JPH0853457A - ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール誘導体、それらの製造およびそれらの治療薬としての利用 - Google Patents
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール誘導体、それらの製造およびそれらの治療薬としての利用Info
- Publication number
- JPH0853457A JPH0853457A JP7110539A JP11053995A JPH0853457A JP H0853457 A JPH0853457 A JP H0853457A JP 7110539 A JP7110539 A JP 7110539A JP 11053995 A JP11053995 A JP 11053995A JP H0853457 A JPH0853457 A JP H0853457A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- dihydro
- formula
- thieno
- pyrrole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式（Ｉ）：
〔式中、Ｒ１はシアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ
１〜４アルキルチオ基、ピリジル基などを示す〕で示さ
れる５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピ
ロール誘導体、さらにはそれらの製薬的に許容し得る酸
との付加塩。 【効果】 上記の化合物は、α２−拮抗物質およびα１
−作用物質としての薬理学的活性を示す。
１〜４アルキルチオ基、ピリジル基などを示す〕で示さ
れる５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピ
ロール誘導体、さらにはそれらの製薬的に許容し得る酸
との付加塩。 【効果】 上記の化合物は、α２−拮抗物質およびα１
−作用物質としての薬理学的活性を示す。
Description
【０００１】本発明は、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエ
ノ[３,４−ｃ]ピロール誘導体、それらの製造およびそ
れらの治療薬としての利用に関する。
ノ[３,４−ｃ]ピロール誘導体、それらの製造およびそ
れらの治療薬としての利用に関する。
【０００２】本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
【化３】 ［式中、Ｒ1は、シアノ基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4
アルキルチオ基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、ピリジ
ル基、３,４−ジメトキシフェニル基または１つあるい
は２つのアルキル基で置換されていることあるシクロプ
ロピル基のいずれかを示すか、またはＣＯＲ基（式中、
ＲはＣ1-4アルキル基、フェニル基またはピペリジル基
である）を示すか、あるいは１つまたはそれ以上のハロ
ゲン原子および／または直鎖状あるいは分枝鎖状のＣ
1-4アルキル基、直鎖状あるいは分枝鎖状のＣ1-4アルコ
キシ基もしくはＣＯ2Ｒ'基（式中、Ｒ'は直鎖状または
分枝鎖状のＣ1-4アルキル基である）で置換されている
ベンジル基を示すか、もしくはナフチルメチル基を示
す］で示される。
アルキルチオ基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、ピリジ
ル基、３,４−ジメトキシフェニル基または１つあるい
は２つのアルキル基で置換されていることあるシクロプ
ロピル基のいずれかを示すか、またはＣＯＲ基（式中、
ＲはＣ1-4アルキル基、フェニル基またはピペリジル基
である）を示すか、あるいは１つまたはそれ以上のハロ
ゲン原子および／または直鎖状あるいは分枝鎖状のＣ
1-4アルキル基、直鎖状あるいは分枝鎖状のＣ1-4アルコ
キシ基もしくはＣＯ2Ｒ'基（式中、Ｒ'は直鎖状または
分枝鎖状のＣ1-4アルキル基である）で置換されている
ベンジル基を示すか、もしくはナフチルメチル基を示
す］で示される。
【０００３】本発明の化合物は、製薬的に許容し得る酸
と塩を形成するが、これも本発明の一部を成す。
と塩を形成するが、これも本発明の一部を成す。
【０００４】式（Ｉ）で示される化合物は、反応式１で
示される製法により製造されるが、この製法は、式（II
I）：
示される製法により製造されるが、この製法は、式（II
I）：
【化４】 ［式中、Ｒ1は式（Ｉ）で定義した通りである］で示さ
れる化合物を約０℃の温度下にトリフルオロ酢酸で処理
すると、式（II）：
れる化合物を約０℃の温度下にトリフルオロ酢酸で処理
すると、式（II）：
【化５】 で示される化合物が得られるので、Ｎ,Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミンの存在下、ジメチルホルムアミドのよ
うな溶媒中で、これを２−クロロメチル−４,５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イミダゾールと反応させることから成る。
ピルエチルアミンの存在下、ジメチルホルムアミドのよ
うな溶媒中で、これを２−クロロメチル−４,５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イミダゾールと反応させることから成る。
【０００５】式（III）で示される化合物自体は、置換
基Ｒ1の種類により異なる製法により、式（IV）：
基Ｒ1の種類により異なる製法により、式（IV）：
【化６】 で示される１,１−ジメチルエチル ５,６−ジヒドロ−
４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキシレ
ートから製造する。これらの製法を反応式２および３で
示す。
４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキシレ
ートから製造する。これらの製法を反応式２および３で
示す。
【０００６】反応式２で示される製法は、式（III）で
示され、式中、Ｒ1がＣ1-4アルコキシ基(化合物 VI)、
ピリジル基または３,４−ジメトキシフェニル基(化合物
VII)である化合物の製造に関する。
示され、式中、Ｒ1がＣ1-4アルコキシ基(化合物 VI)、
ピリジル基または３,４−ジメトキシフェニル基(化合物
VII)である化合物の製造に関する。
【０００７】これらの製法により、テトラヒドロフラン
のような溶媒中、式（IV）で示される化合物を約−７０
℃の温度下に強塩基(例えば、式：Ｒ3Ｌi［式中、Ｒ3は
アルキル基、特にn−ブチル基を示す］で示される化合
物)で処理した後、室温下にホウ酸トリアルキルまたは
トリアリール（例えば、ホウ酸トリメチル）で処理し、
最後は約−４０℃の温度下に塩酸で処理すると、式
（Ｖ）で示される１,１−ジメチルエチル １−ボロノ−
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−
５−カルボキシレートが得られるが、これを約４５℃の
温度下に過酸化水素で処理した後、室温下に式：(Ｒ
5Ｏ)2ＳＯ2［式中、Ｒ5は直鎖状または分枝鎖状のＣ1-4
アルキル基を示す］で示される硫酸ジアルキルで処理し
て、式（VI）［式中、Ｒ5は先に定義した通りである］
で示される化合物を得るか、またはパラジウム(０)およ
び水酸化ブチルトリメチルアンモニウムのような塩基の
存在下、メタノールのような溶媒中で、還流温度下に
式：ＡrＸ［式中、Ａrはピリジル基または３,４−ジメ
トキシフェニル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す］で
示されるハロゲン化物で処理して、式（VII）［式中、
Ａrは先に定義した通りである］で示される化合物を得
る。
のような溶媒中、式（IV）で示される化合物を約−７０
℃の温度下に強塩基(例えば、式：Ｒ3Ｌi［式中、Ｒ3は
アルキル基、特にn−ブチル基を示す］で示される化合
物)で処理した後、室温下にホウ酸トリアルキルまたは
トリアリール（例えば、ホウ酸トリメチル）で処理し、
最後は約−４０℃の温度下に塩酸で処理すると、式
（Ｖ）で示される１,１−ジメチルエチル １−ボロノ−
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−
５−カルボキシレートが得られるが、これを約４５℃の
温度下に過酸化水素で処理した後、室温下に式：(Ｒ
5Ｏ)2ＳＯ2［式中、Ｒ5は直鎖状または分枝鎖状のＣ1-4
アルキル基を示す］で示される硫酸ジアルキルで処理し
て、式（VI）［式中、Ｒ5は先に定義した通りである］
で示される化合物を得るか、またはパラジウム(０)およ
び水酸化ブチルトリメチルアンモニウムのような塩基の
存在下、メタノールのような溶媒中で、還流温度下に
式：ＡrＸ［式中、Ａrはピリジル基または３,４−ジメ
トキシフェニル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す］で
示されるハロゲン化物で処理して、式（VII）［式中、
Ａrは先に定義した通りである］で示される化合物を得
る。
【０００８】反応式３で示される製法は、式（III）で
示され、式中、Ｒ1がシアノ基(化合物 IX)、Ｃ1-4アル
キルチオ基(化合物 Ｘ)、Ｃ1-4アルキルスルホニル基
(化合物XI)、ＲＣＯ基［式中、ＲはＣ1-4アルキル基ま
たはフェニル基(化合物 XIII)である］、または置換あ
るいは非置換シクロプロピル基(化合物 XV)である化合
物の製造に関する。
示され、式中、Ｒ1がシアノ基(化合物 IX)、Ｃ1-4アル
キルチオ基(化合物 Ｘ)、Ｃ1-4アルキルスルホニル基
(化合物XI)、ＲＣＯ基［式中、ＲはＣ1-4アルキル基ま
たはフェニル基(化合物 XIII)である］、または置換あ
るいは非置換シクロプロピル基(化合物 XV)である化合
物の製造に関する。
【０００９】これらの製法により、テトラヒドロフラン
のような溶媒中、式（IV）で示される化合物を約−７０
℃の温度下に強塩基(例えば、式：Ｒ3Ｌi［式中、Ｒ3は
アルキル基、特にn−ブチル基を示す］で示される化合
物)で処理した後、得られた化合物を室温下にジメチル
ホルムアミドと反応させて、式（VIII）で示される化合
物を得、これを室温下にヒドロキシルアミンで処理した
後、カルボニルジイミダゾールで処理して、式（IX）で
示される化合物を得るか、または室温下に式：Ｒ6Ｓ
2［式中、Ｒ6はＣ1-4アルキル基を示す］で示される化
合物と反応させて、式（Ｘ）で示される化合物を得た
後、例えば、ペルオキシ一硫酸カリウムを用いて、これ
を室温下に酸化して、式（XI）で示される化合物を得る
か、あるいはテトラヒドロフランのような溶媒中、室温
下に式：Ｒ7(Ｒ8)Ｃ＝Ｏ［式中、Ｒ7は水素原子、アル
キル基またはアリール基を示し、Ｒ8は水素原子または
アルキル基を示す］で示される化合物と反応させると、
式（XII）［式中、Ｒ7およびＲ8は先に定義した通りで
ある］で示される化合物が得られるが、Ｒ8が水素原子
である場合は、酢酸の存在下、この化合物を室温下に二
クロム酸ピリジニウムで処理して、式（XIII）で示され
る化合物を得、またＲ8がアルキル基である場合は、塩
化カルシウムの存在下、酢酸で処理して、式（XIV）
［式中、Ｒ7は先に定義した通りであり、Ｒ9は水素原子
またはアルキル基を示す］で示される化合物を得た後、
この化合物をジヨードメタンで処理して、式（XV）［式
中、Ｒ7およびＲ9は先に定義した通りである］で示され
る化合物を得る。
のような溶媒中、式（IV）で示される化合物を約−７０
℃の温度下に強塩基(例えば、式：Ｒ3Ｌi［式中、Ｒ3は
アルキル基、特にn−ブチル基を示す］で示される化合
物)で処理した後、得られた化合物を室温下にジメチル
ホルムアミドと反応させて、式（VIII）で示される化合
物を得、これを室温下にヒドロキシルアミンで処理した
後、カルボニルジイミダゾールで処理して、式（IX）で
示される化合物を得るか、または室温下に式：Ｒ6Ｓ
2［式中、Ｒ6はＣ1-4アルキル基を示す］で示される化
合物と反応させて、式（Ｘ）で示される化合物を得た
後、例えば、ペルオキシ一硫酸カリウムを用いて、これ
を室温下に酸化して、式（XI）で示される化合物を得る
か、あるいはテトラヒドロフランのような溶媒中、室温
下に式：Ｒ7(Ｒ8)Ｃ＝Ｏ［式中、Ｒ7は水素原子、アル
キル基またはアリール基を示し、Ｒ8は水素原子または
アルキル基を示す］で示される化合物と反応させると、
式（XII）［式中、Ｒ7およびＲ8は先に定義した通りで
ある］で示される化合物が得られるが、Ｒ8が水素原子
である場合は、酢酸の存在下、この化合物を室温下に二
クロム酸ピリジニウムで処理して、式（XIII）で示され
る化合物を得、またＲ8がアルキル基である場合は、塩
化カルシウムの存在下、酢酸で処理して、式（XIV）
［式中、Ｒ7は先に定義した通りであり、Ｒ9は水素原子
またはアルキル基を示す］で示される化合物を得た後、
この化合物をジヨードメタンで処理して、式（XV）［式
中、Ｒ7およびＲ9は先に定義した通りである］で示され
る化合物を得る。
【００１０】式（III）で示され、式中、Ｒ1が置換ベン
ジル基を示す化合物は、非置換ベンジル基を有する式
（III）で示される化合物の製造に関して、欧州特許出
願第９３ ４０２７８５.５号に記載されている製法と同
様な製法により製造する。この製法は、テトラヒドロフ
ランのような溶媒中、式（IV）で示される化合物を約−
７０℃の温度下に式：Ｒ3Ｌi［式中、Ｒ3は先に定義し
た通りである］で示される化合物で処理した後、適当な
ハロゲン化置換ベンジルで処理することから成る。
ジル基を示す化合物は、非置換ベンジル基を有する式
（III）で示される化合物の製造に関して、欧州特許出
願第９３ ４０２７８５.５号に記載されている製法と同
様な製法により製造する。この製法は、テトラヒドロフ
ランのような溶媒中、式（IV）で示される化合物を約−
７０℃の温度下に式：Ｒ3Ｌi［式中、Ｒ3は先に定義し
た通りである］で示される化合物で処理した後、適当な
ハロゲン化置換ベンジルで処理することから成る。
【００１１】式（III）で示され、式中、Ｒ1がナフチル
メチル基を示す化合物は、ハロゲン化置換ベンジルをハ
ロゲン化ナフチルメチルで代替することで、同様な製法
により製造する。
メチル基を示す化合物は、ハロゲン化置換ベンジルをハ
ロゲン化ナフチルメチルで代替することで、同様な製法
により製造する。
【００１２】式（III）で示され、式中、Ｒ1がピペリジ
ルカルボニル基を示す化合物は、カルバモイル基を有す
る式（III）で示される化合物の製造に関して、フラン
ス国特許出願第９３ ０７５３８号に記載されている製
法と同様な製法により製造する。この製法は、縮合剤の
存在下、式（III）で示され、式中、Ｒ1がカルボキシル
基を示す化合物をピペリジンで処理することから成る。
ルカルボニル基を示す化合物は、カルバモイル基を有す
る式（III）で示される化合物の製造に関して、フラン
ス国特許出願第９３ ０７５３８号に記載されている製
法と同様な製法により製造する。この製法は、縮合剤の
存在下、式（III）で示され、式中、Ｒ1がカルボキシル
基を示す化合物をピペリジンで処理することから成る。
【００１３】式（IV）で示される化合物の製造は、欧州
特許出願第９３ ４０２７８５.５号に記載されている。
特許出願第９３ ４０２７８５.５号に記載されている。
【００１４】本発明を以下の実施例により説明する。
【００１５】実施例２〜１１は、反応式２および３で示
される製法による、式（III）で示される化合物の製
造、および対応する、式（II）で示される化合物の製造
に関する。
される製法による、式（III）で示される化合物の製
造、および対応する、式（II）で示される化合物の製造
に関する。
【００１６】化合物の構造を分析により確認する。
【００１７】実施例 １：１−メトキシ−５−[(４,５−
ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]−
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール二
塩酸塩
ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]−
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール二
塩酸塩
【００１８】〈１.１〉 １,１−ジメチルエチル １−ボ
ロノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロ
ール−５−カルボキシレート Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン２.２９ml(１６.２３mmo
l)の乾燥テトラヒドロフラン(６６ml)溶液に、１.６Ｍ
ブチルリチウムのヘキサン溶液１０.６ml(１７.０３mmo
l)を０℃で加える。その混合物を４５分間撹拌した後、
−７０℃まで冷却して、１,１−ジメチルエチル ５,６
−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−
カルボキシレート３ｇ(１３.３１mmol)の乾燥テトラヒ
ドロフラン(２６ml)溶液を加える。その混合物を−７０
℃で１時間維持した後、得られた溶液を同じ温度でホウ
酸トリメチル５mlのテトラヒドロフラン(１０ml)溶液に
注ぎ入れる。次いで、その反応混合物を室温で一晩撹拌
した後、−４０℃まで冷却して、１Ｎ 塩酸８０mlおよ
び酢酸エチル２５０mlを加える。相が分離したら、有機
相を分取し、飽和塩化ナトリウム溶液６０mlで２回洗浄
し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去す
る。残留物を酢酸エチルから再結晶すると、生成物が
２.４ｇ得られる。 融点：１６０〜１６２℃
ロノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロ
ール−５−カルボキシレート Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン２.２９ml(１６.２３mmo
l)の乾燥テトラヒドロフラン(６６ml)溶液に、１.６Ｍ
ブチルリチウムのヘキサン溶液１０.６ml(１７.０３mmo
l)を０℃で加える。その混合物を４５分間撹拌した後、
−７０℃まで冷却して、１,１−ジメチルエチル ５,６
−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−
カルボキシレート３ｇ(１３.３１mmol)の乾燥テトラヒ
ドロフラン(２６ml)溶液を加える。その混合物を−７０
℃で１時間維持した後、得られた溶液を同じ温度でホウ
酸トリメチル５mlのテトラヒドロフラン(１０ml)溶液に
注ぎ入れる。次いで、その反応混合物を室温で一晩撹拌
した後、−４０℃まで冷却して、１Ｎ 塩酸８０mlおよ
び酢酸エチル２５０mlを加える。相が分離したら、有機
相を分取し、飽和塩化ナトリウム溶液６０mlで２回洗浄
し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去す
る。残留物を酢酸エチルから再結晶すると、生成物が
２.４ｇ得られる。 融点：１６０〜１６２℃
【００１９】〈１.２〉 １,１−ジメチルエチル １−メ
トキシ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピ
ロール−５−カルボキシレート １,１−ジメチルエチル １−ボロノ−５,６−ジヒドロ
−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキシ
レート４ｇ(１４.９mmol)のジエチルエーテル(６００m
l)懸濁液に、３０％ 過酸化水素８０mlを加える。その
混合物を４５℃で２０分間加熱し、次いで、相が分離し
たら、有機相を分取し、５％ 炭酸ナトリウム溶液１０
０mlで２回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム溶液２００
mlで洗浄して、トルエン６００ml、水硫化テトラブチル
アンモニウム４９.９４ｇ(１４７mmol)、硫酸ジメチル
６７.８ml(７１０mmol)および２Ｎ 水酸化ナトリウム溶
液４００ml(８００mmol)を０℃で加える。その混合物を
室温で１.５時間維持し、次いで、相が分離したら、有
機相を分取し、７％ 炭酸水素ナトリウム溶液４００ml
で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去
する。溶媒として酢酸エチルとヘキサンの１／９混合物
を用い、シリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフィ
ーにより分離する。生成物が０.９５ｇ得られる。 融点：６２.８〜６４.７℃
トキシ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピ
ロール−５−カルボキシレート １,１−ジメチルエチル １−ボロノ−５,６−ジヒドロ
−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキシ
レート４ｇ(１４.９mmol)のジエチルエーテル(６００m
l)懸濁液に、３０％ 過酸化水素８０mlを加える。その
混合物を４５℃で２０分間加熱し、次いで、相が分離し
たら、有機相を分取し、５％ 炭酸ナトリウム溶液１０
０mlで２回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム溶液２００
mlで洗浄して、トルエン６００ml、水硫化テトラブチル
アンモニウム４９.９４ｇ(１４７mmol)、硫酸ジメチル
６７.８ml(７１０mmol)および２Ｎ 水酸化ナトリウム溶
液４００ml(８００mmol)を０℃で加える。その混合物を
室温で１.５時間維持し、次いで、相が分離したら、有
機相を分取し、７％ 炭酸水素ナトリウム溶液４００ml
で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去
する。溶媒として酢酸エチルとヘキサンの１／９混合物
を用い、シリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフィ
ーにより分離する。生成物が０.９５ｇ得られる。 融点：６２.８〜６４.７℃
【００２０】〈１.３〉 １−メトキシ−５−[(４,５−
ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]−
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール二
塩酸塩 １,１−ジメチルエチル １−メトキシ−５,６−ジヒド
ロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキ
シレート０.９５ｇ(３.７２mmol)およびトリフルオロ酢
酸８.５mlの混合物を０℃で１０分間撹拌した後、溶媒
を留去して、残留物をジメチルホルムアミド２１mlに溶
解する。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１.２７ml
(７.５mmol)を加えた後、２−クロロメチル−４,５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩０.５７７ｇ(３.７
２mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.
５３ml(３.１mmol)のジメチルホルムアミド(２１ml)溶
液を加える。その混合物を室温で一晩放置した後、溶媒
を留去して、水３５mlおよび７％ 炭酸水素ナトリウム
溶液３５mlを加える。その混合物をジクロロメタン６０
mlで６回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、
溶媒を留去する。溶媒としてメタノールとジクロロメタ
ンの１／９混合物を用い、シリカゲルカラムで残留物を
クロマトグラフィーにより分離する。油状生成物が０.
４９ｇ得られ、塩化水素酸のイソプロパノール飽和溶液
を添加することにより、これを塩酸塩に転換する。生成
物が０.３１ｇ得られる。 融点：２４３〜２４５℃（分解）
ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]−
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール二
塩酸塩 １,１−ジメチルエチル １−メトキシ−５,６−ジヒド
ロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキ
シレート０.９５ｇ(３.７２mmol)およびトリフルオロ酢
酸８.５mlの混合物を０℃で１０分間撹拌した後、溶媒
を留去して、残留物をジメチルホルムアミド２１mlに溶
解する。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１.２７ml
(７.５mmol)を加えた後、２−クロロメチル−４,５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩０.５７７ｇ(３.７
２mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.
５３ml(３.１mmol)のジメチルホルムアミド(２１ml)溶
液を加える。その混合物を室温で一晩放置した後、溶媒
を留去して、水３５mlおよび７％ 炭酸水素ナトリウム
溶液３５mlを加える。その混合物をジクロロメタン６０
mlで６回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、
溶媒を留去する。溶媒としてメタノールとジクロロメタ
ンの１／９混合物を用い、シリカゲルカラムで残留物を
クロマトグラフィーにより分離する。油状生成物が０.
４９ｇ得られ、塩化水素酸のイソプロパノール飽和溶液
を添加することにより、これを塩酸塩に転換する。生成
物が０.３１ｇ得られる。 融点：２４３〜２４５℃（分解）
【００２１】実施例 ２：１−(３,４−ジメトキシフェ
ニル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピ
ロールトリフルオロアセテート
ニル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピ
ロールトリフルオロアセテート
【００２２】〈２.１〉 １,１−ジメチルエチル １−
(３,４−ジメトキシフェニル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ
−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキシレート １,１−ジメチルエチル １−ボロノ−５,６−ジヒドロ
−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキシ
レート３ｇ(１１.１４mmol)、１−ボロノ−３,４−ジメ
トキシベンゼン１.５３ml(１２.０３mmol)、テトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)０.９ｇ(０.
７８mmol)、４０％ 水酸化ブチルトリメチルアンモニウ
ムのメタノール溶液１０ml(２２.８mmol)およびメタノ
ール６０mlを２５０mlの丸底フラスコに入れる。その混
合物を還流下に６時間加熱して、溶媒を留去する。次い
で、残留物をジクロロメタン１５０mlに入れ、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液１００mlで２回洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥して、溶媒を留去する。溶媒として酢酸エチ
ルとヘキサンの１／５混合物を用い、シリカゲルカラム
で残留物をクロマトグラフィーにより分離する。生成物
が１.３２ｇ得られる。 融点：１３０〜１３２℃
(３,４−ジメトキシフェニル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ
−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキシレート １,１−ジメチルエチル １−ボロノ−５,６−ジヒドロ
−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキシ
レート３ｇ(１１.１４mmol)、１−ボロノ−３,４−ジメ
トキシベンゼン１.５３ml(１２.０３mmol)、テトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)０.９ｇ(０.
７８mmol)、４０％ 水酸化ブチルトリメチルアンモニウ
ムのメタノール溶液１０ml(２２.８mmol)およびメタノ
ール６０mlを２５０mlの丸底フラスコに入れる。その混
合物を還流下に６時間加熱して、溶媒を留去する。次い
で、残留物をジクロロメタン１５０mlに入れ、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液１００mlで２回洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥して、溶媒を留去する。溶媒として酢酸エチ
ルとヘキサンの１／５混合物を用い、シリカゲルカラム
で残留物をクロマトグラフィーにより分離する。生成物
が１.３２ｇ得られる。 融点：１３０〜１３２℃
【００２３】〈２.２〉 １−(３,４−ジメトキシフェニ
ル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロ
ール−トリフルオロアセテート １,１−ジメチルエチル １−(３,４−ジメトキシフェニ
ル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロ
ール−５−カルボキシレート１.３２ｇ(３.６５mmol)の
トリフルオロ酢酸(１２ml)溶液を０℃で１０分間撹拌す
る。溶媒を蒸発させると、油状生成物が１.３７ｇ得ら
れる。
ル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロ
ール−トリフルオロアセテート １,１−ジメチルエチル １−(３,４−ジメトキシフェニ
ル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロ
ール−５−カルボキシレート１.３２ｇ(３.６５mmol)の
トリフルオロ酢酸(１２ml)溶液を０℃で１０分間撹拌す
る。溶媒を蒸発させると、油状生成物が１.３７ｇ得ら
れる。
【００２４】実施例 ３：１−ピリジン−２−イル−５,
６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロールトリ
フルオロアセテート 本化合物は、２−ブロモピリジンを出発原料として、実
施例２の製法と同様な製法により得られる。
６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロールトリ
フルオロアセテート 本化合物は、２−ブロモピリジンを出発原料として、実
施例２の製法と同様な製法により得られる。
【００２５】実施例 ４：１−シアノ−５,６−ジヒドロ
−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロールトリフルオロアセ
テート
−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロールトリフルオロアセ
テート
【００２６】〈４.１〉 １,１−ジメチルエチル １−ホ
ルミル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピ
ロール−５−カルボキシレート ジイソプロピルアミン３.２ml(２２.７mmol)の乾燥テト
ラヒドロフラン(８４ml)溶液に、１.６Ｍ ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液１５.５５ml(２４.８８mmol)を０℃で
加える。３０分後、その混合物を−７０℃まで冷却し
て、−７０℃まで冷却しておいた１,１−ジメチルエチ
ル ５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロー
ル−５−カルボキシレート５ｇ(２２.２mmol)のテトラ
ヒドロフラン(３４ml)溶液を加える。次いで、その混合
物を０℃で３０分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド
１０mlを−７０℃で加える。その混合物を室温で３０分
間撹拌した後、飽和塩化ナトリウム溶液３４mlを加え
る。相が分離したら、有機相を分取して、水性相を酢酸
エチル５０mlで２回抽出し、次いで、有機相を合わせて
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を留去する。溶
媒として酢酸エチルとヘキサンの１／１０混合物を用
い、シリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフィーに
より分離する。生成物が４.６ｇ得られる。 融点：８４.３〜８６.６℃
ルミル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピ
ロール−５−カルボキシレート ジイソプロピルアミン３.２ml(２２.７mmol)の乾燥テト
ラヒドロフラン(８４ml)溶液に、１.６Ｍ ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液１５.５５ml(２４.８８mmol)を０℃で
加える。３０分後、その混合物を−７０℃まで冷却し
て、−７０℃まで冷却しておいた１,１−ジメチルエチ
ル ５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロー
ル−５−カルボキシレート５ｇ(２２.２mmol)のテトラ
ヒドロフラン(３４ml)溶液を加える。次いで、その混合
物を０℃で３０分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド
１０mlを−７０℃で加える。その混合物を室温で３０分
間撹拌した後、飽和塩化ナトリウム溶液３４mlを加え
る。相が分離したら、有機相を分取して、水性相を酢酸
エチル５０mlで２回抽出し、次いで、有機相を合わせて
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を留去する。溶
媒として酢酸エチルとヘキサンの１／１０混合物を用
い、シリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフィーに
より分離する。生成物が４.６ｇ得られる。 融点：８４.３〜８６.６℃
【００２７】〈４.２〉 １,１−ジメチルエチル １−
[(ヒドロキシイミノ)メチル]−５,６−ジヒドロ−４Ｈ
−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキシレート １,１−ジメチルエチル １−ホルミル−５,６−ジヒド
ロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキ
シレート３.５９ｇ(１４.１７mmol)、酢酸ナトリウム三
水和物１１.５６ｇ(８５mmol)、塩酸ヒドロキシルアミ
ン４.９１ｇ(７０.８５mmol)およびメタノール１８０ml
を５００mlの丸底フラスコに入れる。その混合物を室温
で３時間撹拌した後、溶媒を留去し、飽和塩化ナトリウ
ム溶液２００mlおよびジクロロメタン２００mlを加え
る。相が分離したら、有機相を分取して、水性相をジク
ロロメタン１５０mlで２回抽出する。有機相を合わせて
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。生成物が
１.７６ｇ得られる。融点：１９３.８〜１９４.９℃
[(ヒドロキシイミノ)メチル]−５,６−ジヒドロ−４Ｈ
−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキシレート １,１−ジメチルエチル １−ホルミル−５,６−ジヒド
ロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキ
シレート３.５９ｇ(１４.１７mmol)、酢酸ナトリウム三
水和物１１.５６ｇ(８５mmol)、塩酸ヒドロキシルアミ
ン４.９１ｇ(７０.８５mmol)およびメタノール１８０ml
を５００mlの丸底フラスコに入れる。その混合物を室温
で３時間撹拌した後、溶媒を留去し、飽和塩化ナトリウ
ム溶液２００mlおよびジクロロメタン２００mlを加え
る。相が分離したら、有機相を分取して、水性相をジク
ロロメタン１５０mlで２回抽出する。有機相を合わせて
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。生成物が
１.７６ｇ得られる。融点：１９３.８〜１９４.９℃
【００２８】〈４.３〉 １,１−ジメチルエチル １−シ
アノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロ
ール−５−カルボキシレート １,１−ジメチルエチル １−[(ヒドロキシイミノ)メチ
ル]−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロ
ール−５−カルボキシレート１.７３ｇ(６.４４mmol)の
クロロホルム(４１ml)懸濁液に、カルボニルジイミダゾ
ール３.１２ｇ(１９.３４mmol)を０℃で添加する。その
混合物を室温で２４時間撹拌した後、０℃まで冷却して
おいた１Ｎ 塩酸２００mlおよびジクロロメタン２００m
lの混合物に注ぎ入れる。相が分離したら、有機相を分
取し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、溶媒を留去す
る。生成物が１.５８ｇ得られる。 融点：１０６.２〜１０７.３℃
アノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロ
ール−５−カルボキシレート １,１−ジメチルエチル １−[(ヒドロキシイミノ)メチ
ル]−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロ
ール−５−カルボキシレート１.７３ｇ(６.４４mmol)の
クロロホルム(４１ml)懸濁液に、カルボニルジイミダゾ
ール３.１２ｇ(１９.３４mmol)を０℃で添加する。その
混合物を室温で２４時間撹拌した後、０℃まで冷却して
おいた１Ｎ 塩酸２００mlおよびジクロロメタン２００m
lの混合物に注ぎ入れる。相が分離したら、有機相を分
取し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、溶媒を留去す
る。生成物が１.５８ｇ得られる。 融点：１０６.２〜１０７.３℃
【００２９】〈４.４〉 １−シアノ−５,６−ジヒドロ
−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロールトリフルオロアセ
テート １,１−ジメチルエチル １−シアノ−５,６−ジヒドロ
−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキシ
レート１.３ｇ(５.１９mmol)のトリフルオロ酢酸(１１m
l)溶液を０℃で１０分間撹拌した後、溶媒を留去する。
生成物が１.３７ｇ得られる。 融点：８７.５〜８９.７℃
−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロールトリフルオロアセ
テート １,１−ジメチルエチル １−シアノ−５,６−ジヒドロ
−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキシ
レート１.３ｇ(５.１９mmol)のトリフルオロ酢酸(１１m
l)溶液を０℃で１０分間撹拌した後、溶媒を留去する。
生成物が１.３７ｇ得られる。 融点：８７.５〜８９.７℃
【００３０】実施例 ５：１−(１−メチルシクロプロピ
ル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロ
ールトリフルオロアセテート
ル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロ
ールトリフルオロアセテート
【００３１】〈５.１〉 １,１−ジメチルエチル １−
(１−メチルシクロプロピル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ
−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキシレート −２３℃まで冷却しておいた１,１−ジメチルエチル １
−(１−プロペン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ
−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキシレート
１.４５ｇ(５.４６mmol)のn−ヘキサン(８０ml)懸濁液
に、１Ｍ ジエチル亜鉛のヘキサン溶液７.０５ml(７.０
５mmol)を加えた後、ジヨードメタン２１.９６ｇ(８２m
mol)を添加する。その混合物を−２３℃で６時間撹拌し
た後、４℃で１９時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテ
ル２００mlおよび飽和塩化アンモニウム溶液５０mlを加
える。相が分離したら、有機相を分取し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥して、溶媒を留去する。溶媒として酢酸エチル
とヘキサンの１／１５混合物を用い、シリカゲルカラム
で残留物をクロマトグラフィーにより分離する。油状生
成物が０.４６ｇ得られる。
(１−メチルシクロプロピル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ
−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキシレート −２３℃まで冷却しておいた１,１−ジメチルエチル １
−(１−プロペン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ
−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキシレート
１.４５ｇ(５.４６mmol)のn−ヘキサン(８０ml)懸濁液
に、１Ｍ ジエチル亜鉛のヘキサン溶液７.０５ml(７.０
５mmol)を加えた後、ジヨードメタン２１.９６ｇ(８２m
mol)を添加する。その混合物を−２３℃で６時間撹拌し
た後、４℃で１９時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテ
ル２００mlおよび飽和塩化アンモニウム溶液５０mlを加
える。相が分離したら、有機相を分取し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥して、溶媒を留去する。溶媒として酢酸エチル
とヘキサンの１／１５混合物を用い、シリカゲルカラム
で残留物をクロマトグラフィーにより分離する。油状生
成物が０.４６ｇ得られる。
【００３２】〈５.２〉 １−(１−メチルシクロプロピ
ル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロ
ールトリフルオロアセテート １,１−ジメチルエチル １−(１−メチルシクロプロピ
ル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロ
ール−５−カルボキシレート０.９０５ｇ(３.２４mmol)
のトリフルオロ酢酸(６ml)溶液を０℃で１０分間撹拌し
た後、溶媒を留去する。油状生成物が０.９５ｇ得られ
る。
ル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロ
ールトリフルオロアセテート １,１−ジメチルエチル １−(１−メチルシクロプロピ
ル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロ
ール−５−カルボキシレート０.９０５ｇ(３.２４mmol)
のトリフルオロ酢酸(６ml)溶液を０℃で１０分間撹拌し
た後、溶媒を留去する。油状生成物が０.９５ｇ得られ
る。
【００３３】実施例 ６：１−メチルチオ−５,６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロールトリフルオロ
アセテート
ドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロールトリフルオロ
アセテート
【００３４】〈６.１〉 １,１−ジメチルエチル １−メ
チルチオ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]
ピロール−５−カルボキシレート Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン６.５ml(４６.３mmol)の
乾燥テトラヒドロフラン(１３０ml)溶液に、１.６Ｍ ブ
チルリチウムのヘキサン溶液３０ml(４８mmol)を０℃で
加える。３０分後、その混合物を−７０℃まで冷却し
て、１,１−ジメチルエチル ５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキシレート８.
７ｇ(３８.５９mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(３０m
l)溶液を加える。−７０℃で１時間放置した後、二硫化
ジメチル４.８６ml(５４mmol)を加え、室温で１時間撹
拌する。次いで、その反応混合物を飽和塩化アンモニウ
ム溶液１００mlに注ぎ入れた後、ジクロロメタン１００
mlで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して
溶媒を留去する。ヘキサンから再結晶すると、生成物が
１０ｇ得られる。 融点：５１〜５３℃
チルチオ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]
ピロール−５−カルボキシレート Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン６.５ml(４６.３mmol)の
乾燥テトラヒドロフラン(１３０ml)溶液に、１.６Ｍ ブ
チルリチウムのヘキサン溶液３０ml(４８mmol)を０℃で
加える。３０分後、その混合物を−７０℃まで冷却し
て、１,１−ジメチルエチル ５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキシレート８.
７ｇ(３８.５９mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(３０m
l)溶液を加える。−７０℃で１時間放置した後、二硫化
ジメチル４.８６ml(５４mmol)を加え、室温で１時間撹
拌する。次いで、その反応混合物を飽和塩化アンモニウ
ム溶液１００mlに注ぎ入れた後、ジクロロメタン１００
mlで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して
溶媒を留去する。ヘキサンから再結晶すると、生成物が
１０ｇ得られる。 融点：５１〜５３℃
【００３５】〈６.２〉 １−メチルチオ−５,６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロールトリフルオロ
アセテート １,１−ジメチルエチル １−メチルチオ−５,６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボ
キシレート４.８８ｇ(１７.９mmol)のトリフルオロ酢酸
(１０ml)溶液を約０℃の温度下に１時間撹拌した後、溶
媒を留去する。溶媒としてメタノールとジクロロメタン
の１／９混合物を用い、シリカゲルカラムで残留物をク
ロマトグラフィーにより分離する。得られた生成物をト
リフルオロ酢酸１mlに溶解した後、溶媒を留去する。油
状生成物が５ｇ得られる。
ドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロールトリフルオロ
アセテート １,１−ジメチルエチル １−メチルチオ−５,６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボ
キシレート４.８８ｇ(１７.９mmol)のトリフルオロ酢酸
(１０ml)溶液を約０℃の温度下に１時間撹拌した後、溶
媒を留去する。溶媒としてメタノールとジクロロメタン
の１／９混合物を用い、シリカゲルカラムで残留物をク
ロマトグラフィーにより分離する。得られた生成物をト
リフルオロ酢酸１mlに溶解した後、溶媒を留去する。油
状生成物が５ｇ得られる。
【００３６】実施例 ７：１−メチルスルホニル−５,６
−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロールトリフ
ルオロアセテート
−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロールトリフ
ルオロアセテート
【００３７】〈７.１〉 １,１−ジメチルエチル １−メ
チルスルホニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,
４−ｃ]ピロール−５−カルボキシレート １,１−ジメチルエチル １−メチルチオ−５,６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボ
キシレート２.１ｇ(７.８mmol)のエタノール(５０ml)溶
液に、ペルオキシ一硫酸カリウム９.５ｇ(１５.５mmol)
の水(５０ml)溶液を約−２０℃の温度下に加える。その
混合物を室温で３時間撹拌した後、濾過して、エタノー
ルを除去する。水性相を酢酸エチル５０mlで４回抽出し
た後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去す
る。溶媒として酢酸エチルとヘキサンの３／７混合物を
用い、シリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフィー
により分離する。生成物が１.１ｇ得られる。 融点：１２２〜１２５℃
チルスルホニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,
４−ｃ]ピロール−５−カルボキシレート １,１−ジメチルエチル １−メチルチオ−５,６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボ
キシレート２.１ｇ(７.８mmol)のエタノール(５０ml)溶
液に、ペルオキシ一硫酸カリウム９.５ｇ(１５.５mmol)
の水(５０ml)溶液を約−２０℃の温度下に加える。その
混合物を室温で３時間撹拌した後、濾過して、エタノー
ルを除去する。水性相を酢酸エチル５０mlで４回抽出し
た後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去す
る。溶媒として酢酸エチルとヘキサンの３／７混合物を
用い、シリカゲルカラムで残留物をクロマトグラフィー
により分離する。生成物が１.１ｇ得られる。 融点：１２２〜１２５℃
【００３８】〈７.２〉 １−メチルスルホニル−５,６
−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロールトリフ
ルオロアセテート １,１−ジメチルエチル １−メチルスルホニル−５,６
−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−
カルボキシレート１ｇ(３.３mmol)のトリフルオロ酢酸
(８ml)溶液を約０℃の温度下に１時間撹拌した後、溶媒
を留去する。ジエチルエーテル１０mlを加えて、形成さ
れた沈澱を濾過して取り除く。生成物が１ｇ得られる。 融点：１７２〜１７６℃
−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロールトリフ
ルオロアセテート １,１−ジメチルエチル １−メチルスルホニル−５,６
−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−
カルボキシレート１ｇ(３.３mmol)のトリフルオロ酢酸
(８ml)溶液を約０℃の温度下に１時間撹拌した後、溶媒
を留去する。ジエチルエーテル１０mlを加えて、形成さ
れた沈澱を濾過して取り除く。生成物が１ｇ得られる。 融点：１７２〜１７６℃
【００３９】実施例 ８：１−(ピペリジン−１−イルカ
ルボニル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−
ｃ]ピロールトリフルオロアセテート
ルボニル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−
ｃ]ピロールトリフルオロアセテート
【００４０】〈８.１〉 １,１−ジメチルエチル １−
(ピペリジン−１−イルカルボニル)−５,６−ジヒドロ
−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキシ
レート １,１−ジメチルエチル １−カルボキシ−５,６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボ
キシレート１.９５ｇ(７.２mmol)の乾燥テトラヒドロフ
ラン(５０ml)溶液に、カルボニルジイミダゾール１.２
９ｇ(７.９mmol)のテトラヒドロフラン(１２ml)溶液を
加える。室温で１時間放置した後、ピペリジン５mlを加
えて、その混合物を室温で３０分間撹拌する。溶媒を留
去し、水４０mlを加え、その混合物を酢酸エチル５０ml
で２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して溶
媒を留去する。油状生成物が１.８９ｇ得られる。
(ピペリジン−１−イルカルボニル)−５,６−ジヒドロ
−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキシ
レート １,１−ジメチルエチル １−カルボキシ−５,６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボ
キシレート１.９５ｇ(７.２mmol)の乾燥テトラヒドロフ
ラン(５０ml)溶液に、カルボニルジイミダゾール１.２
９ｇ(７.９mmol)のテトラヒドロフラン(１２ml)溶液を
加える。室温で１時間放置した後、ピペリジン５mlを加
えて、その混合物を室温で３０分間撹拌する。溶媒を留
去し、水４０mlを加え、その混合物を酢酸エチル５０ml
で２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して溶
媒を留去する。油状生成物が１.８９ｇ得られる。
【００４１】〈８.２〉 １−(ピペリジン−１−イルカ
ルボニル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−
ｃ]ピロールトリフルオロアセテート １,１−ジメチルエチル １−(ピペリジン−１−イルカ
ルボニル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−
ｃ]ピロール−５−カルボキシレート１.８６ｇ(５.５mm
ol)のトリフルオロ酢酸(１０ml)溶液を約０℃の温度下
に３０分間撹拌した後、溶媒を留去する。油状生成物が
１.９６ｇ得られる。
ルボニル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−
ｃ]ピロールトリフルオロアセテート １,１−ジメチルエチル １−(ピペリジン−１−イルカ
ルボニル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−
ｃ]ピロール−５−カルボキシレート１.８６ｇ(５.５mm
ol)のトリフルオロ酢酸(１０ml)溶液を約０℃の温度下
に３０分間撹拌した後、溶媒を留去する。油状生成物が
１.９６ｇ得られる。
【００４２】実施例 ９：１−アセチル−５,６−ジヒド
ロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロールトリフルオロア
セテート
ロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロールトリフルオロア
セテート
【００４３】〈９.１〉 １,１−ジメチルエチル １−
(１−ヒドロキシ−１−エチル)−５,６−ジヒドロ−４
Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキシレー
ト Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン０.７２ｇ(７.２mmol)の
乾燥テトラヒドロフラン(１０ml)溶液に、１.６Ｍ ブチ
ルリチウムのヘキサン溶液４.５ml(７.２mmol)を０℃で
加える。３０分後、その混合物を−４０℃まで冷却し
て、１,１−ジメチルエチル ５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキシレート１.
３５ｇ(６mmol)のテトラヒドロフラン(１０ml)溶液を加
える。−４０℃で１時間放置した後、その混合物を−７
０℃まで冷却して、アセトアルデヒド１ml(１８mmol)を
加えた後、室温で２時間撹拌する。次いで、その反応混
合物を飽和塩化アンモニウム溶液３０mlに注ぎ入れた
後、酢酸エチル５０mlで２回抽出する。有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を留去する。溶媒として酢
酸エチルとヘキサンの１／４混合物を用い、シリカゲル
カラムで残留物をクロマトグラフィーにより分離する。
油状生成物が１.１９ｇ得られる。
(１−ヒドロキシ−１−エチル)−５,６−ジヒドロ−４
Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキシレー
ト Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン０.７２ｇ(７.２mmol)の
乾燥テトラヒドロフラン(１０ml)溶液に、１.６Ｍ ブチ
ルリチウムのヘキサン溶液４.５ml(７.２mmol)を０℃で
加える。３０分後、その混合物を−４０℃まで冷却し
て、１,１−ジメチルエチル ５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキシレート１.
３５ｇ(６mmol)のテトラヒドロフラン(１０ml)溶液を加
える。−４０℃で１時間放置した後、その混合物を−７
０℃まで冷却して、アセトアルデヒド１ml(１８mmol)を
加えた後、室温で２時間撹拌する。次いで、その反応混
合物を飽和塩化アンモニウム溶液３０mlに注ぎ入れた
後、酢酸エチル５０mlで２回抽出する。有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を留去する。溶媒として酢
酸エチルとヘキサンの１／４混合物を用い、シリカゲル
カラムで残留物をクロマトグラフィーにより分離する。
油状生成物が１.１９ｇ得られる。
【００４４】〈９.２〉 １,１−ジメチルエチル １−ア
セチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピ
ロール−５−カルボキシレート １,１−ジメチルエチル １−(１−ヒドロキシ−１−エ
チル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピ
ロール−５−カルボキシレート５.３９ｇ(２０mmol)の
ジクロロメタン(１００ml)溶液に、酢酸１.１４ml(２０
mmol)を加えた後、二クロム酸ピリジニウム５.６４ｇ
(１５mmol)を添加する。その混合物を室温で１６時間撹
拌した後、セライト４ｇを添加して、その混合物を濾過
し、溶媒を留去する。溶媒として酢酸エチルとヘキサン
の３５／６５混合物を用い、シリカゲルカラムで残留物
をクロマトグラフィーにより分離する。生成物が２.１
６ｇ得られる。 融点：１１９〜１２１℃
セチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピ
ロール−５−カルボキシレート １,１−ジメチルエチル １−(１−ヒドロキシ−１−エ
チル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピ
ロール−５−カルボキシレート５.３９ｇ(２０mmol)の
ジクロロメタン(１００ml)溶液に、酢酸１.１４ml(２０
mmol)を加えた後、二クロム酸ピリジニウム５.６４ｇ
(１５mmol)を添加する。その混合物を室温で１６時間撹
拌した後、セライト４ｇを添加して、その混合物を濾過
し、溶媒を留去する。溶媒として酢酸エチルとヘキサン
の３５／６５混合物を用い、シリカゲルカラムで残留物
をクロマトグラフィーにより分離する。生成物が２.１
６ｇ得られる。 融点：１１９〜１２１℃
【００４５】〈９.３〉 １−アセチル−５,６−ジヒド
ロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロールトリフルオロア
セテート １,１−ジメチルエチル １−アセチル−５,６−ジヒド
ロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキ
シレート１.８７ｇ(７mmol)のトリフルオロ酢酸(８ml)
溶液を約０℃の温度下に３０分間撹拌する。次いで、溶
媒を留去し、ジエチルエーテル２０mlを加えて、その混
合物を濾過する。生成物が１.７６ｇ得られる。 融点：１３６〜１３８℃
ロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロールトリフルオロア
セテート １,１−ジメチルエチル １−アセチル−５,６−ジヒド
ロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキ
シレート１.８７ｇ(７mmol)のトリフルオロ酢酸(８ml)
溶液を約０℃の温度下に３０分間撹拌する。次いで、溶
媒を留去し、ジエチルエーテル２０mlを加えて、その混
合物を濾過する。生成物が１.７６ｇ得られる。 融点：１３６〜１３８℃
【００４６】実施例 １０：１−ベンゾイル−５,６−ジ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロールトリフルオ
ロアセテート 本化合物は、アセトアルデヒドをベンズアルデヒドで代
替することで、実施例９の製法と同様な製法により得ら
れる。
ヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロールトリフルオ
ロアセテート 本化合物は、アセトアルデヒドをベンズアルデヒドで代
替することで、実施例９の製法と同様な製法により得ら
れる。
【００４７】実施例 １１：１−プロピルカルボニル−
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロールト
リフルオロアセテート 本化合物は、アセトアルデヒドをブチルアルデヒドで代
替することで、実施例９の製法と同様な製法により得ら
れる。
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロールト
リフルオロアセテート 本化合物は、アセトアルデヒドをブチルアルデヒドで代
替することで、実施例９の製法と同様な製法により得ら
れる。
【００４８】本発明の化合物をそれらの物理的特性と共
に表１にまとめる。
に表１にまとめる。
【００４９】
【表１】
【００５０】
【表２】
【００５１】本発明の化合物は、α2−拮抗物質として
の薬理学的活性を示し、種々の生物学的試験を行った。
の薬理学的活性を示し、種々の生物学的試験を行った。
【００５２】１．ラットの輸精管に対するクロニジン効
果の拮抗作用 この測定は、Ｇ.Ｍ.ＤrewによりＥuropean Ｊournal of
Ｐharmacology［４２，１２３−１３０，（１９７
７）］に記載されている方法により、プラゾシン３０nm
olおよびコカイン１μmolの存在下、０.１Ｈzの割合で
刺激するラットの輸精管に対して行った。
果の拮抗作用 この測定は、Ｇ.Ｍ.ＤrewによりＥuropean Ｊournal of
Ｐharmacology［４２，１２３−１３０，（１９７
７）］に記載されている方法により、プラゾシン３０nm
olおよびコカイン１μmolの存在下、０.１Ｈzの割合で
刺激するラットの輸精管に対して行った。
【００５３】本発明の化合物のpＡ2は６.５〜９.４であ
る。
る。
【００５４】２．α2−アドレナリン受容体に対する3Ｈ
−クロニジン結合の拮抗作用 本試験は、Ｄ.Ａ.ＧreenbergらのＬife Ｓci.［１９，
６９，（１９７６）］に記載されている方法により、ラ
ット脳膜標品に対して行う。
−クロニジン結合の拮抗作用 本試験は、Ｄ.Ａ.ＧreenbergらのＬife Ｓci.［１９，
６９，（１９７６）］に記載されている方法により、ラ
ット脳膜標品に対して行う。
【００５５】トリチウムで標識したクロニジン(０.０５
〜７nmol／ｌ)の存在下、３０分間インキュベートした
後、その混合物を濾過して、Ｐ.Ｂ.Ｍ.Ｗ.Ｍ.Ｔimmerma
nsらのＥuropean Ｊournal of Ｐharmacology［７０，
７，（１９８１）］に記載されている方法により、残留
物の放射能を計数する。
〜７nmol／ｌ)の存在下、３０分間インキュベートした
後、その混合物を濾過して、Ｐ.Ｂ.Ｍ.Ｗ.Ｍ.Ｔimmerma
nsらのＥuropean Ｊournal of Ｐharmacology［７０，
７，（１９８１）］に記載されている方法により、残留
物の放射能を計数する。
【００５６】本発明の化合物の５０％抑制濃度は、０.
０２〜３.０２μmol／ｌである。
０２〜３.０２μmol／ｌである。
【００５７】生物学的試験の結果から、本発明の化合物
は、インビトロにおいてα2型のアドレナリン受容体に
対する拮抗性を示すことが分かる。それらの薬理学的特
性から、本発明の化合物は、糖尿病、肥満症、低血圧
症、手術後の麻酔性イレウスおよび／または喘息の処置
に使用することができる。
は、インビトロにおいてα2型のアドレナリン受容体に
対する拮抗性を示すことが分かる。それらの薬理学的特
性から、本発明の化合物は、糖尿病、肥満症、低血圧
症、手術後の麻酔性イレウスおよび／または喘息の処置
に使用することができる。
【００５８】本発明の化合物はまた、α1−作用物質と
しての活性も示す。これは、ウサギから摘出した肺動脈
に対する生理学的試験により実証された。
しての活性も示す。これは、ウサギから摘出した肺動脈
に対する生理学的試験により実証された。
【００５９】これらの試験は、以下の条件下に行った：
体重２〜３kgのウサギ(Ｆauve deＢourgogne)を殺して
放血した後、それらの肺動脈を摘出し、解体して幅約
１.２〜２mm、長さ２０mmの小細片に切断した。
体重２〜３kgのウサギ(Ｆauve deＢourgogne)を殺して
放血した後、それらの肺動脈を摘出し、解体して幅約
１.２〜２mm、長さ２０mmの小細片に切断した。
【００６０】これらの血管組織の細片を、酸素９５％お
よび二酸化炭素５％の混合物で酸素供給し、温度を３７
℃に維持した生理的食塩水(組成，mmol／ｌで表す：塩
化ナトリウム １３７；塩化カリウム ２.７；塩化カル
シウム １.８；リン酸二水素ナトリウム ０.４；炭酸水
素ナトリウム １１.９；塩化マグネシウム六水和物１.
１；デキストロース ５.９；エチレンジアミン四酢酸二
ナトリウム塩 ０.０２７および；アスコルビン酸 ０.０
５７)に浸漬した。次いで、それらを４時間４ｇで牽引
し、実験を開始する直前には２ｇまで減らした。次い
で、その組織を試験化合物で収縮させ、その結果得られ
る張力をグラス・ポリグラフ(Ｇrass polygraph，７Ｄ
モデル)および力変換器(force transducer)を用いて記
録した。累積濃度の化合物(１００nmol／ｌ〜３mmol／
ｌ)に関して２つの濃度−効果曲線をプロットした後、
α1−拮抗物質であるアルフゾシン(alfuzosin)を１μmo
l／ｌの濃度で浴に添加し、これを組織と３０分間接触
させておいた。次いで、別の濃度−効果曲線をプロット
して、第二対照曲線と比較した。
よび二酸化炭素５％の混合物で酸素供給し、温度を３７
℃に維持した生理的食塩水(組成，mmol／ｌで表す：塩
化ナトリウム １３７；塩化カリウム ２.７；塩化カル
シウム １.８；リン酸二水素ナトリウム ０.４；炭酸水
素ナトリウム １１.９；塩化マグネシウム六水和物１.
１；デキストロース ５.９；エチレンジアミン四酢酸二
ナトリウム塩 ０.０２７および；アスコルビン酸 ０.０
５７)に浸漬した。次いで、それらを４時間４ｇで牽引
し、実験を開始する直前には２ｇまで減らした。次い
で、その組織を試験化合物で収縮させ、その結果得られ
る張力をグラス・ポリグラフ(Ｇrass polygraph，７Ｄ
モデル)および力変換器(force transducer)を用いて記
録した。累積濃度の化合物(１００nmol／ｌ〜３mmol／
ｌ)に関して２つの濃度−効果曲線をプロットした後、
α1−拮抗物質であるアルフゾシン(alfuzosin)を１μmo
l／ｌの濃度で浴に添加し、これを組織と３０分間接触
させておいた。次いで、別の濃度−効果曲線をプロット
して、第二対照曲線と比較した。
【００６１】α1−作用薬の効果は、最大効果の５０％
に匹敵する収縮を誘発する濃度により測定する。
に匹敵する収縮を誘発する濃度により測定する。
【００６２】本発明の化合物に関して、この濃度範囲は
１.３〜２.６μmol／ｌである。
１.３〜２.６μmol／ｌである。
【００６３】これらの結果から、本発明の化合物は、イ
ンビトロにおいてα1型のアドレナリン受容体に対する
作用性を示す。従って、本発明の化合物は、尿失禁の処
置に使用することができる。
ンビトロにおいてα1型のアドレナリン受容体に対する
作用性を示す。従って、本発明の化合物は、尿失禁の処
置に使用することができる。
【００６４】本発明の化合物は、幾つかの適当な賦形剤
と組み合わせて、経口または非経口投与に適当な幾つか
の剤形(例えば、錠剤、糖剤、カプセル剤、溶液剤等の
形)にすることができる。
と組み合わせて、経口または非経口投与に適当な幾つか
の剤形(例えば、錠剤、糖剤、カプセル剤、溶液剤等の
形)にすることができる。
【００６５】一日の用量は、経口投与の場合、０.１〜
２０mg／kgの範囲であり得る。
２０mg／kgの範囲であり得る。
【００６６】
【化７】
【００６７】
【化８】
【００６８】
【化９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＶ (72)発明者 フアン・アントニオ・ディアス・マルティ ン スペイン28033マドリッド、アナストロ23 番 プリメロ−セー (72)発明者 グレゴリオ・デル・ソル・モレノ スペイン28035マドリッド、カンディー ド・マテオス18番 ポルタル１、エスク １、セクスト−ア (72)発明者 ウルピアノ・マルティン・エスクデロ・ペ レス スペイン28010マドリッド、アルブルケル ケ15番 セクスト−デー (72)発明者 マリア・ドロレス・ヒメネス・バルゲノ スペイン28100マドリッド、アルコベンダ ス、パセオ・デ・ラ・チョペラ102番 ク アルト・ベ (72)発明者 マガリ・ロマナチャ・フェレル スペイン28905マドリッド、ベスビアナ22、 ヘタフェ−セクトル３番
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1は、シアノ基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4
アルキルチオ基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、ピリジ
ル基、３,４−ジメトキシフェニル基または１つあるい
は２つのアルキル基で置換されていることあるシクロプ
ロピル基のいずれかを示すか、またはＣＯＲ基（式中、
ＲはＣ1-4アルキル基、フェニル基またはピペリジル基
である）を示すか、あるいは１つまたはそれ以上のハロ
ゲン原子および／または直鎖状あるいは分枝鎖状のＣ
1-4アルキル基、直鎖状あるいは分枝鎖状のＣ1-4アルコ
キシ基もしくはＣＯ2Ｒ'基（式中、Ｒ'は直鎖状または
分枝鎖状のＣ1-4アルキル基である）で置換されている
ベンジル基を示すか、もしくはナフチルメチル基を示
す］で示される５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４
−ｃ]ピロール誘導体、さらにはそれらの製薬的に許容
し得る酸との付加塩。 - 【請求項２】 １−メトキシ−５−[(４,５−ジヒドロ
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]−５,６−ジ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール二塩酸塩。 - 【請求項３】 １−メチルチオ−５−[(４,５−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]−５,６−
ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピロール二塩酸
塩。 - 【請求項４】 請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化
合物の製造方法であって、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミンの存在下、式（II）： 【化２】 ［式中、Ｒ1は請求項１で定義した通りである］で示さ
れる化合物を２−クロロメチル−４,５−ジヒドロ−１
Ｈ−イミダゾールと反応させることを特徴とする製造方
法。 - 【請求項５】 請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化
合物から成ることを特徴とする医薬品。 - 【請求項６】 請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化
合物を幾つかの適当な賦形剤と組み合わせて含有するこ
とを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項７】 Ｒ1がＣ1-4アルコキシ基、ピリジル基ま
たは３,４−ジメトキシフェニル基を示す式（Ｉ）の化
合物の製造に関する合成中間体としての、１,１−ジメ
チルエチル １−ボロノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエ
ノ[３,４−ｃ]ピロール−５−カルボキシレート。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9405716A FR2719844B1 (fr) | 1994-05-10 | 1994-05-10 | Dérivés de 5,6-dihydro-4h-thiéno[3,4-c]pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR9405716 | 1994-05-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0853457A true JPH0853457A (ja) | 1996-02-27 |
Family
ID=9463059
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7110539A Pending JPH0853457A (ja) | 1994-05-10 | 1995-05-09 | ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール誘導体、それらの製造およびそれらの治療薬としての利用 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0682028A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0853457A (ja) |
| KR (1) | KR950032205A (ja) |
| CN (1) | CN1117970A (ja) |
| AU (1) | AU1793395A (ja) |
| CA (1) | CA2148880A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ119695A3 (ja) |
| FI (1) | FI952250A7 (ja) |
| FR (1) | FR2719844B1 (ja) |
| HU (1) | HUT72667A (ja) |
| IL (1) | IL113673A0 (ja) |
| NO (1) | NO951812L (ja) |
| NZ (1) | NZ272090A (ja) |
| PL (1) | PL308516A1 (ja) |
| RU (1) | RU95107154A (ja) |
| SK (1) | SK59795A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA953749B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19514579A1 (de) | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz |
| FR2733750B1 (fr) * | 1995-05-03 | 1997-06-13 | Synthelabo | Derives de l'acide gamma-oxo-alpha-(phenylmethyl)-5,6- dihydro-4h-thieno(3,4-c)pyrrole-5-butanoique, leur preparation et leur application en therapeutique |
| MXPA00010805A (es) | 1998-05-06 | 2002-05-08 | Univ Duke | Metodo para el tratamiento de sindromes de la vejiga y del tracto urinario inferior. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8529546D0 (en) * | 1985-11-30 | 1986-01-08 | Beecham Group Plc | Compounds |
| AU664710B2 (en) * | 1991-08-27 | 1995-11-30 | Upjohn Company, The | A method for treatment of metabolic disorders |
| EP0599697A1 (fr) * | 1992-11-24 | 1994-06-01 | Synthelabo | Dérivés de pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique |
-
1994
- 1994-05-10 FR FR9405716A patent/FR2719844B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-03 EP EP95401015A patent/EP0682028A1/fr not_active Withdrawn
- 1995-05-08 CA CA002148880A patent/CA2148880A1/fr not_active Abandoned
- 1995-05-09 HU HU9501370A patent/HUT72667A/hu unknown
- 1995-05-09 KR KR1019950011238A patent/KR950032205A/ko not_active Withdrawn
- 1995-05-09 JP JP7110539A patent/JPH0853457A/ja active Pending
- 1995-05-09 NZ NZ272090A patent/NZ272090A/en unknown
- 1995-05-09 NO NO951812A patent/NO951812L/no unknown
- 1995-05-09 AU AU17933/95A patent/AU1793395A/en not_active Abandoned
- 1995-05-09 SK SK597-95A patent/SK59795A3/sk unknown
- 1995-05-09 PL PL95308516A patent/PL308516A1/xx unknown
- 1995-05-09 CN CN95105472A patent/CN1117970A/zh active Pending
- 1995-05-09 CZ CZ951196A patent/CZ119695A3/cs unknown
- 1995-05-09 FI FI952250A patent/FI952250A7/fi unknown
- 1995-05-09 ZA ZA953749A patent/ZA953749B/xx unknown
- 1995-05-09 IL IL11367395A patent/IL113673A0/xx unknown
- 1995-05-15 RU RU95107154/04A patent/RU95107154A/ru unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0682028A1 (fr) | 1995-11-15 |
| IL113673A0 (en) | 1995-08-31 |
| CA2148880A1 (fr) | 1995-11-11 |
| FI952250L (fi) | 1995-11-11 |
| AU1793395A (en) | 1995-11-16 |
| PL308516A1 (en) | 1995-11-13 |
| FR2719844B1 (fr) | 1996-06-07 |
| CN1117970A (zh) | 1996-03-06 |
| KR950032205A (ko) | 1995-12-20 |
| NO951812L (no) | 1995-11-13 |
| ZA953749B (en) | 1996-04-02 |
| CZ119695A3 (en) | 1995-11-15 |
| SK59795A3 (en) | 1995-12-06 |
| FR2719844A1 (fr) | 1995-11-17 |
| RU95107154A (ru) | 1997-03-20 |
| NZ272090A (en) | 1996-03-26 |
| FI952250A0 (fi) | 1995-05-09 |
| HUT72667A (en) | 1996-05-28 |
| NO951812D0 (no) | 1995-05-09 |
| FI952250A7 (fi) | 1995-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU738743B2 (en) | Antipruritic | |
| AU724809B2 (en) | Imidazoquinazoline derivatives | |
| JP2002503248A (ja) | ４−フェニルピペリジン化合物 | |
| JP2002540067A (ja) | 尿失禁を治療するためのα−アザシクロメチルキノリン誘導体 | |
| CN113754679B (zh) | 取代的嘧啶二酮类化合物及其用途 | |
| JP6892876B2 (ja) | 免疫調節剤としての三環式化合物 | |
| JPH09508635A (ja) | アザ環式誘導体 | |
| JP2002524460A (ja) | 男性の勃起機能障害の処置のための５−ヘテロシクリルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン | |
| JPS60214778A (ja) | Ν置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途 | |
| EP1556376B1 (en) | Large conductance calcium-activated k channel opener | |
| JPH0853457A (ja) | ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール誘導体、それらの製造およびそれらの治療薬としての利用 | |
| JPH10287678A5 (ja) | ||
| EP1449844A1 (en) | benzamide derivatives as oxytocin agonists and vasopressin antagonists | |
| JPH06211869A (ja) | ピロール誘導体、その製造方法及びその医療への応用 | |
| TW200900408A (en) | Fused pyridine derivative | |
| EP1838716A1 (en) | Olanzapine pamoate dihydrate | |
| CN112047957B (zh) | 取代的嘧啶二酮类化合物及其用途 | |
| JP2002500658A (ja) | ２−アミノ−７−（１−置換−２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン | |
| KR20020027350A (ko) | 디티에피노[6,5-ｂ]피리딘 및 관련된 조성물 및 방법 | |
| JP2002511451A (ja) | アザシクロアルカン誘導体、その製造及び治療上の使用 | |
| JP2003516969A (ja) | ２−フェニルキノリン誘導体、その製法及び治療における使用 | |
| SK7162002A3 (en) | 2-arylquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| JP2000507206A (ja) | 赤血球産生を増進するチエノ［２，３―ｂ］ピラゾロ［３，４―ｄ］ピリジン―３―オン類 | |
| JP2006248938A (ja) | 含ホウ素キナゾリン誘導体 | |
| US6242444B1 (en) | Compounds and pharmaceutical compositions containing the same |