JPH11302248A - ３−アルキルスルホニル安息香酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は医薬品等を製造するために有用な中
間体の改良された製造法に関する。 【解決手段】 一般式（２） （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ₁ 〜
Ｃ₄ の直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｒ’はＣ₁ 〜Ｃ₅
の直鎖または分枝鎖アルキル基を表わす）で示される安
息香酸誘導体を、１１５℃以上の温度で脱炭酸すること
を特徴とする３−アルキルスルホニル安息香酸誘導体の
製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬品等を製造する
ための中間体として有用な３−アルキルスルホニル安息
香酸誘導体の製造方法の改良に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般式（１）

【０００３】

【化−３】

【０００４】（式中、Ｒ、Ｒ’はＣ₁ 〜Ｃ₅ の直鎖また
は分枝鎖アルキル基を表わす）で示される３−アルキル
スルホニル−４−アルキル安息香酸は医薬品等の製造に
有用な中間体として重要な化合物である。

【０００５】特開平６−２２８０８２号公報には３−メ
チルスルホニル−４−イソプロピル安息香酸の製造方法
を教示しているが、この方法は例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（以下ＤＭＦという）溶媒中で、スルフ
ィン酸誘導体にヨウ化メチル或いは臭化メチルを作用さ
せる方法である。このＤＭＦは高価な溶媒であるが、水
と混合し、かつ沸点が高いため、回収して再使用するこ
とが非常に困難であることからコスト的に高くつき、経
済的でない。また、ヨウ化メチル或いは臭化メチルも高
価な試剤であるため、コスト的な問題があると共に、沸
点が非常に低いことから取り扱いが難しく、安全性に問
題がある。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、前記一
般式（１）で示される３−アルキルスルホニル安息香酸
誘導体の工業的に有利な製造方法を確立するために鋭
意、研究検討の結果、特定の反応条件を採用することに
より、工業的に有利な３−アルキルスルホニル安息香酸
誘導体の製造方法を見出し、本発明を完成するに至っ
た。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（２）

【０００８】

【化−４】

【０００９】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ はそれぞれ独立に水素
原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ の直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｒ’
はＣ₁ 〜Ｃ₅ の直鎖または分枝鎖アルキル基を表わす）
で示される安息香酸誘導体を１１５℃以上の温度で脱炭
酸することを特徴とする一般式（１）

【００１０】

【化−５】

【００１１】（式中、Ｒ、Ｒ’はＣ₁ 〜Ｃ₅ の直鎖また
は分枝鎖アルキル基を表わす）で示される３−アルキル
スルホニル安息香酸誘導体の製造方法である。

【００１２】以下、本発明についてさらに詳しく説明す
る。本発明の方法に用いられる一般式（２）で示される
安息香酸誘導体は、以下に示す工程によって容易に製造
される。

【００１３】

【化−６】

【００１４】（式中、Ｒ’はＣ₁ 〜Ｃ₅ の直鎖または分
枝鎖アルキル基、ＭはＮa 、Ｋ、Ｍg、Ｃa等のアルカリ
金属又はアルカリ土類金属及びＮＨ₄ 基を表わす）。

【００１５】すなわち、上記一般式（５）で示される安
息香酸誘導体をクロルスルホン酸又はクロルスルホン酸
と塩化チオニルによりクロルスルホン化して、上記一般
式（４）で示されるスルホニルクロライド誘導体を得、
次いで亜硫酸塩及び重炭酸塩とにより処理して一般式
（３）で示されるスルフィン酸誘導体とし、更に該スル
フィン酸誘導体（３）に一般式（Ａ）

【００１６】

【化−７】Ｘ−ＣＲ₁Ｒ₂ＣＯＯＨ （Ａ）

【００１７】（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ₁、Ｒ₂は独
立に水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₄ 直鎖または分枝鎖アルキ基
を表わす）で示されるハロゲン化脂肪酸誘導体を反応さ
せることにより、前記一般式（２）で示される安息香酸
誘導体を製造することができる。

【００１８】本発明者らは、前記一般式（１）で示され
る３−アルキルスルホニル安息香酸誘導体の工業的製造
方法を確立するべく、反応系内の水量を変化させ、前駆
体である一般式（２）で示される安息香酸誘導体の濃度
及び反応温度と反応速度の関係を詳細に検討した結果、
反応速度に対しては反応温度が支配的であることを見出
し、本発明を完成するに至った。

【００１９】すなわち、反応温度１０５℃では５０時間
以上でも反応完結に至らないのに対し１１５℃では約２
５時間、１２５℃では約１２時間で反応完結することを
認めた。

【００２０】本発明の特質は前記反応温度を１１５℃以
上に上げることにより、反応速度が飛躍的に向上し高い
収率が得られることを見出したことにある。

【００２１】本発明において、反応温度を１１５℃以上
に上げる手段としては、常圧の場合、水性溶媒中であれ
ば、反応液中の水を留出させて濃縮することにより容易
に達せられる。また、非水性溶媒の場合は、沸点１１５
℃以上の溶媒であれば使用可能であり、例えば、キシレ
ン、クロロベンゼン、スルホラン、エチレングリコール
等があげられる。

【００２２】また、水性溶媒、非水性溶媒の如何にかか
わらず、耐圧反応容器であるオートクレーブを使用する
ことによって、反応温度を１１５℃以上に上げることに
より容易に達せられる。

【００２３】以下、本発明の方法について更に詳細に説
明する。本発明によって、一般式（２）で示される安息
香酸誘導体を脱炭酸する反応は、通常、アルカリの存在
下で実施される。ここで、アルカリとしては水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化
カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水
酸化物及びアンモニア等があげられる。アルカリの使用
量は一般式（２）で示される安息香酸誘導体に対して、
１．０〜３．０モル比、好ましくは１．２〜２．０モル
比である。

【００２４】なお、原料として用いられる前記一般式
（２）の前駆体である一般式（３）で示されるスルフィ
ン酸誘導体と前記一般式（Ａ）との反応混合物を酸析、
ろ過し、取り出してから、次の脱炭酸反応に使用するこ
ともできるし、一般式（３）の化合物と前記一般式
（Ａ）との反応混合物にアルカリを加えて、引続き脱炭
酸を行うことも可能である。

【００２５】

【発明の効果】本発明の方法によれば、目的とするアル
キルスルホニル安息香酸誘導体を収率良く、工業的に極
めて有利に製造することができる。

【００２６】

【実施例】以下に本発明の方法を実施例により、更に具
体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定される
ものではない。

【実施例】

【００２７】実施例１ ５００ｍｌのガラス製四ツ口フラスコにクロルスルホン
酸２６９ｇを仕込み、４−イソプロピル安息香酸７０ｇ
を少しずつ添加する。添加終了後９０℃に昇温し、同温
度で８時間攪拌する。次に内温を６０℃まで冷却し、塩
化チオニル６８ｇを滴下する。滴下終了後、同温度で１
時間保温する。保温終了後４０℃まで冷却したのち、氷
水８５０ｇを仕込み、氷浴で冷却した２リットルのガラ
ス製四ツ口フラスコへ攪拌下、温度を１０℃以下に保ち
ながら、少しずつ注加する。注加終了後３０分間同温度
で攪拌したのち、析出した結晶をろ過し、氷水４００ｇ
で洗浄したのち減圧乾燥する。スルホニルクロライド体
の得量１０３．６ｇ、収率９２．５％。

【００２８】次に３００ｍｌガラス製四ツ口フラスコに
亜硫酸ナトリウム２０ｇ、重炭酸ナトリウム２０ｇ、上
水１０５ｇを仕込み、攪拌下前記のスルホニルクロライ
ド体３６ｇを添加する。添加終了後、７０℃まで昇温
し、同温度で１時間攪拌する。次にクロロ酢酸２１ｇを
仕込み、同温度で１時間攪拌したのち、４７％水酸化ナ
トリウム２０ｇを滴下する。滴下終了後フラスコに蒸留
装置を取付け昇温する。水を留出させながら、内温１２
５℃まで昇温したのち、蒸留装置を還流装置に取りかえ
る。１２５℃で１２時間保温したのち、９０〜１００℃
の熱水１５０ｇを滴下する。滴下終了後３０℃まで冷却
し、３５％塩酸でＰＨ＝１まで酸析する。析出した結晶
をろ過し、上水１５０ｇで洗浄したのち、１００℃で乾
燥する。３−メチルスルホニル−４−イソプロピル安息
香酸の得量２９．３ｇ、収率８８．３％、純度（ＬＣ面
積百分率値）９９．１％。

【００２９】実施例２ ５００ｍｌのガラス製四ツ口フラスコに亜硫酸ナトリウ
ム２６ｇ、重炭酸ナトリウム２６ｇ、上水１３７ｇを仕
込み、攪拌下実施例１に記載の方法によって得られたス
ルホニルクロライド体４７ｇを添加する。添加終了後、
７０℃まで昇温し、同温度で１時間攪拌する。次にα−
ブロモプロピオン酸４４ｇを滴下し、同温度で１時間攪
拌したのち、８５％水酸化カリウム２０ｇを添加する。
添加終了後、３０分攪拌したのち、１リットルのオート
クレーブ（耐圧５０Ｋｇ／ｃｍ²）に移し、攪拌下１５
０℃まで昇温する。昇温後、同温度で５時間保温（この
時の圧力は５．８〜６．６Ｋｇ／ｃｍ² ）したのち、３
０℃まで冷却する。１リットルのガラス製四ツ口フラス
コに移し、３５％塩酸でＰＨ＝１まで酸析する。析出し
た結晶をろ過し、上水１２０ｇで洗浄したのち８０℃で
乾燥する。３−エチルスルホニル−４−イソプロピル安
息香酸の得量３８．５ｇ、収率８４．０％、純度（ＬＣ
面積百分率値）９８．３％。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（２） 【化−１】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ₁ 〜
   Ｃ₄ の直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｒ’はＣ₁ 〜Ｃ₅
   の直鎖または分枝鎖アルキル基を表わす）で示される安
   息香酸誘導体を１１５℃以上の温度で脱炭酸することを
   特徴とする一般式（１） 【化−２】 （式中、Ｒ、Ｒ’はＣ₁ 〜Ｃ₅ の直鎖または分枝鎖アル
   キル基を表わす）で示される３−アルキルスルホニル安
   息香酸誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】水性溶媒中、アルカリの存在下に反応させ
   ることを特徴とする請求項１に記載の３−アルキルスル
   ホニル安息香酸誘導体の製造方法。
3. 【請求項３】水を留出させながら反応させることを特徴
   とする請求項２に記載の３−アルキルスルホニル安息香
   酸誘導体の製造方法。
4. 【請求項４】加圧反応釜を用いて行う請求項１〜請求項
   ３のいずれかに記載の３−アルキルスルホニル安息香酸
   誘導体の製造方法。