JPH0853409A - ５−アルキルスルホニル安息香酸誘導体の製造方法 - Google Patents
５−アルキルスルホニル安息香酸誘導体の製造方法Info
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- JPH0853409A JPH0853409A JP21045894A JP21045894A JPH0853409A JP H0853409 A JPH0853409 A JP H0853409A JP 21045894 A JP21045894 A JP 21045894A JP 21045894 A JP21045894 A JP 21045894A JP H0853409 A JPH0853409 A JP H0853409A
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
本発明は医薬品等を製造するために有用な中間体の改良
された製造法に関する。 【構成】 一般式（２） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ1 〜
Ｃ4 のアルキル基、Ｘはハロゲン原子、ヒドロキシ基又
はＣ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基を表わす）で示される安息
香酸誘導体を、１１５℃以上の温度で脱炭酸することを
特徴とするアルキルスルホニル安息香酸誘導体の製造方
法。 【効果】本発明の方法によれば、目的とするアルキルス
ルホニル安息香酸誘導体を収率良く、工業的に極めて有
利に製造することができる。
された製造法に関する。 【構成】 一般式（２） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ1 〜
Ｃ4 のアルキル基、Ｘはハロゲン原子、ヒドロキシ基又
はＣ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基を表わす）で示される安息
香酸誘導体を、１１５℃以上の温度で脱炭酸することを
特徴とするアルキルスルホニル安息香酸誘導体の製造方
法。 【効果】本発明の方法によれば、目的とするアルキルス
ルホニル安息香酸誘導体を収率良く、工業的に極めて有
利に製造することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品等を製造するため
の中間体として有用な５−アルキルスルホニル安息香酸
誘導体の製造方法の改良に関する。
の中間体として有用な５−アルキルスルホニル安息香酸
誘導体の製造方法の改良に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般式（１）
【０００３】
【化−３】
【０００４】（式中、ＲはＣ1 〜Ｃ5 アルキル基、Ｘは
ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ1〜Ｃ5 のアルコキ
シ基を表わす）
ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ1〜Ｃ5 のアルコキ
シ基を表わす）
【０００５】で示される２−アルコキシ−５−アルキル
スルホニル安息香酸誘導体は医薬品等の製造に有用な中
間体として重要な化合物である。
スルホニル安息香酸誘導体は医薬品等の製造に有用な中
間体として重要な化合物である。
【０００６】特開昭４９−８５０４４号公報には、５−
メチルスルホニル−２−メトキシ安息香酸、５−エチル
スルホニル−２−メトキシ安息香酸の製造法を教示して
いるが、この方法はアルキルメルカプタンを使用する方
法であることから臭気の点で問題であると共に、収率も
低いことが難点である。また、特公昭５４−４１５８４
号公報も５−メチルスルホニル−２−メトキシ安息香
酸、５−エチルスルホニル−２−メトキシ安息香酸の製
造法を教示しているが、製造工程が７工程と長く、収率
も約２０％と相当低い。さらに、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．５６，４９７４（１９９１）では５−カルボキシメ
チルスルホニル−２−メトキシ安息香酸からの５−メチ
ルスルホニル−２−メトキシ安息香酸の製造法を教示し
ているが、反応温度１０５℃で４７時間と長時間要する
ため実用的でなく、収率も７７％とあまり高くない。
メチルスルホニル−２−メトキシ安息香酸、５−エチル
スルホニル−２−メトキシ安息香酸の製造法を教示して
いるが、この方法はアルキルメルカプタンを使用する方
法であることから臭気の点で問題であると共に、収率も
低いことが難点である。また、特公昭５４−４１５８４
号公報も５−メチルスルホニル−２−メトキシ安息香
酸、５−エチルスルホニル−２−メトキシ安息香酸の製
造法を教示しているが、製造工程が７工程と長く、収率
も約２０％と相当低い。さらに、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．５６，４９７４（１９９１）では５−カルボキシメ
チルスルホニル−２−メトキシ安息香酸からの５−メチ
ルスルホニル−２−メトキシ安息香酸の製造法を教示し
ているが、反応温度１０５℃で４７時間と長時間要する
ため実用的でなく、収率も７７％とあまり高くない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、前記一
般式（１）で示される５−アルキルスルホニル安息香酸
誘導体の工業的に有利な製造方法を確立するために鋭
意、研究検討の結果、特定の反応条件を採用することに
より、工業的に有利な５−アルキルスルホニル安息香酸
誘導体の製造方法を見出し、本発明を完成するに至っ
た。
般式（１）で示される５−アルキルスルホニル安息香酸
誘導体の工業的に有利な製造方法を確立するために鋭
意、研究検討の結果、特定の反応条件を採用することに
より、工業的に有利な５−アルキルスルホニル安息香酸
誘導体の製造方法を見出し、本発明を完成するに至っ
た。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（２）
【０００９】
【化−４】
【００１０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ独立に水素
原子、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｘはハロゲン原子、ヒ
ドロキシ基又はＣ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基を表わす）
原子、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｘはハロゲン原子、ヒ
ドロキシ基又はＣ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基を表わす）
【００１１】で示される安息香酸誘導体を、１１５℃以
上の温度で脱炭酸することを特徴とする一般式（１）
上の温度で脱炭酸することを特徴とする一般式（１）
【００１２】
【化−５】
【００１３】（式中、ＲはＣ1 〜Ｃ5 アルキル基、Ｘは
ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ1〜Ｃ5 のアルコキ
シ基を表わす）で示される５−アルキルスルホニル安息
香酸誘導体の製造方法である。
ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ1〜Ｃ5 のアルコキ
シ基を表わす）で示される５−アルキルスルホニル安息
香酸誘導体の製造方法である。
【００１４】以下、本発明についてさらに詳しく説明す
る。本発明の方法に用いられる一般式（２）で示される
安息香酸誘導体は、以下に示す工程によって容易に製造
される。
る。本発明の方法に用いられる一般式（２）で示される
安息香酸誘導体は、以下に示す工程によって容易に製造
される。
【００１５】
【化−６】
【００１６】（式中、Ｘはハロゲン原子、ヒドロキシ基
又はＣ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基を表わす）
又はＣ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基を表わす）
【００１７】すなわち、上記一般式（５）で示される安
息香酸誘導体をクロルスルホン酸又はクロルスルホン酸
と塩化チオニルによりクロルスルホン化して、上記一般
式（４）で示されるスルホニルクロライド誘導体を得、
次いで亜硫酸塩及び重炭酸塩とにより処理して一般式
（３）で示されるスルホニル誘導体とし、更に該スルホ
ニル誘導体（３）に一般式（Ａ） Ｙ−ＣＲ1 Ｒ2 ＣＯＯＨ （Ａ）
息香酸誘導体をクロルスルホン酸又はクロルスルホン酸
と塩化チオニルによりクロルスルホン化して、上記一般
式（４）で示されるスルホニルクロライド誘導体を得、
次いで亜硫酸塩及び重炭酸塩とにより処理して一般式
（３）で示されるスルホニル誘導体とし、更に該スルホ
ニル誘導体（３）に一般式（Ａ） Ｙ−ＣＲ1 Ｒ2 ＣＯＯＨ （Ａ）
【００１８】（式中、Ｙはハロゲン原子、Ｒ1 、Ｒ2 は
独立に水素原子又はＣ1 〜Ｃ4 アルキル基を表わす）で
示されるハロゲン化脂肪酸誘導体を反応させることによ
り、前記一般式（２）で示される安息香酸誘導体を製造
することができる。
独立に水素原子又はＣ1 〜Ｃ4 アルキル基を表わす）で
示されるハロゲン化脂肪酸誘導体を反応させることによ
り、前記一般式（２）で示される安息香酸誘導体を製造
することができる。
【００１９】本発明者らは、前記一般式（１）で示され
る５−アルキルスルホニル安息香酸誘導体の工業的製造
方法を確立するべく、反応系内の水量を変化させ、前駆
体である一般式（２）で示される安息香酸誘導体の濃度
及び反応温度と反応速度の関係を詳細に検討した結果、
反応速度に対しては反応温度が支配的であることを見出
した。
る５−アルキルスルホニル安息香酸誘導体の工業的製造
方法を確立するべく、反応系内の水量を変化させ、前駆
体である一般式（２）で示される安息香酸誘導体の濃度
及び反応温度と反応速度の関係を詳細に検討した結果、
反応速度に対しては反応温度が支配的であることを見出
した。
【００２０】すなわち、反応温度１０５℃では５０時間
以上でも反応完結に至らないのに対し１１５℃では約２
０時間、１２０℃では約１０時間で反応完結することを
認めた。
以上でも反応完結に至らないのに対し１１５℃では約２
０時間、１２０℃では約１０時間で反応完結することを
認めた。
【００２１】本発明の特質は、前記反応温度を１１５℃
以上に上げることにより、反応速度が飛躍的に向上し高
い収率が得られることを見出したことにある。
以上に上げることにより、反応速度が飛躍的に向上し高
い収率が得られることを見出したことにある。
【００２２】本発明において、反応温度を１１５℃以上
に上げる手段としては、常圧の場合、水性溶媒中であれ
ば反応液中の水を留出させて濃縮することにより容易に
達せられる。また、非水性溶媒の場合は、沸点１１５℃
以上の溶媒であれば使用可能であり、例えば、キシレ
ン、クロロベンゼン、スルホラン、エチレングリコール
等があげられる。また、水性溶媒、非水性溶媒の如何に
かかわらず、耐圧反応容器であるオートクレーブを使用
することによって、反応温度を１１５℃以上に上げるこ
とにより容易に達せられる。
に上げる手段としては、常圧の場合、水性溶媒中であれ
ば反応液中の水を留出させて濃縮することにより容易に
達せられる。また、非水性溶媒の場合は、沸点１１５℃
以上の溶媒であれば使用可能であり、例えば、キシレ
ン、クロロベンゼン、スルホラン、エチレングリコール
等があげられる。また、水性溶媒、非水性溶媒の如何に
かかわらず、耐圧反応容器であるオートクレーブを使用
することによって、反応温度を１１５℃以上に上げるこ
とにより容易に達せられる。
【００２３】以下、本発明の方法について更に詳細に説
明する。本発明によって、一般式（２）で示される安息
香酸誘導体を脱炭酸する反応は、通常、アルカリの存在
下で実施される。ここで、アルカリとしては水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化
カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水
酸化物及びアンモニア等があげられる。アルカリの使用
量は、一般式（２）で示される安息香酸誘導体に対し
て、１．０〜３．０、好ましくは１．２〜１．８であ
る。
明する。本発明によって、一般式（２）で示される安息
香酸誘導体を脱炭酸する反応は、通常、アルカリの存在
下で実施される。ここで、アルカリとしては水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化
カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水
酸化物及びアンモニア等があげられる。アルカリの使用
量は、一般式（２）で示される安息香酸誘導体に対し
て、１．０〜３．０、好ましくは１．２〜１．８であ
る。
【００２４】なお、原料として用いられる前記一般式
（２）の前駆体である一般式（３）で示されるスルホニ
ル誘導体と前記一般式（Ａ）との反応混合物を酸析、ろ
過し、取り出してから、次の脱炭酸反応に使用すること
もできるし、一般式（３）の化合物と前記一般式（Ａ）
との反応混合物にアルカリを加えて、引続き脱炭酸を行
うことも可能である。
（２）の前駆体である一般式（３）で示されるスルホニ
ル誘導体と前記一般式（Ａ）との反応混合物を酸析、ろ
過し、取り出してから、次の脱炭酸反応に使用すること
もできるし、一般式（３）の化合物と前記一般式（Ａ）
との反応混合物にアルカリを加えて、引続き脱炭酸を行
うことも可能である。
【００２５】
【発明の効果】本発明の方法によれば、目的とするアル
キルスルホニル安息香酸誘導体を収率良く、工業的に極
めて有利に製造することができる。
キルスルホニル安息香酸誘導体を収率良く、工業的に極
めて有利に製造することができる。
【００２６】
【実施例】以下に本発明の方法を実施例により、更に具
体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定される
ものではない。
体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定される
ものではない。
【００２７】実施例１ ３００ｍｌのガラス製四ツ口フラスコにクロルスルホン
酸１２８ｇ、１，２−ジクロルエタン７０ｇを仕込み、
０−アニス酸７０ｇを少しずつ添加する。添加終了後５
０〜６０℃に昇温し、同温度で３０分攪拌する。次に塩
化チオニル７０．８ｇを滴下する。滴下終了後、６０℃
に昇温し、同温度で２時間保温する。保温終了後４０℃
まで冷却したのち氷水４００ｇを仕込み、氷浴で冷却し
た１リットルのガラス製四ツ口フラスコへ攪拌下、温度
を１０℃以下に保ちながら、少しずつ注加する。注加終
了後３０分間同温度で攪拌したのち、析出した白色結晶
をろ過し、氷水３５０ｇで洗浄したのち減圧乾燥する。
スルホニルクロライド体の得量１１０．３ｇ、収率９
５．３％。
酸１２８ｇ、１，２−ジクロルエタン７０ｇを仕込み、
０−アニス酸７０ｇを少しずつ添加する。添加終了後５
０〜６０℃に昇温し、同温度で３０分攪拌する。次に塩
化チオニル７０．８ｇを滴下する。滴下終了後、６０℃
に昇温し、同温度で２時間保温する。保温終了後４０℃
まで冷却したのち氷水４００ｇを仕込み、氷浴で冷却し
た１リットルのガラス製四ツ口フラスコへ攪拌下、温度
を１０℃以下に保ちながら、少しずつ注加する。注加終
了後３０分間同温度で攪拌したのち、析出した白色結晶
をろ過し、氷水３５０ｇで洗浄したのち減圧乾燥する。
スルホニルクロライド体の得量１１０．３ｇ、収率９
５．３％。
【００２８】次に３００ｍｌガラス製四ツ口フラスコに
亜硫酸ナトリウム１５．７８ｇ、重炭酸ナトリウム３０
ｇ、上水１０５ｇを仕込み、攪拌下前記のスルホニルク
ロライド体３０ｇを添加する。添加終了後、５０℃まで
昇温し、同温度で１時間攪拌する。次にクロロ酢酸１
５．２ｇを仕込み、５０℃で１時間攪拌したのち、４７
％水酸化ナトリウム１３．６ｇを滴下する。滴下終了後
フラスコに蒸留装置を取付け昇温する。水を留出させな
がら、内温１２０℃まで昇温したのち、蒸留装置を還流
装置に取りかえる。１２０℃で１０時間保温したのち、
９０〜１００℃の熱水１３５ｇを滴下する。滴下終了後
３０℃まで冷却し、３５％塩酸でＰＨ１まで酸析する。
析出した白色結晶をろ過し、上水１５０ｇで洗浄したの
ち、１００℃で乾燥する。２−メトキシ−５−メチルス
ルホニル安息香酸の得量２５．２ｇ、収率９１．４％、
純度（ＬＣ面積百分率値）９９．３％。
亜硫酸ナトリウム１５．７８ｇ、重炭酸ナトリウム３０
ｇ、上水１０５ｇを仕込み、攪拌下前記のスルホニルク
ロライド体３０ｇを添加する。添加終了後、５０℃まで
昇温し、同温度で１時間攪拌する。次にクロロ酢酸１
５．２ｇを仕込み、５０℃で１時間攪拌したのち、４７
％水酸化ナトリウム１３．６ｇを滴下する。滴下終了後
フラスコに蒸留装置を取付け昇温する。水を留出させな
がら、内温１２０℃まで昇温したのち、蒸留装置を還流
装置に取りかえる。１２０℃で１０時間保温したのち、
９０〜１００℃の熱水１３５ｇを滴下する。滴下終了後
３０℃まで冷却し、３５％塩酸でＰＨ１まで酸析する。
析出した白色結晶をろ過し、上水１５０ｇで洗浄したの
ち、１００℃で乾燥する。２−メトキシ−５−メチルス
ルホニル安息香酸の得量２５．２ｇ、収率９１．４％、
純度（ＬＣ面積百分率値）９９．３％。
【００２９】比較例１ ３００ｍｌのガラス製四ツ口フラスコに亜硫酸ナトリウ
ム１５．７８ｇ、重炭酸ナトリウム３０ｇ、上水１０５
ｇを仕込み、攪拌下、実施例１の方法で得られたスルホ
ニルクロライド体３０ｇを添加する。添加終了後、５０
℃まで昇温し、同温度で１時間攪拌する。次にクロロ酢
酸１５．２ｇを仕込み、５０℃で１時間攪拌した後、４
７％水酸化ナトリウム１３．６ｇを滴下する。滴下終了
後、還流温度（１０５℃）まで昇温する。同温度で４７
時間保温したのち、上水６５．６ｇを滴下する。滴下終
了後３０℃まで冷却し、３５％塩酸でｐＨ１まで酸析す
る。析出した白色結晶を濾過し、上水１５０ｇで洗浄し
た後、１００℃で乾燥する。２−メトキシ−５−メチル
スルホニル安息香酸の得量２０．５ｇ、収率７４．５
％、純度（ＬＣ面積百分率値）９５．９％
ム１５．７８ｇ、重炭酸ナトリウム３０ｇ、上水１０５
ｇを仕込み、攪拌下、実施例１の方法で得られたスルホ
ニルクロライド体３０ｇを添加する。添加終了後、５０
℃まで昇温し、同温度で１時間攪拌する。次にクロロ酢
酸１５．２ｇを仕込み、５０℃で１時間攪拌した後、４
７％水酸化ナトリウム１３．６ｇを滴下する。滴下終了
後、還流温度（１０５℃）まで昇温する。同温度で４７
時間保温したのち、上水６５．６ｇを滴下する。滴下終
了後３０℃まで冷却し、３５％塩酸でｐＨ１まで酸析す
る。析出した白色結晶を濾過し、上水１５０ｇで洗浄し
た後、１００℃で乾燥する。２−メトキシ−５−メチル
スルホニル安息香酸の得量２０．５ｇ、収率７４．５
％、純度（ＬＣ面積百分率値）９５．９％
【００３０】実施例２ ５００ｍｌのガラス製四ツ口フラスコに亜硫酸ナトリウ
ム１７．７ｇ、重炭酸ナトリウム３５．３ｇ、上水１２
３ｇを仕込み、攪拌下実施例に記載の方法によって得ら
れたスルホニルクロライド体３５ｇを添加する。添加終
了後、５０℃まで昇温し、同温度で１時間攪拌する。次
にα−ブロモプロピオン酸３２ｇを滴下し、５０℃で１
時間攪拌したのち、８５％水酸化カリウム１５．３ｇを
添加する。添加終了後、３０分攪拌したのち、１ｌのオ
ートクレーブ（耐圧５０Ｋｇ／ｃｍ２）に移し、攪拌下
１５０℃まで昇温する。昇温後、同温度で５時間保温
（この時の圧力は４．５〜５．３Ｋｇ／ｃｍ２）したの
ち、３０℃まで冷却する。１ｌのガラス製四ツ口フラス
コに移し、３５％塩酸でＰＨ１まで酸析する。析出した
白色結晶をろ過し、上水１００ｇで洗浄したのち、８０
℃で乾燥する。２−メトキシ−５−エチルスルホニル安
息香酸の得量２９．８ｇ、収率８７．４％、純度（ＬＣ
面積百分率値）９８．６％。
ム１７．７ｇ、重炭酸ナトリウム３５．３ｇ、上水１２
３ｇを仕込み、攪拌下実施例に記載の方法によって得ら
れたスルホニルクロライド体３５ｇを添加する。添加終
了後、５０℃まで昇温し、同温度で１時間攪拌する。次
にα−ブロモプロピオン酸３２ｇを滴下し、５０℃で１
時間攪拌したのち、８５％水酸化カリウム１５．３ｇを
添加する。添加終了後、３０分攪拌したのち、１ｌのオ
ートクレーブ（耐圧５０Ｋｇ／ｃｍ２）に移し、攪拌下
１５０℃まで昇温する。昇温後、同温度で５時間保温
（この時の圧力は４．５〜５．３Ｋｇ／ｃｍ２）したの
ち、３０℃まで冷却する。１ｌのガラス製四ツ口フラス
コに移し、３５％塩酸でＰＨ１まで酸析する。析出した
白色結晶をろ過し、上水１００ｇで洗浄したのち、８０
℃で乾燥する。２−メトキシ−５−エチルスルホニル安
息香酸の得量２９．８ｇ、収率８７．４％、純度（ＬＣ
面積百分率値）９８．６％。
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（２） 【化−１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ1 〜
Ｃ4 のアルキル基、Ｘはハロゲン原子、ヒドロキシ基又
はＣ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基を表わす）で示される安息
香酸誘導体を、１１５℃以上の温度で脱炭酸することを
特徴とする一般式（１） 【化−２】 （式中、ＲはＣ1 〜Ｃ5 アルキル基、Ｘはハロゲン原
子、ヒドロキシ基又はＣ1〜Ｃ5 のアルコキシ基を表わ
す）で示される５−アルキルスルホニル安息香酸誘導体
の製造方法。 - 【請求項２】水性溶媒中、アルカリの存在下に反応させ
ることを特徴とする請求項１に記載の５−アルキルスル
ホニル安息香酸誘導体の製造方法。 - 【請求項３】水を留出させながら反応させることを特徴
とする請求項２に記載の５−アルキルスルホニル安息香
酸誘導体の製造方法。 - 【請求項４】加圧反応釜を用いて行う請求項１〜請求項
３のいずれかに記載の５−アルキルスルホニル安息香酸
誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21045894A JPH0853409A (ja) | 1994-08-10 | 1994-08-10 | ５−アルキルスルホニル安息香酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21045894A JPH0853409A (ja) | 1994-08-10 | 1994-08-10 | ５−アルキルスルホニル安息香酸誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0853409A true JPH0853409A (ja) | 1996-02-27 |
Family
ID=16589671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21045894A Pending JPH0853409A (ja) | 1994-08-10 | 1994-08-10 | ５−アルキルスルホニル安息香酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0853409A (ja) |
-
1994
- 1994-08-10 JP JP21045894A patent/JPH0853409A/ja active Pending
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