JPH08512313A

JPH08512313A - 新規な（１−フェニル−１−ヘテロサイクリル）アルカン誘導体および神経保護剤としてのその使用

Info

Publication number: JPH08512313A
Application number: JP7503999A
Authority: JP
Inventors: ボーア，バーナード・ロビン; クロス，アラン・ジヨン; グレイ，ダンカン・アラステア; グリーン，アルフレツド・リチヤード
Original assignee: アストラ・アクチエボラーグ
Priority date: 1993-07-06
Filing date: 1994-07-05
Publication date: 1996-12-24
Also published as: SE9302333D0; NO960029L; PL179021B1; RU2137763C1; FI960077A0; FI960077A7; BR9406924A; CA2164876A1; CN1044705C; NZ268690A; NO305862B1; SK159995A3; IS4183A; PL312427A1; HU9503742D0; HUT74673A; WO1995001967A1; NO960029D0; IS1742B; AU691191B2

Abstract

(57)【要約】本発明は治療活性を有する式(１)〔式中ＸはＯ、Ｓ、SeまたはNR₂であり；そしてＡは(ａ)または(ｂ)であり、ここでＷはＯ、Ｓ、NHまたはＮ−低級アルキルであるが；ただし、ＸがN-HまたはＮ−（アリール−メチル）である場合は、Ａは(ｃ)または(ｄ)の何れでもなく、そして１−（1,2−ジメチル−４−イミダゾリル）−１−フェニルエタノールを除く〕の新規な複素環式化合物、その幾何異性体および光学異性体およびラセミ体が存在する場合はそれらの異性体、並びに薬学的に許容されるその酸付加塩および溶媒和物、その調製のための方法および中間体、これらの化合物を含有する医薬処方物、および、これらの化合物の薬剤としての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規な(１−フェニル−１−ヘテロサイクリル)アルカン誘導体および神経保護剤としてのその使用発明の分野本発明は治療活性を有する新規な複素環式化合物、その調製のための方法および中間体、これらの化合物を含有する医薬処方物およびこれらの化合物の薬剤としての使用に関する。発明の背景安全で臨床的効果のある治療方法が今のところないような種々の急性および慢性の神経精神疾患群がある。この広範囲の疾患群には最終的にニューロン細胞死および機能不全をもたらす進行性過程の開始により特徴づけられる広範囲の種類の初期症状が含まれる。卒中、脳虚血、外傷またはアルツハイマー病やパーキンソン病のような神経変性疾患は全て、脳および／または脊髄の神経変性に関わる、共通して発生する症状である。現在行われている神経変性疾患の潜在的治療法の研究には、興奮性アミノ酸拮抗剤、脂質過酸化の抑制剤、カルシウムチャンネル拮抗剤、アラキドン酸のカスケードの特定経路の抑制剤、カッパオピオイドアゴニスト、アデノシンアゴニスト、PAF拮抗剤および種々のその他の薬剤の研究が包含される。現時点でこれらの一般的な分類の何れかに属する化合物の演じる役割の相対的重要性に関する統一された考え方はない。イソキサゾール熱および光化学異性体化に関する文献において、Padwa等J．Am er，Chem．Soc.，1975，97，6484-6491）は下記式：のメチルフェニル（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イル）カルビノールを記載している。この化合物については薬理学的活性は記載されていない。欧州特許出願EP313984号において、イミダゾールまたはトリアゾール系の抗カビ剤の合成のための中間体として、下記式：のブロモ誘導体が記載されている。特許出願WO 91／08744号において、５−リポキシゲナーゼ阻害剤である４−ヒドロキシチアゾール誘導体が記載されている。そのような化合物の一例を下記に示す。４−酸化チアゾールは本発明の範囲内には包含されない。欧州特許出願EP351194およびJ．Med．Chem.，1991，34，2176-2186において、下記式：〔式中Ｑはチアゾリルであり、Ar¹は炭素原子10個までのアリールであり、Ar²は６員のアリールであり、ＸはＯ、Ｓ、SO、SO₂またはNHであり、そしてＡはＸへの直接の結合であるか、または、（１−6C）アルキレン、（３−6C ）アルケニレン、（３−6C）アルキニレンまたはシクロ（３−6C）アルキレンである〕の化合物が５−リポキシゲナーゼ阻害剤として開示されている。置換基Ar¹ -A-Xは本発明の請求項１のR¹の範囲に含まれていない。欧州特許出願EP390558号は、下記式：のイミダゾールがアロマターゼ阻害剤として開示されている。このような化合物は請求項１のディスクレイマーにより本発明の範囲から除外されている。欧州特許出願EP477141号には、下記式：〔式中Ｚは５員のアザ芳香族環であり、Ｘはシアノ、カルバモイルまたは置換カルバモイルである〕の化合物がクレームされている。このような化合物はアロマターゼ阻害剤である。特定の例としては、１−（４−シアノフェニル）−１−（５−チアゾリル）エテンおよび１−（４−シアノフェニル）−１−（５−チアゾリル）エタノールがある。このような置換基Ｘは本発明の範囲内には包含されない。 Tetrahedron，1971，27，1211-1219には、化合物１−（1,2−ジメチル−４− イミダゾリル）−１−フェニルエタノールが記載されている。この化合物は請求項１のディスクレイマーにより本発明の範囲から除外されている。本発明本発明の第１の目的は、その薬理学的特性により、最終的にニューロン細胞死および機能不全をもたらす進行性過程により特徴づけられる急性および慢性の神経精神疾患の治療において価値あることが期待される構造的に新規な複素環式化合物を提供することである。このような疾患には、卒中；脳虚血；脳および／または脊髄の外傷に由来する機能不全；水に溺れたことによる低酸素および無酸素、および、周産期および新生児期の低酸素窒息脳損傷；多梗塞性痴呆症；エイズ痴呆症；神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、癲癇、多発性梗塞および筋萎縮性側索硬化症；体外循環を含む外科的処置に関わる、または、頸動脈の動脈内膜切除術を含む脳手術に関わる脳機能不全；および神経毒への曝露または放射線照射の結果としての中枢神経系の機能不全が包含される。この用途は、例えば、これらの化合物の脳虚血のアレチネズミ両側性閉塞モデルにおける遅延ニューロン死を抑制する能力により明らかにされる。本発明は、下記式(１)：〔式中ＸはＯ、Ｓ、SeまたはNR₂であり； R₁はＨ、低級アルキル、低級アシル、ハロゲン、低級アルコキシ、CF₃、OH、N O₂またはNR₇R₈から選択される１つ以上の基であり、ここでR₇およびR₈は独立して、Ｈ、低級アルキルまたは低級アシルであり； R₂はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキルまたはCF₃であり； R₉はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、CF₃またはNR₇R₈であり；ここでＷはＯ、Ｓ、NHまたはＮ−低級アルキルであり； R₃はＨ、低級アルキルまたは低級アシルであり； R₄は低級アルキル、アリール−低級アルキルまたは低級パーフルオロアルキルであり； R₅およびR₆は独立してＨ、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルであるが；ただし、ＸがN-HまたはＮ−（アリール−メチル）である場合は、Ａはの何れでもなく、そして１−（1,2−ジメチル−４−イミダゾリル）−１−フェニルエタノールを除く〕の化合物、その幾何異性体および光学異性体およびラセミ体が存在する場合はそれらの異性体、並びに薬学的に許容されるその酸付加塩および溶媒和物に関する。「薬学的に許容される酸付加塩」という表現は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸２水素塩、エタンジスルホン酸塩、メシレート、フマル酸塩、マレイン酸塩およびコハク酸塩を包含することを意図するが、これらに限定されない。本発明の好ましい実施態様は、下記式(２)：〔式中ＸはＯまたはＳであり；ＷはＯであり；そして、R₁、R₂、R₃、R₄およびR₉は前記したとおり定義される〕の化合物、および下記式(３)：〔式中ＸはＯまたはＳであり；そして、R₁、R₂、R₅、R₆およびR₉は前記したとおり定義される〕の化合物に関する。ＸがSeであるような類縁体化合物、例えば、１−（４−メチル−５−セレナゾリル）−１−フェニルエタノールおよび１−（４−メトキシフェニル）−１−（ 2,4−ジメチル−５−セレナゾリル）エテンは本発明の範囲に特に包含されるものである。本明細書および請求の範囲を通じて記載した化学式または名称は、全ての幾何異性体および光学異性体およびこれらのラセミ体が存在する場合は、これらの異性体全て、並びに薬学的に許容されるこれらの酸付加塩および例えば水和物のような溶媒和物を包含するものとする。本明細書および請求の範囲を通じて以下の定義を適用する。特段の記載がない限り、「低級アルキル」という用語は、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。このような低級アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ− ブチルおよび直鎖または分枝鎖のペンチルおよびヘキシルを包含する。特段の記載がない限り、「低級パーフルオロアルキル」という用語はフッ素で完全に置換された炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。このような低級パーフルオロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよびヘプタフルオロイソプロピルを包含する。特段の記載がない限り、「低級アシル」という用語は、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアシル基を指す。このような低級アシルの例はホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、バレリルおよびピバロイルを包含する。特段の記載がない限り、「低級アルコキシ」という用語は、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を指す。このような低級アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよび直鎖および分枝鎖のペントキシおよびヘキソキシを包含する。特段の記載がない限り、「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。特段の記載がない限り、「低級アルコキシ−低級アルキル」という用語は、上記した低級アルコキシ基により置換された上記した低級アルキル基を指す。このような低級アルコキシ−低級アルキルの例は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチルおよびエトキシエチルを包含する。特段の記載がない限り、「アリール」という用語は、場合によりそれ自体置換されているフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジルまたはピロリル基を指す。特段の記載がない限り、「アリール−低級アルキル」という用語は、上記したアリール基により置換された上記した低級アルキル基を指す。このようなアリール−低級アルキルの例は、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、４−フルオロフェニルメチル、フルフリル、３−フリルメチル、トリルエチルおよびチエニルを包含する。本発明の式(１)の化合物のうち最も好ましい化合物を以下に示す。１−（４−メチル−５−オキサゾリル）−１−フェニルエタノール；１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−フェニルエタノール；１−（４−メトキシフェニル）−１−（2,4−ジメチル−５−チアゾリル）エタノール；１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−フェニル−2,2,2−トリフルオロエタノール；１−（2,4−ジメチル−５−オキサゾリル）−１−フェニルエタノール；１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−フェニルエテン；または薬学的に許容されるその酸付加塩または溶媒和物。本発明はまた式(１)の化合物の調製方法にも関する。このような方法の以下の一般的記載を通じて、適切な場合は、有機合成の当業者の容易に知り得る方法で種々の反応体および中間体に、適当な保護基を付加し、後の除去するものと考える。このような保護基を使用するための従来の方法は、例えば、「Protective G roups in Organic Synthesis」(T.W．Greene，Wiley-Interscience，New York， 1981)に記載されている。Ａがである化合物は、下記工程： (ａ) 下記式(４)の化合物を下記式(５)の有機金属誘導体と反応させるか、または、 (ｂ) 下記式(６)の化合物を下記式(７)の有機金属誘導体と反応させるか、または、 (ｃ) 下記式(８)：の化合物を式R₄Mの有機金属誘導体と反応させ、そして、反応混合物をプロトン源（R₃がＨ）またはアルキル化（R₃が低級アルキル）試薬またはアシル化（R₃が低級アシル）試薬を用いてクエンチングするか；または、 (ｄ) 特にR₄がパーフルオロアルキルの場合、式(８)の化合物を式R₄SiMe₃のシリル誘導体と反応させる工程、により調製できる。あるいは、Ａがであり、R₃がＨである式(１)の化合物をまず上記したとおり調製し、次いでR₃が低級アルキルまたは低級アシルである化合物に変換できる。工程(ａ)、(ｂ)または(ｃ)は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはヘキサンまたはこれらの混合物のような適当な無水溶媒中、構造式(４) または(６)または(８)のケトンとあらかじめ形成した有機金属誘導体(５)または (７)またはR₄Mとそれぞれ反応させることにより行うことができる。このような反応は、通常は−110℃〜＋50℃の適当な温度で、そして、好ましくは通常は窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下、行わなければならない。特定の場合においては、無水ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中の構造式(４)または(６)または(８)のケトンの溶液を、約−50℃〜−78℃の温度で、そして窒素雰囲気下で、無水ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランまたはヘキサンまたはこれらの混合物中の有機金属誘導体(５)または(７)またはR₄Mに、それぞれ、滴下添加する。適当な時間の後、反応混合物を放置して室温に戻し、次に水または低級アルコールを添加することによりクエンチングする。次にＡがである所望の生成物(１)を標準的な方法により単離し、精製し、定法により特性化できる。工程(ｄ)は例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような適当な無水溶媒中のケトン(８)およびシリル誘導体R₄SiMe₃の溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することにより実施できる。この反応は通常は−100℃ 〜＋50℃の適当な温度で、そして好ましくは、通常は窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下で行わなければならない。適当な時間の後、反応混合物を放置して室温に戻し、次に6M塩酸で処理する。次にＡがである所望の生成物(１)を標準的な方法により単離し、精製し、特性化できる。式(４)または(６)または(８)のケトンは、市販の化合物を用いるか、または、文献記載のものを用いるかまたは、知られた方法を直接適用することにより調製できる化合物を用いる。即ち、本発明はまた、式(４)または(８)の幾つかの新しい中間体、即ち、それぞれ下記式(４)：〔式中、ＸはＯ、ＳまたはSeであり； R₄はC₂〜C₆アルキルであり；そしてR₂およびR₉は請求項１の通り定義されるが；ただし、以下：エチル４−チアゾリルケトン；ｔ−ブチル５−チアゾリルケトン；ｔ−ブチル５−オキサゾリルケトン；ｔ−ブチル４−ｔ−ブチル−２−メチル−５−オキサゾリルケトン；の４化合物は除外する〕の化合物、および、下記式(８)：〔式中、ＸはＯ、ＳまたはSeであり； R₁、R₂およびR₉は請求項１の通り定義されるが、ただし、R₂とR₉が共にＨである場合は、R₁はＨでも４−Brでもなく；そしてR₉がＨであり、R₂がCH₃である場合は、R₁はＨでも４−OMeでもない〕の化合物に関する。式(５)または(７)またはR₄Mの有機金属誘導体においては、ＭはLiまたはMg− ハロゲンのような金属残基を示す。このような化合物は、市販の化合物を用いるか、または、文献記載のものを用いるかまたは、有機金属化学の知られた方法を直接適用することにより調製できる化合物を用いる。式R₄SiMe₃のシリル誘導体は、市販のもの、例えばCF₃SiMe₃を用いるか、または、文献記載のものを用いるかまたは、知られた方法を直接適用することにより調製できる化合物を用いる。Ａがである式(１)の化合物は、下記工程； (ａ) Ａがである式(１)の化合物からHWR₃を除去するか、または、 (ｂ) Wittig反応、Peterson反応またはMcMurry反応のような標準的なアルケン形成反応のための基質として式(８)の化合物を用いる工程；により調製できる。工程(ａ)は、例えば、適当な不活性溶媒中の、Ａがである式(１)の化合物の溶液を酸または塩基またはチオニルクロリドまたはオキシ塩化リンのような試薬で処理することにより実施できる。このような反応は、適当な温度、通常は−20℃〜溶媒の還流温度で実施しなければならない、好ましい場合においては、０℃〜10℃のジクロロメタンまたはクロロホルムのような溶媒中のＡがである式(１)の化合物の溶液を無水塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような酸、または、チオニルクロリドで処理する。次に反応混合物を周囲温度以上で操作する。次にＡがである所望の生成物(１)を標準的な方法により単離し、精製し、特性化できる。Ａがである式(１)の化合物は、下記工程； (ａ) Ritter反応の基質として、Ａがである式(１)の化合物を用いるか、または、 (ｂ) Mitsunobu型反応の基質としてＡがである式(１)の化合物を用いるか、または、 (ｃ) Ａがである式(１)の化合物をトリフッ化ホウ素ジエチルエーテレートのようなルイス酸の存在下トリメチルシリルアジドMe₃SiN₃と反応させて、Ａがである式(１)のアジドとし、次に、このアジドを例えばパラジウムまたは白金触媒の存在下水素を用いて還元する工程、により調製できる。式(１)の幾つかの化合物は、不斉中心を有し、従ってエナンチオマー型として存在できる。これらのエナンチオマーは当業者のよく知る方法で分離してよい。このような方法には、例えば、 (ｉ) 例えばキラルカラムを用いたHPLCによるキラルクロマトグラフィーによる直接分離；または、 (ii) 光学活性の酸に塩基(１)を反応させることにより形成したジアステレオマー塩の再結晶；または、 (iii) 光学活性試薬との反応による式(１)の化合物の誘導体化、得られたジアステレオマー誘導体の、例えば結晶化またはクロマトグラフィーによる分離、次いで、式(１)の化合物の再生が包含される。あるいは、式(１)の化合物は、不斉合成の化学的または酵素的な方法を用いて、直接光学活性形態で得てもよい。Ａがである式(１)の化合物の幾つかは、Ｅ型およびＺ型（トランスおよびシス）異性体として存在できる。このような異性体は、当業者のよく知る、例えば結晶化やクロマトグラフィーのような定法を用いて分離してよい。薬理学式(１)の化合物の神経保護特性は、虚血のアレチネズミ両側性閉塞モデルにおける遅延ニューロン死を抑制する能力により例示できる。使用した動物は雄性モンゴリアンアレチネズミ（60〜80g）であった。薬剤はジメチルスルホキシドを含有する等張性食塩水に溶解した。アレチネズミの虚血はR．Gill，A.C．FosterおよびG.N．Wood-ruff，J．Neuro science．1987，７，3343-3349に記載の手順に従って両方の頸動脈を５分間閉塞することにより誘発した。その間体温は37℃に維持した。閉塞後の血流の回復は、目視により確認し、ネズミは４日間生存させた。次に海馬のニューロン変性の程度を評定した。被験化合物は閉塞後60分に単回投与として投与（腹腔内）した。閉塞前には薬剤は投与しなかった。虚血発作後のアレチネズミのCA1／CA2海馬ニューロンに与える損傷を減ずる上で式(１)の化合物が有効であることは、これらの化合物が神経変性の防止において有用であることを明らかに示している。従ってこれらの化合物は最終的にはニューロン細胞死および機能不全をもたらす進行性過程により特徴づけられる急性および慢性の神経精神疾患の治療において価値あるものであることが期待される。医薬処方物本発明の新しい治療方法における投与は、好都合には、例えば約0.01〜1000mg ／kg、好ましくは約1.0〜500mg／kg、特に好ましくは約5.0〜200mg／kgの用量での経口、直腸、局所または非経腸投与であってよく、一日当たり１〜４回の投与回数で服用または処置してよい。用量は投与経路により異なるが、経口投与または静脈内投与が好ましい経路である。患者の重症度、患者の年齢および主治医が通常考慮するその他の要因は、特定の患者に最適であるような個別の養生法や服用量に影響する。本発明の化合物を含有する医薬処方物は、好都合には、経口投与のためには錠剤、丸剤、カプセル、シロップ、粉末または顆粒、非経腸投与のためには滅菌非経腸溶液または懸濁液、直腸投与のためには坐薬、または、適当な局所投与形態であってよい。適当な医薬処方物の選択および調製のための従来の方法は、例えば、“Pharmaceuticals The Science of Dosage Form Design”，M.E.Aulton，C hurchill Livingstone，1988に記載されている。経口投与のための投与単位の剤形の本発明の化合物を含有する医薬処方物を調製するためには、活性物質を、補助剤／担体、例えば乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉類、例えばポテトスターチ、コーンスターチまたはアミロペクチン、セルロース誘導体、バインダー例えばゼラチンまたはポリビニルピロリドン、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等と混合し、圧縮成形して錠剤とすることができる。コーティングされた錠剤が望まれる場合は、上記した通り調製したコア部を、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンなどを含有する濃縮糖溶液でコーティングしてよい。あるいは、錠剤は、容易に揮発する有機溶媒または有機溶媒の混合物中に溶解した当業者のよく知る重合体でコーティングすることができる。異なる活性物質または異なる量の活性化合物を含有する錠剤が容易に判別できるように上記したコーティングには染料を添加してよい。ソフトゼラチンカプセルの調製のためには、活性物質を例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合することができる。ハードゼラチンカプセルには、錠剤について上記した賦形剤、例えば乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉類（例えばポテトスターチ、コーンスターチまたはアミロペクチン）、セルロース誘導体またはゼラチンの何れかを用いて活性物質の顆粒を入れてよい。液体または半固体の薬剤もハードゼラチンカプセルに充填できる。直腸投与のための投与単位は、溶液または懸濁液であることができ、あるいは、活性物質を中性脂肪基剤と混合して含有する坐薬の形態で、または、活性物質を植物油またはパラフィン油と混合して含有するゼラチン直腸カプセルとして調製できる。経口投与用の液体製剤は、シロップまたは懸濁液の形態であってよく、例えば、上記した活性物質約0.02〜約20重量％を含有し、残りの部分は糖ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物で構成されるような溶液であってよい。場合によりこのような液体製剤は着色剤、フレーバー剤、サッカリンおよび濃厚化剤としてのカルボキシメチルセルロースまたは当業者のよく知る他の賦形剤を含有してよい。注射により非経腸投与する溶液は、活性物質を好ましくは約0.5〜約10重量％の濃度で、水溶性の薬学的に許容される塩の水溶液として調製できる。これらの溶液は安定化剤および／または緩衝剤も含有してよく、溶解度を向上させるための界面活性剤の添加も考えられる。これらは種々の投与単位のアンプル中に入れて提供することができる。全ての調製例および実施例のために必要な出発物質は下記のものを除き市販されている。４−メチル−５−オキサゾールカルボニルクロリド（Indian J．Chem.，Sect ．B．1985，24B，535-8）；５−アセチル−４−メチルオキサゾール(Chem．Ber.，1960，93，1998-2001) ；５−アセチル−４−メチルチアゾール（J．Agr．Food Chem.，1974，22，264- 9）；５−アセチル−2,4−ジメチルオキサゾール（Chem．Ber.，1960，93，1998-20 01）。調製例１Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−メチル−５−オキサゾールカルボキサミド乾燥クロロホルム（100ml）中の４−メチル−５−オキサゾールカルボニルクロリド（15g）およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（11g）を０℃に冷却し、乾燥ピリジン（28.5g）を添加した。混合物を放置して室温に戻した。3 0分後、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥し蒸発させた。残存物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得た。融点 59〜60℃¹ H NMR（CDCl₃）2.5，3.34および3.82（各々3H,s）および7.86(1H,s)ppm 元素分析値：C₇H₁₀N₂O₃ 測定値：C％ 49.0 H％ 5.6 N％ 16.4 計算値：C％ 49.4 H％ 5.9 N％ 16.5 調製例２４−メチル−５−オキサゾリルフェニルケトン乾燥テトラヒドロフラン中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−メチル−５−オキサゾールカルボキサミド（3.0g）を撹拌し乾燥窒素雰囲気下−70℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン中フェニルリチウム（シクロヘキサン−ジエチルエーテル中1.8M溶液、11.7ml）を滴下添加した。30分後、混合物を放置して室温に戻した。エタノール（５ml）、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、このようにして得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。融点84〜86℃¹ H NMR（CDCl₃）2.59(3H,s)，7.5-7.68(3H,m)および7.96-8.06(3H,m)ppm 実施例１１−（４−メチル−５−オキサゾリル）−１−フェニルエタノール窒素雰囲気下−70℃で乾燥ジエチルエーテル（25ml）中、５−アセチル−４− メチルオキサゾール（５g）をフェニルリチウム（シクロヘキサン−ジエチルエーテル中1.8M溶液、27ml）で滴下処理した。45分後、混合物を放置して室温に戻し、水（10ml）を添加した。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎこみ、ジクロロメタンで抽出した。このようにして得られた生成物をジエチルエーテルから結晶化させ、１−（４−メチル−５−オキサゾリル）−１−フェニルエタノールを得た。融点102〜104℃¹ H NMR（CDCl₃）1.94(3H,s)，2.0(3H,s)，7.25-7.45(5H,m)および7.7(1H,s)ppm¹³ C NMR（CDCl₃）12.5，29.7，72.7，125.1，127.6，128.4，131.4，145.2，148 .6および149.8ppm 元素分析値：C₁₂H₁₃NO₂ 測定値：C％ 70.9 H％ 6.6 N％ 6.5 計算値：C％ 70.9 H％ 6.45 N％ 6.9 実施例２１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−フェニルエタノール −70℃の乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中の４−メチルチアゾール（10g）を窒素雰囲気下撹拌し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M溶液、44.4ml）を滴下添加した。30分後、トリメチルシリルクロリド（ 12.8ml）を添加し、反応混合物を放置して室温に戻した。30分後、混合物を−70 ℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（44.4ml）を滴下添加した。30分後、アセトフェノン（12.9ml）を滴下添加し、混合物を１時間−70℃で撹拌した。反応混合物を放置して室温に戻し、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。次に合わせた有機層を後処理して白色固体として標題化合物を得た。融点128.5〜129.5℃¹ H NMR（CDCl₃）2.01および2.1(各々3H,s)，3.06(1H,br s)，7.24-7.47(5H,m)および8.5(1H,s)ppm¹³ C NMR（CDCl₃）16.2，31.9，73.7，125.5，127.6，128.4，139.7，145.9，148 .8および148.9ppm 元素分析値：C₁₂H₁₃NOS 測定値：C％ 65.6 H％ 5.9 N％ 6.3 計算値：C％ 65.7 H％6.0 N％ 6.4 実施例１の方法に従って５−アセチル−４−メチルチアゾールとフェニルリチウムの反応によっても同様の物質を得た。実施例３１−（２−メトキシフェニル）−１−（４−メチル−５−オキサゾリル）エタノール無水ジエチルエーテル（10ml）中の２−ブロモアニソール（4.86g）を、乾燥窒素雰囲気下−70℃でジエチルエーテル（30ml）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M溶液、10.4ml）の撹拌溶液に滴下添加した。45分後、ジエチルエーテル（10ml）中の５−アセチル−４−メチルオキサゾール（2.5g）を滴下添加した。−70℃で更に１時間の後、反応混合物を放置して室温に戻し、一夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を更に処理して、白色固体として標題化合物を得た。融点 74〜75℃¹ H NMR（CDCl₃）1.92，2.0および3.78(各々3H,s)，4.61(1H,s)，6.92(1H,d)，7. 0(1H,t)，7.26-7.37(2H,m)および7.64(1H,s)ppm¹³ C NMR（CDCl₃）12.1，27.0，55.6，72.3，111.5，121.1，126.6，129.3，130. 2，132.4，148.0，149.8および156.9ppm 元素分析値：C₁₃H₁₅NO₃ 測定値：C％ 66.8 H％ 6.7 N％ 6.05 計算値：C％ 66.9 H％ 6.5 N％ 6.0 実施例４１−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチル−５−オキサゾリル）エタノール実施例３の方法に従い、出発物質として４−ブロモアニソールを用いて標題化合物を調製した。融点115〜116℃¹ H NMR（CDCl₃）1.9，1.98および3.8(各々3H,s)，3.07(1H,s)，6.87(1H,d)，7.3 3(1H,d)および7.65(1H,s)ppm¹³ C NMR（CDCl₃）12.4，29.7，55.2，72.3，113.7，126.4，131.1，137.5，148. 5，150.0および159.0ppm 元素分析値：C₁₃H₁₅NO₃ 測定値：C％ 67.1 H％ 6.5 N％ 6.1 計算値：C％ 66.9 H％ 6.5 N％ 6.0 実施例５１−（４−メチル−５−オキサゾリル）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エタノール実施例３の方法に従い、出発物質として２−トリフルオロメチルブロモベンゼンを用いて標題化合物を調製した。融点108〜109℃¹ H NMR（CDCl₃）1.95および2.02(各々3H,s)，2.59(1H,s)，7.43および7.56(各々 1H,t)，7.7(1H,s)および7.73-7.78(2H,m)ppm 元素分析値：C₁₃H₁₂F₃NO₂ 測定値：C％ 57.3 H％ 4.3 N％ 5.1 計算値：C％ 57.6 H％ 4.5 N％ 5.2 上記生成物をジエチルエーテル中無水塩化水素で処理することにより、白色固体として塩素１−（４−メチル−５−オキサゾリル）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エタノールを得た。融点104〜105℃ 元素分析値：C₁₃H₁₂F₃NO₂・HCl 測定値：C％ 50.6 H％ 4.1 N％ 4.5 計算値：C％ 50.7 H％ 4.3 N％ 4.55 実施例６１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−フェニルエテンクロロホルム（25ml）中１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−フェニルエタノール（2.5g）をチオニルクロリド（4.5ml）で処理した。混合物を一夜還流下に加熱し、蒸発乾固させた。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。このようにして得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油状物として標題化合物を得た。ジエチルエーテル中無水塩化水素による処理により、塩酸１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−フェニルエテンを得た。融点131〜133.5℃¹ H NMR（d₆-DMSO）1.85(3H,s)，5.15および5.52(各々1H,s)，6.96-7.07(5H,m)および8.82(1H,s)ppm¹³ C NMR（d₆-DMSO）15.4，119.2，126.6，128.3，128.5，131.2，138.8，139.4 ，148.7および152.4ppm 元素分析値：C₁₂H₁₁NS・HCl 測定値：C％ 60.6 H％ 5.0 N％ 5.7 計算値：C％ 60.6 H％ 5.1 N％ 5.9 実施例７１−（４−メチル）−５−オキサゾリル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エタノール実施例３の方法に従い、出発物質として４−トリフルオロメチルブロモベンゼンを用いて標題化合物を調製した。融点89〜91℃¹ H NMR（CDCl₃）1.93および2.01(各々3H,s)，3.18(1H,s)，7.54および7.62(各々 2H,d)および7.7(1H,s)ppm 相当する塩酸塩を調製した。融点110〜111℃ 実施例８１−（４−メトキシフェニル）−１−（2,4−ジメチル−５−チアゾリル）エタノール実施例３の方法に従い、出発物質として４−ブロモアニソールおよび５−アセチル−2,4−ジメチルチアゾールを用いて標題化合物を調製した。融点114〜115. 5℃¹³ C NMR（CDCl₃）16.2，18.8，31.9，55.2，73.5，113.6，126.8，138.5，139.2 ，147.6，159.2および162.3ppm 実施例９１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−フェニル−2,2,2−トリフルオロエタノール実施例２の方法に従い、出発物質として2,2,2−トリフルオロアセトフェノンを用いて標題化合物を調製した。融点180〜181.5℃¹ H NMR（d₆-DMSO）1.6(3H,s)，7.1(5H,m)および8.66(1H,s)ppm 実施例10 １−（４−メトキシフェニル）−１−（2,4−ジメチル−５−チアゾリル）エテンクロロホルム（50ml）中の１−（４−メトキシフェニル）−１−（2,4−ジメチル−５−チアゾリル）エタノール（3.69g）を乾燥ジエチルエーテル中塩化水素（１Ｍ，14.5ml）で処理した。室温で２時間の後、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物をクロロホルムで抽出した。このようにして得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。¹ H NMR（CDCl₃）2.2，2.65および3.83(各々3H.s)，5.27および5.60(各々1H,s)および6.86および7.28（各々2H,d）ppm塩酸塩，融点139〜140℃¹³ C NMR（d₆-DMSO）15.1，17.9，55.1，113.9，117.1，128.0，131.0，131.7，1 38.0，146.5，159.4および164.3ppm 実施例11 １−（2,4−ジメチル−５−チアゾリル）−１−フェニルエタノール実施例１の方法に従い、出発物質として５−アセチル−2,4−ジメチルチアゾールを用いて標題化合物を調製した。融点131〜132 ℃¹³ C NMR（CDCl₃）16.2，18.7，32.3，73.6，125.4，127.4，128.3，138.8，146. 4，147.6および161.8ppm 実施例12 １−（2,4−ジメチル−５−オキサゾリル）−１−フェニルエタノール実施例１の方法に従い、出発物質として５−アセチル−2,4−ジメチルオキサゾールを用いて標題化合物を調製した。融点94.5〜96℃¹³ C NMR（CDCl₃）12.3，13.6，29.8，72.5，125.1，127.4，128.2，131.4，145. 6，149.2および158.9ppm 実施例13 １−フェニル−１−（５−チアゾリル）エタノールジエチルエーテル（30ml）中のｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5Ｍ溶液、７ ml)を窒素雰囲気下−70℃で撹拌し、ジエチルエーテル（10ml）中の２−トリメチルシリルチアゾール（2.5g）を滴下添加した。30分後、ジエチルエーテル（10 ml）中のアセトフェノン（2.3g）を滴下添加した。更に45分の後、混合物を放置して室温に戻し、次に一夜放置した。水を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。このようにして得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。融点86〜87℃¹³ C NMR（CDCl₃）32.2，73.3，125.1，127.5，128.3，139.4，146.5，148.6および153.1ppm 実施例14 １−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチル−５−オキサゾリル）エチルアミントリフッ化ホウ素ジエチルエーテレート（1.5ml）を、乾燥窒素雰囲気下ベンゼン中実施例４の生成物（1.3ミリモル）およびトリメチルシリルアジド（1.5ミリモル）の懸濁液に室温で添加した。40時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより１−アジド−１ −（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチル−５−オキサゾリル）エタンを得た。エタノール中のこのアジドを４時間水素雰囲気下チャーコール上の10％パラジウムと共に振とうした。濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィーにより、１ −（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチル−５−オキサゾリル）エチルアミンを得た。融点47〜48℃¹³ C NMR（CDCl₃）12.7，30.5，54.7，55.1，113.6，126.5，129.6，138.4，148. 0，151.8および158.6ppm 製剤例以下の実施例は本発明の方法において用いるための適当な医薬組成物を示すものである。組成物１−錠剤実施例２の化合物 10g 乳糖 94g 微結晶セルロース 86g ポリビニルピロリドン 8g ステアリン酸マグネシウム 2g 実施例２の化合物、乳糖、セルロースおよびポリビニルピロリドンをふるいにかけ、混合した。ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、上記混合物に混入させた。適当なパンチを用いて圧縮し、各々活性成分10mgを含有する1000錠を作成した。所望により、得られた錠剤をフィルムコーティングした。組成物２−錠剤実施例９の化合物 50g 乳糖 80g 微結晶セルロース 20g 馬鈴薯澱粉 40g ポリビニルピロリドン 8g ステアリン酸マグネシウム 2g 実施例９の化合物、乳糖、セルロースおよび澱粉の一部を混合し、10％澱粉ペーストで顆粒化した。得られた混合物を乾燥し、残りの澱粉、ポリビニルピロリドンおよびふるいにかけたステアリン酸マグネシウムと混合した。得られた混合物を圧縮して、各々活性成分50mgを含有する1000錠を作成した。組成物３−カプセル実施例12の化合物 100g 予備ゼラチン化澱粉 98g ステアリン酸マグネシウム 2g 実施例12の化合物および澱粉をふるいにかけ、混合し、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。混合物を適当な大きさのハードゼラチンカプセル1000個に充填した。各カプセルには活性成分100mgが含有されていた。組成物４−注射用製剤実施例２の化合物 0.5〜10g ポリエトキシル化ヒマシ油 15g 注射用水 100gとする量塩化ナトリウムを溶液の張度を調節するために添加し、pHは、希薄な酸またはアルカリを用いるか、または適当な緩衝塩を添加することにより、最大の安定性が得られるように、そして／または、本発明の化合物の溶解を促進するために調製できる。抗酸化剤および金属キレート形成性塩もまた添加してよい。溶液を調製し、透明化し、適切な大きさのビンに充填し、密封した。製剤をオートクレーブ加熱により滅菌した。あるいは、溶液を濾過滅菌し、無菌条件下、滅菌ビンに充填した。溶液は窒素雰囲気下に充填した。組成物５−注射用製剤実施例６の化合物 0.5〜10g ポリエトキシル化ヒマシ油 15g プロピレングリコール 20g ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン 10g ブロック共重合体(プルロニック(Pluronic)F68) 注射用水 100gとする量本発明の化合物をポリエトキシル化ヒマシ油、プロピレングリコールおよびプルロニックF68の混合物に添加した。透明な溶液が得られるまで混合物を穏やかに加熱した。この溶液をオートクレーブ中で加熱するか、濾過するかして、滅菌した。このようにして得られた濃縮滅菌溶液は、非経腸投与に適する組成物を形成するための滅菌水による希釈に適したものであった。組成物６−注射用製剤実施例12の化合物 0.5〜10g ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン 10g 注射用水 100gとする量注射用水を本発明の化合物とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの混合物に添加した。透明な溶液が得られるまで混合物を穏やかに撹拌した。溶液をビンに充填し、これを密封し、オートクレーブ中で加熱するか、濾過するかして、滅菌した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 233/54 7019−4ＣＣ０７Ｄ 233/54 277/22 9283−4Ｃ 277/22 277/24 9283−4Ｃ 277/24 277/26 9283−4Ｃ 277/26 277/28 9283−4Ｃ 277/28 293/06 9283−4Ｃ 293/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者グレイ，ダンカン・アラステアイギリス国ポーイス州エス・ワイ15 ６イー・キユー．チヤーチストーク．ヒツシングトン．リトルセフンフアーム（番地なし) (72)発明者グリーン，アルフレツド・リチヤードイギリス国オクソン．オー・エツクス13 ５デイー・ジー．アビングドン．サウスモーア．ローレルドライブ22

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式(１)：〔式中ＸはＯ、Ｓ、SeまたはNR₂であり； R₁はＨ、低級アルキル、低級アシル、ハロゲン、低級アルコキシ、CF₃、OH 、NO₂またはNR₇R₈から選択される１つ以上の基であり、ここでR₇およびR₈は独立して、Ｈ、低級アルキルまたは低級アシルであり； R₂はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキルまたはCF₃であり； R₉はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、CF₃またはNR₇R₈であり；ここでＷはＯ、Ｓ、NHまたはＮ−低級アルキルであり； R₃はＨ、低級アルキルまたは低級アシルであり； R4は低級アルキル、アリール−低級アルキルまたは低級パーフルオロアルキルであり； R5およびR6は独立してＨ、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルであるが；ただし、ＸがN-HまたはＮ−（アリール−メチル）である場合は、Ａはの何れでもなく、そして１−（1,2−ジメチル−４−イミダゾリル）−１−フェニルエタノールを除く〕の化合物、その幾何異性体および光学異性体およびラセミ体が存在する場合はそれらの異性体、並びに薬学的に許容されるその酸付加塩および溶媒和物。２．下記式(２)：〔式中ＸはＯまたはＳであり；ＷはＯであり；そして、R₁、R₂、R₃、R₄およびR₉は請求項１の通り定義される〕の請求項１記載の化合物。３．下記式(３)：〔式中ＸはＯまたはＳであり；そして、R₁、R₂、R₅、R₆およびR₉は請求項１の通り定義される〕の請求項１記載の化合物。４．下記：１−（４−メチル−５−オキサゾリル）−１−フェニルエタノール；１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−フェニルエタノール；１−（４−メトキシフェニル）−１−（2,4−ジメチル−５−チアゾリル）エタノール；１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−フェニル−2,2,2−トリフルオロエタノール；１−（2,4−ジメチル−５−オキサゾリル）−１−フェニルエタノール；１−（４−メチル−５−チアゾリル）−１−フェニルエテンまたは薬学的に許容されるその酸付加塩または溶媒和物である請求項１記載の化合物。５．下記工程： (Ｉ) Ａがの場合は、 (ａ) 下記式(４)の化合物を下記式(５)の有機金属誘導体と反応させるか、または、 (ｂ) 下記式(６)の化合物を下記式(７)の有機金属誘導体と反応させるか、または、 (ｃ) 下記式(８)：の化合物を式R₄Mの有機金属誘導体と反応させ、そして、反応混合物をプロトン源（R₃がＨ）またはアルキル化（R₃が低級アルキル）試薬またはアシル化（R₃ が低級アシル）試薬を用いてクエンチングするか；または、 (ｄ) 式(８)の化合物を式R₄SiMe₃のシリル誘導体と反応させる工程； (II) R₃が低級アルキルまたは低級アシルである場合は、Ａがであり、R₃がＨである化合物をまず上記したとおり調製し、次いでR₃が低級アルキルまたは低級アシルである化合物に変換する工程； (III) Ａがである場合は、 (ａ) Ａがである式(１)の化合物からHWR₃を除去するか、または、 (ｂ) 標準的なアルケン形成反応のための基質として式（８）の化合物を用いる工程；または、 (IV) Ａがである場合は、 (ａ) Ritter反応の基質として、Ａがである式(１)の化合物を用いるか、または、 (ｂ) Mitsunobu型反応の基質としてＡがである式(１)の化合物を用いるか、または、 (ｃ) Ａがである式(１)の化合物をトリメチルシリルアジドおよびルイス酸と反応させ、次に、得られたアジドを還元する工程による請求項１記載の化合物の調製方法。６．下記式(４)：〔式中、ＸはＯ、ＳまたはSeであり； R₄はC₂〜C₆アルキルであり； R₂はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキルまたはCF₃であり： R₉はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、CF₃またはNR₇R₈であり、ここでR₇およびR₈は独立してＨ、低級アルキルまたは低級アシルであるが、ただし、以下：エチル４−チアゾリルケトン；ｔ−ブチル５−チアゾリルケトン；ｔ−ブチル５−オキサゾリルケトン；ｔ−ブチル４−ｔ−ブチル−２−メチル−５−オキサゾリルケトンの４化合物は除外する〕の化合物。７．下記式(８)：〔式中、ＸはＯ、ＳまたはSeであり； R₁はＨ、低級アルキル、低級アシル、ハロゲン、低級アルコキシ、CF₃、OH 、NO₂またはNR₇R₈から選択される１つ以上の基であり、ここでR₇およびR₈は独立して、Ｈ、低級アルキルまたは低級アシルであり； R₂はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキルまたはCF₃であり； R₉はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、CF₃またはNR₇R₈であり、ここでR₇およびR₈は独立して、Ｈ、低級アルキルまたは低級アシルであるが、ただし、R₂とR₉が共にＨである場合は、R₁はＨでも4-Brでもなく；そしてR₉がＨであり、R₂がCH₃である場合は、R₁はＨでも4-OMe でもない〕の化合物。８．活性成分として、下記式(１)：〔式中ＸはＯ、Ｓ、SeまたはNR₂であり； R₁はＨ、低級アルキル、低級アシル、ハロゲン、低級アルコキシ、CF₃、OH、NO₂またはNR₇R₈から選択される１つ以上の基であり、ここでR₇およびR₈は独立して、Ｈ、低級アルキルまたは低級アシルであり； R₂はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキルまたはCF₃であり； R₉はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、CF₃またはNR₇R₈であり；ここでＷはＯ、Ｓ、NHまたはＮ−低級アルキルであり； R₃はＨ、低級アルキルまたは低級アシルであり； R₄は低級アルキル、アリール−低級アルキルまたは低級パーフルオロアルキルであり； R₅およびR₆は独立してＨ、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルであるが；ただし、ＸがN-HまたはＮ−（アリール−メチル）である場合は、Ａはの何れでもない〕の化合物、その幾何異性体および光学異性体およびラセミ体が存在する場合はそれらの異性体、並びに薬学的に許容されるその酸付加塩および溶媒和物、および、薬学的に許容される担体を含有する医薬処方物。９．治療に用いるための、下記式(１)：〔式中ＸはＯ、Ｓ、SeまたはNR₂であり； R₁はＨ、低級アルキル、低級アシル、ハロゲン、低級アルコキシ、CF₃、OH 、NO₂またはNR₇R₈から選択される１つ以上の基であり、ここでR₇およびR₈は独立して、Ｈ、低級アルキルまたは低級アシルであり； R₂はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキルまたはCF₃であり； R₉はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、CF₃またはNR₇R₈であり；ここでＷはＯ、Ｓ、NHまたはＮ−低級アルキルであり； R₃はＨ、低級アルキルまたは低級アシルであり； R₄は低級アルキル、アリール−低級アルキルまたは低級パーフルオロアルキルであり； R₅およびR₆は独立してＨ、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルであるが；ただし、ＸがN-HまたはＮ−（アリール−メチル）である場合は、Ａはの何れでもない〕の化合物、その幾何異性体および光学異性体およびラセミ体が存在する場合はそれらの異性体、並びに薬学的に許容されるその酸付加塩および溶媒和物。 10．最終的にニューロン細胞死および機能不全をもたらす進行性過程により特徴づけられる急性および慢性の神経精神疾患の治療のための薬剤として使用するための請求項９記載の化合物。 11．卒中、脳虚血、脳および／または脊髄の外傷による機能不全、低酸素および無酸素、多梗塞性痴呆、エイズ痴呆、神経変性疾患、手術に関わる脳機能不全、および、神経毒への曝露または放射線照射による中枢神経系機能不全の治療のための請求項10記載の化合物。 12．最終的にニューロン細胞死および機能不全をもたらす進行性過程により特徴づけられる急性および慢性の神経精神疾患の治療のための薬剤の製造のための下記式(１)：〔式中ＸはＯ、Ｓ、SeまたはNR₂であり； R₁はＨ、低級アルキル、低級アシル、ハロゲン、低級アルコキシ、CF₃、OH 、NO₂またはNR₇R₈から選択される１つ以上の基であり、ここでR₇およびR₈は独立して、Ｈ、低級アルキルまたは低級アシルであり； R₂はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキルまたはCF₃であり； R₉はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、CF₃またはNR₇R₈であり；ここでＷはＯ、Ｓ、NHまたはＮ−低級アルキルであり； R₃はＨ、低級アルキルまたは低級アシルであり； R₄は低級アルキル、アリール−低級アルキルまたは低級パーフルオロアルキルであり； R₅およびR₆は独立してＨ、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルであるが；ただし、ＸがN-HまたはＮ−（アリール−メチル）である場合は、Ａはの何れでもない〕の化合物、その幾何異性体および光学異性体およびラセミ体が存在する場合はそれらの異性体、並びに薬学的に許容されるその酸付加塩および溶媒和物の使用。 13．卒中、脳虚血、脳および／または脊髄の外傷による機能不全、低酸素および無酸素、多梗塞性痴呆、エイズ痴呆、神経変性疾患、手術に関わる脳機能不全、および、神経毒への曝露または放射線照射による中枢神経系機能不全の治療のための薬剤の製造のための請求項12記載の使用。 14．下記式(１)：〔式中ＸはＯ、Ｓ、SeまたはNR₂であり； R₁はＨ、低級アルキル、低級アシル、ハロゲン、低級アルコキシ、CF₃、OH 、NO₂またはNR₇R₈から選択される１つ以上の基であり、ここでR₇およびR₈は独立して、Ｈ、低級アルキルまたは低級アシルであり； R₂はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキルまたはCF₃であり； R₉はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、CF₃またはNR₇R₈であり；ここでＷはＯ、Ｓ、NHまたはＮ−低級アルキルであり； R₃はＨ、低級アルキルまたは低級アシルであり； R₄は低級アルキル、アリール−低級アルキルまたは低級パーフルオロアルキルであり； R₅およびR₆は独立してＨ、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルであるが；ただし、ＸがN-HまたはＮ−（アリール−メチル）である場合は、Ａはの何れでもない〕の化合物、その幾何異性体および光学異性体およびラセミ体が存在する場合はそれらの異性体、並びに薬学的に許容されるその酸付加塩および溶媒和物の十分な量を、最終的にニューロン細胞死および機能不全をもたらす進行性過程により特徴づけられる急性および慢性の神経精神疾患の治療の必要な宿主に投与することによる上記疾患の治療方法。