JPH08512314A

JPH08512314A - 新規な（１−フェニル−１−ヘテロサイクリル）メタノールおよび（１−フェニル−１−ヘテロサイクリル）メチルアミン誘導体

Info

Publication number: JPH08512314A
Application number: JP7504000A
Authority: JP
Inventors: ボーア，バーナード・ロビン; クロス，アラン・ジヨン; グレイ，ダンカン・アラステア; グリーン，アルフレツド・リチヤード
Original assignee: アストラ・アクチエボラーグ
Priority date: 1993-07-06
Filing date: 1994-07-05
Publication date: 1996-12-24
Also published as: NO960030L; HU9503743D0; NZ268691A; NO305953B1; SK160095A3; EP0707574A1; US5712299A; FI960078A0; PL312428A1; WO1995001968A1; AU7197994A; MX9405111A; HUT74671A; NO960030D0; SG48081A1; PL179015B1; BR9406925A; CN1126991A; CZ4296A3; ZA944647B

Abstract

(57)【要約】本発明は治療活性を有する式(１)〔式中ＸはＯ、ＳまたはSeであり；R₁はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキルまたはCF₃であり；R₂はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキルまたはCF₃であり；ＷはＯ、Ｓ、NHまたはＮ−低級アルキルであり、R₃はＨ、低級アルキルまたは低級アシルであり；Arは場合によりR₆で置換されたフェニル、フリル、チエニル、ナフチル、ピリジルまたはピロリルであり；R₆は低級アルキル、低級アシル、ハロゲン、低級アルコキシ、CF3、OH、NO₂またはNR₄R₅から選択される１つ以上の基であり、ここでR₄およびR₅は独立してＨ、低級アルキルまたは低級アシルである〕の化合物、もし異性体が存在する場合には、それらの幾何異性体および光学異性体およびラセミ体、並びに医薬上許容されるそれらの酸付加塩および溶媒和物、それらの調製のための方法および中間体、これらの化合物を含有する医薬組成物、および、これらの化合物の薬剤としての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規な（１−フェニル−１−ヘテロサイクリル）メタノールおよび（１−フェニル−１−ヘテロサイクリル）メチルアミン誘導体産業上の利用分野本発明は治療活性を有する新規なヘテロ環化合物、その調製方法および中間体、これらの化合物を含有する医薬処方組成物およびこれらの化合物の医薬としての使用に関する。発明の背景現在安全で臨床的効果のある治療方法がないような急性および慢性の神経精神疾患の大きな１群がある。この広範囲の疾患群には早晩ニューロン細胞死および機能不能をもたらす進行性の経過で始まるのを特徴とする広範囲の種類の初期症状が含まれる。卒中、脳虚血、外傷またはアルツハイマー病やパーキンソン病のような神経変性疾患は全て、脳および／または脊椎の神経変性に関する、共通して発生する症状である。現在行なわれている神経変性疾患の潜在的治療法の研究には、興奮性アミノ酸拮抗剤、脂質過酸化の抑制剤、カルシウムチャンネル拮抗剤、アラキドン酸のカスケードの特定の経路の抑制剤、カッパオピオイドアゴニスト、アデノシンアゴニスト、PAF拮抗剤および種々のその他の薬物の研究が包含される。現時点でこれらの一般的な種類の何れかに属する化合物の演じる役割の相対的重要性に関するコンセンサスは得られていない。抗痙攣剤は特に種々の癲癇の治療に広範に使用されている。一般的に、このような薬剤の作用機序は殆ど解明されておにず、新しい安全で効果的な抗痙攣剤の開発が求められている。抗ヒスタミン剤ジフェンヒドラミンに関連するヘテロ環アミノエーテルの合成に関する文献(J．Org．Chem．(1957)，22，559〜561)において、化合物１−（４ −メチル−５−チアゾリル）−１−フェニルメタノールおよび１−（2,4−ジメチル−５−オキサゾリル）−１−フェニルメタノールが中間体として記載されている。 J．Org．Chem．(1988)，53，1748〜1761において、１−（５−チアゾリル）− １−フェニルメタノールが記載されている。 J．Org．Chem．(1991)，56，449〜452において、１−（４−オキサゾリル）− １−フェニルメタノールが記載されている。 J．Med．Chem．(1984)，27，1245〜1253において、１−（2,4−ジメチル−５ −チアゾリル）−１−（２−クロロフェニル）メタノールが低脂血活性を有するクロルサイクリジンの特定のヘテロ環類縁体の合成における中間体として開示されている。上記化合物の何れについても薬理学的活性は記載されていない。これらの５化合物は本発明の範囲から除外されている。特許出願EP 351 194号において、化合物：が開示されている。置換基２−ナフチルメチルオキシは本発明のR₆の範囲内には包含されない。本発明の主たる目的は、その薬理学的特性により、価値ある神経保護剤、抗痙攣剤および／または鎮静−麻酔剤として期待される構造的に新しいヘテロ環化合物を提供することである。神経保護剤は早晩ニューロン細胞死および機能不全をもたらす進行性の経過を特徴とする急性および慢性の神経精神疾患の治療に有用である。このような疾患には、卒中；脳虚血；脳および／または脊髄の外傷に由来する機能不全；水に溺れた際の低酸素および無酸素、および、周産期および新生児期の低酸素窒息脳損傷；多梗塞性痴呆症；エイズ痴呆症；神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、癲癇、多発性梗塞および筋萎縮性側索硬化症；体外循環を含む外科的処置が関連する、または、頚動脈の動脈内膜切除術を含む脳手術が関連する脳機能不全；および神経毒の曝露または放射線照射の結果としての中枢神経系の機能不全が包含される。この有効性は、例えば、これらの化合物が脳虚血のアレチネズミ両側性閉塞モデルにおける遅延ニューロン死を抑制する能力により明らかである。抗痙攣剤は種々の痙攣状態、例えば、癲癇、癲癇重積持続状態、子癇前症および振せんせん妄の治療のために、臨床現場において使用されている。この能力は、例えばこれらの化合物がNMDLAのような種々の薬物により誘発された発作を抑制する能力により明らかである。本発明は、式(１) 〔式中ＸはＯ、ＳまたはSeであり； R₁はＨ、低級アルキル、低級アルコキシー低級アルキル、アリール−低級アルキルまたはCF₃であり； R₂はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキルまたはCF₃であり；ＷはＯ、Ｓ、NHまたはＮ−低級アルキルであり、 R₃はＨ、低級アルキルまたは低級アシルであり、 Arは場合によりR₆で置換されたフェニル、フリル、チエニル、ナフチル、ピリジルまたはピロリルであり； R₆は低級アルキル、低級アシル、ハロゲン、低級アルコキシ、CF₃、OH、NO₂またはNR₄R₅から選択される１つ以上の基であり、ここでR₄およびR₅は独立してＨ、低級アルキルまたは低級アシルである〕を有する化合物、およびもし異性体が存在する場合にはそれらの幾何異性体および光学異性体およびラセミ体、並びに医薬上許容されるそれらの酸付加塩および溶媒和物に関する、ただし、１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−フェニルメタノール；１−（2,4−ジメチル−５−オキサゾリル）−１−フェニルメタノール；１−（５−チアゾリル）−１−フェニルメタノール；１−（４−オキサゾリル）−１−フェニルメタノール：１−（2,4−ジメチル−５−チアゾリル）−１−（２−クロロエニル）メタノールは除く。「医薬上許容される酸付加塩」という表現は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸２水素塩、エタンジスルホン酸塩、メシレート、フマル酸塩、マレイン酸塩およびコハク酸塩を包含するが、これらに限定されるものではない。本発明の好ましい実施態様は、式(２) 〔式中ＸはＯ、Ｓであり；そして、R₁、R₂、R₃およびArは上に定義されたとおりである〕を有する化合物に関する。例えば１−（３−フリル）−１−（４−メチル−５−セレナゾリル）メタノールおよび１−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−５−セレナゾリル）メタノールのようなＸがSeである類縁体化合物が特に本発明の範囲に含まれる。本明細書および特許請求の範囲を通じて記載した化学式または名称は、もし異性体が存在する場合には、全てのそれらの幾何異性体および光学異性体およびラセミ体、並びに医薬上許容されるそれらの酸付加塩および例えば水和物のような溶媒和物を包含する。本明細書および特許請求の範囲を通じて以下の定義を適用する。特段の記載がない限り「低級アルキル」という用語は、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。このような低級アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ− ブチルおよび直鎖または分枝鎖のペンチルおよびヘキシルが包含される。特段の記載がない限り、「低級アシル」という用語は、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアシル基を指す。このような低級アシルの例にはホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、バレリルおよびピバロイルが包含される。特段の記載がない限り、「低級アルコキシ」という用語は、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を指す。このような低級アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよび直鎖および分枝鎖のペントキシおよびヘキソキシが包含される。特段の記載がない限り、「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。特段の記載がない限り、「低級アルコキシ−低級アルキル」という用語は、上に定義した低級アルコキシ基により置換された上に定義した低級アルキル基を指す。このような低級アルコキシ−低級アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチルおよびエトキシエチルが包含される。特段の記載がない限り、「アリール−低級アルキル」という用語は、場合によりそれ自体更に置換されているフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリルまたはピリジル基により置換された上に定義した低級アルキル基を指す。このようなアリール−低級アルキルの例には、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、４−フルオロフェニルメチル、フルフリル、３−フリルメチル、トリルエチルおよびチエニルが包含される。本発明の式（１）の化合物のうち最も好ましい化合物を以下に示す。１−（３−フリル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール；１−（２−フリル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール；１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−（２−チエニル）メタノール；１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−（３−チエニル）メタノール；１−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール；１−（３−クロロフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール；１−（４−メチル−５−オキサゾリル）−１−フェニルメタノール；１−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−５−オキサゾリル）メタノール；１−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−５−オキサゾリル）メタノール；１−（３−アミノフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール；１−（３−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール；および医薬上許容されるその酸付加塩または溶媒和物。本発明はまた式(１)の化合物の調製方法にも関する。このような方法の以下の一般的記載を通じて、適切な場合は、有機合成の当業界でよく知られた方法で種々の反応物および中間体に保護基を付加し、次いで除去するものと考える。このような保護基を使用するための従来の方法は、例えば、「Protective Group in Organic Synthesis」(T．W．Greene，Wiley-Interscience，New York,(1981))に記載されている。ＷがＯである化合物は、 (a) 式(３) の化合物を有機金属誘導体ArMと反応させるか、または、 (b) 式(４) Ar-CHO の化合物を式(５) の有機金属誘導体と反応させるか、または、 (c) 式(６) の化合物を還元し、そして、反応混合物をプロトン源（R₃がＨ）またはアルキル化剤（R₃が低級アルキル）またはアシル化剤（R₃が低級アシル）を用いてクエンチすることにより調製してよい。あるいは、ＷがＯでありR₃がＨである式(１)の化合物をまず上記したとおり調製し、次いでR₃が低級アルキルまたは低級アシルである化合物に変換してよい。工程(a)または(b)は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはヘキサンまたはこれらの混合物のような適当な無水溶媒中、構造式(３)または( ４)のアルデヒドを、予め形成した有機金属誘導体ArMまたは(５)とそれぞれ反応させることにより実施できる。このような反応は適当な温度、通常は−100℃〜＋50℃で、好ましくは不活性雰囲気下、通常は窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。特定の例においては、無水ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中の式(３)または(４)のアルデヒドの溶液を、約−50℃〜−78℃で、窒素雰囲気下、無水ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランまたはヘキサンまたはこれらの混合物中の有機金属誘導体ArMまたは(５)にそれぞれ滴加する。適当な時間の後、反応混合物を室温に戻し、水または低級アルコールを添加することによりクエンチする。次に定法によりWR₃がOHである所望の生成物(１)を単離し、精製し、確認する。式(３)または(４)のアルデヒドおよび式(６)のケトンは、市販の化合物を用いるか、または、文献記載のものを用いるかまたは、知られた方法を直接適用することにより調製できる化合物を用いる。即ち、本発明はまた、式(６)の幾つかの新しい中間体、即ち、式(６) 〔式中、R₁、R₂、ＸおよびArは前に定義したとおりである〕の化合物に関するが、以下の３化合物４−ブロモフェニル５−チアゾリルケトン；４−メチル−５−チアゾリルフェニルケトン；４−メトキシフェニル４−メチル−５−チアゾリルケトンは除外する。式ArMまたは(５)の有機金属誘導体において、ＭはLiまたはMg−ハロゲンのような金属残基を示す。このような化合物は、市販の化合物を用いるか、または、文献記載のものを用いるかまたは、有機金属化学で知られた方法を直接適用することにより調製できる化合物を用いる。ＷがNHまたはＮ−低級アルキルである式(１)の化合物は例えば、 (a) 式(６)のケトンの還元的アミノ化、または、 (b) 式(６)のケトンのオキシム誘導体への変換およびその後の還元、または、 (c) WR₃がOHである式(１)の化合物の、例えばMitsunobu反応を用いた相当するアジドまたはフタルイミドへの変換、および、その後のそれぞれの還元または加水分解により調製してよい。式(１)の化合物は不斉中心を有し、従って、エナンチオマーの形態で存在できる。このようなエナンチオマーは当業界で良く知られた方法で分離してよい。このような方法には、例えば、 (ｉ) 例えばキラルカラムを用いたHPLCによるキラルクロマトグラフィーによる直接分離；または、 (ii) 光学活性の酸に塩基(１)を反応させることにより形成したジアステレオマー塩の再結晶；または、 (iii) 光学活性試薬との反応による式(１)の化合物の誘導体化、得られたジアステレオイソマー誘導体の、例えば結晶化またはクロマトグラフィーによる分離、次いで、式(１)の化合物の再生が包含される。あるいは、式(１)の化合物は、不斉合成の化学的または酵素的な方法を用いて、直接、光学活性形態で得てもよい。薬理学的特性式(１)の化合物の神経保護特性は、脳虚血のアレチネズミ両側性閉塞モデルにおける遅延ニュオロン死を抑制する能力により例示できる。使用した動物は雄のモンゴリアンアレチネズミ（60〜80ｇ）であった。薬物はジメチルスルホキシドを含有する等張性食塩水に溶解した。アレチネズミの虚血はR．Gill，A．C．FosterおよびG．N．Wood-ruff，J．Neu roscience．(1987)，7，3343〜3349に記載の方法に従って両方の頸動脈を５分間閉塞することにより誘発した。その間を通して体温は37℃に維持した。閉塞後の血流の復旧は、目視により確認し、ネズミは４日間生存させた。次に海馬のニューロン変性の領域を検査した。被験化合物は閉塞後60分に単回投与として投与( 腹腔内)した。閉塞前には薬物は投与しなかった。虚血処置後のアレチネズミのC A1／CA2海馬ニューンの損傷の減少において式(１)の化合物が有効であることは、明らかに、これらの化合物が神経変性の防止において有用であることを示している。従ってこれらの化合物は早晩ニューロン細胞死および機能不全をもたらす進行性経過を特徴とする急性および慢性の神経精神疾患の治療において価値あるものであることが予想される。式(１)の化合物の抗痙攣特性はNMDLA誘発発作からマウスを保護する能力により例示される。雄のマウス（18〜30ｇ）を用いた。マウス８匹の群にNMDLA(300mg／kg腹腔内)を注射し、その後の15分間内に緊張性痙攣を示したマウスの数を記録した。薬物はNMDLA投与15分前に投与し、緊張性痙攣の発生率を50％低減するために必要な容量（ED₅₀）としてデータを示した。式(１)の化合物の鎮静特性はマウスの運動活動を抑制する能力として示される。被験薬物をマウスに投与し、20分後から10分間の運動活動を記録した。40cm× 40cmのケージ内の赤外線中断システムにより活動をモニターした。データは運動活動を50％低減するために必要な用量（ED₅₀）として示した。医薬組成物本発明の新しい治療方法における投与は、好都合には、例えば約0.01〜1000mg ／kg、好ましくは約1.0〜500mg／kg、特に好ましくは約5.0〜200mg／kgの用量での経口、直腸、局所または非経腸投与であってよく、一日当たり１〜４回の投与回数で服用または処置してよい。用量は投与経路により異なるが、経口投与または静脈内投与が好ましい経路である。疾患の重篤度、患者の年齢および主治医が通常考慮するその他の要因により、特定の患者に最適であるような個別の用法や用量は変化する。本発明の化合物を含有する医薬組成物は、好都合には、経口投与のためには錠剤、丸剤、カプセル、シロップ、粉末または顆粒、非経腸投与のためには滅菌非経腸溶液または懸濁液、直腸投与のためには座薬として、または、適当な局所投与形態として用いてよい。適当な医薬組成物の選択および調製のための従来の方法は、例えば、“Pharmaceutical-The Science of Do sage Form Design”，M.E．Aulton，Churchill Living stone(1988)に記載されている。経口投与のための投与単位の剤型の本発明の化合物を含有する医薬組成物を調製するためには、活性物質を、補助剤／担体、例えば乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉類、例えばポテトスターチ、コーンスターチまたはアミロペクチン、セルロース誘導体、バインダー例えばゼラチンまたはポリビニルピロリドン、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等と混合し、圧縮して錠剤とする。被覆錠剤が必要な場合は、上記した通り調製した錠剤芯を、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンなどを含有する濃縮糖溶液で被覆してよい。あるいは、錠剤は、容易に揮発する有機溶媒または有機溶媒の混合物中に溶解した当業界で良く知られた重合体で被覆することができる。異なる活性物質または異なる量の活性化合物を含有する錠剤が容易に判別できるように上記した剤皮には染料を添加してよい。ソフトゼラチンカプセルの調製のためには、活性物質を例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合してよい。硬質ゼラチンカプセルには、錠剤について上記した賦形剤、例えば乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉類（例えばポテトスターチ、コーンスターチまたはアミロペクチン）、セルロース誘導体またはゼラチンの何れかを用いて活性物質の顆粒を含有させてよい。液体または半固体の薬物も硬質ゼラチンカプセルに充填できる。直腸投与のための投与単位は、溶液または懸濁液であることができ、あるいは、中性脂肪基剤との混合物中に活性物質を含有する座薬の形態で、または、植物油またはパラフィン油との混合物中に活性物質を含有するゼラチン直腸カプセルとして調製できる。経口投与用の液体製剤は、シロップまたは懸濁液の形態であってよく、例えば、上記した活性物質約0.02〜約20重量％を含有し、残余は糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である溶液であってよい。場合によりこのような液体製剤は着色剤、フレーバー剤、サッカリンおよび濃厚化剤としてのカルボキシメチルセルロースまたは当業界で用いられる他の賦形剤を含有してもよい。注射により非経腸投与する溶液は、好ましくは約0.5〜約10重量％の濃度で、活性物質の水溶性の医薬上許容される塩の水溶液として調製できる。これらの溶液は安定化剤および／または緩衝剤も含有してよく、溶解度を向上させるための界面活性剤の使用も含まれる。これらは好都合には種々の投与単位のアンプル中に入れて提供することができる。全ての実施例に必要な出発物質は下記のものを除き市販されている。４−メチル−５−チアゾールカルボアルデヒド(J．Λmer．Chem．Soc.，（198 2）104，4934〜43) ２−フリルリチウム（J．Org．Chem.，（1962）27，1216）実施例１１−（３−フリル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール乾燥ジエチルエーテル中４−メチルチアゾール（３ｇ）を乾燥窒素雰囲気下− 78℃でジエチルエーテル（20ml）中のｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6Ｍ、21 ml)の撹拌溶液に滴加した。30分後、トリメチルシリルクロリド(3.9ml)を添加し、次に混合物を０℃に戻した。混合物を−78℃に冷却し、更にｎ−ブチルリチウム（21ml）を添加した。混合物を０℃に加温した。30分後、混合物を再度−78℃ に冷却し、ジエチルエーテル（10ml）中の３−フリルアルデヒド（５ｇ）を添加した。混合物を室温に戻し、30分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。反応混合物を定法でジエチルエーテルで抽出し、得られた粗生成物シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。融点44〜 46℃。 ¹³C NMR（CDCl₃）14.8，62.4，108.8，128.3，135.7，139.4，143.5，148.1および150.9ppm 元素分析値：C₉H₉NO₂S 測定値：C，55.0；H，4.7；N，7.0 計算値：C，55.4；H，4.6；N，7.2％実施例１の方法に従い適切なアルデヒドを用いて、実施例２〜23の化合物を調製した。実施例２１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−（４−ピリジル）メタノール融点131〜132℃ 実施例３１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−（３−ピリジル）メタノールエタノールおよびジエチルエーテル中の塩化水素を用いて標題化合物を塩酸塩に変換した。融点180〜184℃（分解）実施例４１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−（２−ナフチル）メタノール標題化合物を塩酸塩として確認した。融点176〜180℃（分解）実施例５１−（２−フリル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール融点50〜51℃ ¹H NMR(CDCl₃) 2.35(3H，s)，6.08(1H，s)，6.19(1H，dt)，6.33(1H，dq)，7. 39(1H，q)および8.6(1H，s)ppm 元素分析値：C₉H₉NO₂S 測定値：C，55.1；H，4.8；N，6.8 計算値：C，55.4；H，4.6；N，7.2％実施例６１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−（２−チエニル）メタノール融点75〜77℃ ¹H NMR（CDCl₃）2.4(3H，s)，3.46(1H，d)，6.34(1H，d)，6.95(2H，m)，7.29 (1H，m)および8.6(1H，s)ppm 実施例７１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−（５−ニトロ−２−フリル）メタノール融点127〜129℃ 実施例８１−（５−ニトロ−２−フリル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール融点123〜125℃ 実施例９１−（１−メチル−２−ピロリル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール融点142〜147℃（分解）実施例 10 １−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−（３−チエニル）メタノール ¹H NMR（CDCl₃）2.43(3H，s)，6.2(1H，s)，7.06，7.27および7.34(各々1H，m )および8.62(1H，s)ppm 実施例 11 １−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール融点100〜101℃ ¹H NMR（CDCl₃）2.45(3H，s)，2.8(1H，d)，6.42(1H，d)，7.04，7.19，7.30 および7.56(各々1H，m)および8.62(1H，s)ppm 元素分析値：C₁₁H₁₀FNOS 測定値：C，58.95；H，4.6；N，6.0 計算値：C，59.2 ；H，4.5；N，6.3％実施例 12 １−（３−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール融点74〜75.5℃ 元素分析値：C₁₁H₁₀FNOS 測定値：C，59.2；H，4.4；N，6.0 計算値：C，59.2；H，4.5；N，6.3％実施例 13 １−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール融点98.5〜100℃ 実施例 14 １−（３−クロロフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール融点97〜98℃ ¹H NMR（CDCl₃）2.41(3H，s)，3.37(1H，d)，6.07(1H，d)，7.26(3H，m)，7.4 1(1H，m)および8.59(1H，s)ppm 元素分析値：C₁₁H₁₀ClNOS 測定値：C，55.2；H，4.25；N，5.65 計算値：C，55.1；H，4.2 ；N，5.8％実施例 15 １−（３−メトキシフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール融点87〜88℃ 元素分析値：C₁₂H₁₃NO₂S 0.25H₂O 測定値：C，60.0；H，5.7；N，5.75 計算値：C，60.1；H，5.7；N，5.8％実施例 16 １−（２−メトキシフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール融点121〜122℃ 実施例 17 １−（２−クロロフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール融点122〜123℃ 元素分析値：C₁₁H₁₀ClNOS 測定値：C，55.05；H，4.3；N，5.8 計算値：C，55.1 ；H，4.2；N，5.8％実施例 18 １−（２−メチルフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール融点141.5〜143℃ 元素分析値：C₁₂H₁₃NOS 測定値：C，65.7；H，6.2；N，6.25 計算値：C，65.7；H，6.0；N，6.4％実施例 19 １−（３−メチルフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール融点103〜104.5℃ 元素分析値：C₁₂H₁₃NOS 測定値：C，65.8；H，6.25；N，6.4 計算値：C，65.7；H，6.0 ；N，6.4％実施例 20 １−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−（３−ニトロフェニル）メタノール融点119.5〜121℃ 実施例 21 １−（2,6−ジメトキシフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール融点125〜126℃ 実施例 22 １−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−（１−ナフチル）メタノール融点115.5〜116.5℃ 実施例 23 １−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）メタノール融点73.5〜75℃ 元素分析値：C₁₂H₁₀F₃NOS 測定値：C，52.6；H，3.5；N，5.0 計算値：C，52.7；H，3.7；N，5.1％実施例 24 １−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール４−メチルチアゾールをJ．Org．Chem．(1988)，53，1748〜61の方法に従って、ｎ−ブチルリチウム、トリメチルシリルクロリド、ｎ−ブチルリチウムおよびトリメチルシリルクロリドで順次処理した。次いでシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより４−メチル−５−トリメチルシリルチアゾールを得た。乾燥テトラヒドロフラン(150ml)中４−メチル−５−トリメチルシリルチアゾール（３ｇ）、４−クロロベンズアルデヒド（4.9ｇ）およびフッ化セシウム(2. 7ｇ)を30時間還流下に加熱した。混合物を冷却し、蒸発乾固させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。融点133. 5〜134.5℃ 塩酸塩、融点167.5〜172.5℃ 実施例24の方法に従い、適切なアルデヒドを用いて、実施例25および26の化合物を調製した。実施例 25 １−（2,4−ジクロロフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール融点163〜164℃ 実施例 26 １−（3,4−ジクロロフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール融点143〜144℃ 塩酸塩、融点180〜188℃（分解）メタンスルホン酸塩、融点147〜148℃ 実施例 27 １−（3,4−ジクロロフェニル）−１−（５−チアゾリル）メタノール乾燥ジエチルエーテル（20ml）中２−ブロモチアゾール（５ｇ）を乾燥窒素雰囲気下−70℃でジエチルエーテル（20ml）中ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6Ｍ、21ml)の撹拌溶液に滴加した。30分後、トリメチルシリルクロリド(3.9ml)を添加し、混合物を０℃に戻した。次に混合物を−70 ℃に冷却し、更にｎ−ブチルリチウム（21ml）を添加した。混合物を０℃に加温し、30分後、再度−70℃に冷却し、ジエチルエーテル(40ml)中の3,4−ジクロロベンズアルデヒド(5.8ｇ)を添加した。次に混合物を室温に戻し、30分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、得られた物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。塩酸塩を調製した。融点167〜170℃ 実施例 28 １−（４−メチル−５−オキサゾリル）−１−フェニルメタノール乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中の４−メチル−５−オキサゾールカルボアルデヒド(600ml)を乾燥窒素雰囲気下−70℃でテトラヒドロフラン（20ml）中フェニルリチウム（シクロヘキサンおよびジエチルエーテル中2.0Ｍ溶液、2.8ml）の撹拌溶液に滴加した。１時間後、混合物を室温に戻した。更に１時間の後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。融点79〜81℃ ¹H NMR（CDCl₃）2.14(3H，s)，5.94(1H，s)，7.3〜7.5(5H，m)および7.75(1H ，s)ppm 実施例 29 １−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−５−オキサゾリル）メタノール乾燥テトラヒドロフラン（15ml）中の４−メチル−５−オキサゾールカルボアルデヒド(770mg)を乾燥窒素雰囲気下、−70℃でテトラヒドロフラン(30ml)中４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド(テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、7.3ml)の撹拌溶液に滴加した。１時間後、混合物を室温に戻し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注加した。酢酸エチルで抽出し、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物を得た。融点102.5〜104℃ ¹H NMR（CDCl₃）2.09(3H，s)，3.68(1H，br)，5.88(1H，s)，7.04(2H，m)，7. 38(2H，m)および7.66(1H，s)ppm 実施例29の方法に従い、適切なグリニャール試薬を用いて、実施例30および31 の化合物を調製した。実施例 30 １−（４−メチル−５−オキサゾリル）−１−（２−メチルフェニル）メタノール融点122〜123℃ 実施例 31 １−（４−メチル−５−オキサゾリル）−１−（４−メチルフェニル）メタノール融点125〜127℃ 実施例 32 １−（４−メチル−５−オキサゾリル）−１−（３−メチルフェニル）メタノールｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5Ｍ溶液、3.9ml）を乾燥窒素雰囲気下−70 ℃で、乾燥テトラヒドロフラン（20ml）中３−ブロモトルエン(1.1ml)の撹拌溶液に滴加した。20分後、テトラヒドロフラン（10ml）中の４−メチル−５−オキサゾールカルボアルデヒド（1.15ｇ）を添加した。１時間後、混合物を室温に戻し、次に１時間還流下に加熱した。冷却した溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注加した。酢酸エチルで抽出し、フラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。融点76.5 〜77.5℃ 実施例32の方法に従い、適切な臭化またはヨウ化アリールを用いて、実施例33 〜36の化合物を調製した。実施例 33 １−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−５−オキサゾリル）メタノール ¹H NMR（CDCl₃）2.14(3H，s)，3.02(1H，br s)，6.22(1H，s)，6.98〜7.37(3W ，m)および7.67(2H，m)ppm 実施例 34 １−（2,4−ジフルオロフェニル）−１−（４−メチル−５−オキサゾリル）メタノール融点116〜117.5℃ 実施例 35 １−（４−メチル−５−オキサゾリル）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノール融点105.5〜107.5℃ 元素分析値：C₁₂H₁₀F₃NO₂ 測定値：C，56.2；H，3.7；N，5.4 計算値：C，56.0；H，3.9；N，5.45％実施例 36 １−（２−クロロフェニル）−１−（４−メチル−５−オキサゾリル）メタノール融点127〜128℃ 実施例 37 メチル１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−フェニルメチルエーテル水素化ナトリウム(鉱油中80％懸濁液、80mg)を０℃で乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（10ml）中の１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−フェニルメタノール（500mg）の撹拌溶液に添加した。10分後、ヨウ化メチル（0.15ml）を添加した。混合物を室温に戻し、更に30分の後、混合物を蒸発乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。 ¹H NMR（CDCl₃）2.46および3.39(各々3H，s)，5.52（1H，s），7.28〜7.4(5H ，m)および8.64(1H，s)ppm 実施例37の方法に従い、適切な出発物質を用いて、実施例38〜43の化合物を調製した。実施例 38 メチル１−（3,4−ジクロロフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メチルエステル塩酸塩、融点170〜176℃（分解）実施例 39 メチル１−（2,4−ジクロロフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メチルエステル融点55〜56℃ 実施例 40 エチル１−（３−フリル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メチルエステル ¹³C NMR(CDCl₃)15.1，15.3，64.3，69.6，109.0，126.4，133.1，139.9，143. 6，149.6および151.3ppm 実施例 41 １−（３−フリル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メチルメチルエステル ¹H NMR(CDCl₃)2.45および3.36(各々3H，s)，5.52(1H，s)，6.34(1H，m)，7.38 (2H，m)および8.68(1H，s)ppm 実施例 42 １−（２−フリル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メチルメチルエーテル ¹H NMR(CDCl₃)2.44および3.39(各々3H，s)，5.57(1H，s)，6.27および6.32(各々1H，m)，7.41(1H，m)および8.7(1H，s)ppm 実施例 43 １−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メチルメチルエーテル ¹H NMR(CDCl₃)2.48および3.39(各々3H，s)，5.86(1H，s)，6.98〜7.35(3H，m) ，7.52(1H，m)および8.65(1H，s)ppm 実施例 44 １−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−フェニルメチルアセテートアセチルクロリド(0.6ml)を乾燥窒素雰囲気下０℃でジクロロメタン（30ml）中１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−フェニルメタノール（800mg）およびピリジン（0.5ml）の溶液に添加した。混合物を室温に戻し、次に一夜撹拌した。蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)2.15および2.51(各々3H，s)，7.16(1H，s)，7.35(5H，m)および 8.66(1H，s)ppm 実施例 45 １−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メチルアセテート１−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノールを出発物質とし、実施例44の方法を用いて、標題化合物を調製した。融点53 〜56℃ 実施例 46 １−（３−アミノフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノールエタノール（60ml）中１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−（３−ニトロフェニル）メタノール(２ｇ)および10％Pd/C（200mg）を水素雰囲気下一夜振盪した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残留物を塩酸塩に変換し、再結晶させ、標題化合物に再変換した。融点137〜138℃ ¹H NMR(CDCl₃)2.38(3H，s)，2.44(1H，d)，3.65(2H，br)，5.95(1H，d)，6.56 (1H，m)，6.7(2H，m)，7.08(1H，m)および8.57(1H，s)ppm 元素分析値：C₁₁H₁₂N₂OS 測定値：C，59.9；H，5.55；N，12.4 計算値：C，60.0；H，5.5 ；N，12.7％実施例 47 １−（３−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール実施例32の方法を用いて４−メチル−５−チアゾールカルボアルデヒドおよび３−ブロモ−N,N−ジメチルアニリンから、標題化合物を調製した。融点135〜13 8℃ ¹H NMR（CDCl₃）2.44(3H，s)，2.75(1H，s)，2.96(6H，s)，6.04(1H，s)，6.6 5〜6.8(3H，m)，7.23(1H，t)および8.60(1H，s)ppm 実施例 48 １−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール乾燥ジクロロメタン（10ml）中の１−（３−メトキシフェニル）−１−（４− メチル−５−チアゾリル）メタノール（１ｇ）を０℃でトリ臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液、25ml）に滴加した。混合物を室温に戻し、15分間撹拌した。混合物を氷（40ｇ）および0.88Ｍアンモニア（10ml）に注加した。沈殿を濾過し、クロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。融点181〜184℃ 実施例 49 １−（２−フリル）−１−（４−メチル−５−オキサゾリル）メタノール実施例28の方法を用いて４−メチル−５−オキサゾールカルボアルデヒドおよび２−フリルリチウムから標題化合物を調製した。融点52〜54℃ ¹H NMR（CDCl₃）2.16(3H)，2.7(1H，br)，5.92，6.32，6.40，7.44および7.80 (各々1H) 元素分析値：C₉H₉NO₃ 測定値：C，60.0；H，5.1；N，7.9 計算値：C，60.3；H，5.1；N，7.8％実施例 50 １−（４−メチル−５−チアゾリル）−1−フェニルメタノールの分割 37℃でpH7.5の緩衝液に懸濁した１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１− フェニルメチルアセテートを豚肝エステラーゼで処理した。得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、結晶化した後、１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−フェニルメタノールを得た。これはキラルHPLCで一方のエナンチオマーが98％より多く存在することを示した。フラッシュクロマトグラフィーでやはり得られた１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−フェニルメチルアセテートを塩基加水分解に付し、生成物を再結晶させて、標題化合物の別のエナンチオマーを得た。実施例 51 １−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノールの分割溶媒としてヘキサン中２−プロパノールを用いてキラルセル(Chiralcel)ODカラム上の調製用HPLCにより標題化合物を分割した。実施例 52 ４−メチル−５−オキサゾールカルボアルデヒド乾燥テトラヒドロフラン中の４−メチル−５−オキサゾールカルボニルクロリド（Indian J．Chem.，Sect．B，1985，24B，535〜8）をリチウムトリ−ｔ−ブトキシアルミノハイドライド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）で−78℃で処理した。定法により後処理し、標題化合物を得た。 ¹H NMR（CDCl₃）2.55.(3H，s)，8.03.(1H，s)および9.92(1H，s)ppm 実施例 53 １−アジド−１−（３−フリル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタントリフッ化ホウ素ジエチルエーテレート（８ミリモル）を乾燥ベンゼン（４ml ）中の実施例１の生成物（４ミリモル）およびトリメチルシリルアジド（８ミリモル）の混合物に添加した。混合物を４日間室温で撹拌し、次に酢酸エチル（50 ml）で希釈した。炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した後、有機層を分離し、乾燥した。蒸発させて油状物として標題化合物を得た。 ¹³C NMR（CDCl₃）15.1，53.9，108.8，123.9，129.9，140.0，143.9，150.3および151.4ppm 実施例 54 １−アジド−１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−フェニルメタン１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−フェニルメタノールを出発物質とし、実施例53の方法を用いて、標題化合物を得た。 ¹³C NMR（CDCl₃）15.4，61.4，126.6，128.5，128.8，131.0，138.5，150.1および151.6ppm 実施例 55 １−（４−メチル−５−チアゾリル）−1−（Ｎ−フタルイミド）−１−フェニルメタン塩酸塩乾燥テトラヒドロフラン（15ml）中の１−（４−メチル−５−チアゾリル）− １−フェニルメタノール(30ミリモル)、トリフェニルホスフィン（40ミリモル）、フタルイミド（40ミリモル）およびジエチルアゾジカルボキシレート（40ミリモル）を３日間室温で撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した。このようにして得られた物質を定法により塩酸塩に変換した。融点194〜196℃ ¹³C NMR（CDCl₃）12.6，49.1，124.1，127.0，129.2，129.4，131.2，134.7， 135.0，135.8，144.8，154.7および167.2ppm 実施例 56 １−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−フェニルメチルアミン実施例55の生成物（1.3ミリモル）およびヒドラジン水和物（1.8ミリモル）を２時間エタノール（10ml）中還流下に加熱した。沈殿したフタルイミドを濾去し、濾液を蒸発乾固させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。 ¹³C NMR（CDCl₃）15.4，53.1，126.4，127.5，128.6，137.8，143.9，147.6および150.2ppm 実施例 57 Ｎ−（１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−フェニルメチル）アセトアミドアセチルクロリドを乾燥ジクロロメタン中の実施例56の生成物およびトリエチルアミンの溶液に添加した。混合物を一夜室温で撹拌し、次に炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。 ¹³C NMR（CDCl₃）15.3，22.9，50.1，126.7，128.0，128.8， 133.5，140.4，150.0，150.2および169.0ppm 実施例 58 １−（３−フリル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メチルアミンエタノール中の実施例53の生成物を３時間水素雰囲気下10％Pd／Ｃと共に振盪した。触媒を濾去し、濾液を蒸発乾固させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。 ¹³C NMR（CDCl₃）14.7，44.9，108.6，128.9，137.0，138.4，142.9，147.2および149.7ppm 製剤例以下の実施例は本発明の方法において用いるための適当な医薬組成物を示すものである。組成１錠剤実施例33の化合物 10ｇ乳糖 94ｇ微結晶セルロース 86ｇポリビニルピロリドン 8ｇステアリン酸マグネシウム 2ｇ実施例33の化合物、乳糖、セルロースおよびポリビニルピロリドンをふるいにかけ、混合した。ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、上記混合物に混入させた。適当なパンチを用いて圧縮し、各々活性成分10mgを含有する1000錠を作成した。所望により、得られた錠剤を被膜することもできる。組成２錠剤実施例11の化合物 50ｇ乳糖 80ｇ微結晶セルロース 20ｇ馬鈴薯澱粉 40ｇポリビニルピロリドン 8ｇステアリン酸マグネシウム 2ｇ実施例11の化合物、乳糖、セルロースおよび澱粉の一部を混合し、10％澱粉ペーストで顆粒化した。得られた混合物を乾燥し、残りの澱粉、ポリビニルピロリドンおよびふるいにかけたステアリン酸マグネシウムと混合した。得られた混合物を圧縮して、各々活性成分50mgを含有する1000錠を作成した。組成３カプセル実施例１の化合物 100ｇ予めゼラチン化した澱粉 98ｇステアリン酸マグネシウム 2ｇ実施例１の化合物および澱粉をふるいにかけ、混合し、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。混合物を適当なサイズの硬質ゼラチンカプセル1000個に充填した。各カプセルには活性成分100mgが含有されていた。組成４注射用製剤実施例46の化合物 0.5〜10ｇポリエトキシル化ヒマシ油 15ｇ注射用水全量100ｇとする量塩化ナトリウムを添加して、溶液の浸透圧を調節することができ pHは希酸またはアルカリを用いるか、または適当な緩衝塩を添加することにより、最高の安定性が得られるように、そして／または、本発明の化合物の溶解を促進するように調整することができる。抗酸化剤および金属キレート形成性塩もまた添加してよい。溶液を調製し、透明化し、適切な大きさのビンに充填し、密封した。製剤をオートクレーブ加熱により滅菌した。或いは、溶液を濾過滅菌し、無菌条件下、滅菌ビンに充填した。溶液は窒素雰囲気下に包装した。組成５注射用製剤実施例１の化合物 0.5〜10ｇポリエトキシル化ヒマシ油 15ｇプロピレングリコール 20ｇポリオキシエチレン−ポリオキシ 10ｇプロピレンブロック共重合体（プルロニック(Pluronic)F68）注射用水全量100ｇとする量本発明の化合物をポリエトキシル化ヒマシ油、プロピレングリコールおよびプルロニックF68の混合物に添加した。透明な溶液が得られるまで混合物を穏やかに加熱した。この溶液をオートクレーブ中で加熱するか、濾過するかして、滅菌した。このようにして得られた濃縮滅菌溶液は、非経腸投与に適する組成物を形成するための滅菌水による希釈に適したものであった。組成６注射用製剤実施例５の化合物 0.5〜10ｇヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン 10ｇ注射用水全量100ｇとする量注射用水を本発明の化合物とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの混合物に添加した。透明な溶液が得られるまで混合物を穏やかに撹拌した。溶液をビンに充填し、これを密封し、オートクレーブ中で加熱するか、濾過するかして、滅菌した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 277/24 9283−4ＣＣ０７Ｄ 277/24 277/26 9283−4Ｃ 277/26 277/28 9283−4Ｃ 277/28 293/06 9283−4Ｃ 293/06 413/06 ３０７ 9159−4Ｃ 413/06 ３０７ 417/06 ２０７ 9159−4Ｃ 417/06 ２０７２０９ 9159−4Ｃ２０９２１３ 9159−4Ｃ２１３３０７ 9159−4Ｃ３０７３３３ 9159−4Ｃ３３３ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者グレイ，ダンカン・アラステアイギリス国ポーイス州エス・ワイ15 ６イー・キユー．チヤーチストーク．ヒツシングトン．リトルセフンフアーム（番地なし) (72)発明者グリーン，アルフレツド・リチヤードイギリス国オクソン．オー・エツクス13 ５デイー・ジー．アビングドン．サウスモーア．ローレルドライブ22

Claims

【特許請求の範囲】１．式(１) 〔式中ＸはＯ、ＳまたはSeであり； R₁はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキルまたはCF₃であり； R₂はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキルまたはCF₃であり；ＷはＯ、Ｓ、NHまたはＮ−低級アルキルであり、 R₃はＨ、低級アルキルまたは低級アシルであり、 Arは場合によりR₆で置換されたフェニル、フリル、チエニル、ナフチル、ピリジルまたはピロリルであり； R₆は低級アルキル、低級アシル、ハロゲン、低級アルコキシ、CF₃、OH、NO₂ またはNR₄R₅より選択される１つ以上の基であり、ここでR₄およびR₅は独立してＨ、低級アルキルまたは低級アシルである〕を有する化合物、およびもし異性体が存在する場合には、それらの幾何異性体および光学異性体およびラセミ体、並びに医薬上許容されるそれらの酸付加塩および溶媒和物、ただし、次の化合物１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−フェニルメタノール；１−（2,4−ジメチル−５−オキサゾリル）−１−フェニルメタノール；１−（５−チアゾリル）−１−フェニルメタノール；１−（４−オキサゾリル）−１−フェニルメタノール；１−（2,4−ジメチル−５−チアゾリル）−１−（２−クロロエニル）メタノールは除く。２．式(２) 〔式中ＸはＯ、Ｓであり；そして、R₁、R₂、R₃およびArは請求項１に定義されたとおりである〕の請求項１記載の化合物。３．１−（３−フリル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール；１−（２−フリル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール；１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−（２−チエニル）メタノール；１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−（３−チエニル）メタノール；１−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール；１−（３−クロロフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール；１−（４−メチル−５−オキサゾリル）−１−フェニルメタノール；１−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−５−オキサゾリル）メタノール；１−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−５−オキサゾリル）メタノール；１−（３−アミノフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノール；１−（３−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−メチル−５−チアゾリル）メタノールである請求項１記載の化合物または医薬上許容されるそれらの酸付加塩または溶媒和物。４．(Ｉ) ＷがＯである場合は、 (a) 式(３) の化合物を有機金属誘導体ArMと反応させるか、または、 (b) 式(４) Ar-CHO の化合物を式(５) の有機金属誘導体と反応させるか、または、 (c) 式(６) の化合物を還元し、そして、反応混合物をプロトン源（R₃がＨ）またはアルキル化剤（R₃が低級アルキル）またはアシル化剤（R₃が低級アシル）を用いてクエンチする (II) R₃が低級アルキルまたは低級アシルである場合は、ＷがＯでありR₃がＨである式(Ｉ)の化合物をまず上記したとおり調製し、次いでR₃が低級アルキルまたは低級アシルである化合物に変換する； (III) ＷがNHまたはＮ−低級アルキルである場合は、例えば (a) 式（６）のケトンの還元的アミノ化、または、 (b) 式(６)のケトンのオキシム誘導体への変換およびその後の還元、または、 (c) WR₃がOHである式(１)の化合物の、例えばMitsunobu反応を用いた相当するアジドまたはフタルイミドへの変換、および、その後のそれぞれの還元または加水分解からなる請求項１記載の化合物の調製方法。５．式(６) 〔式中、R₁、R₂およびＸおよびArは請求項１に定義されたとおりである〕を有する化合物、但し、４−ブロモフェニル５−チアゾリルケトン；４−メチル−５−チアゾリルフェニルケトン；４−メトキシフェニル４−メチル−５−チアゾリルケトンは除外する。６．活性成分として、式(１) 〔式中ＸはＯ、ＳまたはSeであり； R₁はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキルまたはCF₃であり； R₂はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキルまたはCF₃であり；ＷはＯ、Ｓ、NHまたはＮ−低級アルキルであり、 R₃はＨ、低級アルキルまたは低級アシルであり、 Arは場合によりR₆で置換されたフェニル、フリル、チエニル、ナフチル、ピリジルまたはピロリルであり； R₆は低級アルキル、低級アシル、ハロゲン、低級アルコキシ、CF₃、OH、NO₂ またはNR₄R₅から選択される１つ以上の基であり、ここでR4およびR5は独立してＨ、低級アルキルまたは低級アシルである〕を有する化合物、およびもし異性体が存在する場合にはそれらの幾何異性体および光学異性体およびラセミ体、並びに医薬上許容されるそれらの酸付加塩および溶媒和物、および、医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。７．治療に用いるための、式(１) 〔式中ＸはＯ、ＳまたはSeであり； R₁はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキルまたはCF₃であり； R₂はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキルまたはCF₃であり；ＷはＯ、Ｓ、NHまたはＮ−低級アルキルであり、 R₃はＨ、低級アルキルまたは低級アシルであり、 Arは場合によりR₆で置換されたフェニル、フリル、チエニル、ナフチル、ピリジルまたはピロリルであり； R₆は低級アルキル、低級アシル、ハロゲン、低級アルコキシ、CF₃、OH、NO₂ またはNR₄R₅から選択される１つ以上の基であり、ここでR₄およびR₅は独立してＨ、低級アルキルまたは低級アシルである〕を有する化合物、およびもし異性体が存在する場合にはそれらの幾何異性体および光学異性体およびラセミ体並びに医薬上許容されるそれらの酸付加塩および溶媒和物。８．神経保護剤および／または抗痙攣剤および／または鎮静−催眠剤として使用するための請求項７記載の化合物。９．早晩ニューロン細胞死および機能不全をもたらす進行性の経過を特徴とする急性および慢性の神経精神疾患の治療のため、および、種々の痙攣状態の治療のための請求項８記載の化合物。 10．卒中、脳虚血、脳および／または脊椎の外傷による機能不全、低酸素および無酸素、多梗塞性痴呆、エイズ痴呆、神経変性疾患、手術に関連する脳機能不全、および、神経毒への曝露または放射線照射による中枢神経系機能不全のような、急性および慢性の神経精神疾患の治療のための請求項９記載の化合物。 11．癲癇、癲癇発作重積症、子癇前症および振せんせん妄のような、種々の痙攣状態の治療のための請求項９記載の化合物。 12．神経変性疾患および／または痙攣状態および／または撹乱および睡眠障害の治療薬の製造のための、式(１) 〔式中ＸはＯ、ＳまたはSeであり； R₁はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキルまたはCF₃であり； R₂はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキルまたはCF₃であり；ＷはＯ、Ｓ、NHまたはＮ−低級アルキルであり、 R₃はＨ、低級アルキルまたは低級アシルであり、 Arは場合によりR₆で置換されたフェニル、フリル、チエニル、ナフチル、ピリジルまたはピロリルであり； R₆は低級アルキル、低級アシル、ハロゲン、低級アルコキシ、CF₃、OH、NO₂ またはNR₄R₅から選択される１つ以上の基であり、ここでR₄およびR₅は独立してＨ、低級アルキルまたは低級アシルである〕を有する化合物、およびもし異性体が存在する場合には、それらの幾何異性体および光学異性体およびラセミ体、並びに医薬上許容されるそれらの酸付加塩および溶媒和物の使用。 13．早晩ニューロン細胞死および機能不全をもたらす進行性の経過を特徴とする急性および慢性の神経精神疾患の治療、および、種種の痙攣状態の治療のための医薬製造への請求項12記載の使用。 14．卒中、脳虚血、脳および／または脊椎の外傷による機能不全、低酸素および無酸素、多梗塞性痴呆、エイズ痴呆、神経変性疾患、手術に関連する脳機能不全、および、神経毒への曝露または放射線照射による中枢神経系機能不全のような急性および慢性の神経精神疾患の治療薬の製造のための請求項13記載の使用。 15．癲癇、癲癇発作重積症、子癇前症および振せんせん妄のような、種々の痙攣状態の治療薬の製造のための請求項13記載の化合物。 16．式(１) 〔式中ＸはＯ、ＳまたはSeであり； R₁はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキルまたはCF₃であり； R₂はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキルまたはCF₃であり；ＷはＯ、Ｓ、NHまたはＮ−低級アルキルであり、 R₃はＨ、低級アルキルまたは低級アシルであり、 Arは場合によりR₆で置換されたフェニル、フリル、チエニル、ナフチル、ピリジルまたはピロリルであり； R₆は低級アルキル、低級アシル、ハロゲン、低級アルコキシ、 CF₃、OH、NO₂またはNR₄R₅から選択される１つ以上の基であり、ここでR₄およびR₅ は独立してＨ、低級アルキルまたは低級アシルである〕を有する化合物、およびもし異性体が存在する場合には、それらの幾何異性体および光学異性体およびラセミ体、並びに医薬上許容されるそれらの酸付加塩および溶媒和物の十分な量を、神経変性疾患および／または痙攣状態および／または撹乱および睡眠障害の治療の必要な患者に投与することによる前記疾患の治療方法。