CZ4496A3 - Methanoanthracenes substituted by piperidinyl group, process of their preparation and their use as antagonists of d1/d2 dopamine and 5ht2 serotonin antagonists - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových piperidinylových sloučenin, které obsahují chirální sulfoxidovou část, a způsobů jejich syntesy a přípravy. Tyto sloučeniny a farmaceutické prostředky, které obsahují tyto účinné látky, jsou použitelné jako antagonisty dopaminu a zvláště jsou použitelné jako antipsychotická činidla u lidí. Tyto sloučeniny lze také použít u dalších neurologických a psychiatrických nemocí, včetně schizofrenie.

Dosavadní stav techniky

Určité methanoanthracenové sloučeniny obsahující racemické sulfoxidy použitelné jako antagonisty 02 dopamin receptářů byly již popsány. Viz EPA 0 533 344 Al. Naproti tomu se předložený vynález týká methanoanthracenylových sloučenin, které jsou v podstatě čistými chirálními sulfoxidovými enantiomery nebo diastereoisomery a dále farmaceutických prostředků obsahujících tyto účinné látky, přičemž tyto sloučeniny jsou použitelné jako antagonisty 01 a 02 dopaminu, jakož i antagonisty 5HT2 serotoninu. Nárokované sloučeniny mají zlepšený, vyrovnaný a příznivější poměr antagonistů 01/02 dopaminu, který může znamenat zlepšený klinický stav u lidí. Sloučeniny podle vynálezu jsou také antagonisty 5HT2 serotoninu. Předložený vynález se také týká nových syntes chirálních methanoanthraceny lovvch sulfoxidů, přičemž způsob využívá několik oxidačních metod pro selektivní oxidaci methanoanthraceny].sulfidu na směs enantiomerně obohaceného sulfoxidu, kterou lze dále čistit na čistý nebo v podstatě čistý methanoanthracenylsulfoxid. Dále se předložený vynález týká způsobu pro recy k 1ování racemických látek nebo takových látek, které jsou obohaceny nežádoucím methanoanthracenylsulfoxidovým enantiomerem, který může být snadno podroben enantioselektivní oxidaci za vzniku čisté enantiomerní látky.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou nové methanoanthracenylpiperidinylsulfoxidové sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce I

ve kterém

X a Y jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R je vybráno ze skupiny zahrnující pětičlenné nebo šestičlenné heteroarylové kruhy obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a jejich deriváty s přikondensovaným benzenovým jádrem, které mohou být substituovány 1 až 2 subsfituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být substituována trifluormethylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, atom halogenu, alkylamino karbony laikylovou skupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, aminokarbonylovou skupinu vzorce cd cd

CQNR R , kde ,R a R jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, 2-pyrrolidinylovou skupinu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kde c d

R a R spolu dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, ve kterém je tento dusík· jediným heteroatomem, skupinu R^eS(Q)_n, R^NH a R^S, kde R^e a R^ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a n je 0, nebo 2 a R^ je vybráno ze skupiny zahrnující alkylkarbonylaminofenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině a dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v dialkylaminoskupině a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, přičemž alespoň jeden ze substituentů na pětičlenném a/nebo šestičlenném heteroarylovém kruhu je chirální sulfoxidová skupina vzorce alkylSO, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku.

Podstatou vynálezu je dále farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I, jak je definována výše, a ilustrována v příkladech nebo její farmaceuticky přijatelnou sul a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič. Nárokovaný prostředek může být podáván pacientům, kteří potřebují tuto léčbu, ve vhodnné dávkové formě, která účinným způsobem zajistí aktivitu Di a 02 dopaminergického antagonistu a uvolní nebo léčí nebo preventivně brání neurologickým a psychia4 trickýmporuchám při 1éčbě, při níž jsoupředepsána -aπ t i p s y chotika.

Předložený vynález se dále týká způsobu léčení neurologických onemocnění, který spočívá v tom, že se podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo je jí farmaceuticky přijatelné soli pacientům, kteří potřebují toto ošetření. Vynález se také týká způsobu léčení psychos, který spočívá v tom, že se podává farmaceuticky účinné množství farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou lát ku sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo. Vynález se dále týká způsobu antagonisování Dl a D2 dopamin receptoru u lidí spočívajícího v podávání antipsychotického množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I.

V popisu používané termíny alkyl a alkoxy zahrnují jak skupiny s přímým řetězcem tak skupiny s rozvětveným řetězcem, ale rozumí se samo sebou, že odkazy na jednotlivé skupiny, jako je propyl nebo prapoxy, zahrnují skupinu s přímým řetězcem a skupiny s rozvětveným řetězcem, jako je isopropyl nebo isopropoxy, jsou zmiňovány zvláště.

Výraz halogen zahrnuje atom fluoru, chloru, bromu a jodu, pokud není uvedeno jinak. Výraz hydroxy je používán ve svém obvyklém významu a může být používán jako substituent, jak je zde uvedeno. Jako příklady alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku lze uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl a isohexyl. Jako příklady alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku lze uvést methyl, ethyl a propyl. Jako příklady alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku lze uvést methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, hexoxy a isohexoxy skupiny. Jako příklady alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku lze uvést methoxy, ethoxy a propoxy skupiny.

------------Jako príklady pětičlenných a šestičlennýchheteroarylových kruhů obsahujících 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru lze uvést 2-, 3- a 4-pyrldyl,

2-pyrazinyl, 2- a 4-pyrimidinyl, 3- a 4-pyrldaziny1, 3-, 4a 5-isothiazoly1, 2-, 4- a 5-oxazolyl, 2-, 4- a 5-thiazolyl, 4- a 5-oxadiazolyl, 2- a 3-furyl, 2-, 4- a 5-imidazoly1, a

2- a 3-thienyl. Tyto uvedené kruhy mohou popřípadě obsahovat substituenty, jak byly uvedeny výše. Jako příklady pětičlen ných a šestičlenných heteroarylových skupin s prikondensovaným benzenovým jádrem lze uvést různé chinolinylové, isochinolinylové a benzthiazolylové skupiny, které mohou být také substituovány atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, jak bylo uvedeno výše.

Jako příklady hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku lze uvést hydroxymethy1, 1-hydroxyethy1, 2-hydroxyethy1,

1- hydroxy-3-propyl, l-hydroxy-2-propyl a l-hydroxy-3-butyl.

Jako příklady skupin X a Y lze uvést atom vodíku a atom halogenu. Jako příklady alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku lze uvést alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terc.butyl a isobutyl. Jako příklady alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku lze uvést alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxy, etho· xy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy a terč.butoxyskupiny. Jako zvláštní příklady pětičlenných a šestičlenných heteroarylových kruhů obsahujících 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru lze uvést 2-, 3a 4-pyridyl, 3-, 4- a 5-isothiazoly1, 2-, 4- a 5-thiazolyl a 2- a 4-imidazoly1, přičemž tyto kruhy jsou popřípadě substituovány substituenty uvedenými výše. Jako zvláštní příklady pětičlenných a šestičlenných heteroarylových skupin s přikondensovaným benzenovým kruhem lze uvést 3-chinolyl, 4-isochinolinv1, 2-methoxy-3-chinoly1, 2-benzothiazolyl a

2- benzthieny1. Jako zvláštní příklady hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku lze uvést hydroxyalkylovou skupinu s I až 3 atorny uhlíku, j ako hy dro xyme thy1, 1- nebo 2-hydro xyethyl a l-hydroxy-3-propyI.

Výhodnými významy pro X a Y, jak jsou definovány výše, jsou atom vodíku a atom chloru, přičemž atom vodíku je nejvýhodnější. Výhodným významem pro R^ je šestičlenný heteroarylový kruh substituovaný 1 až 2 substituenty a zejména je to 3-pyridyl substituovaný v poloze 2 alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alkylsulfinylová skupina propůjčuje těmto výhodným sloučeninám chiralitu.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny uvedené v příkladech, kde X a Y jsou atomy vodíku, je 3-pyridyl substituovaný v poloze 2 alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.

Obzvláště výhodnou sloučeninou je (-)-1-(9,10-dihydro-9,10methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-ethylsulfinyl-3-pyridyl)piperidin-4-ol. Předložený vynález také zahrnuje enantiomerní směsi výše uvedené výhodné sloučeniny, kde (-)-enantiomer je přítomen v nadbytku vzhledem k (+)-enantiomeru.

jestliže ,X je atom chloru a Y je vodík, může být obecně 9S,10S stereochemie výhodná. Stereochemii lze stanovit standardními metodami, jako je kondensace chloridu kyseliny v poloze 9 methanoanthracenového kruhu s chirálním štěpícím činidlem za vzniku směsi diastereoisomerů, kterou lze rozdělit rekrystalisací nebo pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) nebo jinými chromatografickými metodami za vzniku čistého diastereoisomerů, jehož absolutní stereochemie může být potom stanovena. Diastereoisomerní produkty adice mohou být také v některých případech odděleny frakční krystalisací.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny selektivně pomocí chirální oxidace sulfidové části přítomné na heterocyklických kruzích. Selektivní oxidace sulfidové části za vzniku enantiomerně obohacené směsi, kde jeden enantiomer převažuje, jak bude dále popsáno, může být také spojena s recyklováním, čímž se nežádoucí sulfinylový enantiomer může redukovat a znovu oxidovat za vzniku dalš ího požadovaného pro duktu. Obecně lze sloučeniny obecného vzorce I snadno připravit syntetickými metodami zde popsanými. Alyklthio část může být připravena před chirální oxidací a/nebo recyklovacím postupem. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá v tom, že se (a) nechá reagovat piperidon obecného vzorce II

s odpovídající sloučeninou obecného vzorce R^Li v aprotickém rozpouštědle , jako je tetrahydrofuran. Lithiová sloučenina se může vhodně uvolnit in šitu reakcí sloučeniny obecného vzorce R^Z, kde Z je atom halogenu nebo v některých případech atom vodíku, s alkyllithiovou sloučeninou, kde alkylová skupina má 1 až 6 atomů uhlíku, jako je π-butyllithium, při teplotě v rozmezí od -20 do -100 °C; sloučenina vzniklá po kondensaci heteroarylového aniontu na 4-piperidonmethanoanthracenylovou sloučeninu se využije jako meziprodukt (který je též součástí tohoto vynálezu) , který se dále modifikuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde alkylthioskupina s I až 4 atomy uhlíku se zalkalisuje (za vzniku aniontu) a nechá se reagovat s odštěpující se skupinou na pětičlenném a/ne bo šestičlenném heterocyklickém kruhu, načež se vzniklý methanoanthracenylaikyIthiomeziprodukt (který je též součástí tohoto vynálezu) enantioselektivně oxiduje;

(b) se nechá reagovat odpovídající amid obecného vzorce Ila

(Ila) s vhodným redukčním činidlem, například s lithiumaluminiumhydridem nebo komplexem boranu s dimethylsulfidem;

(c) se nechá reagovat aldehyd obecného vzorce III

COG (III) (G je atom vodíku) s odpovídajícím piperidinem obecného vzorce IV ^? ~~~ ------ ----------------------

(IV) v přítomnosti redukčního činidla, jako je například kyanborohydrid sodný;

(d) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde je pro X nebo Y požadována alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, se nechá reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde X nebo Y je hydroxyskupina, s požadovanou basí a alkylhalogenidem za vzniku alkoxysloučeniny.

Sloučeniny připravované podle výše uvedených stupňů lze enantioselektivně oxidovat za použití enantioselektivního oxidačního činidla za vzniku chirálního sulfoxidu obecného vzorce I.

Dalším rysem předloženého vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, který spočívá v tom, že se oxiduje sloučenina obecného vzorce I, kde X a Y mají výše uvedený význam a má význam uvedený yýše s tou výjimkou, že jedna nebo každá ze skupin vzorce alkylSO s 1 až 4 atomy uhlíku je skupina alkylS s 1 až 4 atomy uhlíku, chirálním oxidačním postupem tak, že se enantioselektivně oxiduje tato skupina vzorce alkylS s 1 až 4 atomy uhlíku na chirální sulfoxid vzorce alkylSO s 1 až 4 atomy uhlíku, čímž se připraví sloučenina obecného vzorce I, v případě potřeby přípravy farmaceuticky přijatelné soli se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I s kyselinou, která vytváří fysiologicky přijatelný anion nebo s basí, která poskytuje fysiologicky přijatelný kation.

Obecně je výhodné, provádí-li se oxidace za použití vhodného oxidačního činidla, kterým je (jak je uvedeno níže), například směs titan/tartarát/peroxid, jako je směs titanalkoxidu (například titantetraisopropoxid), dialkyltartarátu (například diethyltartarát) a alkylhydroperoxidu (například terc.butylhydroperoxid). Další vhodná oxidační činidla zahrnují chirální oxaziridin, jako je (S)-(+)-kafrsulfonyloxaziridin, a vhodné enzymy. Reakce se obvykle provádí v inertním uhlovodíkovém rozpouštědle, jako je toluen, a je vhodné provádět reakci za chlazení, například v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti.

Výhodně se předložený vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I uvedeného výše, ve kterém

X a Y jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, r! je vybráno ze skupiny zahrnující petičlenné a šestičlenné heteroarylové kruhy obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a jejich deriváty s přikondensovaným benzenovým jádrem, které mohou být substituovány 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být substituována trifluormethylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, atom halogenu, alkylaminokarbonylalkylovou skupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, aminokarbonylovou skupinu vzorce CONR^cR , kde R^c a R^ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, 2-pyrrolidinylovou skupinu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kde c d

R a R spolu dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný heterocyk11 lický kruh, ve kterém je tento dusík jediným heteroatomem, skupinu R^&S(O)_n, R^NH a R^S, kde R^e a jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a n je 0, nebo 2 a R⁹ je vybráno ze skupiny zahrnující alkylkarbonylaminofenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině a dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v dialkylaminoskupině a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, přičemž alespoň jeden ze substituentů na pětičlenném a/nebo šestičlenném heteroarylovém kruhu je chirální sulfoxidová skupina vzorce alkylSO, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tento způsob zahrnuje stupně:

(a) vytvoření 9-formy1-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu vzorce 22 reakcí tricyklického aldehydu vzorce 14 s vinylesterem, přičemž esterem je vinyl-0(C0)alkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, za vzniku ethanoanthracenacetoxyaldehydu vzorce 16 nebo ekvivalentního alkylkarbonyloxyaldehydu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, který se potom nechá reagovat s oxidačním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující CrO^/^SO^ v ř^O/aceton nebo ekvivalentní oxidační činidlo nebo systém za vzniku odpovídající 9-karboxylové kyseliny označené jako 15 nebo ekvivalentní alkylkarbonyloxykyseliny, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, která se potom nechá reagovat s diarylfosforylazidem a trialkylaminem ve vhodném rozpouštědle, jako je methylisobutylketon nebo ekvivalent, za vzniku odpovídajícího acyl-(nebo alkylkarbonyloxy, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku)azidu jakožto klíčového meziproduktu, který se potom zahřívá v methylisobutylketonu nebo v ekvivalentním rozpouštědle za vzniku isokyanátového meziproduktu, který se potom nechá reagovat s nadbytkem vodného hydroxidu sodného (za varu) nebo ekvivalentní base a vodné HCI (za zahřívání) nebo ekvivalentní kyseliny za vzniku aminoalkoho-________ lu 20 (ve formě hydrochloridu nebo vhodné soli), u kterého se provede zúžení kruhu přes karbokationtový meziprodukt (diazotací nebo ekvivalentním postupem) za vzniku formylmethanoanthracenu 22; alternativně, avšak méně výhodně, se 9-karboxylová kyselina 15 nebo její ekvivalent nechá reagovat s SOCI2 a dimethylformamidem v toluenu za vzniku meziproduktu, kterým je halogenid kyseliny, a ten se potom nechá reagovat s NaNj (1,5 ekv.) za vzniku meziproduktu a odpovídajícího azidu, který se potom zahřívá za vzniku isolovatelného isokyanátu, který se potom zalkalisuje za vzniku aminoalkoholu 20 (isolovaného jako volný amin z toluenu nebo z ekvivalentního rozpouštědla); alternativně se isokyanátový meziprodukt okyselí směsí kyseliny octové a HC1 v rozpouštědle, jako je toluen nebo jeho ekvivalent, za vzniku primárního aminu 20; volný amin vytvořený tímto alternativním postupem se potom podrobí zúžení kruhu přes karbokationtový meziprodukt za vzniku sloučeniny 22;

(b) vytvoření 4-piperidonu obecného vzorce II reakcí sloučeniny vzorce 22 s chráněným 4-piperidonem, kde chránící skupina je vybrána z ketalu nebo jiných skupin chránících keton, které jsou známy odborníkům pracujícím v oboru, vzniklá sloučenina se potom nechá reagovat s redukčním činidlem, čímž se redukuje 9-ylmethanolový meziprodukt na 9-ylmethylsloučeninu za vzniku meziproduktu a chráněné sloučeniny 22, ze které se potom odštěpí chránící skupina použitím vhodné kyseliny a vznikne sloučenina vzorce II;

(c) vytvoření meziproduktu-sloučeniny obecného vzorce I, kde r! je pětičlenný a/nebo šestičlenný heteroarylový kruh vybraný ze skupiny zahrnující:

pětičlenné a šestičlenné heteroarylové kruhy obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a jejich deriváty s přikondensovaným benzenovým ___jádrem, které mohou být substituovány 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být substituována trifluormethylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, atom halogenu, alkylaminokarbonylalkylovou skupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, aminokarbonylovou skupinu vzorce C0NR^cR^, kde R^c a R^ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, 2-pyrrolidinylovou skupinu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku c d nebo kde R a R spolu dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, ve kterém je tento dusík jediným heteroatomem, skupinu R^eS(O)_n, R^NH a R^S, kde R^e a R^-jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a n je 0, 1 nebo 2 a R^ je vybráno ze skupiny zahrnující alkylkarbonylaminofenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině a dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v dialkylaminoskupině a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině,přičemž alespoň jeden ze substituentů na pětičlenném a/nebo šestičlenném heteroarylovém kruhu je vhodná odstupující skupina, která může být nahrazena nukleofilní alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;

(d) vytvoření meziproduktu-sloučeniny obecného vzorce I, kde heteroarylový kruh má význam uvedený výše a alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se nahradí odstupující skupinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze substituentů na pětičlenném a/nebo šestičlenném heteroarylovém kruhu je skupina -Salkyl, kde alkylová skupina má 1 až 4 atomy uhlíku;

(e) reakci sloučeniny připravené podle stupně (d/ s enantiosefektivním oxidačním činidlem za vhodných podmínek, čímž se připraví sloučenina obecného vzorce I.

Výhodnou sloučeninou připravenou výše popsaným postupem a použitelnou ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu je krystalická forma (-)-1-(9,10-dihydra-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-ethylsulfinyl-3-pyridyl)piperidin-4-olu. Tato výhodná krystalická sloučenina je charakterisována tak, že má teplotu tání 185 až 186 °C a specifickou rotaci /^-alfa7 -106 °(c = 1,0 v MeOH). Tento uvedený enantiomer lze výhodně použít jako antipsychotikum. Použití krystalické formy sloučeniny (-)-1-(9,10-dihydro-9,lO-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-ethylsulfinyl-3-pyridyl)piperidin-4-olu pro léčení psychos u lidských pacientů je také rysem předloženého vynálezu. Použití krystalické formy sloučeniny (-)-1-(9,10d ihydro-9,10-meth anoanthracen-9-yImethy1)-4-(2-ethylsulfiny13-pyridyl)piperidin-4-olu pro léčení psychos u lidských pacientů je podstatou vynálezu, přičemž se vyznačuje tím, že tato krystalická sloučenina je antagonistou Dl/02 dopamin reoeptorů a 5HT2 serotonin receptářů. Tento vyvážený profil předpovídá zlepšení klinického stavu, protože se dosáhne antipsychotického účinku a vedlejší účinky spojené s antagonismem D2 receptoru jsou minimalisovány.

Výhodný způsob přípravy krystalického (-)-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-ethylsulfinyl3-pyridyl)piperidin-4-olu je podstatou vynálezu a zahrnuje tyto stupně, což je též znázorněno ve schématu I:

Schéma I

Schéma I, pokračování

(a) vytvoření sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující 9-formy1-9,lÓ-dihydro-9,10-methanoanthracen reakcí tricyklického aldehydu vzorce 14 (X a Y = H) s vinylacetátem (> 1 ekv.) v zatavené trubici při teplotě 180 °C za vzniku ethanoanthracenu vzorce 16, který se potom nechá reagovat s Jonesovým reakčním činidlem (CrO^/ř^SO^) ve vodě a acetonu za vzniku odpovídající 9-karboxylové kyseliny 15, která se potom nechá reagovat s difenylfosforylazidem (ZZl ekv.) a triethylaminem v methylisobutylketonu při teplotě>80 °C za vzniku odpovídajícího acetoxyazidu, který se potom zahřívá v methylisobutylketonu nebo v ekvivalentním rozpouštědle za vzniku odpovídajícího isokyanátového meziproduktu, který se potom nechá reagovat s nadbytkem vodného hydroxidu sodného (za varu) nebo s ekvivalentní basí a vodnou HC1 (za zahřívání) nebo s ekvivalentní kyselinou za vzniku aminoalkoholu 20 (X a

Y = H) a isoluje se ve formě hydrochloridové soli, která se potom podrobí zúžení kruhu přes karbokationtový meziprodukt (diazotací za použití NaNO^/HOAc v H^O) za vzniku sloučeniny 22 (X a Y = H); alternativně se isakyanátový meziprodukt okyselí směsí kyseliny octové a HC1 v rozpouštědle, jako je toluen, za vzniku aminoalkoholu 20, který se podrobí zúžení kruhu přes karbokationtový meziprodukt za vzniku sloučeniny 22;

(b) vytvoření 4-piperidonu vzorce II. (X a Y = H) reakcí slou čeniny 22 s chráněným 4-piperidonem, kde chránící skupina je vybrána z ketalu, vzniklá sloučenina se potom nechá reagovat s redukčním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující redukční činidla obsahující bor v polárním rozpouštědle za vzniku chráněné sloučeniny vzorce II, ze které se potom odštěpí chránící skupina použitím vhodné kyseliny a získá se sloučenina vzorce II;

(c) vytvoření meziproduktu sloučeniny vzorce I, kde znamená 2-fluor-3-pyridylovou skupinu, reakcí sloučeniny vzor18 ce II s aniontem uvolněným reakcí 2-fluorpyridinu s L0A; ____________ (d) vytvoření meziproduktu sloučeniny vzorce I, kde R^ znamená 2-ethylthio-3-pyridylovou skupinu reakcí thiolátového aniontu uvolněného působením EtSH na hydroxid sodný nebo vhodnou basi ve vhodném rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující 1-methylpyrrolidon nebo ekvivalentní rozpouštědlo se sloučeninou připravenou podle stupně (c) výše; a (e) reakci 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yImethy1)4-(2-ethylthio-3-pyridyl)piperidin-4-olu připraveného podle stupně (d) výše s chlazeným roztokem diethyl-O-tartarátu v nesušeném toluenu nebo v ekvivalentním rozpouštědle, titantetraisopropoxidu a terč.butyIhydroperoxidu za vzniku enantiomerně obohacené směsi ethylsulfinyIsloučeniny, která se potom rekrystaluje z vhodného rozpouštědla, jako je MeCN nebo ekvivalentní rozpouštědlo, za vzniku čistého (-)-enantiomeru.

Tak dalším rysem předloženého vynálezu je způsob přípravy krystalického (-)-l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-ethylsulfinyl-3-pyridyl)piperidin-4-olu, který spočívá v tom, že se nechá reagovat l-(9,10-dihydro9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-ethylthio-3-pyridyl)piperidin-4-ol s roztokem (výhodně chlazeným) diethy1-D-tartarátu v toluenu (s výhodou nesušeného) nebo v ekvivalentním rozpouštědle, titantetraisopropoxidu a terč.butylhydroperoxidu za vzniku enantiomerně obohacené směsi ethylsulfinylsloučeniny, která se potom výhodně rekrystaluje z vhodného rozpouštědla, jako je MeCN nebo ekvivalentní rozpouštědlo, za vzniku čistého (-)-enantiomeru.

Pokud nejsou výchozí sloučeniny potřebné pro provedení výše popsaných postupů obchodně dostupné, lze je připravit standardními syntetickými metodami organické chemie nebo metodami známými pro přípravu analogických sloučenin. Například sloučeniny obecného vzorce R^Z lze připravit způsobem obdobným způsobu popsanému v Brandsma a j., Preparative

Polar Organometallic Chemistry I, Springer-Verlag (1987)._______

V popisu jsou zde používány různé standardní chemické zkratky a akronymy. Například Et je ethyl, THF je tetrahydrofuran, ^8u je terč.butyl, DMSQ je dimethylsulfoxid, Me je methyl,

Cbz karbobenzyloxyskupina a Ph je fenyl. Pokud jsou zmiňována Grignardova činidla nebo alkyllithiové sloučeniny, Z znamená atom halogenu, jako je chlor.

Obvyklým meziproduktem pro přípravu sloučenin podle vynálezu je kyselina (G znamená hydroxyskupinu) nebo halogenid kyseliny (G znamená atom halogenu, jako je chlor) obecného vzorce III. Tento meziprodukt může být připraven podle postupu znázorněného ve schématu I. Anthrachinon vzorce 10 se může redukovat na odpovídající anthracen vzorce 12 za použití zinku a vodného amoniaku. Anthracen vzorce 12 se potom může převést na odpovídající 9-aldehyd 14 za použití fosforoxytrichloridu a N-methylformanilidu. Reakcí aldehydu vzorce 14 s vinylacetátem (Oiels-Alderova reakce) vznikne můstková sloučenina vzorce 16, která se potom může oxidovat oxidem chromovým (v přítomnosti kyseliny sírové) na odpovídající kyselinu vzorce 18. Kyselina vzorce 18 se potom může nechat reagovat s thionylchloridem (například v toluenu) za vzniku odpovídajícího 9-chloridu kyseliny a potom s azidem sodným (například ve směsi vody a acetonu) za vzniku odpovídajícího 9-acylazidu, načež následuje zahřívání (například v toluenu), čímž dojde k presmyku na odpovídající, isokyanát, načež se působením hydroxidu alkalického kovu (v alkoholu, jako je ethanol) rozpštěpí acetylová skupina na hydroxyskupinu a hydrolysuje se isokyanát na aminoskupinu, čímž se získá amin vzorce 20. Amin vzorce 20 se potom nechá reagovat s dusitanem alkalického kovu (například s dusitanem sodným v kyselině octové), čímž dajde|k zúžení kruhu a vznikne tak 9-aldehyd vzorce 22. Aldehyd vzorce 22 se potom může oxidovat, například oxidem chromovým v přítomnosti kyseliny sírové, na odpovídající kyselinu vzorce 24 (odpovídá kyselině vzorce III, kde G znamená hydroxyskup inu). Odpovídající 9-halogenid kyseliny, jako je chlorid kyseliny, j;e může získat reakcí kyseliny vzorce 24 s thionylhalogenidem (thionylchloridem) nebo s oxalylhalogenidem (oxalylchloridem).

Je-li zapotřebí připravit methanoanthracen disubstituovaný v polohách 2 a 7 halogenem, lze ho připravit následujícím postupem. Nerozštěpená kyselina vzorce 24 (nebo rozštěpená v případě, že je požadován opticky obohacený disubstituovaný produkt), která je monosubstituována v poloze 2 požadovaným halogenovým substituentem, se nechá reagovat s thionylhalogenidem za vzniku odpovídajícího 9-chloridu kyseliny. Ten se potom nechá reagovat s nižším alkoholem, jako je metha nol nebo ethanol, za vzniku 9-alkylesteru. Ester halogenovaný v poloze 2 se potom nitruje v poloze 7 reakcí s vhodným nitračním činidlem, jako je směs trifluoracetanhydridu a dusičnanu amonného, v atmosféře inertního plynu (například dusíku) Touto reakcí obecně vznikne směs isomerú substituovaných v poloze 2 halogenem a v poloze 6 nebo 7 nitroskupinou, kterou lze rozdělit běžnými separačními technikami. 2-halogen-7-nitroisomer se může redukovat na odpovídající 7-amino-2-halogensloučeninu vhodným redukčním činidlem, jako je chlorid cínatý, a vzniklá sloučenina se může dále převést na odpovídající^ , 7-dihalogenalky lester reakcí s diazotačním činidlem, jako je terč.butylnitrit, a potom reakcí s halogenidem mědnatým. Tento ester se potom může rozštěpit vhodnou basí (jako je hydroxid alkalického kovu) za vzniku odpovídající 2,7-dihalogenem substituované kyseliny.

Je-li zapotřebí připravit methanoanthracen substituovaný kyslíkem (například 2-halogen-7-alkoxysloučeninu), lze ji připravit z výchozí 7-amino-2-halogensloučeniny popsané výše. Amin se nechá reagovat s diazotačním činidlem, jako je terc.butylnitrit, a potom reakcí se solí vhodné kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová (súl vznikne například s uhličitanem draselným v trifluoroctové kyselině jako rozpouštědle). Vzniklý trifluoracetát lze potom hydrolysovat běžným způsobem a alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku připojené ke

- kyslíku se získají působením base v přítomnosti odpovídajícího alkylhalogenidu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Amid obecného vzorce Ha lze připravit reakcí chloridu kyseliny obecného vzorce III (G znamená atom halogenu) s piperidinem obecného vzorce IV v přítomnosti base, jako je trialkylamin, například triethylamin. Piperidon obecného vzorce II lze připravit, jak je ilustrováno ve schématu II, oxidací odpovídajícího hydroxypiperidinu vzorce 32 za použití příslušného oxidačního činidla, jako je 1) oxid chromový v přítomnosti kyseliny sírové a za použití vhodného rozpouštědla, jako je aceton, 2) komplex oxid sírový-pyridin v přítomnosti base, jako je trialkylamin (například triethylamin) a za použití vhodného rozpouštědla, jako je kombinace methylenchloridu a OMSO, nebo 3) kombinace oxalylchloridu a OMSO, načež následuje zpracování basí, jako je trialkylamin a za použití rozpouštědla, jako je methylenchlorid.

Hydroxypiperidin vzorce 32 lze připravit rovněž postupy uvedenými ve schématu II. 9-aldehyd vzorce 22 se může nechat reagovat přímo s 4-hydroxypiperidinem a kyanborohydridem sodným za vzniku odpovídajícího aminu vzorce 32. Alternativně se může 9-aldehyd vzorce 22 nejdříve oxidovat a převést na odpovídající 9-chlorid kyseliny, jak bylo výše popsáno, načež následuje reakce s 4-hydroxypiperidinem, bud v nadbytku nebo s přidanou basí, jako je trialkylamin (například triethylamin), za vzniku odpovídajícího amidu vzorce 30. Redukce amidu vzorce 30 se potom může provést lithiumaluminiumhydridem v diethyletheru nebo THF a získá se hydroxypiperidin vzorce 32.

,_________Schéma II-------------------- —1-----------__

1) CrOj, aceton, H2SO4 ->.

2) SOCI2 toluen, Δ

3) 4-hydroxypiperidin

4-hydroxypiperidin 3 Á molekulové síto MeOH, NaCNBH₃

CrO₃, H2SO4 aceton

T nebo SO₃/pyridin Et₃N, CH₂Cl₂, DMSO nebo oxalylchlorid DMSO, Et₃N, CH₂Cl₂

II

Piperidiny obecného vzorce IV lze připravit postupem podle schématu III. 4 -hydroxypiperidínvzorCeSOséfiiTú že nechat reagovat s karbobenzyloxychloridem (Cbz-Cl) nebo se sloučeninou s jinou vhodnou chránící skupinou v přítomnosti base, jako je Et^N, čímž se chrání dusík piperidinového jádra a tak se získá odpovídající l-(karbobenzyloxy)piperidin4-ol vzorce 52. Oxidací piperidin-4-olu vzorce 52 oxalylchlo ridem a DMSO, následovanou působením base a v rozpouštědle, jako je methylenchlorid se získá odpovídající chráněný 4-piperidon vzorce 54.. Piperidon vzorce 54 se může nechat reagovat s organalithiovou sloučeninou vzorce R^Li, kde R^ má význam uvedený výše, nebo s Grignardovým reakčním činidlem vzorce R^MgZ, při teplotě -20 až -70 °C a v rozpouštědle, ja ko je THF nebo diethylether, čímž se připraví odpovídající chráněný hydroxypiperidin vzorce 56. Ze sloučeniny vzorce 56 lze snadno odštěpit chránící skupinu působením katalysátoru palladia na uhlí (například 10 % Pd/C) a cyklohexenu v rozpouštědle, jako je ethanol, čímž se získá požadovaný hydroxypiperidin obecného vzorce IV. Je třeba uvést, že mnohé ze sloučenin potřebné pro uvedené syntesy jsou komerčně dostupné a/nebo jsou ve velkém rozsahu popsány v literatuře o syntese.

Ό ι	ι
C	U
ο	Ο)
υ	υ
Ί3	Ο %
X ο ζ—>	Q ΓΊ

η

Ο £

Alkylthioderiyáty s 1 až 4 atomy uhlíku používané jako pťěkursaYyvýhodných chirálních sulfoxidú podle předloženého vynálezu lze snadno připravit podle následujícího základního postupu. K roztoku například 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-fluor-3-pyridyl)piperidin-4-olu (který se připraví reakcí aniontu 2-fluorpyridinu s 1-(9,10dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidonu a bromidu lithného) ve vhodném rozpouštědle, jako je THF, se přidá sodná sůl alkylthiosloučeniny s 1 až 4 atomy uhlíku, čímž se nahradí fluorová skupina. Alkylthiolát sodný se snadno připraví z alkylthiosloučeniny' s 1 až 4 atomy uhlíku a hydridu sodného za standardních podmínek. Reakce mezi alkylthiolátem a 2-fluorderivátém se nechá probíhat za varu pod zpětným chladičem po dobu minimálně 3 hodin a potom nalitím do vody. Vodná fáze se extrahuje etherem nebo jiným vhodným organickým rozpouštědlem a vzniklý produkt se čistí vhodnou chromatografickou metodou, jako je rychlá chromatografie, a získá se l-(9,10-dihydra-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)4--(2-alkylthio-3-pyridyl)piperidin-4-ol, kde alkylthioskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodnou sloučeninou připravenou tímto způsobem je 2-ethyIthioderivát. Ovšem vhodné fluorem substituované heteroarylové sloučeniny, jak jsou zde popsány, se také mohou nechat reagovat s alkylthiolátovou solí za vzniku vhodných prekursorů nárokovaných chirálních sulfoxidú.

Výše uvedené' 2-ethylthioderiváty nebo jiné alkylthioderiváty s 1 až 4 atomy uhlíku, jako jsou zde popsány, se mohou potom oxidovat enantioselektivně, čímž se připraví požadované a biologicky účinné antagonisty dopamin receptorů. Selektivní oxidační postup popsaných alkylthiosloučenin se může provádět následujícím způsobem. K ochlazenému roztoku (-20 °C) (-)-diethyl-D-tartarátu ve vhodném rozpouštědle, jako je bezvodý toluen se v atmosféře dusíku přidá po kapkách titantetraisopropoxid. Směs se míchá asi 5 minut za následného přidávání alky 1thioderivátu , jako je l-(9,10-dihydro- 26 9,lO-methanoanthracen-9-ylmethy1)-4-(2-ethylthio-3-pyridyl)piperidin-4-ol, pTrTSemT'fa^tď^roijřrénThá se přidá v jedné dávce. Reakce se udržuje na výše uvedené teplotě po dobu 25 minut a potom se ochladí na asi -78 °C před přidáváním čerstvě vysušeného terč.butylhydroperoxidu (v mírném molárním nadbytku) pomocí injekční stříkačky. Reakční směs se nechá ohřát na -15 °C během několika hodin (asi 3 hodiny) a potom se uloží bez míchání do 15 stupňového mrazáku na dobu asi 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí přidáním vodného hydroxidu sodného (asi 1 N). Suspense se potom zředí methylenchloridem a směs se přefiltruje přes diatomickou hlinku. Po zpracování se produkt čistí chromatografickým způsobem, jako je rychlá chromatografie, a získá se enantiomerní směs chirálních sulfoxidů, kde enantiomerní poměr je asi 1 : 3,7 (+)-alkylsulfinylmethanoanthracenylové sloučeniny k (-)-alkylsulfinylmethanoanthracenylové sloučenině, přičemž alkylové skupiny mají 1 až 4 atomy uhlíku, (poměr stanoven HPLC analysou enantiomerú). Rekrystalisací směsi produktů z vhodného rozpouštědla, jako je horký toluen, se získá enantiomerní směs s poměrem 1 : 99, kde (-)-enantiomer převládá v matečných louzích. Krystalisací matečného louhu se získá čistý (-)-enantiomer jako krystalická pevná látka. Schéma IV znázorňuje specifickou chirální oxidaci buď pyridylethylthiosloučeniny nebo heteroarylalkylthiosloučeniny, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, za vzniku odpovídající sulfinylsloučeniny. Ve schématu IV het znamená pětičlenné a šestičlenné heteroarylové kruhy, jak byly definovány výše pro R^. Výhodným enantiomerem připraveným tímto postupem je (-)-l(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-ethylsulfinyl-3-pyridyl)piperidin-4-ol.

Specifický příklad: Ethylsulfinyldeťivát

(-)-isomer % celkový výtěžek

Schéma IV, pokračování

Předložený vynález se proto také týká způsobu přípravy chirálníchsulfinylmethanoanthracenylových sloučenin, který zahrnuje stupně (a) reakci sloučeniny obecného vzorce I, kde X a Y a r! mají výše uvedený význam s tím, že R^ zahrnuje alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s (b) asymetrickým oxidačním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující (1) titan/ tartarát/peroxid nebo (2) chirální oxaziridin, přičemž reakce probíhá enantioselektivně za vzniku chirální enantiomerní směsi oxidů obecného vzorce I. Předložený vynález se také tý ká způsobu, který zahrnuje výše popsané stupně plus dodatečnou rekrystalisaci za vzniku enantiomerně čistého sulfinylenantiomeru obecného vzorce I. Vynález se ovšem také týká těch diastereoisomerních směsí, které vzniknou tehdy, když alespoň jeden heteroarylový substituent je chirální sulfinylová skupina a na heteroarylové skupině,·jak je definována výše, nebo na methanoanthracenylovém jádře je přítomen další chirální substituent. Předložený způsob produkuje značný enantiomerní nadbytek a tak je předložený výnález zaměřen na nový způsob přípravy enantiomerních methanoanthracenylsulfoxidů. Způsob asymetrické oxidace aryl-alkylsulfidů určitých vzorců na sulfoxidy je obecně popsán v práci Pitchen a j.,

3. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 8188 až 8193. Postup za použití oxaziridinu je obecně popsán v práci Oavis a j., 0. Am Chem. Soc. 1982, 104, 5412. Tyto postupy jsou zaměřeny na oxidace chirálního sulfidu komplexu methanoanthracenylalky1sulfidů. Ostatní chirální oxidační postupy, které mohou být použity za příslušných podmínek, zahrnují enzymatické způsoby ( pomocí chlorperoxidasy) nebo oxidaci v přítomnosti albuminu hovězího sera. Poměry enantiomerů se mohou měnit také v závislosti na určitých heteroarylových částech.

Předložený vynález se také týká způsobu, při kterém se nežádoucí sulfoxid redukuje zpět na sulfid, který je potom připraven pro další enantioselektivní oxidaci za vzniku výhodného enantiomerů nebo diastereoisomeru. Například sloučenina, jako je l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yl30 methyl)-4-(alkylthio-3-heteroaryl)piperidin-4-ol-derivát, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, se může syntetisovat redukcí odpovídajícího alkylsulfiny1-4-heteroaryl-derivátu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, vhodným redukčním činidlem, jako je zinkový prach a chlorid titaničitý. Výhodná sloučenina získaná tímto způsobem je racemátem nebo sloučeninou obsahující (+)-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-ethylsulfinyl3-pyridyl)piperidin-4-ol, který po redukci poskytuje 1-(9,10dihydro-9,lO-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-ethylthio-3pyridyl)piperidin-4-ol. Výhodně se tato sloučenina potom oxiduje enantioselektivním postupem výše popsaným za vzniku dal.šího (-)-enantiomeru. 'Proto se vynález týká selektivního a dvojitého způsobu přípravy specifických enantiomerů nebo diastereoisomerů alkylsulfinyImethanoanthráčenylových sloučenin, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, selektivní oxidací a recyklováním. Tímto způsobem se získají specifické enantiomery nebo diastereoisomery, které jsou použitelné jako antagonisty 01/02 dopamin receptoru, jako je (-)-l(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-ethylsulfinyl-3-pyridy1)piperidin-4-ol. Tato sloučenina má překvapivě zlepšený poměr 01/02, což může obecně naznačovat zlepšený klinicko-terapeutický profil u pacientů, kteří jsou léčeni na choroby, jako jsou psychosy. Její účinnost antagonistu 01 receptoru je bližší účinnosti antagonistu D2 receptoru, což vede k vyváženému D1/D2 profilu a může to znamenat zlepšený klinický účinek ve srovnání s běžnými antipsychotickými činidly. Překvapivě (-)-enantiamer má zlepšený 01/02 profil než racemát stejného chemického vzorce.

jako příklady vhodných farmaceuticky přijatelných solí lze uvést organické soli vzniklé s kyselinami, které tvoří fysiologicky přijatelný anion, například tosylát, methansulfonát, acetát, tartarát, citrát, sukcinát, benzoát, askorbát, fumarát, maleát, alfa-ketoglutarát a al fa-glycerofosfát.

Vhodnými a n organi cký m i solemi mohou být sulfáty, nitráty, fosfáty a hydrochloridy. Farmaceuticky přijatelné soli lze připravovat standardními dobře známými postupy, například reakcí sloučeniny obecného vzorce I s vhodnou kyselinou, která poskytuje farmaceuticky přijatelnou sůl.

Při léčení psychos nebo jiných neurologických onemocnění se používají sloučeniny obecného vzorce I, výhodně sloučenina (-)-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2ethylsulfinyl-3-pyridyl)piperidin-4-ol. Tato sloučenina se může smíchat s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem a podává se ve farmaceuticky účinném množství pacientům, kteří potřebují toto ošetření. Podle požadovaného způsobu podávání se upravují specifické prostředky. Tyto vhodné farmaceutické prostředky jsou samozřejmě dalším rysem předloženého vynálezu. Tyto prostředky se připravují použitím obvyklých postupů a přidávají se do nich obvyklá farmaceutická pojidla, vehikula, plnidla, inertní složky, desintegratory a podobně. Účinné sloučeniny a/nebo farmaceutické prostředky zde popsané se mohou připravovat v různých dávkových formách v závislosti na výhodném způsobu podávání. Orální dávkové formy zahrnují tablety, kapsle, roztoky nebo suspense. Intravenosní, intravesikální, subkutánní nebo intramuskulární injekční nebo infusní dávkové formy mohou být ve formě sterilních roztoků nebo suspensí. Oe-li třeba podávat prostředky rektálně, mohou se připravit ve formě čípků. Orální podávání je výhodný způsob pro podávání rozpustných solí podle předloženého vynálezu. Výhodně se méně rozpustné volné aminy nebo formy ne-solí podle vynálezu podávají pacientům, kteří potřebují toto ošetření, ve formě přípravků s pomalým uvolňováním nebo ve formě depotních přípravků, ze kterých se účinná látka pomalu uvolňuje během několika dnů nebo během jiné vhodné doby. Předložený vynález se proto také týká způsobu podávání terapeuticky účinného množství účinných sloučenin, a to podáváním orálně nebo způsobem pomalého uvolňování účinné látky.

Přípravky s pomalým uvolňováním a způsoby podávání léků jsou --------obecně popsán ý v Remington Pharamceutical Šciences. Pri léčsní psychos je třeba mít dávkové formy s dlouhým působením s vlastnostmi pozvolného uvolňování, které zajišťují terapeutické koncentrace antagonistů 5HT2 serotoninu, Dl a D2 dopaminu v plasmě.

Depotní přípravky obsahující popsané účinné látky mohou být podávány implantací (například subkutánně, transkutánně nebo intramuskulárně) nebo intramuskulární injekcí. Tyto přípravky mohou být proto formulovány s farmaceutickými vehikuly, jako jsou vhodné polymerní nebo hydrofobní látky (například jako emulse v oleji) nebo jako obtížně rozpustné soli. Dávky depotních přípravků jsou voleny tak, aby bylo podáváno farmaceuticky účinné množství popsaného 01/D2/5HT2 antagonistu po prodlouženou dobu.

Dávka sloučeniny obecného vzorce I, která je podávána pacientovi potřebujícímu toto ošetření, se bude samozřejmě měnit, a to v závislosti na pacientovi a vážnosti jeho stavu a na jeho hmotnosti a jeho biochemických pochodech. Kliničtí lékaři nebo ošetřující lékaři pracující v oboru mohou snadno stanovit vhodnou dávku ze zde uvedeného a z charakteristiky pacienta. Obecně se pacientovi (jako člověku) podává sloučenina obecného vzorce I v takovém množství, aby obdržel farmaceuticky účinné množství, a tato dávka je obvykle v rozmezí od asi 0,01 do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Podáváli se účinná látka intramuskulárně, podává se v rozmezí od asi 0,01 do asi 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Podává-li se účinná látka orálně, podává se v rozmezí od asi 0,1 do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Odborníkům je zřejmé, že sloučeninu obecného vzorce I lze také podávat současně s jinými terapeutickými nebo profylaktickými činidly a/nebo léky, které nejsou kontraindikovány se sloučeninami podle vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou antagonisty receptorů jak 01 tak D2 dopaminu a proto jsou použitelné jako an t i psychotická léčiva. Navíc sloučeniny obecného vzorce I jsou použitelné jako antagonisty receptoru 5HT2 serotoninu a tak jsou dále použitelné jako antipsychotika. Sloučeniny proto mají signifikantní účinek antagonistů serotoninu, jakož i vyvážený profil 01/02. 01 a D2 i 5HT2 antagonismus může být pro kázán standardními testy popsanými níže. 02 antagonismus může být prokázán standardními testy, jako je antagonismus vazby / ^Hý-spiperonu a/nebo antagonismus apomorfinem indukovaného šplhání a apomorfinem indukovaného narušeného plavání. Oalší testy jsou pospány níže. Dále jsou uvedeny nelimitující příklady antagonismu sloučenin podle vynálezu·na 01, D2 a 5HT2 receptory, které jasně ukazují na· zlepšený a vyvážený profil antagonistů receptoru.

Test A

Pro kvantitativní stanovení afinit sloučenin na receptory dopaminu D-l, dopaminu 0-2 a serotoninu 5HT2 byly použity vazebné testyjna receptor. Tyto testy byly prováděny s mírnou modifikací podle prací Saller a Salama, 0. Pharm.

Exp. Ther., 236, stř. 714, 1986 a Saller a j., 0. Pharm.

Exp- Ther., 253, str. 1162, 1980. V krátkosti, vazebné testy dopaminu 0-1 byly prováděny 15 minut při teplotě 37 °C v 1,0 ml 50 mM Tris-HCl obsahujícího 120 mM NaCl, 5 mM KOI, mM CaC^ a 1 mM MgCl^ CpH = 7,4), membrány z 3 mg tkáně corpus striatum z krys a 0,3 nM /^H/.SCH 23390. Vazebné testy dopaminu 0-2 byly prováděny 15 minut při 37 °C v 1,0 ml 50 mM Tris-HCl (pH = 7,7) obsahujícího 40 nM ketanserinu, membrány z 4 mg tkáně corpus striatum z krys a 0,1 nM /~^H7spiperonu. Vazebné testy serotoninu 5HT2 byly prováděny 15 minut při 37 °C v 1,0 ml 50 mM Tris-HCl (pH = 7,7), membrány z 5 mg tkáně frontálního kortexu krys a 0,5 nM /~^H7ketanserinu. Veškeré reakce testu byly ukončeny rychlou filtrací na Whatman GF/B filtrech. Radioaktivita na filtru byla stanovena scintilací. Pro stanovení specifické vazebnosti byly nespecifické vazebnosti pro D-l, 0-2 a 5HT2 testy, které jsou definovány jako vazebné aktivity v přítomnosti 1 /UM SCH 23390, butaclamolu nebo ke tanserinu, odečte-----ny od celkové vazebnosti. Každý test byl prováděn alespoň třikrát ve třech opakováních. Hodnoty IC^g byly stanoveny metodou nejmenších čtverců logaritmickou transformací dat. Hodnoty Ki byly vypočteny ze stanovení použitím následující rovnice: Ki = IC₅g/(l_ + Kd), kde L je koncentrace ligandy použité v testech a Kd je rovnovážná disociační konstanta radioligand stanovená ze saturačních pokusů. Hodnoty Ki například racemického 1-(9,10-dihydro-9,lO-methanoanthracen-9-y1methyl)-4-(2-ethylsulfinyl-3-pyridyl)piperidin-4-olu byly 118 nM, 10 nM a 21 nM pro Dl, 02 a 5HT2 receptory. Čistý (asi 100 %) levotočivý isomer výše uvedené sloučeniny měl hodnoty 13 nM, 42 nM a 39 nM.

Test B

Samice myší Swiss-Webster o hmotnosti přibližně 20 g se nechají asi 24 hodin hladovět a potom jim byly orálně aplikovány různé dávky buď nosiče nebo testované sloučeniny v daném rozmezí dávek (N = 20 myší na testovanou skupinu). Po 30 minutách se myším podkožně aplikuje apomorfin-hydrochlorid v množství 1,25 mg/kg a myši se umístí do klecí upravených na test šplhání. Klece široké 9 cm, hluboké 15 cm a vysoké 30 cm byly na jedné straně opatřeny 27 horizontálními příčkami vzdálenými od sebe navzájem 1 cm. 13 minut po aplikaci apomorfinu byla každá myš kontinuálně pozorována po dobu 1 minuty a zaznamenávala se nejvyšší a nejnižší příčka, na kterou dosáhla předními tlapkami. Průměr těchto dvou hodnot byl použit jako skóre pro danou myš (přičemž nejvyšší a nejnižší skóre bylo 27 a 0). Ihned po jednominutovém pozorování šplhu byla každá myš umístěna do kruhové nádržky na plavání a po dobu 2 minut byl počítán počet určitých úseků, které myš uplavala. Výška nádržky byla 15 cm a průměr 23 cm.

Do středu této nádržky byla umístěna kruhová překážka o prů35 měru 10,5 cm a vysoká 17 cm, která vymezila plavecký kanál široký 8,75 cm. Výška vody byla 5,5 cm a voda byla udržována-----na teplotě místnosti. Na dno nádržky a po jejích stranách byly vyznačeny značky vzdálené od sebe 180 stupňů. Bylo skórováno každé uplavání myši od jedné značky ke druhé. Myši byly pozorovány zrcadly umístěnými nad nádržkou a byl zaznamenáván počet 180 stupňových úseků pro každou myš. Aktivita pro fi určitou dávku testované sloučeniny se projevila snížením skoře při šplhání spolu se zvýšením skóre při plavání. Výsledky byly vyjádřeny jako ΕΟ^θ pro šplhání a plavání, to je jako dávky, při kterých dochází k 50 % poklesu při šplhání a 50 % zvýšení při plavání. Typické výsledky pro šplhání a plavání byly ED^q 0,54 a 1,7 mg/kg per os pro racemát popsaný výše a 1,3 a 1,6 mg/kg per os pro čistý levotočivý isomer.

Test C /ug 6-hydroxydopaminu rozpuštěného ve 2 ^ul fysiologického solného roztoku a obsahujícího 0,1 mg/ml kyseliny askorbové bylo injikováno substantia nigra samců krys Sprague Oawley za anesthese pentobarbitalem sodným alespoň jeden měsíc před pokusem a pro pokus byla použita metoda podle Perese a j.(8rain Research, 494, str. 285, 1989). Stereotaxní koordináty z Bregma byly : AP -5,2, L +2,0, V -7,5. Chování při otáčení po směru a proti směru bylo monitorováno použitím cylindrických otáčkoměrů z plexiskla (Columbus Instruments; Rota-Count-8) a po dobu účinku drogy byl zaznamenáván počet otáček v pětiminutových intervalech. Zvířata vykazující >500 kontralaterálních rotací za dobu 2,5 hodiny po injekci jako reakci na L-OOPA (50 mg/kg, intraperitoneálně, t = 0) a benzerazid (30 mg/kg intraperitoneálně, t = -15 min) byla použita pro další testy. Otáčení proti směru bylo také v závislosti na dávce vyvoláváno selektivním antagonistem dopaminu 0-1, SKF 38393. Byl testován antagonismus otáčivého chování vyvolaného podprahovou dávkou (20 mg/kg intraperito36 neálně) SKF 38393 použitím racemátu popsaného výšeačistého 95 % isomeru. SKF 38393 a racemát nebo 95 % čistý isomer byly podávány současně (t = 0) a otáčivé chování bylo měřeno po dobu 60 minut. Bylo nalezeno, že výše popsaný racemát má IC^g hodnotu (koncentrace drogy, která vyvolává 50 % inhibici rotace vyvolané SKF 38393) 3,95 mg/kg (intraperitoneálně) a sloučenina ze skupiny heteroarylaikylsulfinylsloučenin popsaných výše, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku (95 % čistý levotočivý alkylsulfinylisomer, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku) má hodnotu IC^g 1,98 mg/kg (intraperitoneálně).

Test D

Samci krys Sprague Dawley o hmotnosti 60 až 120 g se ne chali hladovět přibližně 24 hodin a potom jim byl orálně aplikován bud nosič nebo testovaná sloučenina v určitém rozsahu dávek (N = 9 krys na testovanou skupinu). Po dvaceti minutách jim byl aplikován quipazin-dimaleát, 2,5 mg/kg intraperitoneálně a jednotlivé krysy byly umístěny do klecí z plexiskla. Pět minut po dávce quipazinu byl počítán počet záškubů hlavou po dobu 15 minut. Výsledky byly analysovány stanovením průměrného skóre záškubů hlavou a procentem inhibice pro skupinu léčenou drogou oproti skupině, které byl aplikován pouze nosič. Výsledky jsou uváděny jako ED^g, to je jako dávka, při které dochází k 50 % snížení skóre záškubů hlavou. Typické výsledky při tomto testu byly ED^g 0,61 mg/kg per os pro racemickou sloučeninu a 1,38 mg/kg per os pro čistý isomer (100 %).

Předložený vynález je dále blíže ilustrován následujícími nelimitujícími syntetickými příklady, ve kterých jsou, pokud není uvedeno jinak:

1) teploty uváděny ve stupních Celsii·. (^CC), jednotlivé operace a/nebo reakce byly prováděny při teplotě místnosti, to jev - rozmezil 8 až 2 5 °C,------------ -------------------------------------------------2) odpařování rozpouštědla bylo prováděno za použití rotačního odpařováku za sníženého tlaku (600 až 4000 Pa) při teplotě lázně až do 60 °C,

3) rychlá chromatografie byla prováděna za použití silikagelu Merck Kieselgel (druh 9385) nebo Baker Flash Silica Gel, chromatografie na tenké vrstvě (TLC) byla prováděna na silikagelových destičkách Analtech 0,25 mm silica gel GHLF (druh 21521), získatelných od firmy Analtech, Newark, DE, USA, 4) vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC) pro analysu enantiomerní čistoty chirálních látek zde popsaných byla prováděna bud’ na koloně 25 cm x 4,6 mm Chiralcel 00 nebo na koloně 15 cm x 4,6 mm Ultron Ovomucoid dostppných od 3T Baker_p lne., HPLC analysa pro většinu reakcí a finální produkty byla prováděna buď na koloně 25 cm x 4,6 mm Supelcosil LC-8-D8, cm x 4,6 mm Supelcosil LC-18-DB dostupných od Supelco,

State College, PA, USA nebo na koloně 25 cm x 4,6 mm Zorbax RX,

5) obecně průběh reakcí byl sledován pomocí TLC a/nebo HPLC a reakční doby jsou udávány pouze pro ilustraci,

6) teploty tání jsou nekorigovány a (rozkl.) znamená rozklad, teploty tání jsou uváděny pro připravované látky a při isolaci látek s různými teplotami tání může docházet k pólymorfismu,

7) všechny konečné produkty byly vpodstatě čisté podle TLC a/nebo HPLC a měly dostačující nukleární magnetická resonanční spektra (NMR) a mikroanalytická data,

8) výtěžky jsou uváděny pouze pro ilustraci,

9) snížené tlaky jsou dávány v absolutních tlacích v pascalech (Pa),

10) chemické symboly mají obvyklé významy, jsou též použity zkratky pro litry (L), mililitry (ml), gramy (g), milimoly (mmol), miligramy (mg), minuty (min) a hodiny (h),

11) poměry rozpouštědel jsou míněny obj./obj.

Příklady provedení vynálezu __________

Příklad 1 - metoda A (-)-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4(2-ethylsulfinyl-3-pyridyl)piperidin-4-ol (oxidace za použití směsi obsahující titan/tartarát/hydroperoxid)

K ochlazenému roztoku (-20 °C) (-)-diethy1-O-tartarátu (18,55 g, 90,5 mmol) v bezvodém toluenu (425 ml) se v atmosféře dusíku přikape titantetraisopropoxid (14,47 ml, 45,25 mmol). Směs se míchá 5 minut, načež se v jedné dávce přidá pevný l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4(2-ethylthio-3-pyridyl)piperidin-4-ol (20,0 g, 45,25 mmol). Roztok se udržuje na teplotě -20 °C po dobu 25 minut a potom se ochladí na teplotu -78 °C (suchý led/aceton) před přidáním čerstvě vysušeného terč.butylhydroperoxidu (90 5,28 ml, 47,5 mmol) po kapkách pomocí injekční stříkačky. Baňka se potom nechá ohřát během 3 hodin na teplotu -15 °C, míchání se přeruší a reakční naádoba se umístí do mrazáku při -15 °C na dobu 18 hodin. K reakční směsi se pak přidá vodný hydroxid sodný (1,0 N, 400 ml). Suspense se zředí methylenchloridem (500 ml) a vzniklá směs se přefiltruje přes diatomickou hlinku za proplachování dalším methylenchloridem. Organická vrstva se oddělí. Vadná fáze se extrahuje methylenchloridem (2 x 200 ml). Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltrují se a redukují se.

Produkt se před čištěním ab-sorbuje do silikagelu, načež se čistí rychlou chromatografií na silikaaelu (1 000 ml, eluční činidlo : 20 % methanol/ethylacetát za zvýšení na 30 %, jak se požadovaná sloučenina eluuje), přičemž se získá 17,63 g (85 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutobílé pevné látky. TLC analysa (sulfoxid: Rf 0,24, sulfon/39 sulfid Rf 0,73, eluční činidlo: 15 h methanol/ethy lacetát). Enantiomerní čistota této sloučeniny byla stanovena 1 : 3,7 (( + ) :(-)) pomocí HPLC analysy (Ultron ES-OVM 6,0 x 15 cm, mobilní fáze 00 % 0,01 M pH 7,0 fosfátový pufr/20 % acetonitril, průtoková rychlost 1,0 ml/min, maximum 10 ^ml nástřik o koncentraci 2,0 mg/ml, retenční čas: isomer 1 13,4 min., isomer 2 15,7 min.). Pevná látka se rozpustí v horkém toluenu a ochladí se na teplotu místnosti, načež se naočkuje několika krystaly racemického sulfoxidu. Racemát krystalisuje pomalu během 72 hodin. Pevná látka se odstraní filtrací a získá se 11,73 g sulfoxidu ve formě oleje o hladině čistoty 5 : 95 (poměr isomeru (+):(-), stanoven pomocí HPLC). Tento olej se rozpustí v horkém toluenu a nechá se krystalovat dalších 24 hodin. Olej (7,7 g) se rozpustí v toluenut při teplotě místnosti, přefiltruje se a naočkuje se krystaly čistého (-)-isomeru. Po 4 hodinách při teplotě místnosti se krystalisační nádoba umístí do mrazáku při teplotě -15 °C přes noc. Vzniklá pevná kaše se zředí studeným toluenem (0 °C, ml) a přefiltruje se. Bílá pevná látka se vysuší ve vysokém vakuu, čímž se odstraní zbylé rozpouštědlo. Tímto způsobem se získá čistý (-)-isomer (6,9 g, 33,3 % výtěžek vysoce čisté sloučeniny podle HPLC, teploty tání 185 až 186 °C), (racemát: 206 až 208 °C), specifická rotace Γalfá7 -106 (c = 1,0, MeOH) stupně na gram na ml na dm ((+)-isomer specifická rotace v průměru +117, c = 1,0, MeOH).

Volná base še rozpustí v methylenchloridu, okyselí se etherickým HC1 a zředí se etherem. Vzniklá hydrochlorldová sůl se odfiltruje, propláchne čerstvým etherem a vysuší se ve vakuu (55 °C, 10 Pa, 18 h) a získá se špinavě bílá pevná látka, teplota tání sulfoxidu 213 až 216 °C (rozkl.), hydrochloridová sůl: 1H NMR (d6-0MS0, 300 MHz) 10,19 (Široký s,

1H), 8,69 (d, 0=4,4 Hz, 1H), 7,63 (široký d, J=7,9 Hz, 1H),

7.57 (m, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,00 (m, 4H), 4,44 (m, 3H),

3.58 (m, 4H), 3,11 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,76 (široký s,

2H), 2,30 (široký m, 2H), 1,97 (široký m, 2H), 1,18 (t,

0=7,5Hz, 3H), MS (Cl, CH4) m/z 459 (M+l100), 487 (M + 29,16), 441 (21), 413 (12).

Analysa pro C _{2 g} H _Q ⁰ 2 ^S 1 ’⁹ H C1 vypočteno : 64,15 C, 6,11 H, 5,34 N nalezeno : 64,27 C, 6,46 H, 5,23 N

Příklad 1 - metoda B (oxidace za použití oxaziridinu)

K ochlazenému roztoku (-78 °C) l-(9,10-dihydro-9,10methanoanthracen-9-yImethyl)-4-(2-ethylthio-3-pyridyl)piperidin-4-olu (200 mg, '0,452 mmol) v bezvodém chloroformu (nebo toluenu) (8 ml) se v atmosféře dusíku přidá (S)-(+)-kafrsulfonyloxaziridin (104 mg, 0,452 mmol). Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Konverse se monitoruje pomocí chromatografie na tenké vrstvě (TLC analysa : sulfoxid Rf 0,24, sulfοπ/sulfid Rf 0,73,’ eluční činidlo: 15 % methanol/ethylacetát). Po několika hodinách je výchozí látka stále přítomná a nelze ji oxidovat přidáním dalšího oxidačního činidla. K reakční směsi se přidá vodný hydroxid sodný (1,0 N, 10 ml). Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (2 x 15 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným, přefiltrují se a redukují.

Produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (50 ml, eluční činidlo : 10 % methanol/ethylacetát) a získá se 93 mg (45 ^) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutobílé pevné látky. Enantiomerní čistota této sloučeniny byla stanovena na 1 : 5,6 ((+):(-) pomocí HPLC analysy), (-)-isomer může být dále obohacen postupem popsaným výše.

Výchozí piperidin-4-ol lze připravit následujícím postupem:

9,10-dihydro-9,10-methana-9-anthracenkarboxylová kyselina ________K ochlazenému roztoku (0 °C) 9-formyl-9,lO-dihydro-9,10methanoanthracenu (příprava podle literatury: M. Sunagawa a j., Chem. Pharm. Bull., vol. 27 (1979), str. 1006 až 1812, US patent 4 224 344 Sunagawa a j., Sumitomo, Ltd, 27.9.1980, US patent 4 358 620 Sunagawa a j., Sumitomo, Ltd, 9.11.1982) (78,5 mmol) v acetonu (260 ml) se po dávkách přidá Jonesovo reakční činidlo (24 ml, 27 g oxidu chromového, 23 ml H^SO^ vodou zředěno na 100 ml reakčního roztoku), činidlo se přidává tak dlouho, až zůstává oranžové zabarvení. Reakční směs obsahující značné množství zredukovaných solí chrómu se zahřeje na teplotu místnosti. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a nahradí se vodou (300 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného.' Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 300 ml). Spojené organické extrakty se extrahují 2,5 N NaOH (3 x 400 ml). Basické vodné extrakty se okyselí 3 N HC1, nasytí se chloridem sodným a extrahují se ethylacetátem (4 x 300 ml). Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem horečnatým, přefiltrují se a redukují se na bílou pevnou látku. Sloučenina uvedená v názvu se získá v 80 % výtěžku jako bílá pevná látka. MS (Cl CH4) m/z 237 (M+1100), 265 (M+ 29,10), 219 (22), 209 (15), 193 (20).

b. l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylkarbony1)piperidin-4-ol

K roztoku 9,10-dihydro-9,lO-methano-9-anthracenkarboxylové kyseliny (24,1 mmol) v toluenu (70 ml) se přidá thionylchlorid (2,28 ml, 31,3 mmol, 1,3 ekv.). Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přičemž se vývin plynu monitoruje probublávačem s minerálním olejem. Systém dosáhne rovnovážného stavu během 40 minut, načež se mírně ochladí a po částech se přidá 4-hydroxypiperidin (6,08 g, 60,3 mmol,

2,5 ekv.).Uvolní se značné množství tepla a reakční směs ztmavne. Suspense se zahřívá k varu po dobu 2 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a míchá se po dobu 18 hodin. Potom sereakční směs zředí ethy1acetátemC200 ml) a promyje 3 N___________

HC1 (2 x 100 ml), 2,5 N NaOH (2 x 100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (200 ml). Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje se a redukuje se na olej. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu v kvantitativním výtěžku ve farmě viskosního oleje. TLC analysa (Rf 0,54, % methanol v CHCI-*). MS (Cl, CH4) m/z 320 (M+1100), 340 (M+29,22), 302 (16).

c. l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol

K chlazené suspensi (0 °C) l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylkarbonyl)piperidin-4-olu (popsanému výše) (19,6 mmol) v diethyletheru (200 ml) se v atmosféře dusíku po částech přidá lithiumaluminiumhydrid (1,49 g, 39,2 mmol, ekv. hydridu). Suspense se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom se ohřeje na teplotu místnosti. Po 18 hodinách při teplotě místnosti se nadbytek reakčního činidla pečlivě přelije v následujícím pořadí: vodou (1,5 ml), 2,5 M NaOH (1,5 ml) a znovu vodou (4,5 ml). Suspense se intensivně míchá, až se soli hliníku stanou bílou granulovanou pevnou látkou. Suspense se zředí ethylacetátem (100 ml), vysuší se malým množstvím bezvodého síranu hořečnatého a přefiltruje se. Filtrační koláč se pečlivě propláchne ethylacetátem. Rozpouštědlo se odstraní a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky v 88 % výtěžku. TLC analysa (Rf 0,54, 10 % methanol v CHCl-j) MS Cl, CH4) m/z 306 (M+l 100), 334 (M+29,14), 208 (62), 114 (8).

d. l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon

K ochlazenému roztoku (-78 °C) oxalylchloridu (3,06 ml, 35,1 mmol, 2 ekv.) v methylenchloridu (100 ml) se v atmosfé43 ř e dusíku p ř id á de s til o v aný dimethy lsulfox i d (5,0 0 ml, 70,2 mmol, 4 ekv.). Po 10 minutách se přidá l-(9,10-dihydro-9,10methanoanthracen-9-ylmethy1)piperidin-4-ol (popsaný výše) (17,5 mmol) ve formě methylenchloridového roztoku (10 ml). Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut, načež se přidá triethylamin (19,6 ml, 140 mmol, 8 ekv.). Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během 1,5 hodiny. Potom se reakční směs naleje do 2,5 N NaOH (100 ml) a vodná fáze se extrahuje methy lenchloridem (3. x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují se a zredukují se na olej. Surová reakční směs se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (400 ml, eluční činidlo: 20 % ethylacetát v hexanu) a získá se sloučenina uvedená v názvu v 80 % výtěžku ve formě bílé pevné látky. TLC analysa (Rf 0,31, % methanol v methylenchloridu). MS (Cl, CH4) m/z 304 (M+l, 100), 332 (M+29,21).

e. l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4~ (2-fluor-3-pyridyl)piperidin-4-ol

K ochlazenému roztoku (-72 °C) destilovaného diisopropylaminu (7,86 ml, 56,1 mmol, 1,3 ekv.) v THF/hexan (57 ml/ ml) se v atmosféře dusíku přidá n-butyllithium (2,5 M v hexanu, 23,8 ml, 59,4 mmol, 1,4 ekv.). Vzniklý roztok se zahřeje na -20 °C, aby se zajistila deprotonace a potom se znovu ochladí na -72 °C. Potom se po kapkách přidá tetrahydrofuranový roztok (13 ml) 2-fluorpyridinu (4,50 ml, 53,5 mmol, 1,25 ekv.) a vznikne žlutá sraženina. Pro deprotonační reakci se směs ohřeje na -50 °C během 45 minut a krátce se teplota nechá vystoupit na -30 °C a potom se opět ochladí na -72 °C K tomuto roztoku se po kapkách přidá směs l-(9,10-dihydro9,10-methanoanthracen-9-ylmethy1 )-4-piperidonu (popsaného v příkladu|ld výše) (13,0 g, 42,9 mmol) a lithiumbromidu (7,45 g, 05,8 mmol, 2 ekv.) v THF (40 ml). V průběhu přidávání se žlutá sraž enina rozpustí. Re akč η í s mě s _sie o h ř e j e n a - 2 0 ⁰ C během 1,5 hodiny a přidá se kyselina octová (10 ml). Roztok se zředí vodou (400 ml), zalkalisuje se 2,5 M NaOH a extrahuje se ethylacetátem (3 x 300 ml). Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltrují se a zredukují se na pevnou látku. Tento produkt se čistí rekrystalisací z ethylacetátu (3 podíly) a získá se 13,3 g (77 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. TLC analysa (Rf 0,22, 30 % ethylacetát v hexanu). 1H NMR (CDCl^, 300 MHz) 3,09 (d, 3 = 3,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, 3 = 8,2, 9,4 Hz, 1H), 7,21 (m, 5H), 6,94 (m, 4H), 4,27 (s, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,62 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), MS (Cl,’ CH4) m/z 401 (M+l, 100), 429 (M+29,15), 383 (21). Volná base se rozpustí v etheru a okyselí se etherickou kyselinou chlorovodíkovou. Hydrochloridová sůl se odfiltruje promyje čerstvým etherem a vysuší se za sníženého tlaku (teplota místnosti, 10 Pa, 18 hodin). Získá se bílá pevná látka, teploty tání 138 až 191 °C (rozkl.).

Analysa pro ^C26^H25^FN2°.HC1.0,4H₂0 :

vypočteno : 70,31 C, 6,08 H, 6,31 N nalezeno : 70,65 C, 6,12 H, 5,83 N

f. l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4(2-ethylthio-3-pyridyl)piperidin-4-ol

K roztoku l-(9,lO-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-fluor-3-pyridyl)piperidin-4-olu (popsanému v odstavci e výše) (2,00 g, 5,00 mmol, 1 ekv.) v THF (50 ml) se v atmosféře dusíku přidá sodná sůl ethanthiolu (0,90 g,

10,7 mmol, 2,2 ekv.). Thiolátová sůl se připraví z ethanthiolu a hydridu sodného za standardních podmínek. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin a potom se naleje do vody (100 ml). Vodná fáze se extrahuje diethyletherem (2 x 100 ml), vysuší se bezvodým síranem sodným, přefiltruje se a zredukuje se na olej.

Reakční produkt se či stí ry c h 1ou chrom at o g rafií na silikagelu (200 ml, eluční činidlo: 50 % ether v hexanu) a získají se 2,00 g (90 h) sloučeniny uvedené v názvu. TLC analysa (Rf 0,29, 50 % ether v hexanu).

1H NMR (CDClj, 250 MHz) 0,35 (dd, 3 = 1,6, 4,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, 3 = 1,7, 7,7 Hz, 1H), 7,22 (m, 4H), 6,95 (m, 5H), 4,27 (s, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,28 (q, 3 = 7,3 Hz, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,80 (ddd, 3 = 9,3, 14,9, 10,7 Hz, 2H), 2,62 (d, 3 = 1,5 Hz, 2H), 2,12 (m, 4H), 1,35 (t, 3 = 7,2 Hz, 3H),

MS (Cl, CH4) m/z 443 (M+l, 100), 471 (M+29,16), 425 (25).

Volná base se rozpustí v etheru a okyselí se etherickou kyselinou chlorovodíkovou. Hydrochloridová sůl se odfiltruje, promyje čerstvým etherem a vysuší se za sníženého tlaku (teplota místnosti, 10 Pa, 10 hodin). Získá se bílá pevná látka, teploty tání 176 až 179 °C (rozkl.).

Analysa pro ^C2g^H30^H2^0S*^2HC1*⁰’^5H2° vypočteno : 64,11 C, 6,34 H, 5,34 N nalezeno : 64,05 C, 6,32 H, 5,26 N

Příklad 2 l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-ethyb thio-3-pyridyl)piperidin-4-ol

Redukční postup pro přípravu sulfidů k recyklování podle příkladu 1

Do suché 500 ml baňky s kulatým dnem opatřené přívodem dusíku, kapací nálevkou, magnetickým míchadlem potaženým teflonem a termočlánkem se v atmosféře dusíku vnese zinkový prach (1,72 g, 26,2 mmol). Oo reakční nádoby se pomocí kanyly přidá destilovaný tetrahydrofuran (200 ml, sodík/benzofenon ketal) a vzniklá suspense se ochladí na 0 °C lázní s ledem. Přidá se chlorid titaničitý (1,44 ml, 13,1 mmol, čerstvě destilovaný) za víření rychle míchané zinkové suspense,

--------aby se snížilo r o z s tři kování. Původně v z n i k1 ý komplex ch1oridu titaničitého a tetrahydrofuranu (žlutý) se rychle rozptýlí, jak probíhá reakce se zinkem. Po míchání po dobu 10 minut se přidá po kapkách tetrahydrofuranový roztok (50 ml) substrátu, l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)4-(2-ethylsulfinyl-3-pyridyl)piperidin-4-olu (1,50 g, 3,27 mmol) k šedomodré suspensi obsahující dvojmocný titan. Reakce nastane okamžité za vzniku suspense obsahující trojmocný titan (purpurově-černá). Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se udržuje při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Potom se přidá voda (100 ml) a vodný hydroxid sodný (2,5 N, 100 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x 250 ml). Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltrují se a zredukují se na olej. TLC analysa (Rf 0,29, 50 % ether v hexanu) ukazuje, že je přítomen pouze produkt. Reakční produkt se čistí rozpuštěním zbytku v horkém toluenu (10 ml) a zředěním horkým hexanem (20 ml).

Po krátkém zahřátí k teplotě varu se roztok přefiltruje a ochladí se na teplotu místnosti, jakmile se zdá, že krystalisace sulfidu dosáhla svého vrcholu, rekrystalisační systém se ochladí na 0 °C. Po několika hodinách se rozpouštědlo odstraní a pevná látka se vysuší ve vysokém vakuu (teplota místnosti, 10 Pa, 1 hodina). Tímto postupem se získá 1,25 g (86,4 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky, která se při analyse pomocí NMR jeví čistou. 1H NMR (CDClp 250 MHz), 8,35 (dd, 3 = 1,6, 4,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, j = 1,7, 7,7 Hz, 1H), 7,22 (m, 4H), 6,95 (m, 5H), 4,27 (s,

1H), 3,58 (s, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,28 (q, 3 = 7,3 Hz, 2H),

2,89 (m, 2H), 2,80 (ddd, 3 = 9,3, 14,9, 10,7 Hz, 2H), 2,62 (d, 3 = 1,5 Hz, 2H), 2,12 (m, 4H), 1,35 (t, 3 = 7,2 Hz, 3H). MS (Cl, CH4) m/z 443 (M+1,100), 471 (M+29,16), 425 (25).

Následující příklad je výhodným způsobem přípravy sloučeniny uvedené v názvu.

- 47 Příklad 3_______________________________________________________________________________________________________ ____________________________________________ (-)-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4(2-ethylsulfinyl-3-pyridyl)piperidin-4-ol

K ochlazenému roztoku (-16 °C) diethyl-D-tartarátu (2,10 mol) v nesušeném toluenu se v atmosféře dusíku přidá titantetraisopropoxid (1,06 mol), l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-ethylthio-3-pyridyl)piperidin4-ol (1,0 mol) a terč.butylhydroperoxid (1,18 mol). Reakce se nechá probíhat po dobu 48 hodin, načež se přidá 2 N roztok NaOH, pevný Ti0₂ se odfiltruje a odpařením rozpouštědla se získá v názvu uvedený výhodný enantiomer v poměru 8 : 1 (65 až 70 % výtěžek). Rekrystalisací z MeCN se získá čistý (-)-enantiomer v 72 % výtěžku, teplota tání 185 až 186 °C, specifická rotace /”alfa7--106 ⁰ (c = 1,0 v MeOH).

Výchozí -2-(ethylthio-3-pyridyl)piperidin-4-olsloučeni“ na se výhodně připraví následujícím způsobem :

a. 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen

Tricyklický aldehyd označený jako 14 ve schématu I (X a Y = H) se nechá reagovat s vinylacetátem (7,17 ekv.) v tavené trubici při teplotě 180 °C (nebo získaný komerčně) za vzniku ethanoanthracenaldehydu označeného jako 16 ve schématu I. Jonesovou oxidací (Cr0-j/H₂S0₄) v H₂0/aceton (1,96/

7,7 obj.) při teplotě 20 až 25 °C se získá odpovídající ethanoanthracen-9-karboxylová kyselina označená jako 15. Reakcí sloučeniny 15 (X a Y = H) s difenylfosforylazidem (6,85 ekv.) a triethylaminem (NEt^, 1,2 ekv.) v methylisobutylketonu (MI8K) při teplotě 90 až 95 °C se získá, přes odpovídající meziprodukt azid a isokyanát, po zpracování s 100 T NaOH (10 ekv.) v MIBK v 66 % výtěžku primární amin w isolovaný ve formě hydrochloridové soli z MIBK) označený jako 20 ve schématu I. Stažením kruhu iniciovaným diazotací primárního aminu za použití NaN0₂/H0Ac (l,5ekv./25 ekv.) v HgQ se získá výchozí methanoaldehyd v 90 h výtěžku po neutralisaci s KOH a filtraci. Alternativně, zpracováním isokyanátového meziproduktu po reakci s difenylfosforylazidem s kyselinou octovou (0,5 obj.), 1,18 m HCI (0,5 obj.) v toluenu se získá primární amin 20 (X a Y = H) v 72 % výtěžku a násled ným stažením kruhu pres karbokationtový meziprodukt za použití výše uvedených diazotačních činidel se získá methanoaldehyd v 90 % výtěžku.

b. l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidon

Methanoaldehyd připravený ve stupni a. výše (1,0 mol) se nechá reagovat s piperidin-4-ethylketalem (1,5 mol), 8 M BH^.py (0,45 mol) v MeOH při teplotě 25 °C po dobu 4 hodin za vzniku ketalem chráněného l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethy1)-4-piperidonu, ze'kterého se odštěpí chránící skupina následným zpracováním s 1) koncentrovanou HCI (za varu, 2 hoidny, 2X) a 2) 47 % roztokem NaOH při teplotě 35 °C až do pH ^>8, až se vysráží produkt (4-piperidonová sloučenina uvedená v názvu) ve výtěžku 79

c. l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4(2-fluor-3-pyridyl)piperidin-4-ol

LDA (1,1 mol) se připraví z n-butyllithia a diisopropylaminu a nechá se reagovat s 2-fluorpyridinem (1,1 mol) při teplotě -70 °C za vzniku pyridylového aniontu, který se potom nechá reagovat s 4-piperidonem připraveným podle stupně b. za vzniku sloučeniny uvedené v názvu. Do reakční směsi se přidá AcQH, rozdělená mezi Η£θ a toluen a produkt se krystaluje z toluenu v 66 % výtěžku.

d. l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4(2-ethylthio-3-pyridyl)piperidin-4-ol

K roztoku sloučeniny připra vené podle odstavce c, výše-------(1,0 mol) se přidají 2 moly EtSH, 4 N NaOH (2,05 mol) v 1methylpyrrolidonu při teplotě 90 °C a reakce se nechá probíhat 7 hodin. Po rozdělení mezi H^O a toluen se toluen odpaří a sloučenina uvedená v názvu se překrystaluje z isopropanolu v 79 % výtěžku. Tato sloučenina se potom použije pro přípravu krystalického (-)-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen9-ylmethyl)-4-(2-ethylsulfinyl-3-pyridyl)piperidin-4-olu.

Příklad 4

Tento příklad popisuje representativní farmaceutické dávkové formy obsahující sloučeninu obecného vzorce I vybranou například z čisté formy nebo z v podstatě čisté formy (-)-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4(2-ethylsulfinyl-3-pyridy1)piperidin-4-olu. Přípravek ve formě tablety může být složen z výše uvedené sloučeniny (50 mg) pro terapeutické nebo profylaktické použití u lidí a může také obsahovat farmaceuticky přijatelné nosiče, jako je mannitol, USP (223,75 mg), natriumcroscarmelosa (6,0 mg), kukuřičný škrob (15,0 mg), hydroxypropylmethylcelulosa (2,25 mg) a stearát hořečnatý (3,0 mg). Přípravek ve formě kapsle obsahující výše uvedenou účinnou látku (10 mg) pro orální podávání může obsahovat farmaceuticky přijatelné nosiče, jako je mannitol, USP (488,5'mg), natriumcroscarmelosa (15,0 mg) a stearát hořečnatý (1,5 mg). Lze také připravit vhodný olejový přípravek za použití například volné base výše uvedené sloučeniny a 25 % glycerinu ve vodné směsi.

Tento přípravek může být použit například v gelových kapslích nebo v jiné vhodné formě. Výše uvedené přípravky je možno připravovat běžnými způsoby a metodami, které jsou známy ze stavu techniky. Tyto výše uvedené příklady jsou považovány za nelimitující a pro přípravu farmaceutických prostředků použitelných pro léčení neurologických onemocnění, včetně psychos u pacientů, kteří potřebují toto léčení, lze k účinné látce nebo k účinným látkám přidávat ostatní známé a/nebo běžně farmaceuticky přijatelné nosiče nebo ředidla . Předložený vynález se proto také týká farmaceutického prostředku, který se vyznačuje tím, že obsahuje účinné množství aktivních sloučenin, jak jsou zde popsány, ve směsi se známými farmaceuticky přijatelnými nosiči. Předložený vynález se dále také týká způsobu antagonisování účinků agonistů dopamin receptoru (Dl a D2) nebo agonistu 5HT2 serotoninu antagonisováním jednotlivých receptorových míst, který spočívá v tom, že se podává pacientovi, který potřebuje toto ošetření, antagonistické množství sloučenin nebo prostředků popsaných zde výše. Vynález se proto také týká způsobu léčení neurologických onemocnění ovlivněných, zhoršovaných nebo způsobených nadbytečnou aktivací Dl, D2 nebo 5HT2 receptoru, který spočívá v tom, že se podává antagonistické množství sloučeniny obecného vzorce I.

Sloučenina (-)-1-(9,lQ-dihydro-9,10-methananthracen-9ylmethyl)-4-(2-ethylsulfinyl-3-pyridyl)piperidin-4-ol má dobrou rovnovážnou rozpustnost ve vodném a nevodném prostředí a zachovává si chemickou a stereochemickou stabilitu v roztoku. Sloučenina ve formě volného aminu je také výhodně nehygroskopická.

Claims (15)

1. PATENTOV έ NÁROKY

   1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém

   X a Y jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, r! je vybráno ze skupiny zahrnující pětičlenné a šestičlenné heteroarylové kruhy obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a jejich deriváty s přikondensovaným benzenovým jádrem, které mohou být substituovány 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být substituována trifluormethylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, atom halo52 genu, alkylaminokarbonylalkylovou skupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, aminokarbonylovou skupinu vzorce C0NR^cR^d, kde R^c a R^d jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, 2-pyrrolidinylovou skupinu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhc d líku nebo kde R a R spolu dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, ve kterém je tento dusík β f Q jediným heteroatomem, skupinu R S(0) , R NH a R^aS, kde e f ⁿ

   R a R jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a π je 0, 1 nebo 2 a R^ je vybráno ze skupiny zahrnující alkylkarbonylaminofenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině a dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v dialkylaminoskupině a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, přičemž alespoň jeden ze substituentů na pětičlenném a/nebo šestičlenném heteroarylovém kruhu je chirální sulfoxidová skupina vzorce alkylSO, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, a její farmaceuticky přijatelné soli.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde X a Y jsou atomy vodíku a R¹ je 2-ethylsulfiny1-3-pyridylová skupina a její farmaceuticky přijatelné soli.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (-)-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-ethylsulfinyl3-pyridyl)piperidin-4-ol, přičemž tato sloučenina je krystalická, a její farmaceuticky přijatelné soli.
4. 4. Sloučenina podle nároku 3, přičemž tato krystalická sloučenina má teplotu tání 105 až 106 °C a specifickou rotaci /alfa/ -106 ⁰ (c = 1,0 v MeOH) a je nehygroskopická.
5. 5. Krystalická sloučenina podle nároku 1. kterou je (-)-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4(2-ethylsulfiny1-3-pyridy1)piperidin-4-ol, přičemž tato sloučenina má dobrou rovnovážnou rozpustnost ve vodném a nevadném prostředí a zachovává si chemickou a stereochemickou stabilitu v roztoku.
6. 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
7. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje krystalickou sloučeninu, kterou je (-)-l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)4-(2-ethylsulfinyl-3-pyridyl)piperidin-4-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
8. 8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou nárokovány v kterémkoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se oxiduje sloučenina obecného vzorce I, kde X i

   a Y mají významy uvedené v kterémkoliv z nároků 1 až 5 a R má význam uvedený v kterémkoliv z nároků 1 až 5 s tou výjimkou, že jedna nebo každá ze skupin^;vzorce alkylSO s 1 až 4 atomy uhlíku jé skupina vzorce alkylS s 1 až 4 atomy uhlíku, chirálním oxidačním postupem tak, že se enantioselektivně oxiduje tato skupina vzorce alkylS s 1 až 4 atomy uhlíku ns chirální sulfoxid vzorce alkylSO s 1 až 4 atomy uhlíku, čímž se připraví sloučenina obecného vzorce I, jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 5, a v případě potřeby přípravy farmaceuticky přijatelné soli se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I s kyselinou, která vytváří fysiologicky přijatelný anion nebo s basí, která poskytuje fysiologicky přijatelný kation.

   ___
9. 9. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou nárokovány v kterémkoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že (a) se nechá reagovat piperidon obecného vzorce II (II) s odpovídající sloučeninou obecného vzorce R^Li v aprotickém rozpouštědle, (b) se nechá reagovat odpovídající amid obecného vzorce Ila

   Y (Ila) s vhodným redukčním činidlem,_______________ (c) se nechá reagovat aldehyd obecného vzorce III (G je atom vodíku) s odpovídajícím piperidinem obecného vzorce IV (IV) v přítomnosti redukčního činidla, nebo (d) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde je pro X nebo pro Y požadována alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, se nechá reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde X nebo Y je hydroxyskupina, s požadovanou basí a alkylhalogenidem za vzniku alkoxysloučeniny, načež se sloučenina získaná podle odstavců (a), (b), (c) nebo (d) nechá reagovat s enantioselektivním oxidačním činidlem, a je-li třeba připravit farmaceuticky přijatelnou sůl, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce I s kyselinou, která tvoří fysiologicky přijatelný anion nebo s basí, která vy>

   co tváří fysiologicky přijatelný Ratiďn«_ _'‘f_e

   C5

   2 O <= σ i
10. 10. Způsob podle nároků 0 nebo 9, vyznačující se tím, že se jako oxidační činidlo použije směs obsahující titan, tartarát a peroxid nebo chirální oxaziridin.
11. 11. Způsob přípravy krystalického (-)-1-(9,10-dihydro9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-ethylsulfinyl-3-pyridyl )piperidin-4-olu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthrácen9-ylmethyl)-4-(2-ethylthio-3-pyridyl)piperidin-4-ol s ochlazeným roztokem diethy1-0-tartarátu v nesušeném toluenu nebo v ekvivalentním rozpouštědle, titantetraisopropoxidu a terc.butylhydroperoxidu za vzniku enantiomerně obohacené směsi ethylsulfinylové sloučeniny, která se potom překrystaluje z vhodného rozpouštědla, jako je MeCN nebo ekvivalentní rozpouštědlo, za vzniku čistého (-)-enantiomeru.
12. 12. Krystalická sloučenina, (-)-l-(9,10-dihydro-9,10methanoanthracen-9-ylmethy1)-4-(2-ethylsulfinyl-3-pyridyl)piperidin-4-ol nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití v medicíně.
13. 13. Použití krystalické sloučeniny, (-)-1-(9,10-dihydro9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-ethylsulfinyl-3-pyridy1)piperidin-4-olu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pro přípravu léku pro léčení psychiatrických onemocnění u lidí, kteří potřebují toto ošetření.
14. 14. Krystalická sloučenina, (-)-l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-ethylsulfiny1-3-pyridy1)piperidin-4-ol, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, pro použiti jako antagonista D1/D2 dopaminu a jako antagonista 5HT2 serotoninu.
15. 15. Krystalická sloučenina, (-)-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-ethylsulfinyl-3-pyridyl)piperidin-4-ol, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití jako antagonista D1/D2 dopaminu a jako antagonista 5HT2 serotoninu pro léčení psychos u lidí.