ジメチルプロピル）カルボキサミド］の製造 出発物質として１７−ヨード−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン− ３−オンを用い、反応物として２,２−ジメチルプロピルアミン（ネオペンチル アミン）を用いて実施例９に記載の方法に従い、標記化合物を得る。収率８２％ 。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δppm:０.９２（ｓ,９Ｈ,Ｃ（ＣＨ₃ ）₃）,０.９５（ｓ,３Ｈ,１９−ＣＨ₃）,１.０２（ｓ,３Ｈ,１８−ＣＨ₃）,２. ４（ｍ,２Ｈ,Ｈ−２）,３.１（ｍ,３Ｈ,ＮＣＨ₂,Ｈ−５）,５.６６（ｂｒｓ,１ Ｈ,ＮＨ）,５.８５（ｂｒｓ,１Ｈ,ＮＨ）,６.３（ｂｒｓ,１Ｈ,Ｈ−１６）。 実施例１１ ４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−１７ −カルボン酸メチルエステルの製造 １７−ヨード−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−３ −オン（０.４１g、０.００１モル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.０２２４g 、０.１ミリモル）、１,４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（０.０２１ ３g、０.０５ミリモル）、トリエチルアミン（０.３ml）、メタノール（２ml） およびジメチルスルホキシド（１５ml）の混合物を一酸化炭素下で６０℃にて１ ０〜１５時間撹拌する［反応の進行を薄層およびガスクロマトグラフィーにより 観察する］。反応完了 後、混合物を減圧下に蒸発し、残渣をクロロホルム（１５ml）に溶解し、クロロ ホルム溶液を水で４回洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）する。溶媒を蒸発さ せた後、溶出液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）混合液を用いて、 残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製する。標記化合物（ ０.０１４g）を得る。収率４０％；m.p.１８２〜１８６℃。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δppm:０.９３（ｓ,６Ｈ,１８−ＣＨ₃ ＋１９−ＣＨ₃）,２.４５（ｍ,２Ｈ,Ｈ−２）,２.９４（ｓ,３Ｈ,ＮＣＨ₃）,３ .０７（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ−５）,３.７２（ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ₃）,６.７６（ｂｒｓ,１ Ｈ,Ｈ−１６）。 実施例１２ ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−１７−カルボン酸 メチルエステルの製造 出発物質として１７−ヨード−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン− ３−オンを用いて実施例１１に記載の方法に従い、標記化合物を得る。収率４２ ％；m.p.２７０。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δppm:０.９２（ｓ,３Ｈ,１９−ＣＨ₃ ,０.９４（ｓ,３Ｈ,１８−ＣＨ₃）,２.４（ｍ,２Ｈ,Ｈ−２）,３.０７（ｄｄ, １Ｈ,Ｈ−５）,３.７２（ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ₃）,６.１５（ｂｒｓ,１Ｈ,ＮＨ）,６. ７５（ｂｒｓ,１Ｈ,Ｈ−１６）。 実施例１３ ３−オキソ−４−アザアンドロスタ−５,１６−ジエン−１７β−（Ｎ−tert −ブチルカルボキサミド）の製造 出発物質として１７−ヨード−４−アザアンドロスタ−５,１６−ジエン−３ −オンを用い、反応物としてtert−ブチルアミンを用いて実施例９に記載の方法 に従い、標記化合物を得る。収率７８％；m.p.２６６〜２６９℃。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δppm:１.０４（ｓ,３Ｈ,１８−ＣＨ₃ ）,１.１４（ｓ,３Ｈ,１９−ＣＨ₃）,１.３８（ｓ,９Ｈ,Ｃ（ＣＨ₃）₃）,２.５ （ｍ,２Ｈ,Ｈ−２）,４.８８[ｄｄ（Ｊ＝２.１；Ｊ＝２.７）,１Ｈ,Ｈ−６],５. ５（ｂｒｓ,１Ｈ,ＮＨ）,６.２［ｄｄ（Ｊ＝１.８；Ｊ＝０.９）,１Ｈ,Ｈ−１６ ],８.０８（ｂｒｓ, １Ｈ,ＮＨ）。 実施例１４ ４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−１７ β−（Ｎ,Ｎ−ジエチルカルボキサミド）の製造 ａ）出発物質として１７−ヨード−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロス ト−１６−エン−３−オンを用い、反応物としてジエチルアミンを用いて実施例 ９に記載の方法に従い、標記化合物を得る。収率８４％；m.p.２０５〜２１０℃ 。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δppm:０.９３（ｓ,３Ｈ,１９−ＣＨ₃ ）,１.０９（ｓ,３Ｈ,１８−ＣＨ₃）,１.１３（ｔ,６Ｈ,Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂）, ２.９４（ｓ,３Ｈ,ＮＣＨ₃）,３.０６（ｄｄ,１Ｈ,Ｈ−５）,５.２６（ｍ,１Ｈ, Ｈ−１６）。 ｂ）出発物質として１７−ブロモ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロス ト−１６−エン−３−オンを用い、反応物としてジエチルアミンを用いて実施例 ９に記載の方法に従い、標記化合物を得る。収率８５％；m.p.２０５〜２１０℃ 。 実施例１５ ４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−（Ｎ, Ｎ−ジエチルカルボキサミド）の製造 水（６ml）中の活性炭／パラジウム触媒（１g）の懸濁液を、窒素下にて、ギ 酸（４０ml）中の４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１ ６−エン−１７β−（Ｎ,Ｎ−ジエチルカルボキサミド）（１g、２.６ミリモル ）の溶液に加える。還元の進行を薄層クロマトグラフィーにより観察しながら、 不均質な混合物を室温にて４〜５時間撹拌する。反応完了後、触媒を濾去し、ク ロロホルム／メタノール（１：１）混合物で洗浄する。合わせた溶液を蒸発乾固 した後、残渣を水で徹底的にトリチュレートし、沈殿を濾過し、水で洗浄して標 記化合物（０.８８g）を得る。収率８７％；m.p.１８０〜１８１℃（酢酸エチル から再結晶後）。 実施例１６ ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−（Ｎ−tert−ブチル カルボキサミド）の製造 出発物質として３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１６−エン−１ ７β−（Ｎ−tert−ブチルカルボキサミド）を用いて実施例１５に記載の方法に 従い、標記化合物を得る。収率９０％；m.p.２８３〜２８６℃。 実施例１７ ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸メチルエ ステルの製造 出発物質として３−オキソ−４−アザ−５−アンドロスト−１６−エン−１７ −カルボン酸メチルエステルを用いて実施例１５に記載の方法に従い、標記化合 物を得る。収率８５％；m.p.３０１〜３０４℃（酢酸エチルから再結晶後）。 実施例１８ ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−（Ｎ−tert−ブチル カルボキサミド）の製造 出発物質として３−オキソ−４−アザアンドロスタ−５,１６−エン−１７β −（Ｎ−tert−ブチルカルボキサミド）を用いて実施例１５に記載の方法に従い 、標記化合物を得る。収率７０％；m.p.２８３〜２８６℃。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年９月１９日 【補正内容】 請求の範囲 １．一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒは水素またはＣ_1-3アルキル基； Ｒ¹は直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-8アルキル基で置換されたモノもしくはジ置換 のカルボキサミド基；または遊離カルボキシル基；または直鎖もしくは分枝鎖の Ｃ_1-5アルコールでエステル化されたカルボキシル基；および ----で示される結合線は単結合または二重結合を表す］ で示される１７β−置換−４−アザアンドロスタン誘導体ならびにＲ¹が遊離カ ルボキシル基である場合に医薬的に許容しうる塩基と形成されるその塩類の製造 方法であって、 一般式（ＩＩ）： ［式中、Ｒおよび----は前記と同意義；およびＸは塩素、臭素またはヨウ素であ る］ で示される１７−ハロゲノ−４−アザアンドロステン誘導体を、一酸化炭素雰囲 気中、３５〜８０℃の温度にて、パラジウム（ＩＩ）塩およびホスフィンあるい はパラジウム（ＩＩ）錯体および第３アミン塩基の存在下、ジメチルホルムアミ ドま たはジメチルスルホキシド溶媒中、Ｃ_1-8アルキル基を含む第１または第２アル キルアミンまたは直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-5アルコールそれぞれと反応させ、 次いで、所望により、得られた、----が二重結合である一般式（Ｉ）で示され る化合物［式中、ＲおよびＲ¹は前記一般式（Ｉ）と同意義］を、触媒の存在下 に水素添加して、----が単結合である一般式（Ｉ）で示される化合物［式中、Ｒ およびＲ¹は前記一般式（Ｉ）と同意義］を得、および／または このようにして得られた、Ｒ¹がエステル化されたカルボキシル基である一般 式（Ｉ）で示される化合物［式中、Ｒおよび----は前記一般式（Ｉ）と同意義］ を、公知の方法で加水分解して、Ｒ¹が遊離カルボキシル基である一般式（Ｉ） で示される化合物［式中、Ｒおよび----は前記一般式（Ｉ）と同意義］を得、お よび／または このようにして得られた、Ｒ¹が遊離カルボキシル基である一般式（Ｉ）で示 される化合物［式中、Ｒおよび----は前記一般式（Ｉ）と同意義］を、医薬的に 許容しうる塩基と反応させることにより、その塩に変換する ことを特徴とする方法。 ２．第３アミン塩基として、トリエチルアミンを用いることを特徴とする請求 項１に記載の方法。 ３．パラジウム（ＩＩ）塩として、酢酸パラジウム（ＩＩ）または塩化パラジ ウム（ＩＩ）を用いることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。 ４．ホスフィンとして、トリフェニルホスフィン、１,４−ビス（ジフェニル ホスフィノ）ブタン、１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンまたは１,３ −ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを用いることを特徴とする請求項１〜 ３のいずれかに記載の方法。 ５．パラジウム（ＩＩ）錯体として、ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジ ウム（ＩＩ）ジクロリドまたはジアセテートを用いることを特徴とする請求項１ または２に記載の方法。 ６．アミド化またはアルコキシカルボニル化反応を５０〜６０℃の温度で行う ことを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の方法。 ７．二重結合の飽和をパラジウムまたは白金触媒の存在下で行うことを特徴と する請求項１〜６のいずれかに記載の方法。 ８．水素添加を氷酢酸またはギ酸溶媒中で行うことを特徴とする請求項７に記 載の方法。 ９．Ｒ¹としてＮ,Ｎ−ジエチルカルボキサミド、Ｎ−tert−ブチルカルボキサ ミドまたはＮ−（２,２−ジメチルプロピル）カルボキサミド基を含む一般式（ Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、アルキルアミンとして、ジエチルア ミン、第３ブチルアミンまたは２,２−ジメチルプロピルアミンを用いることを 特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の方法。 １０．Ｒ¹としてメトキシカルボニル基を含む一般式（Ｉ）で示される化合物 の製造方法であって、アルコールとして、メタノールを用いることを特徴とする 請求項１〜８のいずれかに記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 セーレシュ，ヤーノシュ ハンガリー、ハー―1096ブダペスト、ハル レル・ウー82番 (72)発明者 コルラール，ラースロー ハンガリー、ハー―8200ヴェスプレーム、 フンニャディ36番 (72)発明者 バログ，ガーボル ハンガリー、ハー―1181ブダペスト、チョ ントヴァーリ・カー・テー・ウー18番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒは水素またはＣ_1-3アルキル基； Ｒ¹は直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-8アルキル基で置換されたモノもしくはジ置換 のカルボキサミド基；または遊離カルボキシル基；または直鎖もしくは分枝鎖の Ｃ_1-5アルコールでエステル化されたカルボキシル基；および ----で示される結合線は単結合または二重結合を表す］ で示される１７β−置換−４−アザアンドロスタン誘導体ならびにＲ¹が遊離カ ルボキシル基である場合に医薬的に許容しうる塩基と形成されるその塩類の製造 方法であって、 一般式（ＩＩ）： ［式中、Ｒおよび----は前記と同意義；およびＸは塩素、臭素またはヨウ素であ る］ で示される１７−ハロゲノ−４−アザアンドロステン誘導体を、一酸化炭素雰囲 気中、３５〜８０℃の温度にて、パラジウム（ＩＩ）塩およびホスフィンあるい はパラジウム（ＩＩ）錯体および第３アミン塩基の存在下、ジメチルホルムアミ ドま たはジメチルスルホキシド溶媒中、Ｃ_1-8アルキル基を含む第１または第２アル キルアミンまたは直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-5アルコールそれぞれと反応させ、 次いで、所望により、得られた、----が二重結合である一般式（Ｉ）で示され る化合物［式中、ＲおよびＲ¹は前記一般式（Ｉ）と同意義］を、触媒の存在下 に水素添加して、----が単結合である一般式（Ｉ）で示される化合物［式中、Ｒ およびＲ¹は前記一般式（Ｉ）と同意義]を得、および／または このようにして得られた、Ｒ¹がエステル化されたカルボキシル基である一般 式（Ｉ）で示される化合物［式中、Ｒおよび----は前記一般式（Ｉ）と同意義］ を、公知の方法で加水分解して、Ｒ¹が遊離カルボキシル基である一般式（Ｉ） で示される化合物[式中、Ｒおよび----は前記一般式（Ｉ）と同意義]を得、およ び／または このようにして得られた、Ｒ¹が遊離カルボキシル基である一般式（Ｉ）で示 される化合物［式中、Ｒおよび----は前記一般式（Ｉ）と同意義］を、医薬的に 許容しうる塩基と反応させることにより、その塩に変換する ことを特徴とする方法。 ２．第３アミン塩基として、トリエチルアミンを用いることを特徴とする請求 項１に記載の方法。 ３．パラジウム（ＩＩ）塩として、酢酸パラジウム（ＩＩ）または塩化パラジ ウム（ＩＩ）を用いることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。 ４．ホスフィンとして、トリフェニルホスフィン、１,４−ビス（ジフェニル ホスフィノ）ブタン、１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンまたは１,３ −ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを用いることを特徴とする請求項１〜 ３のいずれかに記載の方法。 ５．パラジウム（ＩＩ）錯体として、ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジ ウム（ＩＩ）ジクロリドまたはジアセテートを用いることを特徴とする請求項１ または２に記載の方法。 ６．アミド化またはアルコキシカルボニル化反応を５０〜６０℃の温度で行う ことを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の方法。 ７．二重結合の飽和をパラジウムまたは白金触媒の存在下で行うことを特徴と する請求項１〜６のいずれかに記載の方法。 ８．水素添加を氷酢酸またはギ酸溶媒中で行うことを特徴とする請求項７に記 載の方法。 ９．Ｒ¹としてＮ,Ｎ−ジエチルカルボキサミド、Ｎ−tert−ブチルカルボキサ ミドまたはＮ−（２,２−ジメチルプロピル）カルボキサミド基を含む一般式（ Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、アルキルアミンとして、ジエチルア ミン、第３ブチルアミンまたは２,２−ジメチルプロピルアミンを用いることを 特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の方法。 １０．Ｒ¹としてメトキシカルボニル基を含む一般式（Ｉ）で示される化合物 の製造方法であって、アルコールとして、メタノールを用いることを特徴とする 請求項１〜８のいずれかに記載の方法。 １１．有効成分として、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法を用いて製造 された、１種またはそれ以上の一般式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ¹および結合線---- は請求項１と同意義］で示される１７β−置換−４−アザアンドロスタン誘導体 および／または医薬的に許容される塩基と形成された該化合物の塩を、充填、希 釈、安定化、ｐＨ−および浸透圧−調整および／または製剤化−促進添加剤と混 合し、この混合物を医薬組成物に転換することを特徴とする５α−レダクターゼ 酵素を阻害する医薬組成物の製造方法。