JPH08512312A

JPH08512312A - 新規な（１−ヘテロアゾリル−１−ヘテロサイクリル）アルカン誘導体および神経保護剤としてのその使用

Info

Publication number: JPH08512312A
Application number: JP7503998A
Authority: JP
Inventors: ボーア，バーナード・ロビン; クロス，アラン・ジヨン; グレイ，ダンカン・アラステア; グリーン，アルフレツド・リチヤード
Original assignee: アストラ・アクチエボラーグ
Priority date: 1993-07-06
Filing date: 1994-07-05
Publication date: 1996-12-24
Also published as: MX9405110A; FI960076L; FI960076A7; HU9503744D0; AU691506B2; IL110157A; WO1995001979A1; NZ268689A; IL110157A0; EP0707584A1; US5607956A; EE03193B1; EG20569A; SG64891A1; NO305955B1; SE9302332D0; CN1126994A; PL312417A1; AU7197794A; ZA944569B

Abstract

(57)【要約】本発明は治療活性を有する式(1)〔式中ＸはＯ、Ｓ、SeまたはNR₂であり；Y₁、Y₂、Y₃、Y₄は独立してＮまたはCR₂であり；ＺはＯ、Ｓ、Se、NR₂またはC=Nであり；そしてＡは(a)または(b)であり、ここでＷはＯ、Ｓ、NHまたはＮ−低級アルキルであるが、ただし、Ｘ、Y₁、Y₂、Y₃またはY₄の少なくとも１つは窒素であり、そして、環(c)は１‐メチル‐２‐イミダゾリルではない〕の化合物、存在する場合はその幾何異性体および光学異性体およびラセミ体、並びに薬学的に許容されるその酸付加塩および溶媒和物、その調製のための方法および中間体、これらの化合物を含有する医薬処方物、および、これらの化合物の薬剤としての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規な（１‐ヘテロアゾリル‐１‐ヘテロサイクリル）アルカン誘導体および神経保護剤としてのその使用発明の分野本発明は治療活性を有する新規な複素環式化合物、その調製のための方法および中間体、これらの化合物を含有する医薬処方物およびこれらの化合物の薬剤としての使用に関する。発明の背景安全で臨床的効果のある治療方法が今のところないような種々の急性および慢性の神経精神疾患群がある。この広範囲の疾患群には最終的にニューロン細胞死および機能不全をもたらす進行性過程の開始により特徴づけられる広範囲の種類の初期症状が含まれる。卒中、脳虚血、外傷またはアルツハイマー病やパーキンソン病のような神経変性疾患は全て、脳および／または脊髄の神経変性に関わる、共通して発生する症状である。現在行なわれている神経変性疾患の潜在的治療法の研究には、興奮性アミノ酸拮抗剤、脂質過酸化抑制剤、カルシウムチャンネル拮抗剤、アラキドン酸のカスケードの特定経路の抑制剤、カッパオピオイドアゴニスト、アデノシンアゴニスト、PAF拮抗剤および種々のその他の薬剤の研究が包含される。現時点でこれらの一般的な分類の何れかに属する化合物の果たす役割の相対的重要性に関する統一された考え方はない。ピロール染料の化学特性に関する一連の文献においてA．Treibsと共同研究者（Leibig's Ann．Chem.，1957，602，153-183および1958，612，242-264）は、下記式：の多くの1,1‐ジピロールアルカン類の特性を述べている。フルベンの1,3‐二極性化合物との反応に関する文献（Leibig's Ann．Chem.， 1981，491-501）では、下記の化合物が開示されている。上記した化合物の何れも薬理学的活性は伴っていない。上記化合物の置換形式により、これらは本発明の範囲外のものである。欧州特許出願EP 293220号およびJ．Heterocyclic Chem.，1990，27，1933-40 は下記式：の1,5‐ジアリールピラゾールを開示している。上記化合物は、潜在的な抗炎症剤に関連したものである。このような活性のためには1,5‐ジアリール置換基の存在が必要であり、この特徴のため、これらの化合物は本発明の範囲には含まれないものとなっている。欧州特許出願EP 351194において、下記式：〔式中Ｑはチアゾリルであり、Ar¹は炭素原子10個までのアリールであり、Ar²はピリジルを含む６員のアリールであり、ＸはＯ、Ｓ、SO、SO₂までのNHであり、そしてＡはＸへの直接の結合であるか、または、(1-6C)アルキレン、(3-6C)アルケニレン、(3-6C)アルキニレンまたはシクロ(3-6C)アルキレンである〕の化合物が５‐リポキシゲナーゼ阻害剤として開示されている。置換基Ar¹-A-Xは本発明の請求項１のR¹の範囲に含まれていない。 Monatsh．Chem．1987，118，1031-1038は下記式：の化合物を開示しており、そして、J．Heterocyclic Chem.，1989，26巻，1869- 1873は下記式：の化合物を記載している。これら２つの文献の何れにおいても化合物に薬理学的活性は伴っていない。これらの３つの特定の化合物は請求項１におけるディスクレイマーにより本発明の範囲から除外されている。 Zh．Obshch．Khim.，1962，32，2664-2670（Chem．Abs．58：9057ｈ）において、１‐(４‐ピリジル)‐１‐(２‐チアゾリル)エタノールが記載されている。 Zh．Obshch．Khim.，1963，33，825-828（Chem．Abs．59：8722ａ）では、１‐ （２‐ピリジル）‐１‐（２‐チアゾリル）エタノールが記載されている。これらの２つの化合物の何れにも薬理学的活性は伴っていない。これらの２つの特定の化合物は請求項１におけるディスクレイマーにより本発明の範囲から除外されている。本発明本発明の第１の目的は、その薬理学的特性により、最終的にニューロン細胞死および機能不全をもたらす進行性過程により特徴づけられる急性および慢性の神経精神疾患の治療において価値あることが期待される構造的に新規な複素環式化合物を提供することである。このような疾患には、卒中；脳虚血；脳および／または脊髄の外傷に由来する機能不全；水に溺れたことによる低酸素および無酸素、および、周産期および新生児期の低酸素窒息脳損傷；多梗塞性痴呆症；エイズ痴呆症；神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、癲癇、多発性梗塞および筋萎縮性側索硬化症；体外循環を含む外科的処置に関わる、または、頸動脈の動脈内膜切除術を含む脳手術に関わる脳機能不全；および神経毒への曝露または放射線照射の結果としての中枢神経系の機能不全が包含される。この用途は、例えば、これらの化合物の虚血のアレチネズミ両側性閉塞モデルにおける遅延ニューロン死を抑制する能力により明らかにされる。本発明は、下記式(1)：〔式中ＸはＯ、Ｓ、SeまたはNR₂であり； Y₁、Y₂、Y₃、Y₄は独立してＮまたはCR₂であり；ＺはＯ、Ｓ、Se、NR₂またはC=Nであり； R1はＨ、低級アルキル、低級アシル、ハロゲン、低級アルコキシまたはCF₃から選択される１つ以上の基であるか、または、R₁と環表し； R₂はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ‐低級アルキル、ヒドロキシ‐低級アルキル、低級アシルオキシ‐低級アルキル、アリール‐低級アルキルまたはCF₃ であり、R₂基が２個以上存在する場合は、これらは独立して選択してよく；ここでＷはＯ、Ｓ、NHまたはＮ‐低級アルキルであり、 R₃はＨ、低級アルキルまたは低級アシルであり、 R₄は低級アルキル、アリール‐低級アルキル、シクロプロピルまたは低級パーフルオロアルキルであるか、または、R₃とR₄は一緒に（ここでｎは２、３または４）を形成し、 R₅およびR₆は独立してＨ、低級アルキルまたはアリール‐低級アルキルであるが；ただし、Ｘ、Y₁、Y₂、Y₃またはY₄の少なくとも１つは窒素であり、の化合物、存在する場合はその幾何異性体および光学異性体およびラセミ体、並びに薬学的に許容されるその酸付加塩および溶媒和物、ただし、１‐（３‐インドリル）‐１‐（2,5‐ジメチル‐３‐ピロリル）エテン；１‐（１‐メチル‐２‐インドリル）‐１‐（１‐メチル‐２‐ピロリル）エテン；１‐（１‐メチル‐２‐インドリル）‐１‐（１‐メチル‐２‐ピロリル）エタノール；１‐（４‐ピリジル）‐１‐（２‐チアゾリル）エタノール；１‐（２‐ピリジル）‐１‐（２‐チアゾリル）エタノール；を除く上記化合物に関する。「薬学的に許容される酸付加塩」という表現は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸２水素塩、エタンジスルホン酸塩、メシレート、フマル酸塩、マレイン酸塩およびコハク酸塩を包含することを意図するが、これらに限定されない。本発明の好ましい実施態様は、下記式(2)：〔式中ＸはＯまたはＳであり；そして、Ａ、Ｚ、R₁およびR₂は前記の通り定義される〕の化合物に関する。本発明の更に好ましい実施態様は、下記式(3)：〔式中ＸおよびＺは独立してＯまたはＳであり；ＷはＯであり；そして、R₁、R₂、R₃およびR₄は前記の通り定義される〕の化合物、および、下記式(4)：〔式中ＸおよびＺは独立してＯまたはＳであり；そして、R₁、R₂、R₅およびR₆は前記の通り定義される〕の化合物に関する。例えば１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐セレナゾリル）エタノールおよび１‐（２‐セレナゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノールのようなＸがSeであるような類縁体化合物が特に本発明の範囲に含まれる。本明細書および請求の範囲を通じて記載した化学式または名称は、全ての幾何異性体および光学異性体およびこれらのラセミ体が存在する場合は、これらの異性体全て、並びに薬学的に許容されるこれらの酸付加塩および例えば水和物のような溶媒和物を包含するものとする。本明細書および請求の範囲を通じて以下の定義を適用する。特段の記載がない限り、「低級アルキル」という用語は、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。このような低級アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｔ‐ ブチルおよび直鎖または分枝鎖のペンチルおよびヘキシルを包含する。特段の記載がない限り、「低級パーフルオロアルキル」という用語はフッ素で完全に置換された炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。このような低級パーフルオロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよびヘプタフルオロイソプロピルを包含する。特段の記載がない限り、「低級アシル」という用語は、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアシル基を指す。このような低級アシルの例はホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、バレリルおよびピバロイルを包含する。特段の記載がない限り、「低級アルコキシ」という用語は、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を指す。このような低級アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、イソブトキシ、ｓ‐ブトキシ、ｔ‐ブトキシおよび直鎖および分枝鎖のペントキシおよびヘキソキシを包含する。特段の記載がない限り、「ヒドロキシ低級アルキル」という用語は、ヒドロキシ基により置換されている上記した低級アルキル基を指す。このようなヒドロキシ低級アルキルの例は、ヒドロキシメチル、１‐ヒドロキシエチルおよび２‐ヒドロキシエチルを包含する。特段の記載がない限り、「低級アシルオキシ‐低級アルキル」という用語は、上記した低級アシル基をそれ自身有する酸素原子により置換された上記低級アルキル基を指す。このような低級アシルオキシ‐低級アルキルの例は、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、１‐アセトキシエチルおよび２‐アセトキシエチルを包含する。特段の記載がない限り、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指すものとする。特段の記載がない限り、「低級アルコキシ‐低級アルキル」という用語は、上記した低級アルコキシ基により置換された上記した低級アルキル基を指す。このような低級アルコキシ‐低級アルキルの例は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチルおよびエトキシエチルを包含する。特段の記載がない限り、「アリール」という用語は、場合によりそれ自体置換されているフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジルまたはピロリル基を指す。特段の記載がない限り、「アリール‐低級アルキル」という用語は、上記したアリール基により置換された上記した低級アルキル基を指す。このようなアリール‐低級アルキルの例は、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、４‐フルオロフェニルメチル、フルフリル、３‐フリルメチル、トリルエチルおよびチエニルを包含する。特段の記載がない限り、「総合ベンゾ環」という用語は、ベンゼン環上に縮合したヘテロ原子１個を含む完全に不飽和の５員の複素環式環を指す。このような総合ベンゾ環の例は、ベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チエニルおよびインドリルを包含する。本発明の式（1）の化合物のうち最も好ましい化合物を以下に示す。１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）エタノール；１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノール；１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐チアゾリル）エタノール；１‐（2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐フリル）エタノール；１‐（2,4‐ジメチル‐５‐チアゾリル）‐１‐（３‐フリル）エタノール；１‐（４‐メチル‐５‐チアゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノール；１‐（２‐エチル‐４‐メチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノール；１‐（2,5‐ジメチル‐４‐オキサゾリル）‐１‐（３‐フリル）エタノール；１‐（４‐メチル‐５‐チアゾリル）‐１‐（２‐チエニル）エタノール；１‐（５‐チアゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノール；１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）エテン；１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐プロペン；１‐（2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐フリル）エテン；１‐（２‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）エタノール；１‐（２‐チアゾリル）‐１‐（２‐チエニル）エタノール；１‐（２‐チアゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノール；１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐２‐オキサゾリル）‐2,2,2‐トリフルオロエタノール；１‐（４‐メチル‐２‐オキサゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノール；１‐（2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐フリル）‐2,2,2‐トリフルオロエタノール；１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）エチルアミン；１‐（２‐チアゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エチルアミン；および薬学的に許容されるその酸付加塩または溶媒和物。本発明はまた式（1）の化合物の調製方法にも関する。このような方法の以下の一般的記載を通じて、適当であれば、有機合成の当業者の容易に知り得る方法で種々の反応体および中間体に保護基を付加し、後に除去するものと考える。このような保護基を使用するための従来の方法は、例えば「Protective Group in 0rganic Synthesis」(T.W．Greene，Wiley-Interscience，New York，1981)に記載されている。 (a) 式(5)の化合物を式(6)の有機金属誘導体と反応させるか、または、 (b) 式(7)の化合物を式(8)の有機金属誘導体と反応させるか、または、 (c) 式(9)：の化合物を式R₄Mの有機金属誘導体と反応させ、そして、反応混合物をプロトン源（R₃がＨ）またはアルキル化（R₃が低級アルキル）試薬またはアシル化（R₃が低級アシル）試薬を用いてクエンチングするか；または、 (d) 特にR₄がパーフルオロアルキルの場合、式(9)の化合物を式R₄SiMe₃のシリル誘導体と反応させる工程により調製できる。上記したとおり調製し、次いでR₃が低級アルキルまたは低級アシルである化合物に変換しうる。工程(a)、(b)または(c)は、例えば、適当な無水溶媒またはそれらの混合物中で、構造式(5)または(7)または(9)のケトンとあらかじめ形成した有機金属誘導体(6)または(8)またはR₄Mとそれぞれ反応させることにより行うことができる。このような反応は、通常は−110℃〜＋50℃の適当な温度で、そして、好ましくは通常は窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下に行わなければならない。特定の場合においては、無水ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中の構造式(5)または(7)または(9)のケトンの溶液を、−50℃〜−78℃の温度で、そして窒素雰囲気下で、無水ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランまたはヘキサンまたはこれらの混合物中の有機金属誘導体(6)または(8)またはR₄Mに、それぞれ滴下添加する。適当な時間の後、反応混合物を放置して室温に戻し、次に水または低級アルコールを添加することによりクエンチングする。次製し、特性化できる。工程(d)は例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような適当な無水溶媒中のケトン(9)およびシリル誘導体R₄SiMe₃の溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することにより実施できる。この反応は通常は−100℃〜＋50℃の適当な温度で、そして好ましくは、通常は窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下で行わなければならない。適当な時間の後、反応混合物を室温に望の生成物(1)を標準的な方法により単離し、精製し、特性化できる。式(5)または(7)または(9)のケトンは、市販の化合物か、または、文献記載のものかまたは、知られた方法を直接適用することにより調製できる化合物である。即ち、本発明はまた、幾つかの新規な中間体、即ち、それぞれ下記式(5)および(9)：〔式中、ＸはＯ、ＳまたはSeであり； Y₁はC-H、Ｃ‐低級アルキルまたはC-CF₃であり； Y₂はＮであり； Y₃またはY₄の何れかはCR₂であり、そしてアシル基はこれらの部位のもう一方に結合しており； R₄はC₂〜C₆アルキルまたはパーフルオロアルキルであり；そしてR₁、R₂およびＺは上記した通りであるが；ただし、ＸがＯである場合は、アシル基はY₃に結合しておらず、そして下記の４種の化合物：エチル４‐チアゾリルケトン；ｔ‐ブチル５‐チアゾリルケトン；ｔ‐ブチル５‐オキサゾリルケトン；ｔ‐ブチル４‐ｔ‐ブチル‐２‐メチル‐５‐オキサゾリルケトンは除外する〕の４または５アシル置換化合物に関する。式(6)または(8)またはR₄Mの有機金属誘導体においては、ＭはLiまたはMg‐ハロゲンのような金属残基を示す。このような化合物は、市販の化合物を用いるか、または、文献記載のものを用いるかまたは、有機金属化学の知られた方法を直接適用することにより調製できる化合物を用いる。式R₄SiMe₃のシリル誘導体は、市販のもの、例えばCF₃SiMe₃か、または、文献記載のものかまたは、知られた方法を直接適用することにより調製できる。または、 (b) Wittig反応、Peterson反応またはMcMurry反応のような標準的なアルケン形成反応のための基質として式(9)の化合物を用いることにより調製しうる。の化合物の溶液を酸または塩基またはチオニルクロリドまたはオキシ塩化リンのような試薬で処理することにより実施できる。この反応は、適当な温度、通常は −20℃〜溶媒の還流温度で実施しなければならない。好ましい場合においては、０℃〜10℃のジクロロメタ化合物の溶液を無水塩酸またはｐ‐トルエンスルホン酸のような酸、またはチオニルクロリドで処理する。次に反応を周囲温度以上で操法により単離し、精製し、特性化できる。る式(1)の化合物を用いるか、または、物を用いるか、または、エーテレートのようなルイス酸の存在下トリメチルシリルアジドに、このアジドを例えばパラジウムまたは白金触媒の存在下水素を用いて還元することにより調製しうる。式(1)の幾つかの化合物は、不斉中心を有し、従ってエナンチオマー型として存在できる。これらのエナンチオマーは当業者の良く知る方法で分離してよい。このような方法には、例えば次に挙げるようなものがある。（ｉ）キラルクロマトグラフィー、例えばキラルカラムを用いたHPLCによる直接分離；または、（ii）光学的に活性の酸に塩基(1)を反応させることにより形成したジアステレオマー塩の再結晶；または、（iii）光学的に活性な試薬との反応による式(1)の化合物の誘導体化、得られたジアステレオマー誘導体の、例えば結晶化またはクロマトグラフィーによる分離、次いで、式(1)の化合物の再生。或いは、式(1)の化合物は、不斉合成の化学的または酵素的な方法を用いて、直接光学的に活性な形態で得ることができる。（トランスおよびシス）異性体として存在できる。このような異性体は、当業者の良く知る、例えば結晶化やクロマトグラフィーのような標準的な方法を用いて分離しうる。薬理学式(1)の化合物の神経保護特性は、虚血のアレチネズミ両側性閉塞モデルにおける遅延ニューロン死を抑制する能力により例示できる。使用した動物は雄性モンゴリアンアレチネズミ（60〜80ｇ）であった。薬剤はジメチルスルホキシドを含有する等張性食塩水に溶解した。アレチネズミの虚血はR．Gill，A.C．FosterおよびG.N.Woodruff，J．Neurosi ence，1987，7，3343-3349に記載の手順に従って両方の頸動脈を５分間閉塞することにより誘発した。その間体温は37℃に維持した。閉塞後の血流の回復は、目視により確認し、ネズミは４日間生存させた。次に海馬のニューロン変性の程度を評定した。被験化合物は閉塞後60分に単回投与として投与（腹腔内）した。閉塞前には薬剤は投与しなかった。虚血発作後のアレチネズミのCA１／CA２海馬ニューロンに与える損傷を減ずる上で式(1)の化合物が有効であることは、これらの化合物が神経変性の防止において有用であることを明らかに示している。従ってこれらの化合物は最終的にはニューロン細胞死および機能不全をもたらす進行性過程により特徴づけられる急性および慢性の神経精神疾患の治療において価値あるものであることが期待される。医薬処方物本発明の新規な治療方法における投与は、好都合には、例えば約0.01〜1000mg ／kg、好ましくは約1.0〜500mg／kg、特に好ましくは約5.0〜200mg／kgの用量での経口、直腸、局所または非経腸投与であってよく、一日当たり１〜４回の投与回数で服用または処置してよい。用量は投与経路により異なるが、経口投与または静脈内投与が好ましい経路である。疾患の重症度、患者の年齢および主治医が通常考慮するその他の要因は特定の患者に最適であるような個所の養生法や服用量に影響する。本発明の化合物を含有する医薬処方物は、好都合には、経口投与のためには錠剤、丸剤、カプセル、シロップ、粉末または顆粒、非経腸投与のためには滅菌非経腸溶液または懸濁液、直腸投与のためには坐薬、または、適当な局所投与形態であってよい。適当な医薬処方物の選択および調製のための従来の方法は、例えば、“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Design”，M.E.Aulton，C hurchill Livingstone，1988に記載されている。経口投与のための投与単位の剤形の本発明の化合物を含有する医薬処方物を調製するためには、活性物質を、補助剤／担体、例えば乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉類、例えばポテトスターチ、コーンスターチまたはアミロペクチン、セルロース誘導体、バインダー例えばゼラチンまたはポリビニルピロリドン、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等と混合し、圧縮成形して錠剤とすることができる。コーティングされた錠剤が望まれる場合は、上記した通り調製したコア部を、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンなどを含有する濃縮糖溶液でコーティングしてよい。あるいは、錠剤は、容易に揮発する有機溶媒または有機溶媒の混合物中に溶解した当業者の良く知る重合体でコーティングすることができる。異なる活性物質または異なる量の活性化合物を含有する錠剤が容易に判別できるように上記したコーティングには染料を添加してよい。ソフトゼラチンカプセルの調製のためには、活性物質を例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合することができる。ハードゼラチンカプセルには、錠剤について上記した賦形剤、例えば乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉類（例えばポテトスターチ、コーンスターチまたはアミロペクチン）、セルロース誘導体またはゼラチンの何れかを用いて活性物質の顆粒を入れてよい。液体または半固体の薬剤もハードゼラチンカプセルに充填できる。直腸投与のための投与単位は、溶液または懸濁液であることができ、あるいは活性物質を中性脂肪基剤と混合して含有する坐薬の形態で、または、活性物質を植物油またはパラフィン油と混合して含有するゼラチン直腸カプセルとして調製できる。経口投与用の液体製剤は、シロップまたは懸濁液の形態であってよく、例えば、上記した活性物質約0.02〜約20重量％を含有し、残りの部分は糖ならびにエタノール、水、グリセロールおよびブロピレングリコールの混合物で構成されるような溶液であってよい。場合によりこのような液体製剤は着色剤、フレーバー剤、サッカリンおよび濃厚化剤としてのカルボキシメチルセルロースまたは当業者の良く知る他の賦形剤を含有してよい。注射により非経腸投与する溶液は、活性物質を好ましくは約0.5〜約10重量％の濃度で水溶性の薬学的に許容される塩の水溶液として調製できる。これらの溶液は安定化剤および／または緩衝剤も含有してよく、溶解度を向上させるための界面活性剤の添加も考えられる。これらは種々の投与単位のアンプル中に入れて提供することができる。全ての調製例および実施例のために必要な出発物質は下記のものを除き市販されている。４‐メチル‐５‐オキサゾールカルボニルクロリド（Indian J.Chem.，Sect． B．1985，24B，535-8）； 2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾールカルボニルクロリド（EP 154132）；５‐アセチル‐４‐メチルオキサゾール（Chem．Ber.，1960，93，1998-201）；５‐アセチル‐４‐メチルチアゾール（J．Agr．Food Chem.，1974，22，264- 9）；５‐アセチル‐2,4‐ジメチルオキサゾール（Chem．Ber.，1960，93，1998-20 01）；４‐アセチル‐2,5‐ジメチルオキサゾール(J．Am．Chem．Soc.，1975，97，6 484-6491)；５‐アセチル‐３‐メチルイソキサゾールおよび３‐アセチル‐５‐メチルイソキサゾール（J．Org．Chem.，1989，54，2646-2650）調製例１Ｎ‐メトキシ‐Ｎ‐メチル‐４‐メチル‐５‐オキサゾールカルボキサミド乾燥クロロホルム(100ml)中の４‐メチル‐５‐オキサゾールカルボニルクロリド(15ｇ)およびN,O‐ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（11ｇ）を０℃に冷却し、乾燥ピリジン（28.5ｇ）を添加した。混合物を放置して室温に戻した。30 分後、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥し蒸発させた。残存物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得た。融点59 〜60℃ ¹H NMR(CDCl₃)2.5，3.34および3.82(各々3H，s)および7.86(1H，s)ppm 元素分析値：C₇H₁₀N₂O₃ 測定値：Ｃ，49.0；Ｈ，5.6；Ｎ，16.4 計算値：Ｃ，49.4；Ｈ，5.9；Ｎ，16.5％調製例２Ｎ‐メトキシ‐Ｎ‐メチル‐2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾールカルボキサミド 2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾールカルボニルクロリドを出発物質として使用し、調製例１の一般的方法に従って、ワックス状の固体として標題化合物を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)2.42，2.5，3.32および3.8(各々3H，s)ppm 調製例３３‐フリル４‐メチル‐５‐オキサゾリルケトン乾燥ジエチルエーテル中の３‐ブロモフラン(2.5ｇ)を撹拌し乾燥窒素雰囲気下−70℃に冷却し、ｎ‐ブチルリチウム（ヘキサン中2.5Ｍ溶液，6.8ml）を滴下添加した。30分後、乾燥ジエチルエーテル中のＮ‐メトキシ‐Ｎ‐メチル‐４‐ メチル‐５‐オキサゾールカルボキサミド（2.89ｇ）を滴下添加した。更に30分後、混合物を放置して室温に戻した。エタノール（５ml）、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、このようにして得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し標題化合物を得た。融点82 〜83.5℃ ¹H NMR(CDCl₃)2.62(3H，s)，7.01，7.52，7.95および8.42(各々1H)ppm 元素分析値：C₉H₇NO₃ 測定値：Ｃ，60.8；Ｈ，4.4；Ｎ，8.0 計算値：Ｃ，61.0；Ｈ，4.0；Ｎ，7.9％調製例４５‐アセチル‐２‐エチル‐４‐メチルオキサゾール３‐クロロペンタン‐2,4‐ジオン(46.5ｇ)、プロピオンアミド（50ｇ）およびプロピオン酸（151ｇ）を５時間145℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、10Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH10まで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を除去して、得られた茶色の油状物を、２mbarで沸点70℃で真空蒸留により精製した。 ¹³C NMR(CDCl₃)10.6，13.4，21.6，27.2，144.7，145.0，166.4および187.2pp m 調製例５４‐メチル‐５‐プロピオニルオキサゾール −40℃で乾燥テトラヒドロフラン中のＮ‐メトキシ‐Ｎ‐メチル‐４‐メチル ‐５‐オキサゾールカルボキサミド（５９）を窒素雰囲気下撹拌し、エチルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液，35ml）を滴下添加した。30 分後、混合物を放置して室温まで戻し、次に更に１時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。このようにして得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、得られた淡黄色の液体は冷却により固化した。 ¹H NMR(CDCl₃)1.22(3H，t)，2.53(3H，s)，2.85(2H，q)および7.84(1H，s)ppm 調製例６ 2,4‐ジメチル‐５‐プロピオニルオキサゾール調製例５の一般的方法に従い、出発物質としてＮ‐メトキシ‐Ｎ‐メチル‐2, 4‐ジメチル‐５‐オキサゾールカルボキサミドを用いて低融点の固体として標題化合物を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)1.21(3H，t)，2.48および2.52(各々3H，s)および2.84(2H，q)pp m 調製例７４‐メチル‐２‐トリメチルシリルチアゾールｎ‐ブチルリチウム（ヘキテン中2.5Ｍ溶液，1.1等量）を乾燥窒素雰囲気下− 70℃で、乾燥ジエチルエーテル中４‐メチルチアゾール（1.0等量）の溶液に滴下添加した。30分後、トリメチルシリルクロリド（1.0等量）を滴下添加した。混合物を放置して室温まで戻し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによりクエンチングした。定法により後処理し、真空蒸留し、標題化合物を得た。１mmHgで沸点42℃ 調製例８ 2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾリル３‐フリルケトン調製例３の方法に従い、Ｎ‐メトキシ‐Ｎ‐メチル‐2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾールカルボキサミドを用いて標題化合物を調製した。融点73.5〜74.5℃ 元素分析値：C₁₀H₉NO₃ 測定値：Ｃ，62.6；Ｈ，4.7 ；Ｎ，7.45 計算値：Ｃ，62.8；Ｈ，4.75；Ｎ，7.3％調製例９シクロプロピル４‐メチル‐５‐オキサゾリルケトン調製例３の方法に従い、シクロプロピルマグネシウムブロミドを用いて標題化合物を調製した。 ¹N NMR(CDCl₃)1.06および1.25(各々2H，m)，2.53(3H，s)，2.65(1H，m)および 7.91(1H，s)ppm 調製例10 ｔ‐ブチル2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾリルケトンＮ‐メトキシ‐Ｎ‐メチル‐2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾールカルボキサミドおよびｔ‐ブチルリチウムを出発物質として用いて調製例３の一般的方法に従い標題化合物を調製した。 ¹³C NMR(CDCl₃)13.7，13.9，26.0，43.3，144.2，147.1，160.8および195.1pp m 調製例11 2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾリル２‐プロピルケトンＮ‐メトキシ‐Ｎ‐メチル‐2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾールカルボキサミドおよび２‐プロピルマグネシウムクロリドを出発物質とし、調製例３の一般的方法に従い標題化合物を得た。 ¹³C NMR(CDCl₃)13.3，13.9，17.9，36.8，144.3，145.3，161.6および193.8pp m 調製例12 ３‐トリフルオロアセチルフラン３‐ブロモフラン（20ｇ）を、−70℃で、ジエチルエーテル(200ml)中のｎ‐ ブチルリチウム(ヘキサン中2.5Ｍ，60ml)の溶液に添加した。30分後、エチルトリフルオロアセテート（28.6ｇ）をゆっくり添加した。更に１時間の後、混合物を放置して室温に戻し、次に一夜撹拌放置した。１Ｍ塩酸(100ml)を添加し、混合物を５分間撹拌した。有機層を分離し、洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残存物を蒸留して標題化合物を得た。沸点118℃ ¹³C NMR(CDCl₃)109.0，116.2(q，J 290Hz)，121.0，144.9，150.6および175.5 (q，J 37Hz)ppm 調製例13 ３‐トリフルオロアセチルチオフェン調製例12の方法に従い、３‐ブロモチオフェンを用いて標題化合物を調製した。沸点10mbarで48℃ ¹³C NMR(CDCl₃)116.8(q，J 290Hz)，127.4，127.9，134.5，137.3および174.8 (q，J 37Hz)ppm 調製例14 ５‐アセチル‐２‐アミノ‐４‐トリフルオロメチルチアゾールヒドロキシ（トシルオキシ）ヨードベンゼン（78.5ｇ）をアセトニトリル(500ml)中の1,1,1‐トリフルオロペンタン‐2,4‐ジオンの溶液に添加した。混合物を45分間還流下に加熱し、次に冷却し、チオ尿素（15.2ｇ）を添加した。混合物を４時間還流下に加熱し、次に一夜放置した。蒸発させ、残存物をジクロロメタンから結晶化させて標題化合物を得た。 ¹³C NMR(d₆-DMSO)29.5，120.1(q，J 270Hz)，125.5，141.1(q，J 35Hz)，170. 3および187.2ppm 調製例15 ５‐アセチル‐４‐トリフルオロメチルチアゾール調製例14の生成物（７ｇ）を硝酸（69％，10ml）およびリン酸（85％，48ml）の混合物に添加した。懸濁液を撹拌し−20℃に冷却し、水（30ml）中の亜硝酸ナトリウム（3.6ｇ）を滴下添加した。−20℃で更に30分間の後、次亜リン酸（50 ％，19.5ml）を滴下添加した。15分後、混合物を放置して０℃に戻した。１時間後、混合物を40％水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥し、蒸発させて、残存物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。 ¹³C NMR(CDCl₃)30.3，120.2(q，J 270Hz)，140.2，144.0(q，J 38Hz)，155.6 および189.2ppm 調製例16 ４‐ブロモ‐1,3,5‐トリメチルピラゾール乾燥ジメチルホルムアミド(50ml)中の４‐ブロモ‐3,5‐ジメチルピラゾール（10ｇ）を０℃の乾燥ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム(1.8ｇ)の撹拌懸濁液に添加した。水素の発生が終了した後、ヨードメタン(8.9ｇ)を滴下添加した。混合物を放置して室温に戻し、30分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ml）を添加した。高真空下蒸発させた後、残存物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)2.2，2.22および3.73(各々3H，s)ppm 調製例17 ４‐メチル‐２‐トリフルオロアセチルオキサゾール１‐トリフルオロアセチルイミダゾール（10ｇ）を乾燥窒素雰囲気下０℃で、ジエチルエーテル(100ml)中の４‐メチル‐２‐トリメチルシリルオキサゾール( J．Chem．Soc.，Chem．Commun.，1984，258)（9.95ｇ）に滴下添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。水を添加し、有機層を分離し、洗浄し、乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物を得た。 ¹³C NMR(d₆-DMSO)（水和物として）11.0，89.5(q，J 33Hz)，122.3(q，J 287H z)，136.0，136.1および158.6ppm 調製例18 ５‐メトキシメチル‐４‐メチルチアゾール４‐メチル‐５‐チアゾールカルボアルデヒド（J．Amer．Chem．Soc.，1982，1 04 ，4934-4943）を２‐プロパノール中アルミニウムイソプロポキシドを用いて還元した。得られたアルコールをジメトキシエタン中の水素化ナトリウムで処理し、ヨードメタンを添加した。蒸発により標題化合物を得た。 ¹³C NMR(CDCl₃)14.2，57.0，64.9，127.2，149.9および150.5ppm 実施例１１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）エタノールａ）窒素雰囲気下−70℃で乾燥テトラヒドロフラン(25ml)中３‐ブロモフラン（ 7.6ｇ）をｎ‐ブチルリチウム（ヘキサン中2.5Ｍ溶液，20.8ml）で滴下処理した。30分後、５‐アセチル‐４‐メチルオキサゾール（５ｇ）を滴下添加した。− 70℃で更に30分の後、反応混合物を放置して室温に戻し、次に30分間撹拌した。エタノール（12ml）を添加し、次に反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎこみ、ジクロロメタンで抽出した。このようにして得られた生成物をシリカゲルまたは中性アルミナ上のクロマトグラフィーにより精製した。ジエチルエーテルから結晶化させて白色固体として１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５ ‐オキサゾリル）エタノールを得た。融点102〜103℃ ¹H NMR(CDCl₃)1.9(3H，s)，2.1(3H，s)，6.36(1H，q)，7.37-7.41(2H，m)および7.67(1H，s)ppm ¹³C NMR(CDCl₃)12.4，28.9，68.4，108.8，130.7，131.1，138.8，143.5，148 .4および149.0ppm 元素分析値：C₁₀H₁₁NO₃ 測定値：Ｃ，62.3；Ｈ，5.7；Ｎ，7.3 計算値：Ｃ，62.2；Ｈ，5.7；Ｎ，7.25％ b）窒素雰囲気下−70℃で乾燥ジエチルエーテル（15ml）中３‐フリル４‐メチル‐５‐オキサゾリルケトン（１ｇ）をメチルリチウム（ジエチルエーテル中1. 5Ｍ溶液，4.1ml）で滴下処理した。45分後、反応混合物を放置して室温に戻し、エタノール（２ml）を添加した。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎこみ、ジクロロメタンで抽出した。次にクロマトグラフィーおよび結晶化を行ない、上記（ａ）で得られた物質と同一の１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）エタノールを得た。実施例２１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノールジエチルエーテル（10ml）中の３‐ブロモチオフェン（4.23ｇ）を、窒素雰囲気下−70℃で乾燥ジエチルエーテル（20ml）中のｎ‐ブチルリチウム（ヘキサン中2.5Ｍ溶液，10.4ml）に滴下添加した。３時間後、ジエチルエーテル（10ml）中の５‐アセチル‐４‐メチルオキサゾール（2.5ｇ）を滴下添加した。−70℃で更に2.5時間の後、混合物を放置して室温に戻し、次に一夜放置した。混合物を水に注ぎこみ、エーテルで抽出した。このようにして得られた生成物をジエチルエーテルから結晶化させ、１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノールを得た。融点87〜89 ℃ ¹H NMR(CDCl₃)1.93(3H，s)，2.0(3H，s)，7.05(1H，m)，7.2-7.35(2H，m)および7.66(1H，s)ppm ¹³C NMR(CDCl₃)12.2，29.3，71.0，120.8，125.9，126.3，131.0，146.9，148 .5および149.3ppm 元素分析値：C₁₀H₁₁NO₂S 測定値：Ｃ，57.2；Ｈ，5.3；Ｎ，6.6；Ｓ，15.1 計算値：Ｃ，57.4；Ｈ，5.3；Ｎ，6.7；Ｓ，15.3％実施例３１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（２‐チエニル）エタノール乾燥テトラヒドロフラン（20ml）中のチオフェン（3.36ｇ）を乾燥窒素雰囲気下−40℃に撹拌冷却し、ｎ‐ブチルリチウム(ヘキサン中2.5Ｍ溶液，16ml)を滴下添加した。混合物を放置して−20℃にまで戻し、１時間後−70℃に冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（15ml）中の５‐アセチル‐４‐メチルオキサゾール（５ｇ）を滴下添加した。更に１時間の後、混合物を放置して室温に戻し、更に２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。このようにして得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。融点84〜85℃ ¹H NMR(CDCl₃)2.04および2.1(各々3H，s)，2.87(1H，br s)，6.96(2H，m)，7. 29(1H，m)および7.72(1H，s)ppm 元素分析値：C₁₀H₁₁NO₂S 測定値：Ｃ，57.1；Ｈ，5.2；Ｎ，6.5 計算値：Ｃ，57.4；Ｈ，5.3；Ｎ，6.7％実施例４１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐チアゾリル）エタノールジエチルエーテル(15ml)中３‐ブロモフラン(6.8ｇ)を窒素雰囲気下−70℃でジエチルエーテル（20ml）中のｎ‐ブチルリチウム（ヘキサン中2.5Ｍ溶液，18. 4ml）に滴下添加した。１時間後、ジエチルエーテル（15ml）中の５‐アセチル ‐４‐メチルチアゾール（５ｇ）を滴下添加した。−70℃で更に３時間の後、混合物を放置して室温に戻し、次に一夜放置した。混合物を水に注ぎこみ、ジエチルエーテルで抽出した。このようにして得られた生成物をジエチルエーテルから結晶化させた。融点102〜104℃ ¹H NMR(CDCl₃)1.94(3H，s)，2.25(3H，s)，6.35(1H，m)，7.35(2H，m)および8 .47(1H，s)ppm ¹³C NMR(CDCl₃)15.9，30.2，69.2，109.0，131.9，139.0，139.7，143.5，147 .3および149.0ppm 元素分析値：C₁₀H₁₁NO₂S 測定値：Ｃ，57.4；Ｈ，5.4；Ｎ，6.7 計算値：Ｃ，57.4；Ｈ，5.3；Ｎ，6.7％実施例５１‐（2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐フリル）エタノール５‐アセチル‐2,4‐ジメチルオキサゾールを出発物質として用いた他は実施例４の一般的方法に従って標題化合物を調製した。融点93〜95℃ ¹H NMR(CDCl₃)1.88(3H，s)，2.0(3H，s)，2.35(3H，s)， 3.5(1H，s)，6.36(1H，m)および7.4(2H，m)ppm ¹³C NMR(CDCl₃)12.3，13.6，29.0，68.3，108.9，130.8，131.4，138.8，143. 3，148.4および158.8ppm 元素分析値：C₁₁H₁₃NO₃ 測定値：Ｃ，63.8；Ｈ，6.4；Ｎ，6.7 計算値：Ｃ，63.75；Ｈ，6.3；Ｎ，6.8％実施例６１‐（2,4‐ジメチル‐５‐チアゾリル）‐１‐（３‐フリル）エタノール５‐アセチル‐2,4‐ジメチルチアゾールを出発物質として用いた他は実施例４の一般的方法に従って標題化合物を調製した。融点104〜105℃ ¹H NMR(CDCl₃)1.9(3H，s)，2.15(3H，s)，2.55(3H，s)，3.85(1H，s)，6.33(1 H，m)および7.38(2H，m)ppm ¹³C NMR(CDCl₃)15.95，18.5，30.6，69.3，108.95，132.1，138.3，138.9，14 3.4，146.25および161.9ppm 元素分析値：C₁₁H₁₃NO₂S 測定値：Ｃ，59.2；Ｈ，5.9；Ｎ，6.1；Ｓ，14.2 計算値：Ｃ，59.2；Ｈ，5.9；Ｎ，6.3；Ｓ，14.4％実施例７１‐（４‐メチル‐５‐チアゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノール３‐ブロモチオフェンを用いた他は実施例４の一般的方法に従って標題化合物を調製した。融点149〜151℃ ¹H NMR(d₆-DMSO)1.96(3H，s)，2.16(3H，s)，6.2(1H，s)，7.08(1H，m)，7.5( 2H，m)および8.8(1H，s)ppm ¹³C NMR(d₆-DMSO)15.8，30.5，70.4，120.6，125.95，126.8，140.8，146.5， 148.8，および149.2ppm 元素分析値：C₁₀H₁₁NOS₂ 測定値：Ｃ，52.9；Ｈ，5.0；Ｎ，6.0 計算値：Ｃ，53.3；Ｈ，4.9；Ｎ，6.2％乾燥テトラヒドロフラン中の上記化合物をジエチルエーテル中の乾燥塩化水素で処理し、１‐（４‐メチル‐５‐チアゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノール塩酸塩を得た。融点111〜112℃ ¹H NMR(d₆-DMSO)2.04および2.26(各々3H， s)，6.0(br s)， 7.16(1H，m)，7.62(2H，m)および9.5(1H，s)ppm 実施例８１‐（2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノール３‐ブロモチオフェンおよび５‐アセチル‐2,4‐ジメチルオキサゾールを出発物質として用い、実施例４の一般的方法に従って標題化合物を調製した。融点 132〜133℃ ¹H NMR(CDCl₃)1.86，1.92および2.35(各々3H，s)，3.23(1H，br s)および7.05 ，7.27および7.31(各々1H，m)ppm ¹³C NMR(CDCl₃)12.2，13.8，29.4，71.0，120.8，126.1，126.2，131.3，147. 1，148.6，および158.9ppm 実施例９１‐（２‐エチル‐４‐メチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノール３‐ブロモチオフェンおよび５‐アセチル‐２‐エチル‐４‐メチルオキサゾールを出発物質とし、実施例４の一般的方法に従って標題化合物を調製した。融点77.5〜79℃ ¹H NMR(CDCl₃)1.23(3H，t)，1.77(3H，s)，1.9(3H，s)，2.6(2H，q)，5.15(1H ，s)，7.0(1H，m)および7.23(2H，m)ppm ¹³C NMR(CDCl₃)10.7，11.5，20.9，29.0，70.1，120.1，125.4，125.8，130.3 ，147.3，148.5および162.6ppm 実施例10 １‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）プロパノール３‐ブロモフランおよび４‐メチル‐５‐プロピオニルオキサゾールを出発物質とし、実施例４の一般的方法に従って標題化合物を調製した。 ¹H NMR(CDCl₃)0.92(3H，t)，2.0-2.3(2H，m)，2.15(3H，s)，6.36(1H，m)，7. 4(2H，m)および7.66(1H，s)ppm 実施例11 １‐（２‐エチル‐４‐メチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐フリル）エタノール３‐ブロモフランおよび５‐アセチル‐２‐エチル‐４‐メチルオキサゾールを出発物質とし、実施例４の一般的方法に従って標題化合物を調製した。 ¹H NMR(CDCl₃)1.32(3H，t)，1.88および2.04(各々3H，s)，2.73(2H，q)，2.82 (1H，brs)，6.38(1H，m)および7.4(2H，m)ppm ¹³C NMR(CDCl₃)11.1，12.5，21.5，29.1，68.6，108.9，130.9，131.4，138.9 ，143.4，148.0および163.2ppm 実施例12 １‐（2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐チエニル）プロパノール３‐ブロモチオフェンおよび2,4‐ジメチル‐５‐プロピオニルオキサゾールを出発物質とし、実施例４の一般的方法に従って標題化合物を調製した。調製用 HPLCで精製し、白色固体を得た。融点81〜83℃ ¹³C NMR(CDCl₃)8.0，12.4，13.8，35.1，74.5，124.0 124.9，126.8，132.5， 147.7，149.9および159.0ppm 元素分析値：C₁₂H₁₅NO₂S 測定値：Ｃ，60.6；Ｈ，6.2；Ｎ，5.7 計算値：Ｃ，60.7；Ｈ，6.4；Ｎ，5.9％実施例13 １‐（2,5‐ジメチル‐４‐オキサゾリル）‐１‐（３‐フリル）エタノール３‐ブロモフランおよび４‐アセチル‐2,5‐ジメチルオキサゾールを出発物質とし、実施例４の一般的方法に従って標題化合物を調製した。 ¹H NMR(CDCl₃)1.8，2.12および2.34(各々3H，s)，3.6(1H，br s)，6.38(1H，m )および7.32(2H，m)ppm ¹³C NMR(CDCl₃)11.1，13.6，29.2，68.1，109.1，132.1，138.7，142.4，143. 1および158.2ppm 実施例14 １‐（2,5‐ジメチル‐４‐オキサゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノール３‐ブロモチオフェンおよび４‐アセチル‐2,5‐ジメチルオキサゾールを出発物質とし、実施例４の一般的方法に従って標題化合物を調製した。融点83〜84 ℃ ¹H NMR(CDCl₃)1.88，1.98および2.35(各々3H，s)，3.85(1H，brs)，7.08(1H， m)および7.26(2H，m)ppm ¹³C NMR(CDCl₃)10.8，13.5，29.6，70.6，120.4，125.6，126.4，139.1，142. 5，148.2および158.2ppm 実施例15 １‐（2,5‐ジメチル‐３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐チアゾリル）エタノール乾燥テトラヒドロフラン(50ml)中の４‐メチルチアゾール（6.51ｇ）を乾燥窒素雰囲気下撹拌し、−70℃に冷却し、ｎ‐ブチルリチウム(ヘキサン中2.5Ｍ溶液，29ml)を滴下添加した。30分後、トリメチルシリルクロリド（7.14ｇ）を添加し、混合物を放置して室温に戻した。30分後、混合物を再度−70℃に冷却し、ｎ ‐ブチルリチウム（ヘキサン中2.5Ｍ溶液，29ml）を滴下添加した。30分後、３ ‐アセチル‐2,5‐ジメチルフラン(10ｇ)を滴下添加した。混合物を１時間−70 ℃で撹拌し、次に放置して室温を戻した。30分後、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出液を洗浄し、乾燥し、蒸発させて、得られた標題化合物を、ジエチルエーテルから再結晶させた。融点100.5〜101.5℃ ¹H NMR(CDCl₃)1.9，2.06および2.24(各々3H，s)，2.42(1H，brs)，5.94(1H，s )および8.57(1H，s)ppm 元素分析値：C₁₂H₁₅NO₂S 測定値：Ｃ，60.6；Ｈ，6.5；Ｎ，5.9 計算値：Ｃ，60.7；Ｈ，6.4；Ｎ，5.9％実施例16 １‐（２‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐チアゾリル）エタノール４‐メチルチアゾールおよび２‐アセチルフランを出発物質とし、実施例15の一般的方法に従って標題化合物を調製した。融点127〜128℃ ¹H NMR(CDCl₃)1.97および2.18(各々3H，s)，3.3(1H， br s)，6.32，6.39および7.41（各々1H，m）および8.56（1H，s）ppm 元素分析値：C₁₀H₁₁NO₂S 測定値：Ｃ，57.3；Ｈ，5.2；Ｎ，6.6 計算値：Ｃ，57.4；Ｈ，5.3；Ｎ，6.7％実施例17 １‐（４‐メチル‐５‐チアゾリル）‐１‐（２‐チエニル）エタノール４‐メチルチアゾールおよび２‐アセチルチオフェンを出発物質とし、実施例 15の一般的方法に従って標題化合物を調製した。融点146.5〜147.5℃ ¹H NMR(CDCl₃)2.08および2.23(各々3H，s)，3.14(1H，br s)，6.96(2H，m)，7 .3(1H，m)および8.54(1H，s)ppm 元素分析値：C₁₀H₁₁NOS₂ 測定値：Ｃ，53.0；Ｈ，5.0；Ｎ，6.0 計算値：Ｃ，53.3；Ｈ，4.9；Ｎ，6.2％乾燥テトラヒドロフラン中の上記化合物をジエチルエーテル中の乾燥塩化水素で処理して、１‐（４‐メチル‐５‐チアゾリル）‐１‐（２‐チエニル）エタノール塩酸塩を得た。融点109.5〜110.5℃ ¹H NMR(d₆-DMSO)1.84および1.95(各々3H，s)，3.87(br s)，6.65，6.73および 7.13(各々1H，m)および8.84(1H，s)ppm 実施例18 １‐（５‐チアゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノールジエチルエーテル（25ml）中のｎ‐ブチルリチウム（ヘキサン中 2.5Ｍ溶液，5.6ml）を窒素雰囲気下−70℃で撹拌し、ジエチルエーテル（25ml）中の２‐トリメチルシリルチアゾール（２９）を滴下添加した。30分後、ジエチルエーテル（25ml）中の３‐アセチルチオフェン（1.93ｇ）を滴下添加した。更に45分の後、混合物を放置して室温に戻し、次に更に１時間撹拌放置した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、有機層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、洗浄し、乾燥し、蒸発させて、残存物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油状物として標題化合物を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)2.02(3H，s)，3.82(1H，brs)，7.07(1H，m)，7.28(2H，m)，7.5 6(1H，s)および8.63(1H，s)ppm ¹³C NMR(CDCl₃)32.3，71.8，120.8，126.0，126.4，139.3，147.9，148.3および152.9ppm 実施例19 １‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）エテン乾燥クロロホルム中の１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）エタノール(900mg)をジエチルエーテル中１Ｍ無水塩化水素(1.1等量)で処理した。室温で10分の後、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。このようにして得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ほぼ無色の液体として標題化合物を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)2.22(3H，s)，5.42および5.59(各々1H，s)，6.55および7.44（各々1H，m）および7.52および7.81（各々1H，s）ppm ¹³C NMR(CDCl₃)13.0，109.2，115.0，123.9，128.1，133.2，140.9，143.2，1 45.4および148.9ppm 実施例20 １‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐プロペン１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）プロパノールを出発物質とし、実施例19の方法に従って、ＥおよびＺ型異性体の混合物として標題化合物を得た。 ¹H NMR(CDCl₃) 1.8および1.92(全3H，d)，2.02および2.12(全3H，s)，6.1-6.3 (全1H，m)，6.37および6.5(全1H，m)，7.18および7.43(全1H，s)，7.38および7. 5(全1H，m)および7.74および7.89(全1H，s)ppm 実施例21 １‐（2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐フリル）エテン塩酸塩乾燥ジエチルエーテル中の１‐（2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐ （３‐フリル）‐１‐メトキシエタン(790mg)をジエチルエーテル中１Ｍ無水塩化水素(1.2等量)で処理した。標題化合物を白色固体として得、このものを濾過し、洗浄し、乾燥した。融点128.5〜130℃ ¹³C NMR(d₆-DMSO)12.7，13.7，109.5，114.8，123.8，127.8，132.7，141.5， 144.0，144.6および159.7ppm 元素分析値：C₁₁H₁₁NO₂・HCl 測定値：Ｃ，58.3；Ｈ，5.3；Ｎ，5.9 計算値：Ｃ，58.5；Ｈ，5.4；Ｎ，6.2％実施例22 １‐（２‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）エタノール乾燥ジエチルエーテル中５‐アセチル‐４‐メチルオキサゾール（４ｇ）を− 20℃でジエチルエーテル中２‐リチオフラン（１等量）の撹拌溶液に滴下添加した。混合物を放置して室温に戻し、次に一夜放置した。後処理し、フラッシュクロマトグラフィーに付し、白色固体として標題化合物を得た。融点73〜75℃ 1H NMR(CDCl₃)1.93および1.95(各々3H，s)，2.92(1H，s)，6.30(1H，m)，6.38 (1H，m)，7.41および7.71(各々1H，s)ppm 実施例23 １‐（2,4‐ジメチル‐５‐チアゾリル）‐１‐（３‐ピリジル）エタノール乾燥ジエチルエーテル(10ml)中５‐アセチル‐2,4‐ジメチルチアゾール(2.5 ｇ)を−70℃でジエチルエーテル中３‐リチオピリジン（３‐ブロモピリジン3.5 ｇから調製）の撹拌溶液に滴下添加した。３時間後、混合物を放置して室温に戻した。更に１時間の後、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、有機層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層から得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。融点107.5〜109℃ ¹³C NMR(CDCl₃)16.3，18.7，32.7，71.9，123.1，133.5，137.9，142.4，146. 9，148.0および162.2ppm 実施例24 １‐（2,4‐ジメチル‐５‐チアゾリル）‐１‐（２‐ピリジル）エタノール２‐リチオピリジンを用いた他は実施例23の一般的方法を用いて標題化合物を得た。融点104〜105℃ ¹³C NMR(CDCl₃)16.2，18.8，31.9，72.5，120.1，122.4，136.9，137.2，147. 3，148.6，161.8および163.5ppm 実施例25 １‐（3,5‐ジメチル‐４‐イソオキサゾリル）‐１‐（３‐フリル）エタノール実施例４の一般的方法に従い、４‐アセチル‐3,5‐ジメチルイソオキサゾール（J．Am．Chem．Soc.，1975，97，6484-6491）を出発物質として標題化合物を調製した。融点88〜90℃ ¹H NMR(CDCl₃)1.83，2.11および2.33(各々3H，s)，6.33および7.38(各々1H，d d)および7.42(1H，t)ppm 実施例26 １‐（3,5‐ジメチル‐４‐イソオキサゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノール実施例４の一般的方法に従い、４‐アセチル‐3,5‐ジメチルイソオキサゾールおよび３‐ブロモチオフェンを出発物質として標題化合物を調製した。融点93 .5〜95℃ ¹³C NMR(CDCl₃)11.8，12.7，30.3，70.1，119.3，120.8，126.4，126.5，148. 4，158.9および164.8ppm 実施例27 １‐（2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐フリル）エチルメチルエーテル乾燥N,N‐ジメチルホルムアミド（15ml）中の１‐（３‐フリル）‐１‐（2,4 ‐ジメチル‐５‐オキサゾリル）エタノール（２ｇ）を０℃の乾燥N,N‐ジメチルホルムアミド(10ml)中の水素化ナトリウム(80％，300mg)の撹拌懸濁液に添加した。20分後、ヨウ化メチル（1.5ｇ）を滴下添加した。混合物を放置して室温に戻し、30分後、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。次に混合物を蒸発乾固させた。残存物を水で処理し、ジエチルエーテルで抽出した。このようにして得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。 ¹³C NMR(CDCl₃)12.5，13.8，24.8，50.9，73.4，109.3，129.1，132.7，139.7 ，143.1，146.5および159.2ppm 実施例28 １‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）エチルメチルエーテル実施例27の一般的方法を用いて１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐ オキサゾリル）エタノールから標題化合物を調製した。 ¹H NMR(CDCl₃)1.81，2.14および3.16(各々3H，s)，6.32および7.74(各々1H，b r s)および7.4(1H，m)ppm 実施例29 １‐（２‐チアゾリル）‐１‐（２‐チエニル）エタノール乾燥ジエチルエーテル（25ml）中のｎ‐ブチルリチウム(ヘキサン中2.5Ｍ溶液，13.4ml)を乾燥窒素雰囲気下−70℃のジエチルエーテル（50ml）中の２‐ブロモチアゾール（５ｇ）の撹拌溶液に滴下添加した。30分後、ジエチルエーテル（ 25ml）中の２‐アセチルチオフェン（3.85ｇ）を滴下添加した。更に１時間の後、混合物を放置して室温に戻し、一夜撹拌放置した。水を添加した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、得られた標題化合物をジエチルエーテルから再結晶させた。融点112〜113℃ ¹³C NMR(CDCl₃)31.6，74.8，119.7，124.1，125.3，126.8，142.2，150.5および177.1ppm 実施例29の一般的方法に従い、適当なケトンを用いて実施例30〜35の化合物を調製した。実施例30 １‐（２‐フリル）‐１‐（２‐チアゾリル）エタノール融点91〜92℃ ¹³C NMR(CDCl₃)28.3，72.7，106.4，110.3，119.7，142.1，142.4，156.6および175.4ppm 実施例31 １‐（２‐チアゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノール融点107〜108℃ ¹³C NMR(CDCl₃)30.6，74.6，119.3，121.1，126.0，126.1，142.2，147.3および177.8ppm 塩酸塩、融点120〜122℃ ¹³C NMR(d₆-DMSO)30.2，73.8，120.2，120.6，125.9，126.3，141.1，148.1および179.8ppm 実施例32 １‐（１‐メチル‐２‐ピロリル）‐１‐（２‐チアゾリル）エタノール融点143〜144℃ ¹³C NMR(CDCl₃)31.8，35.4，72.9，106.3，108.4，119.9，124.9，134.2，141 .7および177.6ppm 実施例33 １‐（２‐ベンゾフラニル）‐１‐（２‐チアゾリル）エタノール融点120〜121℃ ¹³C NMR(CDCl₃)28.3，73.2，103.0，111.3，119.9，121.3，122.9，124.5，12 8.0，142.1，155.0，159.3および174.7ppm 実施例34 １‐（２‐チアゾリル）‐１‐（３‐チエニル）‐2,2,2‐トリフルオロエタノール融点96〜97℃ 元素分析値：C₉H₆F₃NOS₂ 測定値：Ｃ，40.6；Ｈ，2.1；Ｎ，5.2 計算値：Ｃ，40.75；Ｈ，2.3；Ｎ，5.3％実施例35 １‐（３‐フリル）‐１‐（２‐チアゾリル）‐2,2,2‐トリフルオロエタノール融点106〜107℃ 元素分析値：C₉H₆F₃NO₂S 測定値：Ｃ，43.6；Ｈ，2.3；Ｎ，5.5 計算値：Ｃ，43.4；Ｈ，2.4；Ｎ，5.6％実施例36 １‐（4,5‐ジメチル‐２‐チアゾリル）‐１‐（２‐チエニル）エタノールｎ‐ブチルリチウム(ヘキサン中2.5Ｍ溶液，9.7ml)を乾燥窒素雰囲気下−70℃で乾燥ジエチルエーテル(30ml)中4,5‐ジメチルチアゾール(2.5ｇ) の撹拌溶液に滴下添加した。30分後、ジエチルエーテル（20ml）中の２‐アセチルチオフェン(3.1ｇ)を滴下添加した。更に１時間の後、混合物を放置して室温に戻し、次に定法により後処理して標題化合物を得た。融点129〜130℃ ¹³C NMR(CDCl₃)11.2，14.6，31.6，74.3，123.9，124.9，126.6，127.2，147. 3，151.2および171.7ppm 実施例37 ２‐（４‐メチル‐２‐チアゾリル）‐２‐（２‐チエニル）テトラヒドロフラン実施例36の一般的方法を用いて４‐メチルチアゾールおよび４‐クロロ‐１‐ （２‐チエニル）‐１‐ブタノンから標題化合物を調製した。融点59〜60℃ ¹³C NMR(CDCl₃)17.4，26.2，41.2，69.3，86.2，113.9，124.2，124.7，126.8 ，148.9，153.1および175.6ppm 実施例38 １‐（4,5‐ジメチル‐２‐チアゾリル）‐１‐（３‐チエニル）‐2,2,2‐トリフルオロエタノール３‐（2,2,2‐トリフルオロアセチル）チオフェンを出発物質とし、実施例36 の一般的方法を用いて標題化合物を調製した。融点90〜92℃ 元素分析値：C₁₁H₁₀F₃NOS₂ 測定値：Ｃ，45.1；Ｈ，3.2；Ｎ，4.6 計算値：Ｃ，45.0；Ｈ，3.4；Ｎ，4.8％実施例４の一般的方法に従い、そして適当なケトンを用いて実施例39〜45の化合物を調製した。実施例39 １‐（３‐フリル）‐１‐（３‐メチル‐５‐イソオキサゾリル）エタノール ¹³C NMR(CDCl₃)11.3，28.4，68.5，101.2，108.5，130.2，139.0，143.3，159 .6および175.9ppm 実施例40 １‐（３‐フリル）‐１‐（５‐メチル‐３‐イソオキサゾリル）エタノール融点49〜52℃ ¹³C NMR(CDCl₃)12.2，29.1，68.7，99.8，108.7，131.4，138.8，143.3，169. 3および169.6ppm 実施例41 １‐（３‐フリル）‐１‐（４‐トリフルオロメチル‐５‐チアゾリル）エタノール融点84〜85℃ ¹H NMR(CDCl₃)1.95(3H，s)，3.15(1H，s)，6.27(1H，m)，7.32(2H，m)および8 .56(1H，s)ppm 実施例42 １‐シクロプロピル‐１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）メタノール融点85〜86℃ ¹³C NMR(CDCl₃)1.3，1.5，12.5，20.4，70.3，109.3，129.9，131.5，139.8， 143.2，148.4および148.6ppm 実施例43 2,2‐ジメチル‐１‐（2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐フリル）‐１‐プロパノール融点163〜164℃ ¹³C NMR(CDCl₃)13.2，13.8，25.3，40.2，78.2，111.0，128.6，132.9，140.3 ，141.8，147.3および158.4ppm 実施例44 １‐（2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐フリル）‐２‐メチル ‐１‐プロパノール ¹³C NMR(CDCl₃)12.6，13.8，16.9，36.9，75.3，109.3，129.5，132.0，139.6 ，142.8，148.0および158.9ppm 実施例45 １‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐２‐オキサゾリル）‐2,2,2‐トリフルオロエタノール ¹H NMR(CDCl₃)2.18(3H，s)，6.16（1H，s）および6.67，7.42，7.46および7.6 8（各々1H，m）ppm 実施例46 １‐（４‐メチル‐２‐オキサゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノール実施例２の一般的方法に従い、そして２‐アセチル‐４‐メチルオキサゾールを用いて標題化合物を調製した。 ¹³C NMR(CDCl₃)11.4，28.5，71.7，120.8，125.7，126.1，134.8，136.3，146 .1および166.8ppm 実施例47 １‐（２‐ベンゾフラニル）‐１‐（４‐メチル‐５‐チアゾリル）エタノールｎ‐ブチルリチウム（ヘキサン中2.5Ｍ溶液，１等量）を乾燥窒素雰囲気下−7 0℃で乾燥ジエチルエーテル中４‐メチル‐２‐トリメチルシリルチアゾール（１等量）の溶液に滴下添加した。30分後、ジエチルエーテル中２‐アセチルベンゾフラン（１等量）を添加した。１時間後、混合物を放置して室温に戻し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによりクエンチングした。定法により後処理し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。融点139〜140℃ 元素分析値：C₁₄H₁₃NO₂S 測定値：Ｃ，64.65；Ｈ，5.0；Ｎ，5.3 計算値：Ｃ，64.85；Ｈ，5.1；Ｎ，5.4％実施例47の一般的方法に従い、適当なケトンを用いて実施例48〜50の化合物を調製した。実施例48 １‐（５‐メチル‐２‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐チアゾリル）エタノール融点120〜123℃ ¹³C NMR(CDCl₃)13.4，15.8，28.5，70.3，106.2，107.5，138.3，147.9，149. 3，152.3および155.0ppm 実施例49 １‐（１‐メチル‐３‐ピロリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐チアゾリル）エタノール融点116〜117℃ ¹³C NMR(CDCl₃)16.2，30.2，36.4，70.9，106.5，119.2， 122.2，130.4，141.4，147.0および148.5ppm 実施例50 ２‐（４‐メチル‐５‐チアゾリル）‐２‐（２‐チエニル）テトラヒドロフラン４‐クロロ‐１‐（２‐チエニル）‐１‐ブタノンを用いて調製した。 ¹H NMR(CDCl₃)2.0-2.16(2H，m)，2.33(3H，s)，2.5-2.62および2.68-2.8(各々 1H，m)，4.06(2H，m)，6.9(2H，m)，7.24(1H，m)および8.57(1H，s)ppm 実施例27の一般的方法に従い、適当なアルコールを用いて実施例51〜53の化合物を調製した。実施例51 １‐（2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾリル‐１‐（３‐フリル）エチルエチルエーテル ¹³C NMR(CDCl₃)12.4，13.8，15.5，25.4，58.6，72.9，109.3，129.5，132.4 ，139.5，143.0，146.9および158.9ppm 実施例52 １‐（２‐チアゾリル）‐１‐（２‐チエニル）エチルメチルエーテル ¹³C NMR(CDCl₃)25.3，51.3，79.8，119.5，125.5，125.7，126.5，142.3，147 .8および176.2ppm 実施例53 １‐（４‐メチル‐５‐チアゾリル）‐１‐（２‐チエニル）エチルメチルエーテル融点49〜50℃ 元素分析値：C₁₁H₁₃NOS₂ 測定値：Ｃ，55.1；Ｈ，5.2；Ｎ，5.8 計算値：Ｃ，55.2；Ｈ，5.5；Ｎ，5.85％実施例54〜57の化合物は、実施例19〜21で用いた方法と同様の方法を用いて、相当する第３アルコールの酸触媒脱水により調製した。実施例54 １‐（3,5‐ジメチル‐４‐イソオキサゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エテン融点35〜36℃ 元素分析値：C₁₁H₁₁NOS 測定値：Ｃ，64.5；Ｈ，5.4；Ｎ，6.7 計算値：Ｃ，64.4；Ｈ，5.4；Ｎ，6.8％実施例55 １‐（2,4‐ジメチル‐５‐チアゾリル）‐１‐（１‐メチル‐２‐ピロリル）エテン ¹³C NMR(CDCl₃)15.5，19.0，34.7，107.5，110.2，117.5，123.9，131.7，132 .0，133.4，148.8および163.3ppm 実施例56 １‐（１‐メチル‐３‐ピロリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐チアゾリル）エテン ¹³C NMR(CDCl₃)16.1，36.2，106.6，112.7，121.2，122.7，125.1，131.9，13 3.6，149.8および149.9ppm 実施例57 １‐（2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐フリル）‐２‐メチル ‐１‐プロパン塩酸塩融点125〜126℃ ¹³C NMR(CDCl₃)9.2，13.4，22.6，23.1，111.0，112.1，122.0，125.4，141.3 ，143.4，145.0，149.4および162.4ppm 実施例58 １‐（２‐フリル）‐１‐（1,3,5‐トリメチル‐４‐ピラゾリル）エタノール４‐ブロモ‐1,3,5‐トリメチルピラゾールを相当する４‐リチオ化合物に変換し、次にこれをその場で２‐フセチルフランと反応させた。元素分析値：C₁₂H₁₆N₂O₂ 測定値：Ｃ，65.1；Ｈ，7.4；Ｎ，12.5 計算値：Ｃ，65.4；Ｈ，7.3；Ｎ，12.7％実施例59 １‐（2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐フリル）‐2,2,2‐トリフルオロエタノールテトラブチルアンモニウムフロリド（250mg）を−10℃の乾燥テトラヒドロフラン（30ml）中の2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾリル３‐フリルケトン（1.7ｇ）および（トリフルオロメチル）トリメチルシラン(1.9ｇ)の撹拌溶液に添加した。混合物を放置して室温に戻した。45分後、６Ｍ塩酸（30ml）を添加した。１時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することにより混合物を塩基性化し、次にジクロロメタンで抽出した。このようにして得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーおよびジエチルエーテルからの再結晶により精製した。融点12 9〜130.5℃ 元素分析値：C₁₁H₁₀F₃NO₃ 測定値：Ｃ，50.45；Ｈ，3.7；Ｎ，5.3 計算値：Ｃ，50.6；Ｈ，3.9；Ｎ，5.4％実施例60 １‐（2,4‐ジメチル‐５‐チアゾリル）‐１‐（１‐メチル‐２‐ピロリル）エタノール乾燥ジエチルエーテル中のｎ‐ブチルリチウム(ヘキサン中2.5Ｍ溶液，20ml) を乾燥窒素下−70℃に冷却し、TMEDA（5.8ｇ）を添加した。５分後、ジエチルエーテル中１‐メチルピロール(5.4ｇ)を滴下添加した。更に15分の後、５‐アセチル‐2,4‐ジメチルチアゾール(4.5ml)を滴下添加した。30分後、混合物を放置して室温に戻し、次に定法により後処理した。融点194〜197℃（分解） ¹³C NMR(CDCl₃)14.4，18.8，31.6，35.5，70.7，106.1，108.0，124.7，135.0 ，137.5，145.7および162.5ppm 実施例61 １‐（５‐（２‐ヒドロキシエチル）‐４‐メチル‐２‐チアゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノールｎ‐ブチルリチウム（ヘキサン中2.5Ｍ溶液，75ミリモル）を乾燥窒素雰囲気下−70℃の乾燥テトラヒドロフラン(80ml)中の５‐（２‐ヒドロキシエチル）‐ ４‐メチルチアゾール（35ミリモル）の撹拌溶液に添加した。30分後、乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中の３‐アセチルチオフェン（38ミリモル）を滴下添加した。１時間後、混合物を放置して室温に戻し、次いで一夜撹拌した。定法により後処理し、次いでカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。融点 127〜129℃ ¹³C NMR(d₆-DMSO)15.7，30.3，30.8，62.1，74.5，120.9， 126.4，127.4，129.0，148.0，149.6および175.4ppm 実施例62 １‐（５‐（２‐アセトキシエチル）‐４‐メチル‐２‐チアゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノール実施例61で得られた生成物をトリエチルアミンの存在下ジクロロメタン中のアセチルクロリドで室温で処理した。 ¹³C NMR(CDCl₃)14.9，20.9，26.0，30.7，64.0，74.4，121.1，126.0，126.1 ，127.5，147.5，148.6，170.7および173.7ppm 元素分析値：C₁₄H₁₇NO₃S₂ 測定値：Ｃ，54.1；Ｈ，5.6；Ｎ，4.45 計算値：Ｃ，54.0；Ｈ，5.5；Ｎ，4.5％実施例63 １‐（４‐ブロモ‐３‐フリル）‐１‐（２，４‐ジメチル‐５‐オキサゾリル）エタノール実施例１ａの一般的方法に従い、５‐アセチル‐2,4‐ジメチルオキサゾールおよび４‐ブロモ‐３‐リチオフラン(Liebigs Ann.Chem.，1986，625-637)を用いて、標題化合物を調製した。融点124〜125℃ ¹³C NMR(CDCl₃)12.3，13.7，27.6，68.5，99.0，129.9，132.0，140.4，142.7 ，146.9および159.0ppm 実施例64 １‐（５‐メトキシメチル‐４‐メチル‐２‐チアゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノール実施例36の一般的方法に従い、３‐アセチルチオフェンおよび５‐メトキシメチル‐４‐メチルチアゾールを用いて、標題化合物を調製した。融点71〜73℃ ¹³C NMR(CDCl₃)15.1，30.7，57.9，65.9，74.4，121.1，125.9，126.0，128.5 ，147.3，149.5および175.4ppm 実施例65 １‐アジド‐１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）エタン１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）エタノール（１９）をベンゼン（４ml）に懸濁した。トリメチルシリルアジド（822μｌ）、次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（770μｌ）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、次に水に注ぎこみ、抽出して標題化合物を得た。 ¹³C NMR(CDCl₃)12.4，25.9，59.9，108.8，127.4，132.5，139.6，143.9，146 .1および149.0ppm 実施例66 １‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）エチルアミンエタノール中の実施例65の生成物を10％Pd／チャーコールの存在下水素添加し、標題化合物を得た。融点82.5〜83.5℃ ¹³C NMR(CDCl₃)12.7，29.9，50.5，109.0，129.5，132.4，138.4，143.3，148 .0および150.0ppm 実施例67 １‐アジド‐１‐（２‐チアゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタン実施例65の一般的方法に従い、１‐（２‐チアゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノールを出発物質として、標題化合物を得た。 ¹³C NMR(CDCl₃)26.8，66.2，119.8，122.4，126.0，126.6，143.0，143.2および173.4ppm 実施例68 １‐（２‐チアゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エチルアミン実施例66の場合と同様にして、実施例67の生成物を還元して標題化合物を得た。 ¹³C NMR(CDCl₃)31.6，57.4，118.8，120.3，125.8，126.0，142.4，148.4および179.7ppm 実施例69 １‐（2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐フリル）‐2,2,2‐トリフルオロエチルアミン１‐（2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐フリル）‐2,2,2‐トリフルオロエタノール（160mg）を室温でベンゼン（２ml）中に懸濁した。ジフェニルホスホリルアジド(156μｌ)、次いで、1,8‐ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク‐７‐エン(112μｌ)を添加した。混合物を20時間撹拌し、次に酢酸エチルと水で希釈した。定法により後処理し、１‐アジド‐１‐（２，４‐ジメチル ‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐フリル）‐2,2,2‐トリフルオロエタンを得た。実施例66の方法を用いてこのアジドを還元し、標題化合物を得た。 ¹³C NMR(CDCl₃)12.4，13.8，58.0(q，J 30Hz)，109.9，122.8，125.7(q，J 28 6Hz)，135.0，141.0，141.3，143.4および159.8ppm 実施例70 Ｎ‐〔１‐（１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）エチル）〕アセトアミド実施例66の生成物をトリエチルアミンの存在下アセチルクロリドで処理して標題化合物を得た。 ¹³C NMR(CDCl₃)12.6，23.8，25.6，52.5，108.9，129.4，130.8，139.5，143. 6，147.1，148.0および168.9ppm 製剤例以下の実施例は本発明の方法において用いるための適当な医薬組成物を示すものである。組成物１‐錠剤実施例５の化合物 10ｇ乳糖 94ｇ微結晶セルロース 86ｇポリビニルピロリドン 8ｇステアリン酸マグネシウム 2ｇ実施例５の化合物、乳糖、セルロースおよびポリビニルピロリドンをふるいにかけ、混合した。ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、上記混合物に混入させた。適当なパンチを用いて圧縮し、各々活性成分10mgを含有する1000錠を作成した。所望により、得られた錠剤をフィルムコーティングした。組成物２‐錠剤実施例46の化合物 50ｇ乳糖 80ｇ微結晶セルロース 20ｇ馬鈴薯澱粉 40ｇポリビニルピロリドン 8ｇステアリン酸マグネシウム 2ｇ実施例46の化合物、乳糖、セルロースおよび澱粉の一部を混合し、10％澱粉ペーストで顆粒化した。得られた混合物を乾燥し、残りの澱粉、ポリビニルピロリドンおよびふるいにかけたステアリン酸マグネシウムと混合した。得られた混合物を圧縮して、各々活性成分50mgを含有する1000錠を作成した。組成物３‐カプセル実施例31の化合物 100ｇ予めゼラチン化した澱粉 98ｇステアリン酸マグネシウム 2ｇ実施例31の化合物および澱粉をふるいにかけ、混合し、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。混合物を適当な大きさのハードゼラチンカプセル1000個に充填した。各カプセルには活性成分100mgが含有されていた。組成物４‐注射用製剤実施例66の化合物 0.5〜10ｇポリエトキシル化ヒマシ油 15ｇ注射用水 100ｇとする量溶液の張度を調節するために塩化ナトリウムを添加することもでき、またpHは、希薄な酸またはアルカリを用いるか、または適当な緩衝塩を添加することにより、最大の安定性が得られるように、そして／または、本発明の化合物の溶解を促進するために調整することができる。抗酸化剤および金属キレート形成性塩もまた添加してよい。溶液を調製し、透明化し、適当な大きさのビンに充填し、密封した。処方物をオートクレーブ加熱により滅菌した。或は、溶液を濾過滅菌し、無菌条件下、滅菌ビンに充填した。溶液は窒素雰囲気下に充填した。組成物５‐注射用製剤実施例５の化合物 0.5〜10ｇポリエトキシル化ヒマシ油 15ｇプロピレングリコール 20ｇポリオキシエチレン‐ポリ 10ｇオキシプロピレンブロック共重合体（プルロニック (Pluronic)Ｆ68）注射用水 100ｇとする量本発明の化合物をポリエトキシル化ヒマシ油、プロピレングリコールおよびプルロニックＦ68の混合物に添加した。透明な溶液が得られるまで混合物を穏やかに加熱した。この溶液をオートクレーブ中で加熱するか、濾過するかして、滅菌した。このようにして濃縮滅菌溶液を得た。このものは非経腸投与に適する組成物を形成するための滅菌水による希釈に適したものであった。組成物６‐注射用製剤実施例59の化合物 0.5〜10ｇヒドロキシプロピル‐β‐ 10ｇシクロデキストリン注射用水 100ｇとする量注射用水を本発明の化合物とヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンとの混合物に添加した。透明な液体が得られるまで混合物を穏やかに撹拌した。溶液をビンに充填し、これを密封し、オートクレーブ中に加熱するか、濾過するかして、滅菌した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年１０月２０日【補正内容】請求の範囲１．下記式(2)：〔式中ＸはＯまたはＳであり；ＺはＯ、Ｓ、Se、NR₂またはC=Nであり； R₁はＨ、低級アルキル、低級アシル、ハロゲン、低級アルコキシまたはCF₃ から選択される１つ以上の基であるか、または、R₁ ン環系を表し； R₂はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ‐低級アルキル、ヒドロキシ‐低級アルキル、低級アシルオキシ‐低級アルキル、アリール‐低級アルキルまたはCF₃ であり、R₂基が２個以上存在する場合は、これらは独立して選択してよく；ここでＷはＯ、Ｓ、NHまたはＮ‐低級アルキルであり、 R₃はＨ、低級アルキルまたは低級アシルであり、 R₄は低級アルキル、アリール‐低級アルキル、シクロプロピルまたは低級パーフルオロアルキルであるか、または、R₃とR₄は一し、 R₅およびR₆は独立してＨ、低級アルキルまたはアリール‐低級アルキルである〕の化合物、存在する場合はその幾何異性体および光学異性体およびラセミ体、並びに薬学的に許容されるその酸付加塩および溶媒和物、ただし、次の２つの化合物を除くものとする：１‐（４‐ピリジル）‐１‐（２‐チアゾリル）エタノール；１‐（２‐ピリジル）‐１‐（２‐チアゾリル）エタノール。２．下記式(3)：〔式中ＸおよびＺは独立してＯまたはＳであり；ＷはＯまたはNHであり；そして、R₁、R₂、R₃およびR₄は請求項１の通り定義される〕の請求項１記載の化合物。３．下記式(4)：〔式中ＸおよびＺは独立してＯまたはＳであり；そして、R₁、R₂、R₅およびR₆は請求項１の通り定義される〕の請求項１記載の化合物。４．下記：１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）エタノール；１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノール；１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐チアゾリル）エタノール；１‐（2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐フリル）エタノール；１‐（2,4‐ジメチル‐５‐チアゾリル）‐１‐（３‐フリル）エタノール；１‐（４‐メチル‐５‐チアゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノール；１‐（２‐エチル‐４‐メチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノール；１‐（2,5‐ジメチル‐４‐オキサゾリル）‐１‐（３‐フリル）エタノール；１‐（４‐メチル‐５‐チアゾリル）‐１‐（２‐チエニル）エタノール；１‐（５‐チアゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノール；１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）エテン；１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐プロペン；１‐（2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐フリル）エテン；１‐（２‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）エタノール；１‐（２‐チアゾリル）‐１‐（２‐チエニル）エタノール；１‐（２‐チアゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノール；１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐２‐オキサゾリル）‐2,2,2‐トリフルオロエタノール；１‐（４‐メチル‐２‐オキサゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノール；１‐（2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐フリル）‐2,2,2‐ トリフルオロエタノール；１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）エチルアミン；１‐（２‐チアゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エチルアミンまたは薬学的に許容されるその酸付加塩または溶媒和物である請求項１記載の化合物。５．下記工程： (ａ）下記式(5)の化合物を下記式中(6)の有機金属誘導体と反応させるか、または、（b）下記式(7)の化合物を下記式(8)の有機金属誘導体と反応させるか、または、（c）下記式(9)：の化合物を式R₄Mの有機金属誘導体と反応させ、そして、反応混合物をプロトン源（R₃がＨ）またはアルキル化（R₃が低級アルキル）試薬またはアシル化（ R₃が低級アシル）試薬を用いてクエンチングするか；または、(d)式(9)の化合物を式R₄SiMe₃のシリル誘導体と反応させる工程；（II）R₃が低級アルキルまたは低級アシルである場合は、Ａがし、次いでR₃が低級アルキルまたは低級アシルである化合物に変換する工程；または、 (b) 標準的なアルケン形成反応のための基質として式(9)の化合物を用いる工程；またはある式(2)の化合物を用いるか、または、合物を用いるか、または、およびルイス酸と反応させ、次に、得られたアジドを還元する工程、による請求項１記載の化合物の調製方法。６．下記式(5a)または(9a) 〔式中、ＸはＯまたはＳであり； R₇はＨ、低級アルキルまたはCF₃であり； R₄はC₂〜C₆アルキルまたはパーフルオロアルキルであり；そしてR₁、R₂およびＺは上記した通りであるが；ただし、ＸがＯである場合は、アシル基はC-4に結合しておらず、そして、以下：エチル４‐チアゾリルケトン；ｔ‐ブチル５‐チアゾリルケトン；ｔ‐ブチル５‐オキサゾリルケトン；ｔ‐ブチル４‐ｔ‐ブチル‐２‐メチル‐５‐オキサゾリルケトン；の４化合物は除外する〕の化合物。７．活性成分として、下記式(2)：〔式中ＸはＯまたはＳであり；ＺはＯ、Ｓ、Se、NR₂またはC=Nであり； R₁はＨ、低級アルキル、低級アシル、ハロゲン、低級アルコキシまたはCF₃ から選択される１つ以上の基であるか、または、R₁ ン環系を表し； R₂はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ‐低級アルキル、ヒドロキシ‐低級アルキル、低級アシルオキシ‐低級アルキル、アリール‐低級アルキルまたはCF₃ であり、R₂基が２個以上存在する場合は、これらは独立して選択してよく；ここでＷはＯ、Ｓ、NHまたはＮ‐低級アルキルであり、 R₃はＨ、低級アルキルまたは低級アシルであり、 R₄は低級アルキル、アリール‐低級アルキル、シクロプロピルまたは低級パーフルオロアルキルであるか、または、R₃とR₄は一し、 R₅およびR₆は独立してＨ、低級アルキルまたはアリール‐低級アルキルである〕の化合物、存在する場合はその幾何異性体および光学異性体およびラセミ体、並びに薬学的に許容されるその酸付加塩および溶媒和物、および薬学的に許容される担体を含有する医薬処方物。８．治療に用いるための、下記式(2)：〔式中ＸはＯまたはＳであり；ＺはＯ、Ｓ、Se、NR₂またはC=Nであり； R₁はＨ、低級アルキル、低級アシル、ハロゲン、低級アルコキシまたはCF₃ から選択される１つ以上の基であるか、または、R₁ ン環系を表し； R₂はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ‐低級アルキル、ヒドロキシ‐低級アルキル、低級アシルオキシ‐低級アルキル、アリール‐低級アルキルまたはCF₃ であり、R₂基が２個以上存在する場合は、これらは独立して選択してよく；ここでＷはＯ、Ｓ、NHまたはＮ‐低級アルキルであり、 R₃はＨ、低級アルキルまたは低級アシルであり、 R₄は低級アルキル、アリール‐低級アルキル、シクロプロピルまたは低級パーフルオロアルキルであるか、または、R₃とR₄は一し、 R₅およびR₆は独立してＨ、低級アルキルまたはアリール‐低級アルキルである〕の化合物、存在する場合はその幾何異性体および光学異性体およびラセミ体、並びに薬学的に許容されるその酸付加塩および溶媒和物。９．最終的にニューロン細胞死および機能不全をもたらす進行性過程により特徴づけられる急性および慢性の神経精神疾患の治療のための薬剤として使用するための請求項８記載の化合物。 10．卒中、脳虚血、脳および／または脊髄の外傷による機能不全、低酸素および無酸素、多梗塞性痴呆、エイズ痴呆、神経変性疾患、手術に関わる脳機能不全、および、神経毒への曝露または放射線照射による中枢神経系機能不全の治療のための請求項９記載の化合物。 11．最終的にニューロン細胞死および機能不全をもたらす進行性過程により特徴づけられる急性および慢性の神経精神疾患の治療のための薬剤を製造するための下記式(2)：〔式中ＸはＯまたはＳであり；ＺはＯ、Ｓ、Se、NR₂またはC=Nであり； R₁はＨ、低級アルキル、低級アシル、ハロゲン、低級アルコキシまたはCF₃ から選択される１つ以上の基であるか、または、R₁ ン環系を表し； R₂はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ‐低級アルキル、ヒドロキシ‐低級アルキル、低級アシルオキシ‐低級アルキル、アリール‐低級アルキルまたはCF₃ であり、R₂基が２個以上存在する場合は、これらは独立して選択してよく；ここでＷはＯ、Ｓ、NHまたはＮ‐低級アルキルであり、 R₃はＨ、低級アルキルまたは低級アシルであり、 R₄は低級アルキル、アリール‐低級アルキル、シクロプロピルまたは低級パーフルオロアルキルであるか、または、R₃とR₄は一し、 R₅およびR₆は独立してＨ、低級アルキルまたはアリール‐低級アルキルである〕の化合物、存在する場合はその幾何異性体および光学異性体およびラセミ体、並びに薬学的に許容されるその酸付加塩および溶媒和物の使用。 12．卒中、脳虚血、脳および／または脊髄の外傷による機能不全、低酸素および無酸素、多梗塞性痴呆、エイズ痴呆、神経変性疾患、手術に関わる脳機能不全、および、神経毒への曝露または放射線照射による中枢神経系機能不全の治療のための薬剤を製造するための請求項11記載の使用。 13．下記式(2)：〔式中ＸはＯまたはＳであり；ＺはＯ、Ｓ、Se、NR₂またはC=Nであり； R₁はＨ、低級アルキル、低級アシル、ハロゲン、低級アルコキシまたはCF₃ から選択される１つ以上の基であるか、または、R₁ ン環系を表し； R₂はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ‐低級アルキル、ヒドロキシ‐低級アルキル、低級アシルオキシ‐低級アルキル、アリール‐低級アルキルまたはCF₃ であり、R₂基が２個以上存在する場合は、これらは独立して選択してよく；ここでＷはＯ、Ｓ、NHまたはＮ‐低級アルキルであり、 R₃はＨ、低級アルキルまたは低級アシルであり、 R₄は低級アルキル、アリール‐低級アルキル、シクロプロピルまたは低級パーフルオロアルキルであるか、または、R₃とR₄は一し、 R₅およびR₆は独立してＨ、低級アルキルまたはアリール‐低級アルキルである〕の化合物、存在する場合はその幾何異性体および光学異性体およびラセミ体、並びに薬学的に許容されるその酸付加塩および溶媒和物の十分な量を、最終的にニューロン細胞死および機能不全をもたらす進行性過程により特徴づけられる急性および慢性の神経精神疾患の治療を必要とする宿主に投与することによる上記疾患の治療方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 277/24 9283−4ＣＣ０７Ｄ 277/24 277/26 9283−4Ｃ 277/26 277/28 9283−4Ｃ 277/28 405/06 ２３１ 9159−4Ｃ 405/06 ２３１ 413/06 ３１７ 9159−4Ｃ 413/06 ３１７３３３ 9159−4Ｃ３３３ 417/06 ２０７ 9159−4Ｃ 417/06 ２０７２１３ 9159−4Ｃ２１３３３３ 9159−4Ｃ３３３ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者グレイ，ダンカン・アラステアイギリス国ポーイス州エス・ワイ15 ６イー・キユー．チヤーチストーク．ヒツシングトン．リトルセフンフアーム（番地なし) (72)発明者グリーン，アルフレツド・リチヤードイギリス国オクソン．オー・エツクス13 ５デイー・ジー．アビングドン．サウスモーア．ローレルドライブ22

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式(1)：〔式中ＸはＯ、Ｓ、SeまたはNR₂であり； Y₁、Y₂、Y₃、Y₄は独立してＮまたはCR₂であり；ＺはＯ、Ｓ、Se、NR₂またはC=Nであり； R₁はＨ、低級アルキル、低級アシル、ハロゲン、低級アルコキシまたはCF₃ から選択される１つ以上の基であるか、または、R₁ ゾ環を表し； R₂はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ‐低級アルキル、ヒドロキシ‐低級アルキル、低級アシルオキシ‐低級アルキル、アリール‐低級アルキルまたはCF₃ であり、R₂基が２個以上存在する場合は、これらは独立して選択してよく；ここでＷはＯ、Ｓ、NHまたはＮ‐低級アルキルであり、 R₃はＨ、低級アルキルまたは低級アシルであり、 R₄は低級アルキル、アリール‐低級アルキル、シクロプロピルまたは低級パーフルオロアルキルであるか、または、R₃とR₄は一し、 R₅およびR₆は独立してＨ、低級アルキルまたはアリール‐低級アルキルであるが；ただし、Ｘ、Y₁、Y₂、Y₃またはY₄の少なくとも１つは窒素であり、い〕の化合物、存在する場合はその幾何異性体および光学異性体およびラセミ体、並びに薬学的に許容されるその酸付加塩および溶媒和物、ただし、次の５つの化合物を除くものとする：１‐（３‐インドリル）‐１‐（2,5‐ジメチル‐３‐ピロリル）エテン；１‐（１‐メチル‐２‐インドリル）‐１‐（１‐メチル‐２‐ピロリル）エテン；１‐（１‐メチル‐２‐インドリル）‐１‐（１‐メチル‐２‐ピロリル）エタノール；１‐（４‐ピリジル）‐１‐（２‐チアゾリル）エタノール；１‐（２‐ピリジル）‐１‐（２‐チアゾリル）エタノール。２．下記式(2)：〔式中ＸはＯまたはＳであり；そして、Ａ、Ｚ、R₁およびR₂は前述の通り定義される〕の請求項１記載の化合物。３．下記式(3)：〔式中ＸおよびＺは独立してＯまたはＳであり；ＷはＯであり；そして、R₁、R₂、R₃およびR4は請求項１の通り定義される〕の請求項１記載の化合物。４．下記式(4)：〔式中ＸおよびＺは独立してＯまたはＳであり；そして、R₁、R₂、R₅およびR₆は請求項１の通り定義される〕の請求項１記載の化合物。５．下記：１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）エタノール；１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノール；１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐チアゾリル）エタノール；１‐（2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐フリル）エタノール；１‐（2,4‐ジメチル‐５‐チアゾリル）‐１‐（３‐フリル）エタノール；１‐（４‐メチル‐５‐チアゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノール；１‐（２‐エチル‐４‐メチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノール；１‐（2,5‐ジメチル‐４‐オキサゾリル）‐１‐（３‐フリル）エタノール；１‐（４‐メチル‐５‐チアゾリル）‐１‐（２‐チエニル）エタノール；１‐（５‐チアゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノール；１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）エテン；１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐プロペン；１‐（2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐フリル）エテン；１‐（２‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）エタノール；１‐（２‐チアゾリル）‐１‐（２‐チエニル）エタノール；１‐（２‐チアゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノール；１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐２‐オキサゾリル）‐2,2,2‐トリフルオロエタノール；１‐（４‐メチル‐２‐オキサゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エタノール；１‐（2,4‐ジメチル‐５‐オキサゾリル）‐１‐（３‐フリル）‐2,2,2‐ トリフルオロエタノール；１‐（３‐フリル）‐１‐（４‐メチル‐５‐オキサゾリル）エチルアミン；１‐（２‐チアゾリル）‐１‐（３‐チエニル）エチルアミン；または薬学的に許容されるその酸付加塩または溶媒和物である請求項１記載の化合物。６．下記工程： (a) 下記式(5)の化合物を下記式(6)の有機金属誘導体と反応させるか、または、 (b) 下記式(7)の化合物を下記式(8)の有機金属誘導体と反応させるか、または、 (c) 下記式(9)：の化合物を式R₄Mの有機金属誘導体と反応させ、そして、反応混合物をプロトン源（R₃がＨ）またはアルキル化（R₃が低級アルキル）試薬またはアシル化（R₃が低級アシル）試薬を用いてクエンチングするか；または、(d)式(9)の化合物を式R₄SiMe₃のシリル誘導体と反応させる工程； (II) R₃が低級アルキルまたは低級アシルである場合は、Ａがし、次いでR₃が低級アルキルまたは低級アシルである化合物に変換する工程；または、 (b) 標準的なアルケン形成反応のための基質として式(9)の化合物を用いる工程；またはある式(1)の化合物を用いるか、または、合物を用いるか、または、およびルイス酸と反応させ、次に、得られたアジドを還元する工程、による請求項１記載の化合物の調製方法。７．下記式(5)または(9) 〔式中、ＸはＯ、ＳまたはSeであり； Y₁はC-H、Ｃ‐低級アルキルまたはC-CF₃であり； Y₂はＮであり； Y₃またはY₄の何れかはCR₂であり、そしてアシル基はこれらの部位のもう一方に結合しており； R₄はC₂〜C₆アルキルまたはパーフルオロアルキルであり；そしてR₁、R₂およびＺは上記した通りであるが；ただし、ＸがＯである場合は、アシル基はY₃に結合しておらず、そして、以下：エチル４‐チアゾリルケトン；ｔ‐ブチル５‐チアゾリルケトン；ｔ‐ブチル５‐オキサゾリルケトン；ｔ‐ブチル４‐ｔ‐ブチル‐２‐メチル‐５‐オキサゾリルケトン；の４化合物は除外する〕の上記化合物。８．活性成分として、下記式(１)：〔式中ＸはＯ、Ｓ、SeまたはNR₂であり； Y₁、Y₂、Y₃、Y₄は独立してＮまたはCR₂であり；ＺはＯ、Ｓ、Se、NR₂またはC=Nであり； R₁はＨ、低級アルキル、低級アシル、ハロゲン、低級アルコキシまたはCF₃ から選択される１つ以上の基であるか、または、R₁ ゾ環を表し； R₂はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ‐低級アルキル、ヒドロキシ‐低級アルキル、低級アシルオキシ‐低級アルキル、アリール‐低級アルキルまたはCF₃ であり、R₂基が２個以上存在する場合は、これらは独立して選択してよく；ここでＷはＯ、Ｓ、NHまたはＮ‐低級アルキルであり、 R₃はＨ、低級アルキルまたは低級アシルであり、 R₄は低級アルキル、アリール‐低級アルキル、シクロプロピルまたは低級パーフルオロアルキルであるか、または、R₃とR₄は一し、 R₅およびR₆は独立してＨ、低級アルキルまたはアリール‐低級アルキルであるが；ただし、Ｘ、Y₁、Y₂、Y₃またはY₄の少なくとも１つは窒素であり、い〕の化合物、存在する場合はその幾何異性体および光学異性体およびラセミ体、並びに薬学的に許容されるその酸付加塩および溶媒和物、および薬学的に許容される担体を含有する医薬処方物。９．治療に用いるための、下記式(1)：〔式中ＸはＯ、Ｓ、SeまたはNR₂であり； Y₁、Y₂、Y₃、Y₄は独立してＮまたはCR₂であり；ＺはＯ、Ｓ、Se、NR₂またはC=Nであり； R₁はＨ、低級アルキル、低級アシル、ハロゲン、低級アルコキシまたはCF₃ から選択される１つ以上の基であるか、または、R₁ ゾ環を表し； R₂はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ‐低級アルキル、ヒドロキシ‐低級アルキル、低級アシルオキシ‐低級アルキル、アリール‐低級アルキルまたはCF₃ であり、R₂基が２個以上存在する場合は、これらは独立して選択してよく；ここでＷはＯ、Ｓ、NHまたはＮ‐低級アルキルであり、 R₃はＨ、低級アルキルまたは低級アシルであり、 R₄は低級アルキル、アリール‐低級アルキル、シクロプロピルまたは低級パーフルオロアルキルであるか、または、R₃とR₄は一し、 R₅およびR₆は独立してＨ、低級アルキルまたはアリール‐低級アルキルであるが；ただし、Ｘ、Y₁、Y₂、Y₃またはY₄の少なくとも１つは窒素であり、い〕の化合物、存在する場合はその幾何異性体および光学異性体およびラセミ体、並びに薬学的に許容されるその酸付加塩および溶媒和物。 10．最終的にニューロン細胞死および機能不全をもたらす進行性過程により特徴づけられる急性および慢性の神経精神疾患の治療のための薬剤として使用するための請求項９記載の化合物。 11．卒中、脳虚血、脳および／または脊髄の外傷による機能不全、低酸素および無酸素、多梗塞性痴呆、エイズ痴呆、神経変性疾患、手術に関わる脳機能不全、および、神経毒への曝露または放射線照射による中枢神経系機能不全の治療のための請求項10記載の化合物。 12．最終的にニューロン細胞死および機能不全をもたらす進行性過程により特徴づけられる急性および慢性の神経精神疾患の治療のための薬剤を製造するための下記式(1)：〔式中ＸはＯ、Ｓ、SeまたはNR₂であり； Y₁、Y₂、Y₃、Y₄は独立してＮまたはCR₂であり；ＺはＯ、Ｓ、Se、NR₂またはC=Nであり； R₁はＨ、低級アルキル、低級アシル、ハロゲン、低級アルコキシまたはCF₃ から選択される１つ以上の基であるか、または、R₁ ゾ環を表し； R₂はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ‐低級アルキル、ヒドロキシ‐低級アルキル、低級アシルオキシ‐低級アルキル、アリール‐低級アルキルまたはCF₃ であり、R₂基が２個以上存在する場合は、これらは独立して選択してよく；ここでＷはＯ、Ｓ、NHまたはＮ‐低級アルキルであり、 R₃はＨ、低級アルキルまたは低級アシルであり、 R₄は低級アルキル、アリール‐低級アルキル、シクロプロピルまたは低級パーフルオロアルキルであるか、または、R₃とR₄は一し、 R₅およびR₆は独立してＨ、低級アルキルまたはアリール‐低級アルキルであるが；ただし、Ｘ、Y₁、Y₂、Y₃またはY₄の少なくとも１つは窒素であり、い〕の化合物、存在する場合はその幾何異性体および光学異性体およびラセミ体、並びに薬学的に許容されるその酸付加塩および溶媒和物の使用。 13．卒中、脳虚血、脳および／または脊髄の外傷による機能不全、低酸素および無酸素、多梗塞性痴呆、エイズ痴呆、神経変性疾患、手術に関わる脳機能不全、および、神経毒への曝露または放射線照射による中枢神経系機能不全の治療のための薬剤を製造するための請求項12記載の使用。 14．下記式(1)：〔式中ＸはＯ、Ｓ、SeまたはNR₂であり； Y₁、Y₂、Y₃、Y₄は独立してＮまたはCR₂であり；ＺはＯ、Ｓ、Se、NR₂またはC=Nであり； R₁はＨ、低級アルキル、低級アシル、ハロゲン、低級アルコキシまたはCF₃ から選択される１つ以上の基であるか、または、R₁ ゾ環を表し； R₂はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ‐低級アルキル、ヒドロキシ‐低級アルキル、低級アシルオキシ‐低級アルキル、アリール‐低級アルキルまたはCF₃ であり、R₂基が２個以上存在する場合は、これらは独立して選択してよく；ここでＷはＯ、Ｓ、NHまたはＮ‐低級アルキルであり、 R₃はＨ、低級アルキルまたは低級アシルであり、 R₄は低級アルキル、アリール‐低級アルキル、シクロプロピルまたは低級パーフルオロアルキルであるか、または、R₃とR₄は一し、 R₅およびR₆は独立してＨ、低級アルキルまたはアリール‐低級アルキルであるが；ただし、Ｘ、Y₁、Y₂、Y₃またはY₄の少なくとも１つは窒素であり、い〕の化合物、存在する場合はその幾何異性体および光学異性体およびラセミ体、並びに薬学的に許容されるその酸付加塩および溶媒和物の十分な量を、最終的にニューロン細胞死および機能不全をもたらす進行性過程により特徴づけられる急性および慢性の神経精神疾患の治療を必要とする宿主に投与することによる上記疾患の治療方法。