JPH08512308A

JPH08512308A - Ｄ１アンタゴニスト／ｄ２アンタゴニスト及び５ｈｔ２−セロトニンアンタゴニストとしてのピペリジニル置換メタノアントラセン

Info

Publication number: JPH08512308A
Application number: JP7503893A
Authority: JP
Inventors: クリマス，マイケル・サデウス; タープコ，マーク・オーナル
Original assignee: ゼネカ・リミテッド
Priority date: 1993-07-09
Filing date: 1994-07-04
Publication date: 1996-12-24
Anticipated expiration: 2015-04-10
Also published as: HU219239B; DE69416131T2; IL110222A; CA2163994A1; AP521A; SI9400281A; ZA944930B; ES2128567T3; SG45425A1; SK2996A3; AU7077994A; HU9503554D0; GB9413235D0; ATE175963T1; GB9314250D0; DZ1796A1; NZ268048A; FI960084A0; WO1995001974A1; AU687414B2

Abstract

(57)【要約】式Ｉ［式中、ＸとＹは水素、ハロゲン及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシから独立的に選択される；Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル基を有しうるＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、ベンジルオキシ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルアミノカルボニルＣ₁−Ｃ₃アルキル、式：ＣＯＮＲ^cＲ^d（式中、Ｒ^cとＲ^dは水素、２−ピロリジニル及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから独立的に選択されるか、又はＲ^cとＲ^dはそれぞれが結合する窒素原子と共に、前記窒素原子が唯一のヘテロ原子である五員又は六員複素環を形成する）を有するアミノカルボニル、Ｒ^eＳ（Ｏ）_n、Ｒ^fＮＨ及びＲ^gＳ（式中、Ｒ^eとＲ^fは水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから独立的に選択され、ｎは０、１又は２であり、Ｒ^gはＣ₁−Ｃ₃アルキルカルボニルアミノフェニル及びジ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから選択される）から選択される１〜２個の置換基を有することができ、五員および／または六員ヘテロアリール環上の置換基の少なくとも１つが式：Ｃ₁−Ｃ₄アルキルＳＯを有するキラルスルホキシドである、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む五員及び六員ヘテロアリール環と、それらのベンジル誘導体から選択される］で示される新規なピペリジニル化合物と、その薬剤学的に受容される塩はドパミンアンタゴニストとして有用であり、ヒトにおける抗精神病薬として特に有用である。これらの化合物は精神分裂病を含めた、他の神経学的及び精神医学的障害にも有用である。ピペリジニル化合物の製造方法並びに薬剤におけるそれらの使用をも述べる。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称Ｄ１アンタゴニスト／Ｄ２アンタゴニスト及び５ＨＴ２−セロトニンアンタゴニストとしてのピペリジニル置換メタノアントラセン発明の背景本発明は、キラルスルホキシド（chiral sulfoxide）部分を含む、新規なピペリジニル化合物と、それらの合成及び製造に関連した方法とに関する。これらの化合物と、活性成分を含む薬剤組成物とはドパミンアンタゴニストとして有用であり、特に、ヒトにおける抗精神病薬として有用である。これらの化合物は精神分裂病を含めた、他の神経学的及び精神医学的障害にも有用であると考えられる。Ｄ２ドパミン受容体アンタゴニストとして有用な、ラセミ(racemic)スルホキシドを含む、或る種のメタノアントラセン化合物が開示されている。ヨーロッパ特許出願第０５３３３４４Ａ１号を参照のこと。他方では、本発明は本質的又は実質的に純粋なキラルスルホキシド鏡像異性体又はジアステレオマーであるメタノアントラセニル化合物と、これらの化合物がＤ１及びＤ２ドパミンアンタゴニスト並びに５ＨＴ２セロトニンアンタゴニストとして有用であるので、前記活性成分を含む薬剤組成物とに関する。特許請求する化合物は、ヒトにおける改良された臨床プロフィルを予測することができる、改良され、釣り合いのとれた、より有利なＤ１／Ｄ２ドパミンアンタゴニスト比を有する。本発明の化合物はまたセロトニン５ＨＴ２アンタゴニストでもある。本発明はまた、幾つかの酸化方法を用いてメタノアントラセニルスルフィドを選択的に酸化して、鏡像異性体的に富んだスルホキシド混合物を得て、これをさらに精製して、純粋な又は実質的に純粋なメタノアントラセニルスルホキシドを得ることができる、キラルメタノアントラセニルスルホキシドの新規な合成法にも関する。さらに、本発明はラセミ物質又は、好ましくないメタノアントラセニルスルホキシド鏡像異性体に富んだラセミ物質の再循環方法であって、鏡像異性体選択性（enantioselective）酸化と組み合わせて、純粋な鏡像異性体物質を製造することができる方法に関する。発明の概要と詳細な説明本発明は、実施例欄の後の最初の頁に記載する式で示される、新規なメタノアントラセニルピペリジニルスルホキシド化合物と、それらの薬剤学的に受容される塩とに関し、式Ｉの種々な基（Ｘ、ＹおよびＲ¹）は次のように定義される：ＸとＹは水素、ハロゲンおよびＣ₁−Ｃ₆アルコキシから独立的に選択される；Ｒ¹は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む五員および六員ヘテロアリール環、およびそれらのベンズ誘導体から選択され、当該ヘテロアリール環、およびそれらのベンズ誘導体は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル基を有しうるＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、ベンジルオキシ、ハロ、Ｃ₁− Ｃ₃アルキルアミノカルボニルＣ₁−Ｃ₃アルキル、式：ＣＯＮＲ^cＲ^d（式中、Ｒ^c とＲ^dは水素、２−ピロリジニルおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルから独立的に選択されるか、又はＲ^cとＲ^dはそれぞれが結合する窒素原子と共に、前記窒素原子が唯一のヘテロ原子である五員または六員複素環を形成する）を有するアミノカルボニル、Ｒ^eＳ（Ｏ）_n、Ｒ^fＮＨおよびＲ^gＳ（式中、Ｒ^eとＲ^fは水素およびＣ₁−Ｃ₆ アルキルから独立的に選択され、ｎは０、１または２であり、Ｒ^gはＣ₁−Ｃ₃アルキルカルボニルアミノフェニルおよびジ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルアミノ（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキルから選択される）から選択される１〜２個の置換基を有することができ、五員および／または六員ヘテロアリール環上の置換基の少なくとも１つが式：Ｃ₁−Ｃ₄アルキルＳＯを有するキラルスルホキシドである。本発明はさらに、上記で定義し、実施例後の頁に示すような式Ｉ化合物またはそれらの薬剤学的に受容される塩と、薬剤学的に受容される希釈剤または賦形剤とを含む薬剤組成物に関する。特許請求する組成物は、治療を必要とする患者に効果的な投与系を介して適当な投与形でＤ１およびＤ２ドパミン作動性アンタゴニスト活性を与え、抗精神病薬が処方された治療である神経学的および精神医学的障害を軽減または治療または予防することができる。本発明はさらに、治療を必要とする患者に式Ｉ化合物またはその薬剤学的に受容される塩の薬剤的有効量を投与することを含む神経学的障害の治療方法を提供する。本発明はまた、式Ｉで表されるような活性成分と薬剤学的に受容されるキャリヤーまたは希釈剤とを含む薬剤組成物の薬剤学的有効量を投与することを含む精神病の治療方法にも関する。本発明はさらに、式Ｉによる化合物または活性成分として式Ｉ化合物を含む薬剤組成物の抗精神病量を投与することを含む、ヒトにおけるＤ１およびＤ２ドパミン受容体に拮抗する方法に関する。本明細書では、“アルキル”および“アルコキシ”なる用語は直鎖ラジカルと分枝鎖ラジカルの両方を含むが、例えば“プロピル”または“プロポキシ”のような、個々のラジカルへの言及は直鎖ラジカルを包含し、例えば“イソプロピル ”または“イソプロポキシ”のような分枝鎖は特有に表現されることが理解される。 “ハロ”なる用語は、他に指定しないかぎり、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。“ヒドロキシ”なる用語にはその本来の意味を与え、これはさらに本明細書に示すように置換基として含まれることもできる。Ｃ₁−Ｃ₆アルキルの特別な意味にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルがある。Ｃ₁−Ｃ₃アルキルの特別の意味はメチル、エチルおよびプロピルを含む。Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシの特別な意味には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシおよびイソヘキソキシがある。Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシの特別な意味はメトキシ、エトキシおよびプロポキシを含む。窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む五員および六員ヘテロアリール環の特別な意味は、２、３−および４−ピリジル、２−ピラジニル、２−および４−ピリミジニル、３−および４−ピリダジニル、３−、４ −および５−イソチアゾイル、２−、４−および５−オキサゾリル、２−、４− および５−チアゾリル、４−および５−オキサジアゾイル、２−および３−フリル、２−、４−および５−イミダゾリル、並びに２−および３−チエニルを含む。上記環は任意に上記パラグラフ中に挙げた置換基を有することができる。五員および六員ヘテロアリール基のベンズ誘導体（benz derivative）の特別な意味は、上記に示したようにハロまたはＣ₁−Ｃ₆アルキル若しくはアルコキシ基によって置換されることもできる、種々なキノリニル、イソキノリルおよびベンゾチアゾリル基を含む。Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキルの特別な意味はヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−３ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロプ−２−イルおよび１−３ヒドロキシブチルを含む。ＸおよびＹのさらに特別な意味は水素およびハロを含む。Ｃ₁−Ｃ₆アルキルのさらに特別な意味には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびイソブチルを含めたＣ₁−Ｃ₄アルキルがある。Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ（アルコキシ）のさらに特別な意味には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含めたＣ₁−Ｃ₄アルコキシがある。窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む五員および六員ヘテロアリール環のさらに特別な意味は、２、３−および４−ピリジル、３−、４−および５−イソチアゾイル、２−、４−および５−チアゾイル、並びに２−および４−イミダゾイルを含み、これらの環は任意に上記で定義したような置換基によって置換されることができる。五員および六員ヘテロアリール基のベンズ誘導体のさらに特別な意味は、３−キノリル、４−イソキノリニル、２−メトキシ−３−キノリル、２−ベンゾチアゾイルおよび２−ベンズチエニルを含む。Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキルのさらに特別な意味は例えばヒドロキシメチル、１または２ヒドロキシエチル、１−３ヒドロキシプロピルのようなＣ₁−Ｃ₃ヒドロキシアルキルの意味を含む。本明細書で定義するような、ＸとＹの好ましい意味は水素およびクロロであり、水素が最も好ましい。Ｒ¹の好ましい意味は１〜２個の置換基によって置換された六員ヘテロアリール環としてであり、特にＣ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニルによって２−位置において置換された３−ピリジルを含み、この場合にＣ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニルがここに述べる好ましい化合物にキラリティを与える。好ましい化合物は実施例後に示す式Ｉから選択されることができ、好ましい化合物は、式Ｉにおいて、ＸとＹは水素であり、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニルによって２−位置において置換された３ −ピリジルである。特に好ましい化合物は（−）−１−（９，１０−ジヒドロ− ９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（２−エチルスルフィニル−３−ピリジル）ピペリジン−４−オールである。本発明は（−）鏡像異性体が（＋）鏡像異性体よりも過剰に存在する、上記好ましい化合物の鏡像異性体混合物をも含む。Ｘがクロロであり、Ｙが水素である場合には、一般に、９Ｓ，１０Ｓ立体化学が好ましい。立体化学は標準方法によって判定することができ、例えばメトノアントラセン環の９−位置にキラル分割剤（chiral resolving agent）によって酸塩化物を結合させて、ジアステレオマー混合物を製造し、これを次に再結晶によってまたは高性能液体クロマトグラフィー（“ＨＰＬＣ”）によってまたは他のクロマトグラフィー方法によって分離して、純粋なジアステレオマーを製造して、その絶対的立体化学を判定することができる。事情によっては、ジアステレオマー付加物を分別結晶によって分離することもできる。本明細書で製造し、特許請求する化合物は上記ヘテロアリール環上に存在するスルフィド部分のキラル酸化手段によって選択的に製造することができる。本明細書において以下でさらに述べるように、１種類の鏡像異性体が優勢である、鏡像異性体的に富化した混合物を製造するためのスルフィド部分の選択的酸化を再循環方法と組み合わせて、好ましくないスルフィニル鏡像異性体を還元して、再酸化して、追加の所望の化合物を生成することができる。一般に、式Ｉ化合物は本明細書に述べる方法によって容易に得ることができる。アルキルチオ部分を形成してから、キラル酸化および／または再循環操作を実施することができる。式Ｉ化合物の製造方法は次のように進めることができる：（ａ）式ＩＩを有するピペリドンを、例えばＴＨＦのような、非プロトン性溶媒中で式：Ｒ¹Ｌｉの対応化合物によって処理する。リチウム化合物は、式：Ｒ¹ Ｚ（式中、Ｚはハロ基または場合によっては水素である）で示される化合物をＣ₁ −Ｃ₆アルキルリチウム化合物（例えば、ｎ−ブチルリチウム）と−２０〜−１００℃の温度範囲において反応させることによって現場で便利に生成することができる；４−ピペリドンメタノアントラセニル化学種にヘテロアリールアニオンを結合させた後に得られる化合物を中間体（これも本発明の一部である）として用いて、さらに修飾して、式Ｉ化合物を形成し、式Ｉ化合物のＣ₁−Ｃ₄アルキルチオ部分を塩基性化して（アニオンを形成する）、五員および／または六員ヘテロアリール環上の脱離基と反応させる、この場合に得られるメタノアントラセニルアルキルチオ中間体（これも本発明の一部である）を鏡像異性体選択的に酸化する；（ｂ）式ＩＩａの対応アミドを適当な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウムまたはボランジメチルスルフィド錯体）によって処理する；（ｃ）式ＩＩＩ（式中、Ｇは水素である）のアルデヒドを還元剤（例えば、シアノホウ水素化ナトリウム（sodium cyanoborohydride））の存在下で式ＩＶの対応ピペリジンによって処理する；（ｄ）ＸまたはＹのいずれかの意味がＣ₁−Ｃ₆アルコキシであることが好ましい式Ｉ化合物に関しては、式Ｉ（式中、ＸまたはＹがヒドロキシである）の対応化合物を好ましい塩基およびアルキルハライドによって処理して、アルコキシ化合物を形成する。上記工程において得られた化合物を鏡像異性体選択性の酸化剤によって鏡像異性体選択的に酸化して、式Ｉのキラルスルホキシドを製造することができる。本発明の他の態様では、式Ｉ化合物またはその薬剤学的に受容される塩の製造方法であって、式Ｉ化合物（式中、ＸとＹは上記で定義した通りであり、Ｒ¹は上記で定義した通りであるが、但し、式：Ｃ₁−Ｃ₄アルキルＳＯの前記の基の全体すなわちこれらの基の各々は式：Ｃ₁−Ｃ₄アルキルＳを有する）をキラル酸化方法によって酸化して、式：Ｃ₁−Ｃ₄アルキルＳを有する前記基を式：Ｃ₁−Ｃ₄ アルキルＳＯを有するキラルスルホキシドに鏡像異性体選択的に酸化することによって、式Ｉ化合物を得ることを含み；薬剤学的に受容される塩が必要である場合には、生理的に受容されるアニオンを形成する酸または生理的に受容されるカチオンを形成する塩基によって式Ｉ化合物を処理することを含む前記方法を提供する。一般に、酸化は、（以下で挙げるように）例えばチタンアルコキシド（例えば、チタンテトライソプロポキシド）とジアルキルタルトレート（例えば、ジエチルタルトレート）とアルキルヒドロペルオキシド（例えば、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド）との混合物のような、チタン／タルトレート（tartarate）／過酸化物（ペルオキシド；peroxide）の混合物を含む、適当な酸化剤を用いて実施することが好ましい。他の適当な酸化剤には、例えば（Ｓ）−（＋）−ショウノウスルホニルオキサジリジンのようなキラルオキサジリジンと、適当な酵素がある。反応は一般に、不活性な炭化水素溶媒（例えば、トルエン）中で実施し、例えば−７８℃から周囲温度までの範囲に冷却しながら実施することが便利である。有利には、本発明は、Ｘ，ＹおよびＲ¹が下記のように定義される式Ｉ（実施例後の最初の頁に示す）化合物の製造方法に関する：ＸとＹは水素、ハロゲンおよびＣ₁−Ｃ₆アルコキシから独立的に選択される；Ｒ¹は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む五員および六員ヘテロアリール環、およびそれらのベンズ誘導体であって、当該ヘテロアリール環、およびそれらのベンズ誘導体は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル基を有しうるＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、ベンジルオキシ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルアミノカルボニルＣ₁−Ｃ₃アルキル、式：ＣＯＮＲ^cＲ^d（式中、Ｒ^cとＲ^d は水素、２−ピロリジニルおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルから独立的に選択されるか、またはＲ^cとＲ^dはそれぞれが結合する窒素原子と共に、前記窒素原子が唯一のヘテロ原子である五員または六員複素環を形成する）を有するアミノカルボニル、Ｒ^eＳ（Ｏ）_n、Ｒ^fＮＨおよびＲ^gＳ（式中、Ｒ^eとＲ^fは水素およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから独立的に選択され、ｎは０、１または２であり、Ｒ^gはＣ₁−Ｃ₃アルキルカルボニルアミノフェニルおよびジ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから選択される）から選択される１〜２個の置換基を有することができ、五員および／または六員ヘテロアリール環上の置換基の少なくとも１つが式：Ｃ₁−Ｃ₄アルキルＳＯを有するキラルスルホキシドである；前記方法は下記工程を含む：すなわち（ａ）式１４の三環式アルデヒドをビニルエステル（このエステルはビニルーＯ（ＣＯ）（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである）と反応させて、式１６のエタノアントラセンアセトキシアルデヒドまたは同等のＣ₁−Ｃ₄アルキルカルボニルオキシアルデヒドを形成し、これを次にＨ₂Ｏ／アセトン中のＣｒＯ₃／Ｈ₂ＳＯ₄または同等の酸化剤若しくは系によって処理して、１５として示す対応９−カルボン酸または同等のＣ₁−Ｃ₄アルキルカルボニルオキシ酸を形成し、これを次に適当な溶媒（例えば、メチルイソブチルケトン若しくは同等物）中でジアリールホスホリルアジドとトリアルキルアミンとによって処理して、重要な中間体として対応アシル（またはＣ₁−Ｃ₄アルキルカルボニルオキシ）アジドを形成し、これを次にＭＩＢＫまたは同等の溶媒中で加熱して、対応中間体のイソシアネートを形成し、これを次に過剰な水酸化ナトリウム水溶液（還流まで）または同等の塩基およびＨＣｌ水溶液（加熱）または同等の酸によって処理し、アミノアルコール（ＨＣｌ塩または適当な塩として）２０を形成し、これを次にカルボカチオン（carb ocation）中間体を介して環縮小させ（ring contracted）（ジアゾ化プロセスまたはその同等プロセスによる）、ホルミル−メタノアントラセン２２を形成する；或いは、これより好ましくないが、９−カルボン酸１５または同等物をトルエン中でＳＯＣｌ₂、ＤＭＦによって処理して、中間体の酸ハロゲン化物を形成し、これを次にＮａＮ₃（１．５当量）によって処理して、中間体の対応アジドを形成し、これを次に加熱して、分離可能なイソシアネートを形成し、これを次に塩基性化して、アミノアルコール２０（トルエンまたは同等の溶媒から遊離アミンとして単離）を形成する；或いは、中間体のイソシアネートを例えばトルエンまたはその同等物のような溶媒中で酢酸／ＨＣｌ混合物によって酸性化して、第１級アミン２０を形成する；代替え工程で製造された遊離アミンをカルボカチオン中間体を介して環縮小させて、２２を形成することによって、式２２の９−ホルミル−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセンを形成する工程；（ｂ）式２２の化合物を保護４−ピペリドン（保護基はケタールまたは、化学分野に熟練した人々に周知の、他のケトン保護基から選択される）と反応させ、次に還元剤と反応させて、中間体の９−イルメタノールを９−イルメチルに還元して、２２で示される中間体の保護形を形成し、これを次に適当な酸を用いて脱保護して、１１を形成することによって、式１１の４−ピペリドンを形成する工程；（ｃ）Ｒ¹が下記要素：Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル基を有しうるＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、ベンジルオキシ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルアミノカルボニルＣ₁−Ｃ₃アルキル、式：ＣＯＮＲ^cＲ^d（式中、Ｒ^cとＲ^dは水素、２−ピロリジニルおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルから独立的に選択されるか、またはＲ^cとＲ^dはそれぞれが結合する窒素原子と共に、前記窒素原子が唯一のヘテロ原子である五員または六員複素環を形成する）を有するアミノカルボニル、Ｒ^eＳ（Ｏ）_n、Ｒ^fＮＨおよびＲ^gＳ（式中、Ｒ^e とＲ^fは水素およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから独立的に選択され、ｎは０、１または２であり、Ｒ^gはＣ₁−Ｃ₃アルキルカルボニルアミノフェニルおよびジ（Ｃ₁−Ｃ₃ ）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから選択される）から選択される１〜２個の置換基を有することができ、五員および／または六員ヘテロアリール環上の置換基の少なくとも１つがＣ₁−Ｃ₄アルキルチオ求核試薬によって置換されることができる脱離基である、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む五員および六員ヘテロアリール環から選択される五員および六員ヘテロアリール環に等しい式Ｉの中間体化合物を形成する工程；（ｄ）ヘテロアリール環が上記の通りであり、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ部分が脱離基と置換した式Ｉの中間体化合物を形成して、五員および／または六員ヘテロアリール環上の置換基の少なくとも１つが−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）基である式Ｉ化合物を形成する工程；および（ｅ）上記工程（ｄ）で製造された化合物を鏡像異性体選択性の酸化剤と適当な条件下で反応させて、式Ｉ化合物を形成する工程を含む。上記方法で製造され、本発明の薬剤組成物に用いられる、好ましい化合物は（ −）−１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−２−エチルスルフィニル−３−ピリジル）ピペリジン−４−オールの結晶形である。この好ましい結晶質化合物は１８５〜１８６℃の融点を有し、［ａ］−１０６°（メタノール中で、ｃ＝１．０）の比旋光度を有することを特徴とする。上記の好ましい鏡像異性体は抗精神病薬として好ましく用いられる。ヒト患者における精神病の治療に（−）−１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０ −メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−２−エチルスルフィニル−３− ピリジル）ピペリジン−４−オールの結晶形を用いることは、特許請求する発明の１つの態様（feature）である。ヒト患者における精神病の治療に（−）−１ −（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）− ４−２−エチルスルフィニル−３−ピリジル）ピペリジン−４−オールの結晶形を用いることは、この結晶質化合物がＤ１／Ｄ２ドパミン受容体および５ＨＴ２セロトニン受容体のアンタゴニストであることを特徴とする、特許請求する発明の１つの態様である。この均衡のとれたプロフィルは、抗精神病効力が達成され、Ｄ２受容体アンタゴニズムに関連した副作用が最小になるので、改良された臨床プロフィルを予想させる。結晶質（−）−１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン− ９−イルメチル）−４−２−エチルスルフィニル−３−ピリジル）ピペリジン− ４−オールの好ましい製造方法は特許請求する発明の１態様であり、下記工程を含む：すなわち（ａ）スキーム１に１４（ＸおよびＹ＝Ｈ）として示す三環式アルデヒドを密封管中で１８０℃において酢酸ビニル（＞１当量）と反応させて、式１６のエタノアントラセンを形成し、これを次にＨ₂Ｏ／アセトン中でＪｏｎｅｓ試薬（ＣｒＯ₃／Ｈ₂ＳＯ₄）によって処理して、対応９−カルボン酸１５を形成し、これを次にメチルイソブチルケトン中で＞８０℃でジフェニルホスホリルアジド（＞１当量）とトリエチルアミンとによって処理して、対応アセトキシアジドを形成し、これを次にＭＩＢＫまたは同等の溶媒中で加熱して、対応中間体のイソシアネートを形成し、これを次に過剰な水酸化ナトリウム水溶液（還流まで）または同等の塩基およびＨＣｌ水溶液（加熱）または同等の酸によって処理し、２０（ＸおよびＹ＝Ｈ）として示すアミノアルコールを形成して、ＨＣｌ塩として単離して、これを次にカルボカチオン中間体を介して環縮小させ（Ｈ₂Ｏ中のＮａＮＯ₂／ＨＯＡｃを用いるジアゾ化による）、２２（ＸおよびＹ＝Ｈ）を形成する；或いは、中間体のイソシアネートを例えばトルエンのような溶媒中で酢酸／ＨＣｌ混合物によって酸性化して、アミノアルコール２０を形成し、これをカルボカチオン中間体を介して環縮小させて、２２を形成することによって、９−ホルミル−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセンを形成する工程；（ｂ）式２２の化合物を保護４−ピペリドン（保護基はケタールから選択される）と反応させ、次に、ホウ素還元剤から選択される還元剤と極性溶媒中で反応させて、中間体の保護形を形成し、これを次に適当な酸を用いて脱保護して、ＩＩを形成することによって、式ＩＩの４−ピペリドンを形成する工程；（ｃ）式ＩＩ化合物を、２−フルオロピリジンとＬＤＡとの反応によって形成されるアニオンと反応させることによって、Ｒ¹が２−フルオロ−３−ピリジルに等しい式Ｉの中間体化合物を形成する工程；（ｄ）ＥｔＳＨを１−メチルピロリドンまたは同等物から選択される適当な溶媒中で水酸化ナトリウムまたは適当な塩基によって処理することによって得られるチオレートアニオンを上記工程（ｃ）で製造された化合物と反応させることによって、Ｒ¹が２−エチルチオ−３−ピリジルに等しい式Ｉの中間体化合物を形成する工程；および（ｅ）上記工程（ｄ）で得られた１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（２−エチルチオ−３−ピリジル）ピペリジン−４−オールを乾燥されていないトルエンまたは同等な溶媒中のジエチルＤ−タルトレートの冷却溶液、チタンテトライソプロポキシドおよびｔ−ブチルヒドロペルオキシドによって処理して、鏡像異性体的に富化したエチルスルフィニル混合物を形成して、これを次に例えばＭｅＣＮまたは同等物のような、適当な溶媒中で再結晶して、純粋な（−）鏡像異性体を形成する工程を含む。したがって、本発明のさらに他の態様では、１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（２−エチルチオ−３−ピリジル）ピペリジン−４−オールをトルエン（好ましくは、乾燥されていない）または同等な溶媒中のジエチルＤ−タルトレートの溶液（好ましくは、冷却）、チタンテトライソプロポキシドおよびｔ−ブチルヒドロペルオキシドによって処理して、鏡像異性体的に富化したエチルスルフィニル混合物を形成して、これを次に、好ましくは、例えばＭｅＣＮまたは同等物のような、適当な溶媒中で再結晶して、純粋な（−）鏡像異性体を形成することを含む結晶質（−）−１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４− ２−エチルスルフィニル−３−ピリジル）ピペリジン−４−オールの製造方法を提供する。例えば上記操作のような操作のために必要な出発物質が、商業的に入手可能でない場合には、標準的な合成有機化学テクノロジーによって、または合成化学系列において類似の化合物を製造するために用いられる周知方法から製造することができる。例えば、式：Ｒ¹Ｚを有する化合物はＢｒａｎｄｓｍａ等，ＰｒｅｐａｒａｔｉｖｅＰｏｌａｒＯｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＩ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ（１９８７）に記載されている方法と同様な方法によって製造することができる。以下の考察では、種々な、標準的な化学略号と頭字語とを用いている。例えば、Ｅｔはエチルであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、^tＢｕはｔｅｒｔ−ブチルであり、ＲＴは室温であり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、Ｍｅはメチルであり、Ｃｂｚはカルボベンジルオキシであり、Ｐｈはフェニルである。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬またはアルキルリチウム化合物を述べる場合に、Ｚは例えばクロロのようなハロ基である。本発明による化合物を製造するための一般的な中間体は式ＩＩＩの酸（Ｇはヒドロキシルである）または酸ハロゲン化物（Ｇは例えばクロロのようなハロ基である）である。この中間体は、実施例後に説明するような、スキーム１に示すように製造することができる。式１０のアントラキノンを亜鉛とアンモニア水溶液とによって式１２の対応アントラセンに還元することができる。次に、アントラセン１２をオキシ三塩化リンとＮ−メチルホルムアニリドとによって対応９−アルデヒド１４に転化することができる。アルデヒド１４と酢酸ビニルとの反応（ＤｉｅｌｓＡｌｄｅｒ反応）は架橋化合物１６を生ずることができ、これを次に三酸化クロムによって酸化して（硫酸の存在下）、対応酸１８を得ることができる。酸１８を次に塩化チオニルによって連続的に処理して（例えば、トルエン中で）、対応９−酸塩化物を製造し、次にアジ化ナトリウムによって処理して（例えば、水とアセトンとの混合物中で）、対応９−アシルアジドを製造した後に、加熱して（例えば、トルエン中で）、対応イソシアネートに転位させ、次にアルカリ金属水酸化物（例えばエタノールのようなアルコール中）によって処理して、アセチル基を開裂してヒドロキシにし、イソシアネートを加水分解してアミノにし、それによってアミン２０を生成する。次に、アミン２０を亜硝酸アルカリ金属（例えば、酢酸中の亜硝酸ナトリウム）によって処理して、環縮小させ、それによって式２２の９−アルデヒドを生成する。次に、アルデヒド２２を硫酸の存在下で、例えば三酸化クロムによって酸化して、式２４の対応酸（Ｇがヒドロキシである式ＩＩＩの酸に対応）を生成することができる。酸２４をハロゲン化チオニル（塩化チオニル）またはハロゲン化（塩化）オキサリルによって処理して、例えば酸塩化物のような対応９−酸ハロゲン化物を得ることができる。２，７−ジハロ置換メタノアントラセンが望ましい場合には、これを下記一般的な方法によって製造することができる。２−位置において所望のハロ置換基によって一置換した未分割酸２４（または光学的に富化した二置換生成物が望ましい場合には分割した）をハロゲン化チオニルと反応させて、対応９−酸塩化物を製造する。これを次に例えばメタノールまたはエタノールのような低級アルコールと反応させて、９−アルキルエステルを得ることができる。この２−ハロエステルを不活性ガス（例えば、窒素）雰囲気下で、例えば無水トリフルオロ酢酸と硝酸アンモニウムとの組合せのような、適当なニトロ化剤（nitrating agent）との反応によって７−位置においてニトロ化することができる。この反応は一般に２−ハロ−６または７−ニトロ位置異性体の混合物を生成し、この混合物は通常の分離方法によって分離することができる。２−ハロ−７−ニトロ異性体を例えば塩化第１スズのような適当な還元剤によって、対応７−アミノ−２−ハロ化合物に還元することができ、これをさらに、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルのようなジアゾ化剤との反応と、その後のハロゲン化第２銅による処理とによって対応２，７−ジハロアルキルエステルに転化することができる。このエステルを次に、適当な塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物）によって開裂して、対応２，７−ジハロ置換酸を得ることができる。酸素化置換メタノアントラセンが望ましい場合には（例えば、２−ハロ−７− アルコキシ）、これを上記７−アミノ−２−ハロ化合物から出発して製造することができる。アミンを例えば亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルのようなジアゾ化剤によって処理した後に、例えばトリフルオロ酢酸のような、適当な酸の塩によって処理する（塩は、例えば、溶媒としてのトリフルオロ酢酸中の炭酸カリウムによって形成される）。生じるトリフルオロアセテートを次に通常の手段によって加水分解し、対応Ｃ₁−Ｃ₆アルキルハライドの存在下での塩基による処理によってＣ₁ −Ｃ₆アルキル基を酸素に結合させることができる。式ＩＩＩの酸ハロゲン化物（Ｇはハロである）を例えばトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）のような塩基の存在下で式ＩＶのピペリジンによって処理することによって、式ＩＩａのアミドを製造することができる。スキーム２で説明するように、式３２の対応ヒドロキシピペリジンを（１）硫酸の存在下で、例えばアセトンのような適当な溶媒を用いた三酸化クロムによる；（２）例えばトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）のような塩基の存在下で、例えば塩化メチレンとＤＭＳＯとの組合せのような適当な溶媒を用いた三酸化硫黄−ピリジン複合体による；または（３）例えばトリアルキルアミンのような塩基による、例えば塩化メチレンのような溶媒を用いる処理を伴う、塩化オキサリルとＤＭＳＯとの組合せによるような、適当な酸化剤を用いた、式３２の対応ヒドロキシピペリジンの酸化によって、スキーム２に説明するように、式ＩＩのピペリドンを製造することができる。式３２のヒドロキシピペリジンはスキーム２に説明する経路のいずれかによって製造することができる。９−アルデヒド２２を４−ヒドロキシピペリジンとシアノホウ水素化ナトリウムとによって直接処理して、対応アミン３２を得ることができる。或いは、９−アルデヒド２２を最初に酸化して、既述したような対応９−酸塩化物に転化し、次に過剰量のまたは例えばトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）のような塩基を添加した、４−ヒドロキシピペリジンによって処理して、対応アミド３０を得ることができる。次に、ジエチルエーテルまたはＴＨＦ中のＬＡＨによるアミド３０の還元を実施して、ヒドロキシピペリジン３２を得ることができる。式ＩＶを有するピペリジンはスキーム３に示すように合成することができる。４−ヒドロキシピペリジン５０をカルボベンジルオキシクロリド（Ｃｂｚ−Ｃｌ）または他の適当な保護基と、例えばＥｔ₃Ｎのような塩基の存在下で、反応させて、ピペリジノ窒素を保護して、対応１−（カルボベンジルオキシ）ピペリジン−４−オール５２を得ることができる。塩化オキサリルとＤＭＳＯとによるピペリジン−４−オール５２の酸化と、その後の塩基による、例えば塩化メチレンのような溶媒中での処理は対応する保護４−ピペリドン５４を生成する。ピペリドン５４を有機リチウム化合物Ｒ¹Ｌｉ（式中、Ｒ¹は上記で定義した通りである）またはＧｒｉｇｎａｒｄ試薬Ｒ¹ＭｇＺによって、−２０〜−７０℃の温度において例えばＴＨＦまたはジエチルエーテルのような溶媒中で処理して、対応保護ヒドロキシピペリジン５６を得ることができる。５６は例えばエタノールのような溶媒中で炭素担体付きパラジウム触媒（例えば、１０％Ｐｄ／Ｃ）とシクロヘキセンとによる処理によって容易に脱保護して、式ＩＶの所望のヒドロキシピペリジンを生成することができる。上記および本明細書に記載する合成方法のための物質の多くは商業的に入手可能であるおよび／または合成文献に広く報告されている。本発明の好ましいキラルスルホキシドの先駆体として用いられるＣ₁−Ｃ₄アルキルチオ誘導体は、次の基本的方法によって容易に製造することができる。例えば、適当な溶媒（例えばＴＨＦ）中の１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピペリジン−４−オール［２−フルオロピリジンのアニオンと１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピペリドンおよび臭化リチウムとの反応から製造される］の溶液に、フルオロ基を置換するＣ₁ −Ｃ₄アルキルチオ化合物のナトリウム塩を加える。アルキルチオール酸ナトリウムはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオール化合物および水素化ナトリウムから標準条件下で容易に製造される。アルキルチオレートと、２−フルオロ誘導体との反応を還流下で少なくとも約３時間進行させ、続いて、水中に注入することによってクエンチする。水相をエーテルまたは他の適当な有機溶剤によって抽出して、生ずる生成物を例えばフラッシュクロマトグラフィーのような、適当なクロマトグラフィー手段によって精製して、１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（２−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ−３−ピリジル）ピペリジン−４−オール化合物を得る。このようにして製造される、好ましい化合物は２−エチルチオ誘導体である。もちろん、本明細書で開示するような、適当なフルオロ置換ヘテロアリール化合物をアルキルチオレート塩と反応させて、特許請求するキラルスルホキシドの適当な先駆体を製造することができる。上記２−エチルチオ誘導体または本明細書で開示する、他のＣ₁−Ｃ₄アルキルチオ誘導体を次に鏡像異性体選択的に酸化して、所望の、生物学的に活性なドパミン受容体アンタゴニストを形成することができる。所望のアルキルチオ化合物の選択的酸化方法は次のように進行させることができる。例えば乾燥（無水）トルエンのような、適当な溶媒中の（−）−ジエチルＤ−タルトレートの冷却溶液（−２０℃）に、窒素雰囲気下で、チタンテトライソプロポキシドを滴加する。この混合物を約５分間撹拌し、例えば一度に加える１−（９，１０−ジヒドロ −９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（２−エチルチオ− ３−ピリジル）ピペリジン−４−オールのようなアルキルチオ誘導体を次に加える。反応を上記温度に約２５分間維持し、次に約−７８℃に冷却してから、新たに乾燥させたｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ややモル過剰量で）をシリンジで添加する。反応を数時間（約３時間）かけて−１５℃に温度上昇させ、次に撹拌せずに１５度フリーザーに約１８時間入れる。次に、水酸化ナトリウム水溶液（約１Ｎ）を加えて、反応をクエンチする。次に、懸濁液を塩化メチレンによって希釈し、混合物をケイソウ土に通して濾過する。処理（work up）後に、生成物を例えばフラッシュクロマトグラフィーのようなクロマトグラフィー手段によって精製して、（＋）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニルメタノアントラセニル化合物対（ −）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニルメタノアントラセニル化合物の鏡像異性体比が約１：３．７（鏡像異性体のＨＰＬＣ分析によって測定）であるキラルスルホキシドの鏡像異性体混合物を得る。例えば熱トルエンのような、適当な溶媒中での生成物混合物の再結晶は母液中で（−）−鏡像異性体が優勢であり、１：９９の比を有する鏡像異性体混合物を生じる。母液の結晶化は結晶質固体として純粋な（−）−鏡像異性体を生じる。スキーム４はそれぞれのスルフィニル化合物を形成する、ピリジルエチルチオ化合物またはヘテロアリール（ｈｅｔ）Ｃ₁−Ｃ₄ アルキルチオ化合物の特有のキラル酸化を示す。スキーム４において、ｈｅｔはＲ¹に関して本明細書で定義するような、五員または六員ヘテロアリール環を意味する。このようにして製造される好ましい鏡像異性体は１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（２−エチルスルフィニル−３−ピリジル）ピペリジン−４−オールである。それ故、本発明は、キラルスルフィニルメタノアントラセニル化合物の製造方法であって、（ａ）式Ｉ化合物［式中、ＸとＹおよびＲ¹は上記で定義した通りであるが、この場合にＲ¹はＣ₁−Ｃ₄アルキルチオ部分を含む］を（１）チタン／タルトレート／過酸化物または（２）キラルオキサジリジンから選択される（ｂ）不斉（asymmetr ic）酸化剤と反応させ、この反応を鏡像異性体選択的に進行させて、式Ｉ酸化物のキラル鏡像異性体混合物を製造することを含む方法に関する。本発明はまた、上述したような工程の他に、式Ｉの鏡像異性体的に純粋なスルフィニル鏡像異性体を得るための追加の再結晶工程をさらに含む方法にも関する。もちろん、本発明は、ヘテロアリール置換基の少なくとも１つがキラルスルフィニル部分であり、他のキラル置換基が本明細書で定義するようなヘテロアリール基上にまたはメタノアントラセニル核上に存在するような、生成するジアステレオマー混合物をも包含する。本発明の方法は有意な鏡像異性体的過剰（enantiomeric exces s）を生じるため、本発明は鏡像異性体のメタノアントラセニルスルホキシドの新規な製造方法に関する。固有の式を有するアリール−アルキルスルフィドをスルホキシドに不斉酸化する方法は、一般的に、Ｐｉｔｃｈｅｎ等のＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８４，１０６，８１８８〜８１９３に述べられている。オキサジリジン方法はＤａｖｉｓ等のＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８２，１０４，５４１２に一般的に述べられている。本明細書に開示する方法は、複雑なメタノアントラセニルアルキルスルフィドのキラルスルフィド酸化に関する。適当な条件下で使用可能な、他のキラル酸化方法には、酵素手段（クロロペルオキシダーゼによる）またはウシ血清アルブミンの存在下での酸化がある。鏡像異性体比は、特定のヘテロアリール部分に依存しても変化しうる。本発明はまた、好ましくないスルホキシドをスルフィドに再び還元して、これを好ましい鏡像異性体またはジアステレオマーに付加的に鏡像異性体選択的に酸化するように用意する方法にも関する。例えば、（ａ）１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ−３−ヘテロアリール）ピペリジン−４−オール誘導体のような化合物は、対応Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル−３−ヘテロアリール誘導体を例えば亜鉛ダスト／四塩化チタンのような、適当な還元剤によって還元することによって合成することができる。このようにして再循環させる好ましい化合物は、還元後に１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル） −４−（２−エチルチオ−３−ピリジル）ピペリジン−４−オールを生成するような、（＋）−１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９ −イルメチル）−４−（２−エチルスルフィニル−３−ピリジル）ピペリジン− ４−オールのラセミ化合物または（＋）−１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０ −メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（２−エチルスルフィニル−３ −ピリジル）ピペリジン−４−オールを含む物質である。有利には、この化合物を次に、追加の（−）−鏡像異性体を形成するための、本明細書に述べる鏡像異性体選択的方法によって酸化する。それ故、本発明はＣ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニルメタノアントラセニル化合物の特定の鏡像異性体またはジアステレオマーを選択的酸化と再循環操作とによって製造する選択的二重方法に関する。この方法は例えば好ましい（−）−１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（２−エチルスルフィニル−３−ピリジル）ピペリジン−４−オール化合物のような、Ｄ１／Ｄ２ドパミン受容体アンタゴニストとして有用である、特定の鏡像異性体またはジアステレオマーを生ずる。この化合物は、例えば精神病のような障害の治療を必要とする患者において改良された臨床治療プロフィルを一般に示すことができる、意外に改良されたＤ１／Ｄ２比を有する。この化合物のＤ１受容体アンタゴニスト活性はそのＤ２受容体アンタゴニスト活性に近いため、慣習的な抗精神病薬を凌駕する改良された臨床プロフィルを予測させる、均衡のとれたＤ１／Ｄ２プロフィルを生じる。意外にも、（ −）−鏡像異性体は同じ化学式のラセミ化合物を凌駕する改良されたＤ１／Ｄ２プロフィルを有する。適当な薬剤学的に受容される塩の例は、生理的に受容されるアニオン、例えば、トシレート、メタンスルネート、アセテート、タルトレート、シトレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、フマレート、マレエート、α−ケトグルタレートおよびα−グリセロホスフェートを生成する酸によって形成される有機付加塩である。例えば、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩および塩酸塩のような、適当な無機塩を形成することもできる。薬剤学的に受容される塩は、例えば、式ｉ化合物を適当な酸と反応させて、薬剤学的に受容される塩を得るような、技術上周知の標準方法によって得ることができる。精神病または、本明細書で挙げるような、他の神経学的障害に用いる場合には、式Ｉ化合物または、好ましくは、化合物（−）−１−（９，１０−ジヒドロ− ９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（２−エチルスルフィニル−３−ピリジル）ピペリジン−４−オールを用いることが好ましい。この化合物を薬剤学的に受容されるキャリヤーまたは希釈剤と混合して、薬剤有効量で治療を必要とする患者に投与することができる。選択される特定の組成は所望の投与経路に依存する、または所望の投与経路に適合させることができる。もちろん、これらの適当な薬剤組成物は本明細書で開示する本発明の他の態様である。これらの組成物は慣習的な方法を用いて、慣習的な製薬的結合剤、賦形剤、フィラー (filler)、不活性成分、崩壊剤等を混合することによって製造することができる。本明細書で開示する活性化合物および／または薬剤組成物は、好ましい投与経路に依存して、種々な投与形で製造することができる。経口投与形は錠剤、カプセル剤、溶液または懸濁液を含むことができる。静脈内、のう内（intravesicul ar）、皮下、筋肉内注射または注入投与形は、滅菌溶液または滅菌懸濁液の形状であることができる。直腸投与が必要である場合には、座薬組成物を製造することができる。本発明の範囲内の溶解性塩に関しては、経口投与が好ましい投与経路である。本発明の範囲内の低溶解性（the less soluble）の遊離アミン形または非塩形は、活性成分が治療を必要とする患者に数日間または他の適当な期間にわたって徐々に放出される徐放性製剤またはデポー（DEPOT）製剤として投与される。それ故、本発明は本明細書に開示する活性化合物の治療有効量を経口またはデポー投与手段によって投与する方法にも関する。徐放性製剤および薬物投与手段は一般的に、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅに述べられている。５ＨＴ２セロトニン、Ｄ１およびＤ２ドパミンアンタゴニストの治療的血漿濃度を与えることができる徐放性を有する、長時間作用性投与形が精神病の治療において必要とされている。上記活性成分を含むデポー製剤は移植（例えば、皮下、経皮または筋肉内）によってまたは筋肉内注射によって投与することができる。それ故、これらの製剤には、例えば、適当なポリマー物質若しくは疎水性物質（例えば油中エマルジョン）または難溶性塩のような、薬剤賦形剤を配合することができる。デポー製剤の投与量は長期間にわたって前記Ｄ１／Ｄ２／５ＨＴ２アンタゴニストの薬剤有効量を投与するように選択される。治療を必要とする患者に投与される式Ｉ化合物の用量は、特定の患者、かれらの容体の重症度、かれらの体重および特定の生化学に依存して必然的に変化する。当該技術分野に通常に熟練した臨床家または医師は本明細書に述べる範囲からおよび患者の特別な特徴から、適当な投与形を容易に判定することができる。一般に、式Ｉ化合物は治療を必要とする患者（例えば、ヒト）に薬剤有効量が摂取されるように投与することができ、この投与量は一般に約０．０１〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲内である。薬物を筋肉内に投与する場合には、約０．０１〜約５ｍｇ／体重ｋｇの範囲内で投与する。薬物を経口投与する場合には、約０．１〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲内で投与する。式Ｉ化合物をこれと禁忌ではない他の治療剤若しくは予防剤および／または薬剤と同時投与可能であることは当業者に明らかであろう。式Ｉ化合物はＤ１とＤ２の両方のドパミン受容体のアンタゴニストであり、それ故、抗精神病薬として有用である。さらに、式Ｉ化合物は５ＨＴ２セロトニン受容体アンタゴニストとして有用であり、したがって、抗精神病薬としてさらに有用である。それ故、これらの化合物は有意なセロトニンアンタゴニスト活性並びに均衡のとれたＤ１／Ｄ２プロフィルを有する。Ｄ１とＤ２及び５ＨＴ２アンタゴニズムは以下に述べるような標準試験によって実証することができる。例えば、［³Ｈ］−スピペロン（spiperone）結合のアンタゴニズム及び／又はアポモルフィン誘導クライミング及びスイミングのアポモルフィン誘導破壊のアンタゴニズムのような標準試験によって、Ｄ２アンタゴニズムを実証することができる。他の試験は以下で説明する。下記はＤ１、Ｄ２及び５ＨＴ２受容体に対する本発明の化合物のアンタゴニズムの非限定的な例であり、改良され、均衡のとれた受容体アンタゴニズムプロフィルを明確に実証する。試験ＡドパミンＤ−１、ドパミンＤ−２及びセロトニン５ＨＴ２受容体に対する化合物のアフィニティを数量化するために用いる受容体結合分析をＳａｌｌｅｒとＳａｌａｍａ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２３６，７１４頁，１９８６）と、Ｓａｌｌｅｒ等（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５３，１１６２頁，１９９０）にしたがって、僅かな改良を加えて実施した。簡単に説明すると、ドパミンＤ−１結合分析は１２０ｍＭＮａＣｌと、５ｍＭＫＣｌと、２ｍＭＣａＣｌ₂と、１ｍＭＭｇＣｌ₂とを含む５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４）（１．０ｍｌ）と、ラット線条からの３ｍｇ組織からの膜と、０．３ｎＭ［³Ｈ］ＳＣＨ２３３９０との中において、３７℃で１５分間実施した。ドパミンＤ−２結合分析は４０ｎＭケタンセリン（ketanserin）を含む５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．７）（１．０ｍｌ）と、ラット線条からの4ｍｇ組織からの膜と、０．１ｎＭ［³Ｈ］スピペロンとの中において、３７℃で１５分間実施した。セロトニン５ＨＴ２結合分析は、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．７）（１．０ｍｌ）と、ラット前頭皮質からの５ｍｇ組織からの膜と、０．１ｎＭ［³Ｈ］ケタンセリンとの中において、３７℃で１５分間実施した。全ての分析反応はＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂフィルター上での急速濾過によって停止させた。フィルター上の放射能をシンチレーション計数によって測定した。Ｄ−１，Ｄ−２及び５ＨＴ２分析に関する非特異的結合は、それぞれ、１ μＭＳＣＨ２３３９０、ブタクラモル（butaclamol）又はケタンセリンの存在下での結合活性と定義し、全結合から控除して、特異的結合を算出した。各分析は最低３回３通りに実施した。ＩＣ₅₀値をデータのｌｏｇｉｔ−ｌｏｇ変換の最小自乗回帰から算出した。Ｋｉ値は下記式：Ｋｉ＝ＩＣ₅₀／（Ｌ＋Ｋｄ）［式中、Ｌ＝分析に用いたリガンド濃度、Ｋｄ＝飽和実験から算出したラジオリガンド（radioligand）の平衡解離定数］を用いて、測定値から計算した。例えばラセミ１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（２−エチルスルフィニル−３−ピリジル）ピペリジン−４−オールのＫｉ値は、Ｄ−１，Ｄ−２及び５ＨＴ２受容体に関して、それぞれ、１１８ｎＭ、１０ｎＭ及び２１ｎＭであった。上記化合物の純粋な（約１００％）左旋性異性体は１３ｎＭ，４２ｎＭ及び３９ｎＭを示した。試験Ｂ体重約２０ｇの雌Ｓｗｉｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒマウスを約２４時間絶食させてから、種々な用量のビヒクル又は供試剤をある範囲の用量にわたって経口投与した（処理群につきＮ＝２０マウス）。３０分間後に、これらのマウスにアモルフィンＨＣｌを１．２５ｍｇ／ｋｇの割合でｓｃ（皮下）投与し、クライミングケージ（climbing cage）に入れた。クライミングケージは横９ｃｍ、奥行き１５ｃｍ、高さ３０ｃｍであった。１つの壁は１ｃｍ間隔を置いた水平な横木２７個を有した。アポモルフィン投与の３０分間後に、各マウスを１分間連続的に観察して、マウスの前足が達した最高及び最低の横木を記録した。これらの２つのスコアの平均値をそのマウスのスコアとして用いた（最高スコアと最低スコアは、それぞれ、２７と０であった）。１分間のクライミング観察期間の直後に、各マウスを円形のスイミングタンクに２分間入れ、スイム数（number of swim）を計数した。タンクの高さは１５ｃｍであり、直径は２８ｃｍであった。直径１０．５ｃｍ、高さ１７ｃｍの円形物体をタンクの中心に入れて、８．７５ｃｍ幅の環状スイミング路を作成した。水レベルは５．５ｃｍであり、水を室温に維持した。タンクの床と側面に１８０度間隔を置いてマークを付けた。“スイム”は各回、一方のマークから他方のマークまで泳いだマウスを数えた。オーバーヘッドミラーを介してマウスを観察し、１８０度スイム数を各マウスについて記録した。この試験において活性は一定量の供試化合物におけるスイミングスコアの増加を伴う、クライミングスコアの減少によって実証された。結果はクライミングとスイミングとに関してＥＤ₅₀、すなわち、クライミングが５０％低下する用量及びスイミングが５０％増加する用量として表す。クライミングとスイミングとに関する典型的な結果はそれぞれ、上記ラセミ化合物に関して０．５４及び１．７ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ：経口投与）のＥＤ₅₀であり、純粋な左旋性異性体に関して１．３及び１．６ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ）のＥＤ₅₀であった。試験ＣＰｅｒｅｓｅ等の方法（ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，４９４，２８５頁，１９８９）に従って、実験の少なくとも１か月前に、ナトリウムペントバルビタール麻酔下の雄ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットの左黒質に、０．１ｍｇ／ｍｌアスコルビン酸を含む生理食塩水（２μｌ）中に溶解した６−ヒドロキシドパミン（１０μｇ）を注射した。Ｂｒｅｇｍａからの走固性座標（stereotaxic coordinate）は：ＡＰ−５．２、Ｌ＋２．０、Ｖ−７．５であった。イプシヴァーシブ（ipsiversive）及びコントラヴァーシブ（contraversive）回転挙動をプレキシグラスシリンダー回転計（ＣｏｌｕｍｂｕｓＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ；Ｒｏｔａ−Ｃｏｕｎｔ−８）を用いて監視し、５分間内に行われた回転数を薬物効果の全期間にわたって記録した。Ｌ−ＤＯＰＡ（５０ｍｇ／ｋｇ；ｉｐ；ｔ＝０）とベンズエルアジド（benzerazide）（３０ｍｇ／ｋｇ；ｉｐ；ｔ＝−１５分間）とに反応して、＞５００対側性回転／注射後２．５時間を示した動物をさらに試験するために用いた。ドパミンＤ−１選択性アゴニスト，ＳＫＦ３８３９３によってコントラヴァーシブ回転挙動も用量依存性に誘導された。上記ラセミ化合物と、９５％純粋な各異性体とによる、限界下（subthreshold）用量のＳＫＦ３８３９３誘導サークリング（circling）挙動のアンタゴニズムを試験した。ＳＫＦ３８３９３とラセミ化合物又は９５％純粋異性体とを同時に（ｔ＝０）投与し、回転挙動を６０分間観察した。上記ラセミ化合物が３．９５ｍｇ／ｋｇ（ｉｐ）のＩＣ₅₀値（ＳＫＦ３８３９３誘導回転の５０％抑制を生じた薬物濃度）を有することと、上記ヘテロアリールＣ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル種類の要素（９５％純粋なＣ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル左旋性異性体）が１．９８ｍｇ／ｋｇ（ｉｐ）のＩＣ₅₀値を有することが判明した。試験Ｄ体重６０〜１２０ｇの雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを約２４時間絶食させてから、ビヒクル又は供試剤をある範囲の用量にわたって経口投与した（処理群につきＮ＝９ラット）。３０分間後に、これらのラットにキパジンジマレエートを２．５ｍｇ／ｋｇ（ｉ.ｐ.：腹腔内）投与し、プレキシグラス室に個別に入れた。キパジン投与の５分間後に、頭部痙攣数を１５分間計数した。薬物処理群対ビヒクル処理群の平均頭部痙攣数と抑制率％とを算出することによって結果を分析し、ＥＤ₅₀値、すなわち頭部痙攣スコアの５０％減少が生ずる用量として報告する。この試験における典型的な結果はラセミ化合物作用剤に関する０．６１ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ）のＥＤ₅₀と、純粋な異性体（１００％）に関する１．３８ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ）のＥＤ₅₀とであった。次に、本発明を以下の非限定的な合成例によって説明する、実施例中、他に指示しないかぎり、下記のように定める：（ｉ）温度は摂氏度（℃）で記載し；操作及び／又は操作は室温又は周囲温度において、すなわち１８〜２５℃の範囲内の温度において実施した；（ii）溶媒の蒸発は回転蒸発器を用いて減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）、６０℃までの浴温度によって実施した；（iii）フラッシュクロマトグラフィーは、ＭｅｒｃｋＫｉｅｓｅｌｇｅｌ（Ａｒｔ９３８５）又はＢａｋｅｒＦｌａｓｈＳｉｌｉｃａＧｅｌ上で実施した；；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＡｎａｌｔｅｃｈ（米国，デラウェア州，ニューワーク）から入手可能な、Ａｎａｌｔｅｃｈ０．２５ｍｍシリカゲルＧＨＬＦプレート（Ａｒｔ２１５２１）上で実施した；（iv）本明細書で述べるキラル化学種(species)の鏡像異性体純度判定の分析のための高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は２５ｃｍｘ４．６ｍｍＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ又は１５ｃｍｘ４．６ｍｍＵｌｔｒｏｎＯｖｏｍｕｃｏｉｄカラム（ＪＴＢａｋｅｒ社から入手可能）上で実施した；大抵の反応及び最終生成物に関するＨＰＬＣ分析は２５ｃｍｘ４．６ｍｍＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌＬＣ−８−ＤＢ、２５ｃｍｘ４．６ｍｍＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌＬＣ−１８ −ＤＢカラム（Ｓｕｐｅｌｃｏ）米国，ペンシルバニア州，ステートカレッジから入手可能）又は２５ｃｍｘ４．６ｍｍＺｏｒｂａｘＲＸカラム上で実施した。（ｖ）一般に反応経過はＴＬＣ及び／又はＨＰＬＣによって追跡し、反応時間は例示のためにのみ記載する；融点は未修正であり、（ｄ）は分解を意味する；記載した融点は上記のように製造した物質に関して得た融点である；多形現象は幾つかの製造において異なる融点を有する物質の単離を生ずる；（vi）融点は未修正であり、（ｄｅｃ）は分解を意味する；記載した融点は上記のように製造した物質に関して得た融点である；多形現象は幾つかの製造において異なる融点を有する物質の単離を生ずる；最終生成物は満足できる核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有し、ＴＬＣによって実質的に純粋であった；（vii）全ての最終生成物はＴＬＣ及び／又はＨＰＬＣによって本質的に純粋であり、満足できる核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルと微量分析データを有した；（viii）収率は例示のためのみ記載する；（ix）減圧は絶対圧力（パスカル（Ｐａ））として記載し、他の圧力はゲージ圧力（バール）として記載する；（ｘ）化学記号はそれらの通常の意味を有し；下記略号をも用いている：ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｍｐ（融点）、Ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｉｎ（分）、ｈ（時間）；（xi）溶媒比は容量：容量（ｖ／ｖ）として記載する；実施例実施例１−方法Ａ（−）−１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（２−エチルスルフィニル−３−ピリジル）ピペリジン−４− オール（酸化に基づくチタン／タルトレート／ヒドロペルオキシド）乾燥トルエン（４２５ｍｌ）中の（−）−ジエチルＤ−タルトレート（１８．５５ｇ，９０．５ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−２０℃）に、窒素雰囲気下で、チタンテトライソプロポキシド（１４．４７ｍｌ，４５．２５ｍｍｏｌ）を滴加した。５分間撹拌後、固体１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（２−エチルチオ−３−ピリジル）ピペリジン−４ −オール（２０．０ｇ，４５．２５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この溶液を−２０℃において２５分間維持し、−７８℃（ドライアイス／アセトン）に冷却してから、新たに乾燥させたｔ−ブチルヒドロペルオキシド（９０％，５．２８ｍｌ，４７．５ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴加した。フラスコを３時間にわたって−１５℃に温度上昇させ、撹拌を止め、反応容器を−１５℃フリーザーに１８時間入れた。反応を水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ，４００ｍｌ）の添加によってクエンチした(quenched)。懸濁液を塩化メチレン（５００ｍｌ）によって希釈し、生じた混合物をケイソウ土を通して濾過し、追加の塩化メチレンによってすすぎ洗いした。有機層を分離した。水相を塩化メチレン（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、還元させた。生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製のための準備において予備吸収させて（１０００ｍｌ、溶離剤：２０％メタノール／酢酸エチル，所望の化合物が溶出するにつれて３０％まで傾斜させた）、標題化合物（１７．６３ｇ（８５％））を黄白色固体として得た。ＴＬＣ分析（スルホキシド：Ｒｆ０．２４，スルホン／スルフィドＲｆ０．７３，溶離剤：１５％メタノール／酢酸エチル）。この化合物の鏡像異性体純度は、ＨＰＬＣ分析（ＵｌｔｒｏｎＥＳ−ＯＶＭ６．０ｘ１５ｃｍ，移動相８０％０．０１ＭｐＨ７．０リン酸塩バッファー／２０％アセトニトリル，流速：１．０ｍｌ／分，２．０ｍｇ／ｍｌにおいて最大１０μｌ注入；保持時間：異性体１１３．４分、異性体２１５．７分）によって１：３．７（（＋）：（−））であると判明した。固体物質は熱トルエンに溶解し、室温に冷却し、ラセミスルホキシドの数個の結晶によって接種した。ラセミ化合物は、７２時間にわたって徐々に結晶化する。固体を濾過によって除去し、５：９５純度レベル（ＨＰＬＣによって測定した異性体（＋）／（−）比）において油状物としてスルホキシド（１１．７３ｇ）を回収した。この油状物を熱トルエンに溶解し、さらに２４時間結晶化させた。油状物（７．７ｇ）を室温においてトルエンに溶解し、濾過し、純粋な異性体（ −）の結晶によって接種した。室温において４時間後、結晶化容器を−１５℃のフリーザーに一晩入れた。生じた固体スラリーを冷トルエン（０℃，１５ｍｌ）によって冷却し、濾過した。白色固体を高真空において乾燥させ、残留溶媒を除去した。この操作は、純粋な異性体（−）を形成した（６．９ｇ，ＨＰＬＣ分析による高純度状態の３３．３％収率，ｍｐ１８５−１８６Ｃ（ラセミ体：２０６ −２０８Ｃ），比旋光度［ａ］−１０６（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）度／ｇ／ｍｌ／ｄｍ（（＋）−異性体比旋光度平均＋１１７，ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。有機塩基を塩化メチレンに溶解し、エーテル性(ethereal)ＨＣｌによって酸性化し、エーテルによって希釈した。生じた塩酸塩を濾過し、新しいエーテルによって注ぎ、真空乾燥させて（５５℃，１０パスカル，１８時間）、乳白色固体を得た、ｍｐスルホキシド２１３−２１６℃（分解）。塩酸塩：１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）１０．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ．４Ｈ），７．００（ｍ，４Ｈ），４．４４（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３０（ｂｒｍ，２Ｈ），１．９７（ｂｒｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ，ＣＨ₄）ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋１，１００），４８７（Ｍ＋２９，１６），４４１（２１），４１３（１２）。Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₂Ｓ．１．８ＨＣｌとしての分析値計算値：Ｃ，６４．１５；Ｈ，６．１１；Ｎ，５．３４実測値：Ｃ，６４．２７；Ｈ，６．４６；Ｎ，５．２３実施例１−方法Ｂ（酸化に基づくオキサジリジン）乾燥クロロホルム（又はトルエン）（８ｍｌ）中の１−（９，１０−ジヒドロ −９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（２−エチルチオ− ３−ピリジル）ピペリジン−４−オール（２００ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−７８℃）に、窒素雰囲気下で、（Ｓ）−（＋）−カンホルスルホニルオキサジリジン（１０４ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、反応を徐々に室温に温度上昇させた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ分析：スルホキシドＲｆ０．２４，スルホン／スルフィドＲｆ０．７３，溶離剤：１５％メタノール／酢酸エチル）によって転化を監視した。数時間後、出発物質はまだ認められ、さらにオキシダントを添加しても酸化することができなかった。反応を、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ，１０ｍｌ）を添加することによってクエンチした。水相を塩化メチレン（２ｘ１５ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、還元した。生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（５０ｍｌ，溶離剤：１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製し、標題化合物（９３ｍｇ（４５％））を黄白色固体として得た。この化合物の鏡像異性体純度は、ＨＰＬＣ分析によって１：５．６（（＋）：（−））であると判明した。上記の操作によって、（−）−異性体をさらに富化させることができた。出発ピペリジン−４−オールを次のように製造した：ａ．９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノ−９−アントラセンカルボン酸アセトン（２６０ｍｌ）中の９−ホルミル−９，１０−ジヒドロ−９．１０−メタノ−９−アントラセン（文献による製造（literature preparation）：Ｍ．Ｓｕｎａｇａｗａ等；Ｃｈeｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌl．Ｖｏｌ．２７（１９７９）ｐｐ１８０６−１８１２；米国特許第４，２２４，３４４号Ｓｕｎａｇａｗａ等，Ｓｕｍｉｔｏｍｏ社；１９８０年９月２３日；米国特許第４，３５８，６２０号Ｓｕｎａｇａｗａ等，Ｓｕｍｉｔｏｍｏ社；１９８２年１１月９日）（７８．５ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、Ｊｏｎｅｓ試薬（三酸化クロム２７ｇと２３ｍｌの水を１００ｍｌの試薬溶液に希釈したもの２４ｍｌ）を数回に分けて加えた。試薬をオレンジ色が持続するまで加えた。有意な量の還元クロム塩を含有する反応を、室温まで加温した。溶媒を真空除去し、水（３００ｍｌ）を補充し、塩化ナトリウムで飽和した。水相を酢酸エチル（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を２．５ＮＮａＯＨ（３ｘ４００ｍｌ）によって抽出した。塩基性の水性抽出物を３ＮＨＣｌで酸性化し、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル（４ｘ３００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、還元して、白色固体を得た。ＭＳ（ＣｌＣＨ₄）ｍ／ｚ２３７（Ｍ＋１，１００），２６５（ｍ＋２９，１０），２１９（２２），２０９（１５），１９３（２０）。ｂ．１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルカルボニル）ピペリジン−４−オールトルエン（７０ｍｌ）中９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノ−９−アントラセンカルボン酸（２４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２．２８ｍｌ，３１．３ｍｍｏｌ，１．３当量）を加えた。鉱油バブラーによってガス発生を監視しながら反応を還流加熱した。系は４０分間以内に定常状態に達し、この時に、軽度に冷却し、４−ヒドロキシピペリジン（６．０８ｇ，６０．３ｍｍｏｌ，２．５当量）を滴加した。有意な量の熱が発生し、反応は暗色になった。懸濁液を２時間還流加熱し、室温まで冷却し、１８時間撹拌した。反応を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、３ＮＨＣｌ（２ｘ１００ｍｌ）、２．５ＮＮａＯＨ（２ｘ１００ｍｌ）及び飽和ブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、還元して、油状物を得た。この操作によって標題化合物を粘稠な油状物として定量的収量（quantitative yield）で得た。ＴＬＣ分析（Ｒｆ０．５４，ＣＨＣｌ₃中の１０％メタノール溶液）。ＭＳ（Ｃｌ，ＣＨ₄）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋１，１００），３４８（ｍ＋２９，２２），３０２（１６）。ｃ．１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）ピペリジン−４−オールジエチルエーテル（２００ｍｌ）中−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルカルボニル）ピペリジン−４−オール（上記記載）（１９．６ｍｍｏｌ）の冷却した懸濁液（０℃）に、窒素下で水素化アルミニウムリチウム（１．４９ｇ，３９．２ｍｍｏｌ，８当量の水素化物）を数回に分けて加えた。懸濁液を０℃において３０分間撹拌し、室温まで加温した。室温において１８時間後に、過剰の試薬を次のもの：水（１．５ｍｌ），２．５ＮＮａＯＨ（１．５ｍｌ）及び追加の水（４．５ｍｌ）によって連続的に細心にクエンチした。アルミニウム塩が粒状の白色固体になるまで懸濁液を激しく撹拌した。懸濁液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、少量の無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。フィルターケークを酢酸エチルで完全にすすぎ洗いした。溶媒を除去し、標題化合物を白色固体として８８％収量で得た。ＴＬＣ分析（Ｒｆ０．５４，ＣＨＣｌ₃中の１０％メタノール溶液）。ＭＳ（Ｃｌ，ＣＨ₄）ｍ／ｚ３０６（Ｍ＋１，１００），３３４（Ｍ＋２９，１４），２８８（６２），１１４（８）。ｄ．１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピペリジノン塩化メチレン（１００ｍｌ）中塩化オキザリル（３．０６ｍｌ，３５．１ｍｍｏｌ，２当量）の冷却した溶液（−７８℃）に、窒素下で、蒸留したジメチルスルホキシド（５．００ｍｌ，７０．２ｍｍｏｌ，４当量）を加えた。１０分間後に、１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）ピペリジン−４−オール（上記記載）（１７．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）として加えた。トリエチルアミン（１９．６ｍｌ，１４０ｍｍｏｌ，８当量）を添加する前に、反応を−７８℃において３０分間撹拌した。冷却浴を取り除き、反応を１．５時間にわたって室温まで加温した。反応混合物を２．５ＮＮａＯＨ（１００ｍｌ）に注ぎ、水相を塩化メチレン（３ｘ１００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、還元して、油状物を得た。粗反応混合物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（４００ｍｌ，溶離剤：ヘキサン中２０％酢酸エチル）によって精製し、標題化合物を白色固体として８０％収量で得た。ＴＬＣ分析（Ｒｆ０．３１，塩化メチレン中の２％メタノール）。ＭＳ（Ｃｌ，ＣＨ₄）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋１，１００），３３２（Ｍ＋２９，２１）。ｅ．１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（２−フルオロ−３−ピリジル）−ピペリジン−４−オールＴＨＦ／ヘキサン（５７ｍｌ／３７ｍｌ）中の蒸留したイソプロピルアミン（７．８６ｍｌ，５６．１ｍｍｏｌ，１．３当量）の冷却した溶液（−７２℃）に、窒素下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，２３．８ｍｌ，５９．４ｍｍｏｌ，１．４当量）を加えた。生じた溶液を、脱プロトンを確実にするために−２０℃に加温し、次に−７２℃に再冷却した。次に、２−フルオロピリジン（４．５０ｍｌ，５３．５ｍｍｏｌ，１．２５当量）のＴＨＦ溶液（１３ｍｌ）を滴加すると、黄色の沈殿を生じた。脱プロトン反応は、４５分間−５０℃に加温し、短時間に−３０℃に達しさせてから、−７２℃に再冷却した。ＴＨＦ（４８ｍｌ）中１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９− イルメチル）−４−ピペリドン（上記１ｄに記載）（１３．０ｇ，４２．９ｍｍｏｌ）と臭化リチウム（７．４５ｇ，８５．８ｍｍｏｌ，２当量）との混合物を、この溶液に滴加した。滴加の過程において、黄色沈殿が溶解した。反応を１．５時間にわたって−２０℃に加温し、酢酸（１０ｍｌ）でクエンチした。溶液を水（４００ｍｌ）で希釈し、２．５ＮＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチル（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、還元して、固体を得た。生成物を、酢酸エチルからの再結晶によって精製して（３回収物）、標題化合物（１３．３ｇ（７７％））を白色固体として得た。ＴＬＣ分析（Ｒｆ０．２２，ヘキサン中の３０％酢酸エチル）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ｍＨｚ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｍ，４Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），ＭＳ（Ｃｌ，ＣＨ₄）ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋１，１００），４２９（Ｍ＋２９，１５），３８３（２１）。遊離塩基をエーテルに溶解し、エーテル性ＨＣｌで酸性化した。塩酸塩を濾過し、新たなエーテルで洗浄し、真空乾燥（室温、１０パスカル，１８時間）させて、白色固体（融点１８８−１９１℃分解）を得た。Ｃ₂₆Ｈ₂₅ＦＮ₂Ｏ．ＨＣｌ．０．４Ｈ₂Ｏとしての分析値：計算値：Ｃ，７０．３１；Ｈ，６．０８；Ｎ，６．３１実測値：Ｃ，７０．６５；Ｈ，６．１２；Ｎ，５．８３ｆ．１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（２−エチルチオ−３−ピリジル）ピペリジン−４−オールＴＨＦ（５０ｍｌ）中１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（２−フルオロ−３−ピリジル）ピペリジン−４ −オール（上記ｅに記載）（２．００ｇ，５．００ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、窒素下で、エタンチオールのナトリウム塩（０．９０ｇ，１０．７ｍｍｏｌ，２．２当量）を加えた。標準状態の下でエタンチオール及び水素化ナトリウムからチオレート塩を製造した。反応を１８時間還流加熱し、水（１００ｍｌ）に注ぐことによってクエンチした。水相をジエチルエーテル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、還元して、油状物を得た。反応生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２００ｍｌ，溶離剤：ヘキサン中５０％エーテル）によって精製し、標題化合物（２．００ｇ（９０％））を得た。ＴＬＣ分析（Ｒｆ０．２９，ヘキサン中の５０％エーテル）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２５０ｍＨｚ）８．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｍ，５Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，１４．９，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），ＭＳ（Ｃｌ，ＣＨ₄）ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋１，１００），４７１（Ｍ＋２９，１６），４２５（２５）。遊離塩基をエーテルに溶解し、エーテル性ＨＣｌで酸性化した。塩酸塩を濾過し、新たなエーテルで注ぎ、真空乾燥（室温、１０パスカル，１８時間）させて、白色固体（融点１７６−１７９℃分解）を得た。Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₂ＯＳ．２ＨＣｌ．０．５Ｈ₂Ｏとしての分析値：計算値：Ｃ，６４．１１；Ｈ，６．３４；Ｎ，５．３４実測値：Ｃ，６４．０５；Ｈ，６．３２；Ｎ，５．２６実施例２１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（２−エチルチオ−３−ピリジル）ピペリジン−４−オール実施例１において再循環させるためのスルフィドを製造するための還元方法窒素供給口、滴加ロート、テフロン被覆マグネチック撹拌バ−及び熱電対を備えた乾燥５００ｍｌ丸底フラスコに、亜鉛ダスト（１．７２ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）を窒素下で移し入れた。蒸留テトラヒドロフラン（２００ｍｌ，ナトリウム／ベンゾフェノンケチルから）を反応容器にカニューレを介して加え、生じた懸濁液を氷浴で０℃に冷却した。飛沫を減ずるために、四塩化チタン（１．４４ｍｌ，１３．１ｍｍｏｌ，最近蒸留したもの）を、迅速に撹拌した亜鉛懸濁液の渦に加えた。最初に形成した四塩化チタン−テトラヒドロフラン複合体（黄色）は、亜鉛による反応がおこるにつれて、迅速に消散する。１０分間撹拌後、基質、１ −（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）− ４−（２−エチルスルフィニル−３−ピリジル）ピペリジン−４−オール（１．５０ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を、灰青色のチタン（ＩＩ）懸濁液に滴加した。反応は循環的であって、チタン（ＩＩＩ）懸濁液（紫／黒色）を形成した。氷浴を取り除き、反応を室温において２時間維持した。反応を、水（１００ｍｌ）及び水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｎ，１００ｍｌ）を添加することによってクエンチした。水相を酢酸エチル（２ｘ２５０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、還元して、油状物を得た。ＴＬＣ分析（Ｒｆ０．２９，ヘキサン中の５０％エーテル）は生成物のみの存在を実証した。残渣を熱トルエン（１０ｍｌ）中に溶解し、熱ヘキサン（２０ｍｌ）によって希釈することによって、反応生成物を精製した。短時間還流加熱した後に、この溶液を濾過し、室温に冷却した。スルフィド結晶化がピークに達したと見られる後に、再結晶系を０ ℃に冷却した。数時間後に、溶媒を除去し、固体を高真空（室温、１０パスカル、１時間）において乾燥させた。この操作は、標題化合物（１．２５ｇ，８６．４％）を黄色固体として生じ、これはＮＭＲによって分析的に純粋であるように見えた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２５０ｍＨｚ）８．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｍ，５Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，１４．９，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ，ＣＨ₄）ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋１，１００），４７１（Ｍ＋２９，１６），４２５（２５）。下記実施例は標題化合物を製造するための好ましい方法である。実施例３（−）−１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（２−エチルスルフィニル−３−ピリジル）ピリジン−４−オール乾燥していないトルエン中のジエチルＤ−タルトレート（２．１０ｍｏｌｅ）の冷却溶液（−１６℃）に、窒素下で、チタンテトライソプロポキシド（１．０６ｍｏｌｅ）；１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン− ９−イルメチル）−４−（２−エチルチオ−３−ピリジル）ピリジン−４−オール（１．０ｍｏｌｅ）及びｔ−ブチルヒドロペルオキシド（１．１８ｍｏｌｅ）を加えた。反応を４８時間進行させ、この時点において２ＮＮａＯＨ溶液を加えた；固体のＴｉＯ₂を濾別し、溶媒を蒸発させて、標題の好ましい鏡像異性体を８：１比（６５〜７０％収率）で得た。ＭｅＣＮ中での再結晶は純粋な（−）鏡像異性体を７２％収率で生じた；ｍｐ１８５〜１８６、比旋光度［ａ］−１０６°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ中）。出発−２−（エチルチオ−３−ピリジル）−ピペリジン−４−オール化合物は次のように有利に製造された。ａ．９−ホルミル−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセンスキーム１に１４として示す三環式アルデヒド（Ｘ及びＹ＝Ｈ）を密封管中で１８０℃において酢酸ビニル（７．１７当量）と反応させて、スキーム１に１６として示すエタノアントラセンアルデヒドを形成した。２０〜２５℃におけるＨ₂ Ｏ／アセトン（１．９６／７．７ｖｏｌ）中でのＪｏｎｅｓ酸化（ＣｒＯ₃／Ｈ₂ ＳＯ₄）は、１５として示す対応９−カルボン酸エタノアントラセンを生じた。９０〜９５℃におけるメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）中での１５（Ｘ及びＹ＝Ｈ）とジフェニルホスホリルアジド（６．８５当量）及びトリエチルアミン（ＮＥｔ₃，１．２当量）との反応は、対応する中間体のアジド及びイソシアネートを介して、ＭＩＢＫ中での１００Ｔ_wＮａＯＨ（１０当量）による処理後に、スキーム１に２０として示す第１級アミン（ＭＩＢＫからＨＣｌ塩として単離）を６６％収率で生じた。Ｈ₂Ｏ中でＮａＮＯ₂／ＨＯＡｃ（１．５当量／２５当量）を用いる第１級アミンのジアゾ化によって開始される環縮小は、ＫＯＨによる中和及び濾過後に、出発メタノアルデヒドを９０％収率で生じた。或いは、ジフェニルホスホリルアジドによる処理後の中間体イソシアネートをトルエン中の酢酸（０．５ｖｏｌ）：１．１８ＭＨＣｌ（０．５ｖｏｌ）によって処理して、第１級アミン２０（Ｘ及びＹ＝Ｈ）を７２％収率で得る、その後の、上記ジアゾ化試薬を用いるカルボカチオン中間体を介する環縮小はメタノアルデヒドを９０％収率で生じる。ｂ．１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）４−ピペリドン上記工程ａで製造されたメタノアルデヒド（１．０ｍｏｌｅ）をピペリジン− ４−エチルケタール（１．５ｍｏｌｅ）；ＭｅＯＨ中の８ＭＢＨ₃・ｐｙ（０．４５ｍｏｌｅ）と２５℃において４時間反応させて、ケタール保護された１− （９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）４− ピペリドンを形成し、これを（１）濃ＨＣｌ（還流、２時間、２Ｘ）及び（２）８５℃における、ｐＨ＞８までの４７％ＮａＯＨ溶液によるその後の処理によって、生成物（４−ピペリドン標題化合物）が７９％収率で沈殿するまで、脱保護した。ｃ．１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（２−フルオロ−３−ピリジル）−ピペリジン−４−オールｎＢｕＬｉとジイソプロピルアミンとからＬＤＡ（１．１ｍｏｌｅ）を製造し、２−フルオロピリジン（１．１ｍｏｌｅ）と−７０℃において反応させて、ピリジルアニオンを形成し、これを次に工程ｂで製造された４−ピペリドンと反応させ、標題化合物を製造した。ＡｃＯＨによって反応をクエンチし、Ｈ₂Ｏ／トルエン間に分配し、トルエンから６６％収率で結晶化した。ｄ．１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（２−エチルチオ−３−ピリジル）−ピペリジン−４−オール上記ｃにおいて述べた標題化合物の溶液に、ＥｔＳＨ２ｍｏｌｅと、１−メチルピロリドン中の４ＮＮａＯＨ（２．０５ｍｏｌｅ）を９０℃において７時間にわたって加えた。Ｈ₂Ｏ／トルエン間に分配した後に、トルエンを蒸発させて、標題化合物をイソプロパノールから７９％収率で結晶化させた。次に、この化合物を用いて、結晶質（−）−１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（２−エチルスルフィニル−３−ピリジル）−ピペリジン−４−オールを形成した。実施例４以下では、例えば、純粋な形若しくは実質的に純粋な形の（−）−１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（２ −エチルスルフィニル−３−ピリジル）−ピペリジン−４−オールから選択した式Ｉ化合物を含む、代表的な薬剤投与形を説明する。錠剤製剤はヒトにおける治療又は予防に用いるために上記化合物（５０．０ｍｇ）を含み、例えばマンニトール米国薬局方（２２３．７５ｍｇ）；クロスカルメロースナトリウム（６．０ｍｇ）；トウモロコシ澱粉（１５．０ｍｇ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２．２５ｍｇ）及びステアリン酸マグネシウム（３．０ｍｇ）のような、薬剤学的に受容される賦形剤をも含むことができる。経口投与用の上記活性成分（１０ｍｇ）を含むカプセル製剤は、例えばマンニトール米国薬局方（４４８．５ｍｇ）；クロスカルメロースナトリウム（１５．０ｍｇ）及びステアリン酸マグネシウム（１．５ｍｇ）のような、薬剤学的に受容される賦形剤をも含むことができる。適当な油製剤も、例えば、上記化合物の遊離塩基と水中２５％グリセリン混合物を用いて製造することができる。これは例えばゲルキャップ(gel cap )又は他の適当な投与手段に用いることができる。上記製剤は技術上周知の、通常の手段又は方法によって製造することができる。上記実施例は非限定的であると見なされ、他の周知のおよび／または慣習的な薬剤学的に受容される賦形剤又は希釈剤を活性成分に加えて、治療を必要とする患者における精神病の治療を含む神経学的な障害の治療に有用である薬剤組成物を形成することができる。それ故、本発明は、周知の薬剤学的に受容される担体との混合物として、本明細書で開示するような活性成分の有効量を含む薬剤組成物に関する。本発明はさらに、それぞれの受容体部位に拮抗することによる、ドパミン受容体（Ｄ１及びＤ２）アゴニスト又はセロトニン５ＨＴ２アゴニストの効果に拮抗する方法であって、治療を必要とする患者に本明細書で開示するような化合物又は組成物のアンタゴニスト量を投与することを含む方法に関する。それ故、本発明はＤ１、Ｄ２又は５ＨＴ２受容体の過度の活性化によって影響を受けた、悪化した又は惹起された神経学的障害の治療方法であって、式Ｉによる化合物のアンタゴニスト量を投与することを含む方法にも関する。化合物（−）−１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン− ９−イルメチル）−４−（２−エチルスルフィニル−３−ピリジル）−ピペリジン−４−オールは水性媒質および非水性媒質における良好な平衡溶解度を有し、溶液中で化学的および立体化学的安定性を保持する。遊離アミンとしての化合物は有利なことには非吸湿性でもある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．実施例欄の後の最初の頁に記載された式［式Ｉ上の種々の基（Ｘ、ＹおよびＲ¹）は次のように定義される：すなわち、ＸとＹは水素、ハロゲン及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシから独立的に選択される；Ｒ¹は窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む五員および六員ヘテロアリール環、並びにそれらのベンズ誘導体から選択され、当該ヘテロアリール環、並びにそれらのベンズ誘導体は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル基を有しうるＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、ベンジルオキシ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルアミノカルボニルＣ₁−Ｃ₃アルキル、式：ＣＯＮＲ^cＲ^d（式中、Ｒ^cとＲ^d は水素、２−ピロリジニル及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから独立的に選択されるか、又はＲ^cとＲ^dはそれぞれが結合する窒素原子と共に、前記窒素原子が唯一のヘテロ原子である五員又は六員複素環を形成する）を有するアミノカルボニル、Ｒ^cＳ（Ｏ）_n、Ｒ^fＮＨ及びＲ^gＳ（式中、Ｒ^eとＲ^fは水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから独立的に選択され、ｎは０、１又は２であり、Ｒ^gはＣ₁−Ｃ₃アルキルカルボニルアミノフェニル及びジ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから選択される）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、五員および／または六員ヘテロアリール環上の置換基の少なくとも１つが式：Ｃ₁−Ｃ₄アルキルＳＯを有するキラルスルホキシドである］で示される化合物、およびその薬剤学的に受容される塩。２．ＸとＹがＨから選択され、Ｒ¹が２−エチルスルフィニル−３−ピリジルから選択される請求項１記載の化合物と、その薬剤学的に受容される塩。３．（−）−１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン− ９−イルメチル）−４−（２−エチルスルフィニル−３−ピリジル）ピペリジン −４−オールから選択され、当該化合物が結晶質であることを特徴とする請求項１記載の化合物、およびその薬剤学的に受容される塩。４．当該結晶質化合物が１８５〜１８６℃の融点と、［ａ］−１０６°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ中）の比旋光度とを有し、非吸湿性であることを特徴とする請求項３記載の化合物。５．（−）−１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン− ９−イルメチル）−４−（２−エチルスルフィニル−３−ピリジル）ピペリジン −４−オールから選択され、水性及び非水性媒質中で良好な平衡溶解度を有し、溶液中で化学的及び立体化学的安定性を有することを特徴とする請求項１記載の結晶質化合物。６．請求項１記載の化合物と、薬剤学的に受容される担体または希釈剤とを含む薬剤組成物。７．（−）−１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン− ９−イルメチル）−４−（２−エチルスルフィニル−３−ピリジル）ピペリジン −４−オール又はその薬剤学的に受容される塩から選択される結晶質化合物と、薬剤学的に受容される担体または希釈剤とを含む薬剤組成物。８．請求項１〜５のいずれかにおいて定義した、式Ｉ化合物又はその薬剤学的に受容される塩の製造方法であって、式Ｉ化合物（式中、ＸとＹは請求項１〜５のいずれかで定義した通りであり、Ｒ¹は請求項１〜５のいずれかで定義した通りであるが、但し、式：Ｃ₁−Ｃ₄アルキルＳＯの前記の基の全体すなわちこれらの基の各々は式：Ｃ₁−Ｃ₄アルキルＳである）をキラル酸化方法によって酸化して、式：Ｃ₁−Ｃ₄アルキルＳを有する前記基を式：Ｃ₁−Ｃ₄アルキルＳＯを有するキラルスルホキシドに鏡像異性体選択的に酸化することによって、請求項１〜５のいずれかで定義した通りの式Ｉ化合物を製造することを含み；薬剤学的に受容される塩が必要である場合には、生理的に受容されるアニオンを形成する酸又は生理的に受容されるカチオンを形成する塩基によって式Ｉ化合物を処理することを含む前記方法。９．請求項１〜５のいずれかにおいて定義した、式Ｉ化合物又はその薬剤学的に受容される塩の製造方法であって、下記工程：（ａ）式ＩＩを有するピペリドンを非プロトン性溶媒中で式：Ｒ¹Ｌｉの対応化合物によって処理する工程；（ｂ）式ＩＩａの対応アミドを適当な還元剤によって処理する工程；（ｃ）式ＩＩＩ（式中、Ｇは水素である）のアルデヒドを還元剤の存在下で式ＩＶの対応ピペリジンによって処理する工程；または（ｄ）Ｘ又はＹのいずれかの意味がＣ₁−Ｃ₆アルコキシであることが好ましい式Ｉ化合物に関しては、式Ｉ（式中、Ｘ又はＹがヒドロキシである）の対応化合物を好ましい塩基及びアルキルハライドによって処理して、アルコキシ化合物を形成する工程と、上記工程後に、工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）において得られた化合物を鏡像異性体選択性の酸化剤によって処理する工程とを含み；薬剤学的に受容される塩が必要である場合には、生理的に受容されるアニオンを形成する酸又は生理的に受容されるカチオンを形成する塩基によって式Ｉ化合物を処理することを含む前記方法。１０．酸化剤をチタン／タルトレート／過酸化物の混合物とキラルオキサジリジンとから選択する請求項８又は９に記載の方法。１１．結晶質（−）−１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（２−エチルスルフィニル−３−ピリジル）ピペリジン−４−オールの製造方法であって、１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（２−エチルチオ−３−ピリジル）ピペリジン−４−オールを乾燥されていないトルエンまたは同等な溶媒に溶解したジエチルＤ−タルトレートの冷却溶液、チタンテトライソプロポキシド及びｔ−ブチルヒドロペルオキシドによって処理して、鏡像異性体的に富化したエチルスルフィニル混合物を形成し、これを次に例えばＭｅＣＮ又は同等物のような、適当な溶媒中で再結晶して、純粋な（−）鏡像異性体を形成することを含む前記方法。１２．薬剤に用いるための結晶質化合物（−）−１−（９，１０−ジヒドロ −９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（２−エチルスルフィニル−３−ピリジル）ピペリジン−４−オールまたはその薬剤学的に受容される塩。１３．治療を必要とするヒトにおける精神医学的障害の治療用薬剤の製造のための結晶質化合物（−）−１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（２−エチルスルフィニル−３−ピリジル）ピペリジン−４−オールまたはその薬剤学的に受容される塩の使用。１４．治療を必要とするヒトにおけるＤ１／Ｄ２ドパミンアンタゴニストとして及び５ＨＴ２セロトニンアンタゴニストとしての結晶質化合物（−）−１− （９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４ −（２−エチルスルフィニル−３−ピリジル）ピペリジン−４−オールまたはその薬剤学的に受容される塩の使用。１５．ヒトにおける精神病の治療におけるＤ１／Ｄ２ドパミンアンタゴニストとして及び５ＨＴ２セロトニンアンタゴニストとしての結晶質化合物（−）− １−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル） −４−（２−エチルスルフィニル−３−ピリジル）ピペリジン−４−オールまたはその薬剤学的に受容される塩の使用。