JPH05213962A - 三環チエノチオピラン類 - Google Patents
三環チエノチオピラン類Info
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- JPH05213962A JPH05213962A JP4300490A JP30049092A JPH05213962A JP H05213962 A JPH05213962 A JP H05213962A JP 4300490 A JP4300490 A JP 4300490A JP 30049092 A JP30049092 A JP 30049092A JP H05213962 A JPH05213962 A JP H05213962A
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- JP
- Japan
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- alkyl
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- tetrahydro
- methanothieno
- sulfonamido
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 高眼圧及びそれに関連する緑内障の治療に有
用な、局所的に有効な炭酸脱水酵素阻害剤の提供。 【構成】 構造的に束縛された三環チエノチオピラン化
合物で下記式： 〔式中、Ｒ１は水素、アルキル、アリールなど、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は水素、低級アルキル基な
ど、Ｒ４は水素、低級アルキル基、水酸基など、ｍ及び
ｎは０、１又は２を示す〕のシス配置を有する化合物。
用な、局所的に有効な炭酸脱水酵素阻害剤の提供。 【構成】 構造的に束縛された三環チエノチオピラン化
合物で下記式： 〔式中、Ｒ１は水素、アルキル、アリールなど、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は水素、低級アルキル基な
ど、Ｒ４は水素、低級アルキル基、水酸基など、ｍ及び
ｎは０、１又は２を示す〕のシス配置を有する化合物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、三環チエノチオピラン
類に関する。
類に関する。
【０００２】
【従来の技術】緑内障は、正常な機能にとっては高すぎ
る高眼内圧を伴う眼球疾患であり、視機能の不可逆的損
失をもたらすことがある。緑内障を治療せず放置すれば
ついには盲目となる。高眼圧、即ち、視神経頭部損傷又
は特徴的な緑内障の視野欠損を伴わない高眼内圧の状態
は、現在、多数の眼科医に緑内障の初期症状を示すもの
であると考えられている。
る高眼内圧を伴う眼球疾患であり、視機能の不可逆的損
失をもたらすことがある。緑内障を治療せず放置すれば
ついには盲目となる。高眼圧、即ち、視神経頭部損傷又
は特徴的な緑内障の視野欠損を伴わない高眼内圧の状態
は、現在、多数の眼科医に緑内障の初期症状を示すもの
であると考えられている。
【０００３】緑内障の治療に従来用いられてきた多くの
薬剤は、充分満足できるものでないことが判明した。事
実、ピロカルピン及びフィソスチグミンが導入されて以
来、緑内障の治療に関する進歩はほんのわずかである。
ごく最近、臨床医等は、多数の抗β- アドレナリン薬が
眼内圧降下に有効であることに気づいた。しかしなが
ら、これらの薬剤の多くは、別の作用、例えば膜安定化
活性のような眼球への連続使用に許容し難い副作用をも
有する。抗β- アドレナリン薬（Ｓ）−１−ｔ−ブチル
アミノ［（４−モルホリノ−１，２，５−チアジアゾー
ル−３−イル）−オキシ］−２−プロパノールは、眼内
圧を降下させること、ピロカルピンの有する多くの好ま
しくない副作用がないこと、更には多数の他の抗β- ア
ドレナリン薬に勝る有利性、例えば局部麻酔特性がな
い、活性の持続性を有する、最小許容度を示す等の有利
性を有することが分かった。
薬剤は、充分満足できるものでないことが判明した。事
実、ピロカルピン及びフィソスチグミンが導入されて以
来、緑内障の治療に関する進歩はほんのわずかである。
ごく最近、臨床医等は、多数の抗β- アドレナリン薬が
眼内圧降下に有効であることに気づいた。しかしなが
ら、これらの薬剤の多くは、別の作用、例えば膜安定化
活性のような眼球への連続使用に許容し難い副作用をも
有する。抗β- アドレナリン薬（Ｓ）−１−ｔ−ブチル
アミノ［（４−モルホリノ−１，２，５−チアジアゾー
ル−３−イル）−オキシ］−２−プロパノールは、眼内
圧を降下させること、ピロカルピンの有する多くの好ま
しくない副作用がないこと、更には多数の他の抗β- ア
ドレナリン薬に勝る有利性、例えば局部麻酔特性がな
い、活性の持続性を有する、最小許容度を示す等の有利
性を有することが分かった。
【０００４】ピロカルピン、フィソスチグミン及び上記
の抗β- アドレナリン薬は眼内圧を降下させるが、これ
らの薬剤のいずれも、炭酸脱水酵素を阻害することによ
って、従って炭酸脱水酵素経路によって為される房水形
成への寄与を妨げることによって、その作用を現わすも
のではない。
の抗β- アドレナリン薬は眼内圧を降下させるが、これ
らの薬剤のいずれも、炭酸脱水酵素を阻害することによ
って、従って炭酸脱水酵素経路によって為される房水形
成への寄与を妨げることによって、その作用を現わすも
のではない。
【０００５】炭酸脱水酵素阻害剤といわれる物質は、炭
酸脱水酵素を阻害することによってこの流入経路を遮断
又は妨げる。かかる炭酸脱水酵素阻害剤は、現在、経
口、静脈又は他の全身投与経路により眼内圧治療に用い
られているが、それらは、全身の炭酸脱水酵素を阻害す
るという明らかな不利性を有する。このような基本的酵
素系の全体的阻害は、非常に高い眼内圧による急性発作
又は、他に有効な薬剤がない場合にのみ正当化される。
目的とする眼の標的組織にのみ炭酸脱水酵素阻害剤が作
用することは好ましいが、臨床的用途に利用できる局所
に効果的な炭酸脱水酵素阻害剤はない。
酸脱水酵素を阻害することによってこの流入経路を遮断
又は妨げる。かかる炭酸脱水酵素阻害剤は、現在、経
口、静脈又は他の全身投与経路により眼内圧治療に用い
られているが、それらは、全身の炭酸脱水酵素を阻害す
るという明らかな不利性を有する。このような基本的酵
素系の全体的阻害は、非常に高い眼内圧による急性発作
又は、他に有効な薬剤がない場合にのみ正当化される。
目的とする眼の標的組織にのみ炭酸脱水酵素阻害剤が作
用することは好ましいが、臨床的用途に利用できる局所
に効果的な炭酸脱水酵素阻害剤はない。
【０００６】しかしながら、局部的に効果的な炭酸脱水
酵素阻害剤が、米国特許４，３８６，０９８、４，４１
６，８９０及び４，４２６，３８８に報告されている。
ここで報告された化合物は、５（及び６）−ヒドロキシ
−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド類及びそのアシ
ルエステル類である。又、ベンゾチオフェン−２−スル
ホンアミド類、ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−
スルホンアミド類及び、チエノ［２，３−ｂ］チオピラ
ン−２−スルホンアミド類も、眼内圧降下に局部的に効
果的な炭酸脱水酵素阻害剤であることが、それぞれ米国
特許４，６６８，６９７、４，５８５，７８７及び４，
７９７，４１３に報告されている。
酵素阻害剤が、米国特許４，３８６，０９８、４，４１
６，８９０及び４，４２６，３８８に報告されている。
ここで報告された化合物は、５（及び６）−ヒドロキシ
−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド類及びそのアシ
ルエステル類である。又、ベンゾチオフェン−２−スル
ホンアミド類、ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−
スルホンアミド類及び、チエノ［２，３−ｂ］チオピラ
ン−２−スルホンアミド類も、眼内圧降下に局部的に効
果的な炭酸脱水酵素阻害剤であることが、それぞれ米国
特許４，６６８，６９７、４，５８５，７８７及び４，
７９７，４１３に報告されている。
【０００７】米国特許４，６１９，９３９は、以下の特
性 ａ．ｐＨ８．２又はｐＫａ７．３以下で３ｍＭ以上の溶
液を形成できる程水に充分可溶性である； ｂ．エーテル分配係数１．０以上； ｃ．クロロホルム分配係数０．０１以上； ｄ．炭酸脱水酵素に対する解離定数３×１０-8モル以
下； ｅ．生体ラビット角膜へのスルホンアミドの浸透一次速
度定数０．００５時-1以上； ｆ．角膜に対して無害；及び ｇ．水溶液中及び角膜との接触に於いて安定 を有する炭酸脱水酵素阻害剤水溶液の有効量を角膜に局
部的に供することにより、眼内圧を降下させ房水形成を
低下させる組成物及び方法を開示している。
性 ａ．ｐＨ８．２又はｐＫａ７．３以下で３ｍＭ以上の溶
液を形成できる程水に充分可溶性である； ｂ．エーテル分配係数１．０以上； ｃ．クロロホルム分配係数０．０１以上； ｄ．炭酸脱水酵素に対する解離定数３×１０-8モル以
下； ｅ．生体ラビット角膜へのスルホンアミドの浸透一次速
度定数０．００５時-1以上； ｆ．角膜に対して無害；及び ｇ．水溶液中及び角膜との接触に於いて安定 を有する炭酸脱水酵素阻害剤水溶液の有効量を角膜に局
部的に供することにより、眼内圧を降下させ房水形成を
低下させる組成物及び方法を開示している。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、高眼
圧及びこれに関連する緑内障の治療に有効である新規な
化合物を提供することである。本発明の別の目的は、高
眼圧及び緑内障を治療する方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、これらの化合物を投与するため
の医薬処方を提供することである。本発明の諸々の目的
は、以下の説明により明らかとなる。
圧及びこれに関連する緑内障の治療に有効である新規な
化合物を提供することである。本発明の別の目的は、高
眼圧及び緑内障を治療する方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、これらの化合物を投与するため
の医薬処方を提供することである。本発明の諸々の目的
は、以下の説明により明らかとなる。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、構造的に束縛
された下記の構造式を有する三環チエノチオピラン類に
関する。
された下記の構造式を有する三環チエノチオピラン類に
関する。
【００１０】
【化２】 ［ここで、Ｒ1 はＨ、未置換又は置換された低級のアル
キル基、低級のアルケニル基、アリール基又はアラルキ
ル基（ここでアリール基は低級のアルキル基、ハロゲン
分子、ＣＦ3 、ＯＨ、低級のアルキル−Ｓ（Ｏ）m 又は
低級のアルコキシ基によって置換される）を表し；
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は独立にＨ又はアルキ
ル基を表すか又はＲ2 及びＲ3 は一緒になってＯを表
し；Ｒ4 はＨ、低級のアルキル基、低級のアルケニル
基、低級のアルケニロキシ基又は、水酸基、アルコキシ
基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシアルコキシ
基、ヒドロキシアルコキシアルコキシ基、アルキルアミ
ノ基、ヒドロキシアルキルアミノ基、アルコキシアルキ
ルアミノ基、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノ基、
アルキル−Ｓ（Ｏ）m 、ヒドロキシアルキル−Ｓ（Ｏ）
m 、アルコキシアルキル−Ｓ（Ｏ）m 、ヒドロキシアル
コキシアルキル−Ｓ（Ｏ）m 、アルキル−Ｓ（Ｏ）m ア
ルコキシ、ヒドロキシアルキル−Ｓ（Ｏ）m アルコキ
シ、アルキル−Ｓ（Ｏ）m アルキル−Ｓ（Ｏ）m 、及び
ヒドロキシアルキル−Ｓ（Ｏ）m アルキル−Ｓ（Ｏ）m
（ここでｍ及びｎは独立に０、１又は２を表す）から成
る群から選ばれた置換基で置換された低級のアルキル基
を表す］。
キル基、低級のアルケニル基、アリール基又はアラルキ
ル基（ここでアリール基は低級のアルキル基、ハロゲン
分子、ＣＦ3 、ＯＨ、低級のアルキル−Ｓ（Ｏ）m 又は
低級のアルコキシ基によって置換される）を表し；
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は独立にＨ又はアルキ
ル基を表すか又はＲ2 及びＲ3 は一緒になってＯを表
し；Ｒ4 はＨ、低級のアルキル基、低級のアルケニル
基、低級のアルケニロキシ基又は、水酸基、アルコキシ
基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシアルコキシ
基、ヒドロキシアルコキシアルコキシ基、アルキルアミ
ノ基、ヒドロキシアルキルアミノ基、アルコキシアルキ
ルアミノ基、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノ基、
アルキル−Ｓ（Ｏ）m 、ヒドロキシアルキル−Ｓ（Ｏ）
m 、アルコキシアルキル−Ｓ（Ｏ）m 、ヒドロキシアル
コキシアルキル−Ｓ（Ｏ）m 、アルキル−Ｓ（Ｏ）m ア
ルコキシ、ヒドロキシアルキル−Ｓ（Ｏ）m アルコキ
シ、アルキル−Ｓ（Ｏ）m アルキル−Ｓ（Ｏ）m 、及び
ヒドロキシアルキル−Ｓ（Ｏ）m アルキル−Ｓ（Ｏ）m
（ここでｍ及びｎは独立に０、１又は２を表す）から成
る群から選ばれた置換基で置換された低級のアルキル基
を表す］。
【００１１】又、本発明は、有効成分として新規な化合
物の少なくとも１種類を単独又は、ピロカルピン、チモ
ロール又はエナリプリラートの如き他の眼科医薬との組
み合わせから成る眼科処方に関する。
物の少なくとも１種類を単独又は、ピロカルピン、チモ
ロール又はエナリプリラートの如き他の眼科医薬との組
み合わせから成る眼科処方に関する。
【００１２】又、本発明は、高眼圧及びそれに関連する
緑内障の治療を必要とする患者への本発明の新規な化合
物の局部的眼球投与から成る、高眼圧及びそれに関連す
る緑内障の治療法に関する。
緑内障の治療を必要とする患者への本発明の新規な化合
物の局部的眼球投与から成る、高眼圧及びそれに関連す
る緑内障の治療法に関する。
【００１３】本発明の新規な化合物は、シス配置を有す
る、構造式
る、構造式
【００１４】
【化３】 で表される化合物、その鏡像異性体及びそれらの混合
物、又は眼科学的に許容し得るその塩である［ここで、 Ｒ1 は、１）Ｈ； ２）Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル又は、Ｆ、Ｏ
Ｈ、Ｃ1-5 アルキルＳ（Ｏ）m 又はＣ1-5 アルキル−Ｏ
−で置換されたＣ1-6 アルキル； ３）アリール基又はアラルキル基（ここでアリール基は
必要に応じてＣ1-3 -アルキル、ハロゲン、ＣＦ3 、Ｏ
Ｈ又は、Ｃ1-3 アルコキシによって置換される）；を表
し、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は独立にＨ又は低
級のアルキル基、好ましくはＣ1-4 アルキルを表すか又
は、Ｒ2 及びＲ3 は一緒になってＯを表し、Ｒ4 は、
１）Ｈ、低級のアルキル基、好ましくはＣ1-6 アルキル ２）ａ）水酸基、 ｂ）Ｃ1-3 アルキル−Ｏ−、 ｃ）ヒドロキシＣ1-3 アルキル−Ｏ−、 ｄ）Ｃ1-3 アルキル−Ｏ−Ｃ1-3 アルキル−Ｏ−、 ｅ）ヒドロキシＣ1-3 アルキル−Ｏ−Ｃ1-3 アルキル−
Ｏ−、 ｆ）Ｃ1-3 アルキルＮＨ−、 ｇ）ヒドロキシＣ1-3 アルキルＮＨ−、 ｈ）Ｃ1-3 アルキル−Ｏ−Ｃ1-3 アルキルＮＨ−、 ｉ）ヒドロキシＣ1-3 アルキル−Ｏ−Ｃ1-3 アルキルＮ
Ｈ−、 ｊ）Ｃ1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）m 、 ｋ）ヒドロキシＣ1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）m 、 ｌ）Ｃ1-3 アルキル−Ｏ−Ｃ1-3 アルキル−Ｓ
（Ｏ）m 、 ｍ）ヒドロキシＣ1-3 アルキル−Ｏ−Ｃ1-3 アルキル−
Ｓ（Ｏ）m 、 ｎ）Ｃ1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）m Ｃ1-3 アルキル−Ｏ
−、 ｏ）ヒドロキシＣ1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）m Ｃ1-3 アル
キル−Ｏ−、 ｐ）Ｃ1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）m Ｃ1-3 アルキル−Ｓ
（Ｏ）m 、 ｑ）ヒドロキシＣ1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）m Ｃ1-3 アル
キル−Ｓ（Ｏ）m 、 で置換されたＣ1-6 アルキル ３）Ｃ2-3 アルケニル基又はＣ2-6 アルケニロキシを表
し、ｍ及びｎは、独立に０、１又は２である］。
物、又は眼科学的に許容し得るその塩である［ここで、 Ｒ1 は、１）Ｈ； ２）Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル又は、Ｆ、Ｏ
Ｈ、Ｃ1-5 アルキルＳ（Ｏ）m 又はＣ1-5 アルキル−Ｏ
−で置換されたＣ1-6 アルキル； ３）アリール基又はアラルキル基（ここでアリール基は
必要に応じてＣ1-3 -アルキル、ハロゲン、ＣＦ3 、Ｏ
Ｈ又は、Ｃ1-3 アルコキシによって置換される）；を表
し、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は独立にＨ又は低
級のアルキル基、好ましくはＣ1-4 アルキルを表すか又
は、Ｒ2 及びＲ3 は一緒になってＯを表し、Ｒ4 は、
１）Ｈ、低級のアルキル基、好ましくはＣ1-6 アルキル ２）ａ）水酸基、 ｂ）Ｃ1-3 アルキル−Ｏ−、 ｃ）ヒドロキシＣ1-3 アルキル−Ｏ−、 ｄ）Ｃ1-3 アルキル−Ｏ−Ｃ1-3 アルキル−Ｏ−、 ｅ）ヒドロキシＣ1-3 アルキル−Ｏ−Ｃ1-3 アルキル−
Ｏ−、 ｆ）Ｃ1-3 アルキルＮＨ−、 ｇ）ヒドロキシＣ1-3 アルキルＮＨ−、 ｈ）Ｃ1-3 アルキル−Ｏ−Ｃ1-3 アルキルＮＨ−、 ｉ）ヒドロキシＣ1-3 アルキル−Ｏ−Ｃ1-3 アルキルＮ
Ｈ−、 ｊ）Ｃ1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）m 、 ｋ）ヒドロキシＣ1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）m 、 ｌ）Ｃ1-3 アルキル−Ｏ−Ｃ1-3 アルキル−Ｓ
（Ｏ）m 、 ｍ）ヒドロキシＣ1-3 アルキル−Ｏ−Ｃ1-3 アルキル−
Ｓ（Ｏ）m 、 ｎ）Ｃ1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）m Ｃ1-3 アルキル−Ｏ
−、 ｏ）ヒドロキシＣ1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）m Ｃ1-3 アル
キル−Ｏ−、 ｐ）Ｃ1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）m Ｃ1-3 アルキル−Ｓ
（Ｏ）m 、 ｑ）ヒドロキシＣ1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）m Ｃ1-3 アル
キル−Ｓ（Ｏ）m 、 で置換されたＣ1-6 アルキル ３）Ｃ2-3 アルケニル基又はＣ2-6 アルケニロキシを表
し、ｍ及びｎは、独立に０、１又は２である］。
【００１５】本発明の好ましい化合物は、Ｒ1 、Ｒ2 、
Ｒ3 、Ｒ5 及びＲ6 が、独立にＨ又はＣ1-6 アルキルで
あり、Ｒ4 が、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル又は、水酸基、アル
コキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシアルコ
キシ基、アルキルアミノ基、アルコキシアルキルアミノ
基、アルキル−Ｓ（Ｏ）m −、ヒドロキシＣ1-3 アルキ
ル−Ｓ（Ｏ）m −、Ｃ1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）m −Ｃ
1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）m −、Ｃ1-3 アルキル−Ｏ−Ｃ
1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）m −、Ｃ1-3 アルキル−Ｓ
（Ｏ）m −Ｃ1-3 アルキル−Ｏ−又はＣ2-6 アルケニル
又はＣ2-6 アルケニロキシで置換されたＣ1-6 アルキル
であり、ｍ及びｎが独立に０、１又は２である化合物で
ある。
Ｒ3 、Ｒ5 及びＲ6 が、独立にＨ又はＣ1-6 アルキルで
あり、Ｒ4 が、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル又は、水酸基、アル
コキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシアルコ
キシ基、アルキルアミノ基、アルコキシアルキルアミノ
基、アルキル−Ｓ（Ｏ）m −、ヒドロキシＣ1-3 アルキ
ル−Ｓ（Ｏ）m −、Ｃ1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）m −Ｃ
1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）m −、Ｃ1-3 アルキル−Ｏ−Ｃ
1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）m −、Ｃ1-3 アルキル−Ｓ
（Ｏ）m −Ｃ1-3 アルキル−Ｏ−又はＣ2-6 アルケニル
又はＣ2-6 アルケニロキシで置換されたＣ1-6 アルキル
であり、ｍ及びｎが独立に０、１又は２である化合物で
ある。
【００１６】最も好ましい化合物は、４−エチル−２−
［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−２，３，
４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノチエノ［３，２
−ｆ］−１，４−チアゼピン−７−スルホンアミド−
１，１−ジオキシド塩酸塩、５−（４−メトキシベンジ
ル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］−１，５−チ
アゾシン−８−スルホンアミド−１，１−ジオキシド、
５−（４−メトキシベンジル）−２−メトキシプロピル
−３．４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−２，６−メタ
ノチエノ［３，２−ｇ］−１，５−チアゾシン−８−ス
ルホンアミド−１，１−ジオキシド、２−メチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノチエ
ノ［３，２−ｇ］−１，５−チアゾシン−８−スルホン
アミド−１，１−ジオキシド塩酸塩、２−メトキシプロ
ピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−２，６−
メタノチエノ［３，２−ｇ］−１，５−チアゾシン、５
−イソブチル−４−オキソ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］−
１，５−チアゾシン−８−スルホンアミド、５−イソブ
チル−４−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］−１，５−チ
アゾシン−８−スルホンアミド−１，１−ジオキシド、
５−イソブチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−２，６−メタノチエノ−［３，２−ｇ］−１，５−チ
アゾシン−８−スルホンアミド−１，１−ジオキシド塩
酸塩、５−プロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］−１，５−
チアゾシン−８−スルホンアミド−１，１−ジオキシド
塩酸塩、２，５−メタノチエノ［３，２−ｆ］−１，４
−チアゼピン−７−スルホンアミド−４−プロピル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキシド塩
酸塩、及びシス（Ｓ，Ｓ）２，５−メタノチエノ［３，
２−ｆ］−１，４−チアゼピン−７−スルホンアミド−
４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−
ジオキシド塩酸塩である。
［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−２，３，
４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノチエノ［３，２
−ｆ］−１，４−チアゼピン−７−スルホンアミド−
１，１−ジオキシド塩酸塩、５−（４−メトキシベンジ
ル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］−１，５−チ
アゾシン−８−スルホンアミド−１，１−ジオキシド、
５−（４−メトキシベンジル）−２−メトキシプロピル
−３．４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−２，６−メタ
ノチエノ［３，２−ｇ］−１，５−チアゾシン−８−ス
ルホンアミド−１，１−ジオキシド、２−メチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノチエ
ノ［３，２−ｇ］−１，５−チアゾシン−８−スルホン
アミド−１，１−ジオキシド塩酸塩、２−メトキシプロ
ピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−２，６−
メタノチエノ［３，２−ｇ］−１，５−チアゾシン、５
−イソブチル−４−オキソ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］−
１，５−チアゾシン−８−スルホンアミド、５−イソブ
チル−４−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］−１，５−チ
アゾシン−８−スルホンアミド−１，１−ジオキシド、
５−イソブチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−２，６−メタノチエノ−［３，２−ｇ］−１，５−チ
アゾシン−８−スルホンアミド−１，１−ジオキシド塩
酸塩、５−プロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］−１，５−
チアゾシン−８−スルホンアミド−１，１−ジオキシド
塩酸塩、２，５−メタノチエノ［３，２−ｆ］−１，４
−チアゼピン−７−スルホンアミド−４−プロピル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキシド塩
酸塩、及びシス（Ｓ，Ｓ）２，５−メタノチエノ［３，
２−ｆ］−１，４−チアゼピン−７−スルホンアミド−
４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−
ジオキシド塩酸塩である。
【００１７】本発明の化合物は、不活性雰囲気下、例え
ば窒素雰囲気下で約−１００℃から約−５０℃の低温
で、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の如き極性溶
媒中で、一般式１で表される化合物をリチウムビス（ト
リアルキルシリル）アミド、好ましくはリチウムビス
（トリメチルシリル）アミドで約５分から約１時間処理
し、続いて温度を約５℃から約２５℃に上げて、沃化
Ｎ，Ｎ−ジアルキルメチルアンモニウム、好ましくは沃
化Ｎ，Ｎ−ジメチルメチルアンモニウムで処理すること
により調製することが出来る。
ば窒素雰囲気下で約−１００℃から約−５０℃の低温
で、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の如き極性溶
媒中で、一般式１で表される化合物をリチウムビス（ト
リアルキルシリル）アミド、好ましくはリチウムビス
（トリメチルシリル）アミドで約５分から約１時間処理
し、続いて温度を約５℃から約２５℃に上げて、沃化
Ｎ，Ｎ−ジアルキルメチルアンモニウム、好ましくは沃
化Ｎ，Ｎ−ジメチルメチルアンモニウムで処理すること
により調製することが出来る。
【００１８】
【化４】 一般式２で表される化合物を回収し、その沃化アルキ
ル、好ましくは沃化メチルとの混合物を、ほぼ常温で約
２時間撹拌し、例えばアセトニトリルの如き極性溶媒に
溶解し、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウン
デク−７−エンで処理して一般式３で表される生成物を
得る。
ル、好ましくは沃化メチルとの混合物を、ほぼ常温で約
２時間撹拌し、例えばアセトニトリルの如き極性溶媒に
溶解し、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウン
デク−７−エンで処理して一般式３で表される生成物を
得る。
【００１９】
【化５】 一般式３で表される化合物及び、例えばＴＨＦの如き極
性溶媒との混合物にメタンチオール酸ナトリウムを加え
る。約５分から約２時間後に溶媒を好ましくは真空下で
除去し、一般式４で表される化合物を得る。
性溶媒との混合物にメタンチオール酸ナトリウムを加え
る。約５分から約２時間後に溶媒を好ましくは真空下で
除去し、一般式４で表される化合物を得る。
【００２０】
【化６】 酸、好ましくはＨＣｌ、及び極性溶媒、例えばＴＨＦ、
に溶解した一般式４で表される化合物の溶液を約１０分
から約２時間加熱還流した後、溶媒を好ましくは減圧下
で除去し、一般式５で表される化合物を得る。
に溶解した一般式４で表される化合物の溶液を約１０分
から約２時間加熱還流した後、溶媒を好ましくは減圧下
で除去し、一般式５で表される化合物を得る。
【００２１】
【化７】 アルコール性溶媒、例えばエタノール、メタノール、Ｔ
ＨＦ又はジオキサンに溶解した一般式５で表される化合
物の溶液に、水素化硼素ナトリウムを加え、その結果で
きた混合物を約５分から約２時間撹拌する。この反応混
合物を約１５℃から約−１０℃の温度に冷却した後、鉱
酸、好ましくはＨＣｌを加え過剰の水素化硼素ナトリウ
ムを破壊し、アルコールを好ましくは減圧下で除去し、
一般式６で表される化合物を得る。
ＨＦ又はジオキサンに溶解した一般式５で表される化合
物の溶液に、水素化硼素ナトリウムを加え、その結果で
きた混合物を約５分から約２時間撹拌する。この反応混
合物を約１５℃から約−１０℃の温度に冷却した後、鉱
酸、好ましくはＨＣｌを加え過剰の水素化硼素ナトリウ
ムを破壊し、アルコールを好ましくは減圧下で除去し、
一般式６で表される化合物を得る。
【００２２】
【化８】 例えばＴＨＦの如き極性溶媒に溶解した一般式６で表さ
れる化合物及び無水メタンスルホン溶液に撹拌しなが
ら、第三アミン、例えばトリアルキルアミン、好ましく
はトリエチルアミンを加える。ほぼ常温で約１時間後、
揮発物を好ましくは減圧下で除去し、一般式７で表され
る化合物を得る。
れる化合物及び無水メタンスルホン溶液に撹拌しなが
ら、第三アミン、例えばトリアルキルアミン、好ましく
はトリエチルアミンを加える。ほぼ常温で約１時間後、
揮発物を好ましくは減圧下で除去し、一般式７で表され
る化合物を得る。
【００２３】
【化９】 ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した、アジ化
ナトリウム及び一般式７で表される化合物の混合液を、
ほぼ常温で約１０時間から約３０時間撹拌し、一般式８
で表される生成物を得る。
ナトリウム及び一般式７で表される化合物の混合液を、
ほぼ常温で約１０時間から約３０時間撹拌し、一般式８
で表される生成物を得る。
【００２４】
【化１０】 極性溶媒、例えばＴＨＦに溶解した、一般式８で表され
る化合物及びトリフェニルホスフィンの混合液をほぼ常
温で約２０分から約５時間撹拌する。一般式Ｒ1ＣＨＯ
で表されるアルデヒド（ここでＲ1 は先に定義したもの
と同じ意味である）を加え、更に約１０時間から約３０
時間撹拌を続ける。得られた溶液を、アルコール、好ま
しくはエタノールに懸濁した水素化硼素ナトリウム懸濁
液に約１５℃から約−１５℃の低温で加え、約１０分か
ら約３時間撹拌する。鉱酸、例えばＨＣｌの添加によっ
て過剰の水素化硼素ナトリウムを破壊し、一般式９で表
される化合物を得る。、Ｒ7 がＨ以外のものである一般
式９で表される化合物を調製するためには、前述の工程
で生じたアミンに、トリエチルアミンの如き第三アミン
又はピリジンを加え、続けて一般式Ｒ1 ＣＨＸＲ7 で表される化合物（ここで、Ｒ1 及びＲ7 は、先に定義
したものと同じ意味であり、Ｘはハロゲンである）を加
え続けて約１０時間から約３０時間撹拌する。しかる
後、この反応混合液を、ＮａＨＣＯ3 及び水性水酸化物
の如き塩基性溶液に加え、続いてジエチルエーテル、酢
酸エチル、塩化メチレン又はクロロホルムの如き有機溶
媒を用いて抽出する。
る化合物及びトリフェニルホスフィンの混合液をほぼ常
温で約２０分から約５時間撹拌する。一般式Ｒ1ＣＨＯ
で表されるアルデヒド（ここでＲ1 は先に定義したもの
と同じ意味である）を加え、更に約１０時間から約３０
時間撹拌を続ける。得られた溶液を、アルコール、好ま
しくはエタノールに懸濁した水素化硼素ナトリウム懸濁
液に約１５℃から約−１５℃の低温で加え、約１０分か
ら約３時間撹拌する。鉱酸、例えばＨＣｌの添加によっ
て過剰の水素化硼素ナトリウムを破壊し、一般式９で表
される化合物を得る。、Ｒ7 がＨ以外のものである一般
式９で表される化合物を調製するためには、前述の工程
で生じたアミンに、トリエチルアミンの如き第三アミン
又はピリジンを加え、続けて一般式Ｒ1 ＣＨＸＲ7 で表される化合物（ここで、Ｒ1 及びＲ7 は、先に定義
したものと同じ意味であり、Ｘはハロゲンである）を加
え続けて約１０時間から約３０時間撹拌する。しかる
後、この反応混合液を、ＮａＨＣＯ3 及び水性水酸化物
の如き塩基性溶液に加え、続いてジエチルエーテル、酢
酸エチル、塩化メチレン又はクロロホルムの如き有機溶
媒を用いて抽出する。
【００２５】
【化１１】 例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ又はＮＨ4 ＯＨの如
き水性アルカリ及びＴＨＦに溶解した一般式９で表され
る化合物の溶液を約０．５時間から約５時間加熱還流し
て一般式１０で表される化合物を得た。
き水性アルカリ及びＴＨＦに溶解した一般式９で表され
る化合物の溶液を約０．５時間から約５時間加熱還流し
て一般式１０で表される化合物を得た。
【００２６】
【化１２】 例えばヘキサンの如き非極性溶媒又は、例えばＴＨＦの
如き極性溶媒に溶解したリチウムビス（トリアルキルシ
リル）アミド、好ましくはリチウムビス（トリメチルシ
リル）アミド溶液を、一般式１０で表される化合物及
び、一般式Ｒ4 Ｘで表される化合物（ここでＸはハロゲ
ン、好ましくは臭素であり、Ｒ4 は先に定義したものと
同じ意味である）の溶液に撹拌しながら加える。一般式
Ｒ4 Ｘで表される化合物の代表例としては、臭化メチ
ル、臭化メトキシプロピル、臭化メチルチオエチル、臭
化２−（２−メトキシエトキシ）エチル又は臭化２−
（２−メチルチオエチルチオ）エチルがあり、それを例
えばＴＨＦの如き極性溶媒に溶解し、低温、代表的には
約−０℃から約−１００℃で、好ましくは約−７８℃で
反応させ、一般式１１で表される化合物を得る。Ｒ4 が
硫黄原子を含有する場合には、対応するスルホキシド又
はスルホン類似体を、例えば、一般式１７で表される化
合物及び一般式１９で表される化合物の調製で説明した
方法の如き通常の酸化手法により調製することが出来
る。
如き極性溶媒に溶解したリチウムビス（トリアルキルシ
リル）アミド、好ましくはリチウムビス（トリメチルシ
リル）アミド溶液を、一般式１０で表される化合物及
び、一般式Ｒ4 Ｘで表される化合物（ここでＸはハロゲ
ン、好ましくは臭素であり、Ｒ4 は先に定義したものと
同じ意味である）の溶液に撹拌しながら加える。一般式
Ｒ4 Ｘで表される化合物の代表例としては、臭化メチ
ル、臭化メトキシプロピル、臭化メチルチオエチル、臭
化２−（２−メトキシエトキシ）エチル又は臭化２−
（２−メチルチオエチルチオ）エチルがあり、それを例
えばＴＨＦの如き極性溶媒に溶解し、低温、代表的には
約−０℃から約−１００℃で、好ましくは約−７８℃で
反応させ、一般式１１で表される化合物を得る。Ｒ4 が
硫黄原子を含有する場合には、対応するスルホキシド又
はスルホン類似体を、例えば、一般式１７で表される化
合物及び一般式１９で表される化合物の調製で説明した
方法の如き通常の酸化手法により調製することが出来
る。
【００２７】
【化１３】 例えばヘキサンの如き非極性溶媒に溶解したアルキルリ
チウム、好ましくはブチルリチウムの溶液を、例えばＴ
ＨＦの如き極性溶媒に溶解した一般式１１で表される化
合物の溶液に、低温、代表的には約−５０℃から約−１
００℃で、好ましくは約−７８℃で加える。この温度を
維持したまま、約１０分から約２時間後、この混合液を
撹拌しながらその表面にＳＯ2 を約１分から約１０分間
導入する。この溶媒を減圧下で除去し、その残渣をアル
カリ金属溶液、好ましくは酢酸ナトリウム水和物溶液に
溶解し、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を加え、
その結果できた反応混合液をほぼ常温で約３時間から約
１５時間撹拌する。しかる後、アルカリ、好ましくはＮ
Ｈ4 ＯＨの添加によって、この混合液を約ｐＨ７．５に
調整し、一般式１２で表される化合物を得る。
チウム、好ましくはブチルリチウムの溶液を、例えばＴ
ＨＦの如き極性溶媒に溶解した一般式１１で表される化
合物の溶液に、低温、代表的には約−５０℃から約−１
００℃で、好ましくは約−７８℃で加える。この温度を
維持したまま、約１０分から約２時間後、この混合液を
撹拌しながらその表面にＳＯ2 を約１分から約１０分間
導入する。この溶媒を減圧下で除去し、その残渣をアル
カリ金属溶液、好ましくは酢酸ナトリウム水和物溶液に
溶解し、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を加え、
その結果できた反応混合液をほぼ常温で約３時間から約
１５時間撹拌する。しかる後、アルカリ、好ましくはＮ
Ｈ4 ＯＨの添加によって、この混合液を約ｐＨ７．５に
調整し、一般式１２で表される化合物を得る。
【００２８】
【化１４】 又、別法としてＨ2 Ｏに溶解した、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、
ＮａＯＨ又はＮＨ4 ＯＨの如き塩基の存在下、一般式１
３で表される化合物（ここでＸはＣＨ3 Ｓ−、ＣＨ3 Ｏ
−、ＣＨ3 ＯＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−、 +Ｎ（ＣＨ3 ）3 又は
他の脱離基を表す）を、約５０℃から約１００℃に加熱
することによって一般式１４で表される化合物を調製す
ることが出来る。
ＮａＯＨ又はＮＨ4 ＯＨの如き塩基の存在下、一般式１
３で表される化合物（ここでＸはＣＨ3 Ｓ−、ＣＨ3 Ｏ
−、ＣＨ3 ＯＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−、 +Ｎ（ＣＨ3 ）3 又は
他の脱離基を表す）を、約５０℃から約１００℃に加熱
することによって一般式１４で表される化合物を調製す
ることが出来る。
【００２９】
【化１５】 本発明の化合物を調製する別の経路によれば、トルエ
ン、ベンゼン、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ3 又はＣＨ2 Ｃｌ2 の
如き不活性溶媒中で、トリアルキルアルミニウム、好ま
しくはトリメチルアルミニウムと一般式１５で表される
化合物（ここでｎは０、１又は２である）とを環化さ
せ、一般式１６で表される環式ラクタムが得られる。
ン、ベンゼン、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ3 又はＣＨ2 Ｃｌ2 の
如き不活性溶媒中で、トリアルキルアルミニウム、好ま
しくはトリメチルアルミニウムと一般式１５で表される
化合物（ここでｎは０、１又は２である）とを環化さ
せ、一般式１６で表される環式ラクタムが得られる。
【００３０】
【化１６】 ラクタム１６は、水性アルコール等に溶解した、Ｏｘｏ
ｎｅR 、、Ｈ2 Ｏ2 、ｍ−クロロ過安息香酸の如き一般
的酸化剤を用いて酸化させることが出来、１，１−二酸
化物誘導体を得、続いて、例えばＴＨＦ、Ｅｔ2 Ｏ、Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 等の如き不活性溶媒に溶解したボラン−硫化
ジメチルでラクタムを還元し、環式アミン１７を得る。
あるいは、例えばＮａＩＯ4 でラクタム１６を制御下で
酸化し、続いてラクタム部分を還元することによって、
対応するスルホキシド誘導体１９を得る。
ｎｅR 、、Ｈ2 Ｏ2 、ｍ−クロロ過安息香酸の如き一般
的酸化剤を用いて酸化させることが出来、１，１−二酸
化物誘導体を得、続いて、例えばＴＨＦ、Ｅｔ2 Ｏ、Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 等の如き不活性溶媒に溶解したボラン−硫化
ジメチルでラクタムを還元し、環式アミン１７を得る。
あるいは、例えばＮａＩＯ4 でラクタム１６を制御下で
酸化し、続いてラクタム部分を還元することによって、
対応するスルホキシド誘導体１９を得る。
【００３１】
【化１７】 ヘキサン又はＴＨＦの如き不活性溶媒に溶解した、リチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミドの如きリチウムビ
ス（トリアルキルシリル）アミドを用いて、約−１００
℃から約−５０℃の温度で、化合物１７のアルキル化に
よって、一般式１８で表される化合物を得ることが出来
る。沃化メチル、沃化エチルの如きアルキルハロゲン化
物、塩化ベンジル又は、メトキシエトキシトリフルオロ
メタンスルホン酸塩の如きスルホン酸塩等をアルキル化
剤として用いることが出来る。しかる後、アルキルリチ
ウム処理及び引き続くＳＯ2 及びヒドロキシルアミン−
Ｏ−スルホン酸を用いた処理の如き前述の方法を用い
て、２−スルホンアミド基の導入を成し遂げ、一般式１
８で表される化合物を得る。硝酸セリウムアンモニウム
又は種々の他の試薬を用いて既知の方法で、ｐ−メトキ
シベンジル保護基を取り除くことが出来、Ｒ1 ＝Ｈであ
る化合物を生成する。本質的に同じ手法ではあるが、一
般式１７で表される化合物を、一般式１６で表される化
合物又は一般式１９で表される化合物のいずれかと置き
換えて用い、一般式２０及び一般式２１で表される対応
するスルホンアミド類を得る。
ウムビス（トリメチルシリル）アミドの如きリチウムビ
ス（トリアルキルシリル）アミドを用いて、約−１００
℃から約−５０℃の温度で、化合物１７のアルキル化に
よって、一般式１８で表される化合物を得ることが出来
る。沃化メチル、沃化エチルの如きアルキルハロゲン化
物、塩化ベンジル又は、メトキシエトキシトリフルオロ
メタンスルホン酸塩の如きスルホン酸塩等をアルキル化
剤として用いることが出来る。しかる後、アルキルリチ
ウム処理及び引き続くＳＯ2 及びヒドロキシルアミン−
Ｏ−スルホン酸を用いた処理の如き前述の方法を用い
て、２−スルホンアミド基の導入を成し遂げ、一般式１
８で表される化合物を得る。硝酸セリウムアンモニウム
又は種々の他の試薬を用いて既知の方法で、ｐ−メトキ
シベンジル保護基を取り除くことが出来、Ｒ1 ＝Ｈであ
る化合物を生成する。本質的に同じ手法ではあるが、一
般式１７で表される化合物を、一般式１６で表される化
合物又は一般式１９で表される化合物のいずれかと置き
換えて用い、一般式２０及び一般式２１で表される対応
するスルホンアミド類を得る。
【００３２】
【化１８】
【００３３】
【作用】本発明の新規な医薬配合組成物は、経口投与に
は錠剤、カプセル等、経鼻投与には代表的にスプレーの
形態で、注射では滅菌した注入可能液の形態で、又は代
表的眼球投与では溶液、懸濁液、軟膏、固形の水溶性高
分子挿入物又は、ゲルの形態で供することができる。
は錠剤、カプセル等、経鼻投与には代表的にスプレーの
形態で、注射では滅菌した注入可能液の形態で、又は代
表的眼球投与では溶液、懸濁液、軟膏、固形の水溶性高
分子挿入物又は、ゲルの形態で供することができる。
【００３４】本発明は、特に、緑内障及び他の高眼圧の
段階の治療のための、局部的眼球投与に用いる配合組成
物に関し、約０．１重量％から約１５重量％の薬剤、代
表的には約０．５重量％から２重量％の薬剤、及び当業
者に周知の担体及び賦形剤から成る残存部を含有する配
合組成物に関する。
段階の治療のための、局部的眼球投与に用いる配合組成
物に関し、約０．１重量％から約１５重量％の薬剤、代
表的には約０．５重量％から２重量％の薬剤、及び当業
者に周知の担体及び賦形剤から成る残存部を含有する配
合組成物に関する。
【００３５】新規な局部的眼球処方に於ける医薬は、本
発明の新規な化合物１種類単独で、又はチモロールマレ
イン酸塩の如き抗β−アドレナリン薬又は、ピロカルピ
ンの如き副交感神経様作用薬との組合わせのいずれかか
ら成る。この２種類の活性化剤のかかる組み合わせは、
ほぼ薬理学的に同量存在する。
発明の新規な化合物１種類単独で、又はチモロールマレ
イン酸塩の如き抗β−アドレナリン薬又は、ピロカルピ
ンの如き副交感神経様作用薬との組合わせのいずれかか
ら成る。この２種類の活性化剤のかかる組み合わせは、
ほぼ薬理学的に同量存在する。
【００３６】本発明の新規な治療法は、本発明の新規な
化合物又はその調剤配合組成物の投与による、高眼内圧
の治療から成る。その主眼点は、かかる化合物を１日当
り約０．１ｍｇから約２５ｍｇ、代表的には約０．２ｍ
ｇから約１０ｍｇを、１日当り１回又は２ないし４回に
分けて局部的に眼球投与することによる治療である。
化合物又はその調剤配合組成物の投与による、高眼内圧
の治療から成る。その主眼点は、かかる化合物を１日当
り約０．１ｍｇから約２５ｍｇ、代表的には約０．２ｍ
ｇから約１０ｍｇを、１日当り１回又は２ないし４回に
分けて局部的に眼球投与することによる治療である。
【００３７】
【実施例】以下に本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれによって制限されるものではない。
るが、本発明はこれによって制限されるものではない。
【００３８】実施例１ ４−エチル−２−［２−（２−メトキシエトキシ）エチ
ル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ
チエノ［３，２−ｆ］−１，４−チアゼピン−７−スル
ホンアミド−１，１−ジオキシド塩酸塩の調製 工程Ａ ：６−ジメチルアミノメチル−５，６−ジヒドロ
−７，７−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］−チ
オピラン−４−オン，エチレンケタール
ル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ
チエノ［３，２−ｆ］−１，４−チアゼピン−７−スル
ホンアミド−１，１−ジオキシド塩酸塩の調製 工程Ａ ：６−ジメチルアミノメチル−５，６−ジヒドロ
−７，７−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］−チ
オピラン−４−オン，エチレンケタール
【００３９】
【化１９】 乾性ＴＨＦ（２５０ｍｌ）に溶解した５，６−ジヒドロ
−７，７−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］−チ
オピラン−４−オン，エチレンケタール（１２ｇ，４９
ｍモル）の溶液に、ヘキサンに溶解したリチウムビス
（トリメチルシリル）アミド溶液（１００ｍｌ，１Ｍ，
１００ｍモル）を−７８℃、窒素雰囲気下で、撹拌しな
がら５〜１０分間に亘って加えた。−７８℃で０．５時
間後、沃化Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウム（１
０ｇ，５４ｍモル）を加え、この反応混合液を１０℃ま
で温めた。この反応混合液を１０％塩化アンモニウム溶
液（５００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍ
ｌ）で抽出した。この３回分の有機抽出物を合わせて、
水（２×１００ｍｌ）、食塩水（２×１５０ｍｌ）で洗
浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水した。これを濾過し溶媒を蒸
発させ、１０ｇの粗固形物を得た。１−クロロブタンを
用いた混練により固形物７．５ｇを得、これを直接次の
工程に用いた。
−７，７−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］−チ
オピラン−４−オン，エチレンケタール（１２ｇ，４９
ｍモル）の溶液に、ヘキサンに溶解したリチウムビス
（トリメチルシリル）アミド溶液（１００ｍｌ，１Ｍ，
１００ｍモル）を−７８℃、窒素雰囲気下で、撹拌しな
がら５〜１０分間に亘って加えた。−７８℃で０．５時
間後、沃化Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウム（１
０ｇ，５４ｍモル）を加え、この反応混合液を１０℃ま
で温めた。この反応混合液を１０％塩化アンモニウム溶
液（５００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍ
ｌ）で抽出した。この３回分の有機抽出物を合わせて、
水（２×１００ｍｌ）、食塩水（２×１５０ｍｌ）で洗
浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水した。これを濾過し溶媒を蒸
発させ、１０ｇの粗固形物を得た。１−クロロブタンを
用いた混練により固形物７．５ｇを得、これを直接次の
工程に用いた。
【００４０】工程Ｂ：６−メチレン−５，６−ジヒドロ
−７，７−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］−チ
オピラン−４−オン，エチレンケタール
−７，７−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］−チ
オピラン−４−オン，エチレンケタール
【００４１】
【化２０】 ＴＨＦ（２５０ｍｌ）に溶解させた沃化メチル（３０ｍ
ｌ）及び、工程Ａで得た生成物（１５ｇ，４９ｍモル）
の混合液を常温で２４時間撹拌した。この反応混合液を
エーテルで希釈し、濾過した。この濾過した固形分をア
セトニトリル（２００ｍｌ）に溶解し、１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（７．５
ｇ，４９ｍモル）で処理した。およそ２時間撹拌した
後、溶媒を減圧下で除去し、残存物を水層と酢酸エチル
層に分配した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4 で脱水した。これを濾過し溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、９．２ｇの粗固形物を得た。これを直接次の工程に
用いた。
ｌ）及び、工程Ａで得た生成物（１５ｇ，４９ｍモル）
の混合液を常温で２４時間撹拌した。この反応混合液を
エーテルで希釈し、濾過した。この濾過した固形分をア
セトニトリル（２００ｍｌ）に溶解し、１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（７．５
ｇ，４９ｍモル）で処理した。およそ２時間撹拌した
後、溶媒を減圧下で除去し、残存物を水層と酢酸エチル
層に分配した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4 で脱水した。これを濾過し溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、９．２ｇの粗固形物を得た。これを直接次の工程に
用いた。
【００４２】工程Ｃ：５，６−ジヒドロ−７，７−ジオ
キソ−６−メチル（チオメチル）−４Ｈ−チエノ［２，
３−ｂ］−チオピラン−４−オン，エチレンケタール
キソ−６−メチル（チオメチル）−４Ｈ−チエノ［２，
３−ｂ］−チオピラン−４−オン，エチレンケタール
【００４３】
【化２１】 工程Ｂで得た生成物（９．１５ｇ，３５ｍモル）及びＴ
ＨＦ（２００ｍｌ）の混合物に、撹拌しながらメタンチ
オール酸ナトリウム（２．５ｇ）を加えた。
ＨＦ（２００ｍｌ）の混合物に、撹拌しながらメタンチ
オール酸ナトリウム（２．５ｇ）を加えた。
【００４４】０．５時間後、溶媒を真空で除去し、残存
物を水層と酢酸エチル層に分配した。有機層を水及び食
塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水した。これを濾過し溶
媒を蒸発させ、９．５ｇの黄色固形物を得た。これを直
接次の工程に用いた。
物を水層と酢酸エチル層に分配した。有機層を水及び食
塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水した。これを濾過し溶
媒を蒸発させ、９．５ｇの黄色固形物を得た。これを直
接次の工程に用いた。
【００４５】工程Ｄ：５，６−ジヒドロ−７，７−ジオ
キソ−６−メチル（チオメチル）−４Ｈ−チエノ［２，
３−ｂ］−チオピラン−４−オン
キソ−６−メチル（チオメチル）−４Ｈ−チエノ［２，
３−ｂ］−チオピラン−４−オン
【００４６】
【化２２】 ６Ｎの塩酸（２００ｍｌ）及びＴＨＦ（２００ｍｌ）に
溶解させた工程Ｃで得た生成物の溶液（９．５ｇ，３１
ｍモル）を還流で約０．５時間加熱した。ＴＨＦを減圧
下で除去し、残存物を濾過して、その固形物を中性にな
るまで水で洗浄した。この湿った固形物を直接次の工程
に用いた。
溶解させた工程Ｃで得た生成物の溶液（９．５ｇ，３１
ｍモル）を還流で約０．５時間加熱した。ＴＨＦを減圧
下で除去し、残存物を濾過して、その固形物を中性にな
るまで水で洗浄した。この湿った固形物を直接次の工程
に用いた。
【００４７】工程Ｅ：５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−６−メチル（チオメチル）−４Ｈ−チエノ［２，３
−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシド
シ−６−メチル（チオメチル）−４Ｈ−チエノ［２，３
−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシド
【００４８】
【化２３】 エタノール（１５０ｍｌ）に溶解させた、工程Ｄで得た
生成物の溶液（８．５ｇ，３１ｍモル）に、水素化硼素
ナトリウム（０．６０ｇ，１５．５ｍモル）を加え、そ
の結果できた混合物を０．５時間撹拌した。反応混合液
を０〜５℃に冷却した後、６Ｎの塩酸の添加により過剰
の水素化硼素ナトリウムを破壊した。エタノールを減圧
下で除去し、残存物を水（１５０ｍｌ）で処理して酢酸
エチルで抽出した（３×２００ｍｌ）。この３回分の抽
出物を合わせて、食塩水で洗浄しＭｇＳＯ4 で脱水し
た。これを濾過し溶媒を蒸発させ、７．８ｇの油状物質
を得、これを直接次の工程に用いた。
生成物の溶液（８．５ｇ，３１ｍモル）に、水素化硼素
ナトリウム（０．６０ｇ，１５．５ｍモル）を加え、そ
の結果できた混合物を０．５時間撹拌した。反応混合液
を０〜５℃に冷却した後、６Ｎの塩酸の添加により過剰
の水素化硼素ナトリウムを破壊した。エタノールを減圧
下で除去し、残存物を水（１５０ｍｌ）で処理して酢酸
エチルで抽出した（３×２００ｍｌ）。この３回分の抽
出物を合わせて、食塩水で洗浄しＭｇＳＯ4 で脱水し
た。これを濾過し溶媒を蒸発させ、７．８ｇの油状物質
を得、これを直接次の工程に用いた。
【００４９】工程Ｆ：５，６−ジヒドロ−４−メタンス
ルホニロキシ−６−メチル（チオメチル）−４Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシド
ルホニロキシ−６−メチル（チオメチル）−４Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシド
【００５０】
【化２４】 ＴＨＦ（４００ｍｌ）に溶解させた、工程Ｅで得た生成
物（７．３ｇ，２８ｍモル）及び無水メタンスルホン酸
（５．７６ｇ，３３ｍモル）の溶液に、撹拌しながらト
リエチルアミン（１１．５ｍｌ，８３ｍモル）を加え
た。常温で１時間後、揮発物を減圧下で除去した。残存
物を水層と酢酸エチル層に分配した。酢酸エチル層を水
及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水した。これを濾
過し溶媒を蒸発させ、１０ｇの油状物質を得、これを直
接次の工程に用いた。
物（７．３ｇ，２８ｍモル）及び無水メタンスルホン酸
（５．７６ｇ，３３ｍモル）の溶液に、撹拌しながらト
リエチルアミン（１１．５ｍｌ，８３ｍモル）を加え
た。常温で１時間後、揮発物を減圧下で除去した。残存
物を水層と酢酸エチル層に分配した。酢酸エチル層を水
及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水した。これを濾
過し溶媒を蒸発させ、１０ｇの油状物質を得、これを直
接次の工程に用いた。
【００５１】工程Ｇ：４−アジド−５，６−ジヒドロ−
６−メチル（チオメチル）−４Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシド
６−メチル（チオメチル）−４Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシド
【００５２】
【化２５】 ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）に溶解させた、アジ化ナトリウ
ム（２．５ｇ，３８ｍモル）及び工程Ｆで得た生成物
（１０ｇ，３２ｍモル）の混合液を常温で２４時間撹拌
した。この反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱
水した。これを濾過し溶媒を減圧下で蒸発させ、７．８
ｇの粗固形物を得た。１−クロロブタンを用いた混練に
より５．８ｇの乾燥固形物を得、これを直接次の工程に
用いた。
ム（２．５ｇ，３８ｍモル）及び工程Ｆで得た生成物
（１０ｇ，３２ｍモル）の混合液を常温で２４時間撹拌
した。この反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱
水した。これを濾過し溶媒を減圧下で蒸発させ、７．８
ｇの粗固形物を得た。１−クロロブタンを用いた混練に
より５．８ｇの乾燥固形物を得、これを直接次の工程に
用いた。
【００５３】工程Ｈ：５，６−ジヒドロ−４−エチルア
ミノ−６−メチル（チオメチル）−４Ｈ−チエノ［２，
３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシド
ミノ−６−メチル（チオメチル）−４Ｈ−チエノ［２，
３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシド
【００５４】
【化２６】 ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解させた、トリフェニルホスフ
ィン（２．４５ｇ，９．４ｍモル）及び工程Ｇで得た生
成物（２．３８ｇ，７．８ｍモル）の混合液を常温で２
時間撹拌した。この反応混合液にアセトアルデヒド（７
ｍｌ）を加え２４時間撹拌を続けた。その結果できた溶
液を、エタノール（３００ｍｌ）に懸濁した水素化硼素
ナトリウム（２．９６ｇ，７８ｍモル）の懸濁液に加
え、０℃で０．５時間撹拌後、過剰の水素化硼素ナトリ
ウムを６Ｎの塩酸の添加によって破壊した。減圧下で揮
発物を除去した残存物を水層及び酢酸エチル層に分配し
た。この酸性水性相を水酸化アンモニウムで中性にし、
酢酸エチルで抽出した。中性水性相から得た抽出物を食
塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水した。これを濾過し
溶媒を蒸発させて乾燥し、２．７ｇの粗生成物を得た。
エーテル抽出及び蒸発により２．１ｇの物質を得、これ
を直接次の工程に用いた。
ィン（２．４５ｇ，９．４ｍモル）及び工程Ｇで得た生
成物（２．３８ｇ，７．８ｍモル）の混合液を常温で２
時間撹拌した。この反応混合液にアセトアルデヒド（７
ｍｌ）を加え２４時間撹拌を続けた。その結果できた溶
液を、エタノール（３００ｍｌ）に懸濁した水素化硼素
ナトリウム（２．９６ｇ，７８ｍモル）の懸濁液に加
え、０℃で０．５時間撹拌後、過剰の水素化硼素ナトリ
ウムを６Ｎの塩酸の添加によって破壊した。減圧下で揮
発物を除去した残存物を水層及び酢酸エチル層に分配し
た。この酸性水性相を水酸化アンモニウムで中性にし、
酢酸エチルで抽出した。中性水性相から得た抽出物を食
塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水した。これを濾過し
溶媒を蒸発させて乾燥し、２．７ｇの粗生成物を得た。
エーテル抽出及び蒸発により２．１ｇの物質を得、これ
を直接次の工程に用いた。
【００５５】工程Ｉ：４−エチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−２，５−メタノチエノ［３，２−ｆ］−
１，４−チアゼピン−１，１−ジオキシド
トラヒドロ−２，５−メタノチエノ［３，２−ｆ］−
１，４−チアゼピン−１，１−ジオキシド
【００５６】
【化２７】 ５％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）及びＴＨＦ
（２００ｍｌ）に溶解させた、工程Ｈで得た生成物（３
ｇ，１０ｍモル）の溶液を還流で２時間加熱した。この
反応混合液を冷却し食塩水（１００ｍｌ）で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。この有機抽出物を食塩水で洗浄
し、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水した。これを濾過し溶媒を減圧
下で蒸発させ、２．４７ｇの徐々に固形化する油状物質
を得た。この物質を直接次の工程に用いた。
（２００ｍｌ）に溶解させた、工程Ｈで得た生成物（３
ｇ，１０ｍモル）の溶液を還流で２時間加熱した。この
反応混合液を冷却し食塩水（１００ｍｌ）で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。この有機抽出物を食塩水で洗浄
し、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水した。これを濾過し溶媒を減圧
下で蒸発させ、２．４７ｇの徐々に固形化する油状物質
を得た。この物質を直接次の工程に用いた。
【００５７】工程Ｊ：４−エチル−２［２−（２−メト
キシエトキシ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２，５−メタノチエノ［３，２−ｆ］−１，４−チ
アゼピン−１，１−ジオキシド
キシエトキシ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２，５−メタノチエノ［３，２−ｆ］−１，４−チ
アゼピン−１，１−ジオキシド
【００５８】
【化２８】 ヘキサンに溶解させたリチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド（１２．８ｍｌ，１Ｍ，１２．８ｍモル）
を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させた、工程Ｉで得た生
成物（２．４ｇ，９．９ｍモル）及び臭化２−（２−メ
トキシエトキシ）エチルの溶液に、−７８℃で加えた。
この反応混合液を常温まで温め、食塩水で希釈し、酢酸
エチルで抽出した。この有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ
2 ＳＯ4 で脱水した。これを濾過し溶媒を蒸発させ、
１．４ｇの油状物質を得た、この物質を直接次の工程に
用いた。
ル）アミド（１２．８ｍｌ，１Ｍ，１２．８ｍモル）
を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させた、工程Ｉで得た生
成物（２．４ｇ，９．９ｍモル）及び臭化２−（２−メ
トキシエトキシ）エチルの溶液に、−７８℃で加えた。
この反応混合液を常温まで温め、食塩水で希釈し、酢酸
エチルで抽出した。この有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ
2 ＳＯ4 で脱水した。これを濾過し溶媒を蒸発させ、
１．４ｇの油状物質を得た、この物質を直接次の工程に
用いた。
【００５９】工程Ｋ：４−エチル−２［２−（２−メト
キシエトキシ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２，５−メタノチエノ［３，２−ｆ］−１，４−チ
アゼピン−７−スルホンアミド−１，１−ジオキシド塩
酸塩
キシエトキシ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２，５−メタノチエノ［３，２−ｆ］−１，４−チ
アゼピン−７−スルホンアミド−１，１−ジオキシド塩
酸塩
【００６０】
【化２９】 ヘキサンに溶解させたブチルリチウム溶液（２．７ｍ
ｌ，２．５Ｍ，６．７ｍモル）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）
に溶解させた、工程Ｊで得た生成物（１．１５ｇ，３．
３ｍモル）の溶液に、−７８℃で加えた。この温度を維
持したままで０．５時間後、この冷却混合液の表面に二
酸化硫黄を２分間導入した。溶媒を減圧下で除去し、水
（２０ｍｌ）に溶解した酢酸ナトリウム水和物の溶液
（０．９７ｇ，１０ｍモル）に残存物を溶解させた。ヒ
ドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１．１２ｇ，１０
ｍモル）を加え、その結果できた反応混合液を、常温で
７時間撹拌した。この混合液を、水酸化アンモニウムの
添加によってｐＨ７．５に調整した。酢酸エチルによる
粗生成物の抽出、クロマトグラフィーによる精製（シリ
カゲル、ＣＨＣｌ3 ：ＣＨ3 ＯＨ，９５：５）によっ
て、０．６０ｇのオフホワイトの固形物を得た。この物
質を、エタノール性塩化水素を用いて塩酸塩に変換させ
た。この固形物の、エーテル及び酢酸エチルを用いた混
練により、ｍｐ９３℃（泡状）の物質を得た。
ｌ，２．５Ｍ，６．７ｍモル）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）
に溶解させた、工程Ｊで得た生成物（１．１５ｇ，３．
３ｍモル）の溶液に、−７８℃で加えた。この温度を維
持したままで０．５時間後、この冷却混合液の表面に二
酸化硫黄を２分間導入した。溶媒を減圧下で除去し、水
（２０ｍｌ）に溶解した酢酸ナトリウム水和物の溶液
（０．９７ｇ，１０ｍモル）に残存物を溶解させた。ヒ
ドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１．１２ｇ，１０
ｍモル）を加え、その結果できた反応混合液を、常温で
７時間撹拌した。この混合液を、水酸化アンモニウムの
添加によってｐＨ７．５に調整した。酢酸エチルによる
粗生成物の抽出、クロマトグラフィーによる精製（シリ
カゲル、ＣＨＣｌ3 ：ＣＨ3 ＯＨ，９５：５）によっ
て、０．６０ｇのオフホワイトの固形物を得た。この物
質を、エタノール性塩化水素を用いて塩酸塩に変換させ
た。この固形物の、エーテル及び酢酸エチルを用いた混
練により、ｍｐ９３℃（泡状）の物質を得た。
【００６１】理論値：Ｃ15Ｈ24Ｎ2 Ｏ6 Ｓ3 ＋ＨＣｌ
（４６１．０４）：Ｃ，３９．０８；Ｈ，５．４７；
Ｎ，６．０８ 測定値：Ｃ，３９．１８；Ｈ，５．７１；Ｎ，５．８０実施例２ ５−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノチエノ
［３，２−ｇ］−１，５−チアゾシン−８−スルホンア
ミド−１，１−ジオキシドの調製
（４６１．０４）：Ｃ，３９．０８；Ｈ，５．４７；
Ｎ，６．０８ 測定値：Ｃ，３９．１８；Ｈ，５．７１；Ｎ，５．８０実施例２ ５−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノチエノ
［３，２−ｇ］−１，５−チアゾシン−８−スルホンア
ミド−１，１−ジオキシドの調製
【００６２】
【化３０】 工程Ａ：シスエチル−５，６−ジヒドロ−４−（４−メ
トキシベンジルアミノ）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
チオピラン−２−イルアセテートの調製
トキシベンジルアミノ）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
チオピラン−２−イルアセテートの調製
【００６３】
【化３１】 ＴＨＦ（１１０ｍｌ）及びトルエン（１１０ｍｌ）に溶
解したエチル−５，６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−
チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イルアセテート
（１０ｇ，３９ｍモル）の溶液に、０℃で、４−メトキ
シベンジルアミン（２５．５ｍｌ，２６．８ｇ，１９５
ｍモル）を加えた。この冷却溶液に四塩化チタニウム
（２．２ｍｌ，３．８ｇ，２０ｍモル）を加え、その結
果できた混合液を０．７５〜１時間撹拌した。この混合
液を、ＥｔＯＨ（９００ｍｌ）に懸濁した水素化硼素ナ
トリウムの懸濁液（４．５ｇ，１２０ｍモル）に冷却
（０℃）して撹拌しながら加えた。その結果できた混合
液を約１時間撹拌し、３Ｎの塩酸を用いてｐＨ１に酸性
化した。溶媒を真空で除去し、残存物を酢酸エチル及び
重炭酸ナトリウム溶液層に分配した。酢酸エチル層を取
りだし、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、蒸発させて、
標記化合物のシス異性体及びトランス異性体の混合物を
得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供
し、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を用いて溶出後、
溶媒の除去及び乾燥により、９．７ｇのシス異性体を得
た。
解したエチル−５，６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−
チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−イルアセテート
（１０ｇ，３９ｍモル）の溶液に、０℃で、４−メトキ
シベンジルアミン（２５．５ｍｌ，２６．８ｇ，１９５
ｍモル）を加えた。この冷却溶液に四塩化チタニウム
（２．２ｍｌ，３．８ｇ，２０ｍモル）を加え、その結
果できた混合液を０．７５〜１時間撹拌した。この混合
液を、ＥｔＯＨ（９００ｍｌ）に懸濁した水素化硼素ナ
トリウムの懸濁液（４．５ｇ，１２０ｍモル）に冷却
（０℃）して撹拌しながら加えた。その結果できた混合
液を約１時間撹拌し、３Ｎの塩酸を用いてｐＨ１に酸性
化した。溶媒を真空で除去し、残存物を酢酸エチル及び
重炭酸ナトリウム溶液層に分配した。酢酸エチル層を取
りだし、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、蒸発させて、
標記化合物のシス異性体及びトランス異性体の混合物を
得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供
し、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を用いて溶出後、
溶媒の除去及び乾燥により、９．７ｇのシス異性体を得
た。
【００６４】工程Ｂ：５−（４−メトキシベンジル）−
４−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
２，６−メタノ［３，２−ｇ］−１，５−チアゾシンの
調製
４−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
２，６−メタノ［３，２−ｇ］−１，５−チアゾシンの
調製
【００６５】
【化３２】 トルエンに溶解した（ＣＨ3 ）3 Ａｌの溶液（２３ｍ
ｌ，２Ｍ，４６ｍモル）を、トルエン（５７５ｍｌ）に
溶解した工程Ａで得た生成物の溶液（８．７ｇ，２３ｍ
モル）に０℃で加えた。この反応混合液を常温にした
後、還流で４時間加熱した。反応混合液を氷溶中で冷却
し、３Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で処理し、Ｈ2Ｏ（５００
ｍｌ）及び酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈した。これ
らの層を分離し、有機相をＨ2 Ｏ及び食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで脱水した。これを濾過し、溶媒を
減圧下で除去し、６．６ｇの粗生成物を得た。ヘキサン
／酢酸エチルによる再結晶により、ｍｐ１２３〜１２５
℃の物質を得た。
ｌ，２Ｍ，４６ｍモル）を、トルエン（５７５ｍｌ）に
溶解した工程Ａで得た生成物の溶液（８．７ｇ，２３ｍ
モル）に０℃で加えた。この反応混合液を常温にした
後、還流で４時間加熱した。反応混合液を氷溶中で冷却
し、３Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で処理し、Ｈ2Ｏ（５００
ｍｌ）及び酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈した。これ
らの層を分離し、有機相をＨ2 Ｏ及び食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで脱水した。これを濾過し、溶媒を
減圧下で除去し、６．６ｇの粗生成物を得た。ヘキサン
／酢酸エチルによる再結晶により、ｍｐ１２３〜１２５
℃の物質を得た。
【００６６】理論値：Ｃ17Ｈ17ＮＯ2 Ｓ2 （３３１．４
７）：Ｃ，６１．６０；Ｈ，５．１８；Ｎ，４．２３ 測定値：Ｃ，６１．７５；Ｈ，５．１５；Ｎ，４．４２工程Ｃ ：５−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノ
［３，２−ｇ］−１，５−チアゾシン−１，１−ジオキ
シドの調製
７）：Ｃ，６１．６０；Ｈ，５．１８；Ｎ，４．２３ 測定値：Ｃ，６１．７５；Ｈ，５．１５；Ｎ，４．４２工程Ｃ ：５−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノ
［３，２−ｇ］−１，５−チアゾシン−１，１−ジオキ
シドの調製
【００６７】
【化３３】 Ｈ2 Ｏ（１２．４ｍｌ）に溶解したＯｘｏｎｅR （０．
８３ｇ，１．３５ｍモル）の溶液を、ＣＨ3 ＯＨ（６．
２ｍｌ）に溶解した工程Ｂで得た生成物（０．１５ｇ，
４５ｍモル）の溶液に撹拌しながら加えた。２時間撹拌
後、この反応混合液を酢酸エチルで抽出した。この有機
層を１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。これを濾過し、溶
媒を除去し、０．１４ｇの粗生成物を得た。ヘキサン／
酢酸エチルによる２回の再結晶により、ｍｐ１９６〜１
９８℃の物質を得た。
８３ｇ，１．３５ｍモル）の溶液を、ＣＨ3 ＯＨ（６．
２ｍｌ）に溶解した工程Ｂで得た生成物（０．１５ｇ，
４５ｍモル）の溶液に撹拌しながら加えた。２時間撹拌
後、この反応混合液を酢酸エチルで抽出した。この有機
層を１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。これを濾過し、溶
媒を除去し、０．１４ｇの粗生成物を得た。ヘキサン／
酢酸エチルによる２回の再結晶により、ｍｐ１９６〜１
９８℃の物質を得た。
【００６８】理論値：Ｃ17Ｈ17ＮＯ4 Ｓ2 （３６３．４
７）：Ｃ，５６．１７；Ｈ，４．７２；Ｎ，３．８５測定値 ：Ｃ，５６．２４；Ｈ，４．６８；Ｎ，３．８５ 工程Ｄ：５−（４−メトキシベンジル）−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２−Ｈ−２，６−メタノ［３，２−
ｇ］−１，５−チアゾシン−１，１−ジオキシドの調製
７）：Ｃ，５６．１７；Ｈ，４．７２；Ｎ，３．８５測定値 ：Ｃ，５６．２４；Ｈ，４．６８；Ｎ，３．８５ 工程Ｄ：５−（４−メトキシベンジル）−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２−Ｈ−２，６−メタノ［３，２−
ｇ］−１，５−チアゾシン−１，１−ジオキシドの調製
【００６９】
【化３４】 ＴＨＦ（１１ｍｌ）に溶解した硫化ジメチル硼素（０．
８４ｍｌ，ＴＨＦ中で１０Ｍ，８．４ｍモル）及び工程
Ｃで得た生成物（１．０ｇ，２．８ｍモル）の溶液を還
流下で２時間加熱した。溶媒を除去し、残存物を６Ｎの
塩酸（８．５ｍｌ）と共に２０分間加熱し、アミン硼素
複合体を破壊した。この混合液を冷却し、重炭酸ナトリ
ウム水溶液で中性にし、酢酸エチルで抽出した。この有
機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧
下で蒸発させ、オフホワイトの泡状物質を得た。シリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーに供し、４０％酢酸
エチル／６０％ヘキサンを用いて溶出後、ｍｐ１６７〜
１６８℃の物質を得た。
８４ｍｌ，ＴＨＦ中で１０Ｍ，８．４ｍモル）及び工程
Ｃで得た生成物（１．０ｇ，２．８ｍモル）の溶液を還
流下で２時間加熱した。溶媒を除去し、残存物を６Ｎの
塩酸（８．５ｍｌ）と共に２０分間加熱し、アミン硼素
複合体を破壊した。この混合液を冷却し、重炭酸ナトリ
ウム水溶液で中性にし、酢酸エチルで抽出した。この有
機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧
下で蒸発させ、オフホワイトの泡状物質を得た。シリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーに供し、４０％酢酸
エチル／６０％ヘキサンを用いて溶出後、ｍｐ１６７〜
１６８℃の物質を得た。
【００７０】理論値：Ｃ17Ｈ19ＮＯ3 Ｓ2 （３４９．４
９）：Ｃ，５８．４２；Ｈ，５．４９；Ｎ，４．０１ 測定値：Ｃ，５８．４２；Ｈ，５．５３；Ｎ，４．０４工程Ｅ ：５−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノ
チエノ［３，２−ｇ］−１，５−チアゾシン−１，１−
ジオキシドの調製
９）：Ｃ，５８．４２；Ｈ，５．４９；Ｎ，４．０１ 測定値：Ｃ，５８．４２；Ｈ，５．５３；Ｎ，４．０４工程Ｅ ：５−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノ
チエノ［３，２−ｇ］−１，５−チアゾシン−１，１−
ジオキシドの調製
【００７１】
【化３５】 ヘキサンに溶解したリチウムビス（トリメチルシリル）
アミド溶液（２８ｍｌ，１Ｍ，２８ｍモル）を、−７８
℃で、ＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解した工程Ｄで得た生
成物（８．０ｇ，２３ｍモル）の溶液に撹拌しながら滴
下した。添加が完了してから、この温度で沃化メチル
（６．５ｇ，４６ｍモル）を加えた後、反応混合液を常
温まで温め、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残
存物をＨ2Ｏ（３００ｍｌ）中に溶解させ、酢酸エチル
で抽出した（３×３００ｍｌ）。この有機抽出物を合わ
せ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。
これを濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、続いて残存物
（８．４ｇ）のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、３０％酢酸エチル／７０％ヘキサン）により、白
色固形物６．５ｇを得、これを次の工程に直接用いた。
アミド溶液（２８ｍｌ，１Ｍ，２８ｍモル）を、−７８
℃で、ＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解した工程Ｄで得た生
成物（８．０ｇ，２３ｍモル）の溶液に撹拌しながら滴
下した。添加が完了してから、この温度で沃化メチル
（６．５ｇ，４６ｍモル）を加えた後、反応混合液を常
温まで温め、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残
存物をＨ2Ｏ（３００ｍｌ）中に溶解させ、酢酸エチル
で抽出した（３×３００ｍｌ）。この有機抽出物を合わ
せ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。
これを濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、続いて残存物
（８．４ｇ）のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、３０％酢酸エチル／７０％ヘキサン）により、白
色固形物６．５ｇを得、これを次の工程に直接用いた。
【００７２】1Ｈ- ｎｍｒ：（ＣＤＣｌ3 ）δ１．８１
（３Ｈ，Ｓ，２−ＣＨ3 ）；３．８１（３Ｈ，Ｓ，- Ｏ
ＣＨ3 ）。
（３Ｈ，Ｓ，２−ＣＨ3 ）；３．８１（３Ｈ，Ｓ，- Ｏ
ＣＨ3 ）。
【００７３】工程Ｆ：５−（４−メトキシベンジル）−
２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］−１，５−チアゾ
シン−８−スルホンアミド−１，１−ジオキシドの調製
２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］−１，５−チアゾ
シン−８−スルホンアミド−１，１−ジオキシドの調製
【００７４】
【化３６】 ヘキサンに溶解したブチルリチウム溶液（８．０ｍｌ，
２．５Ｍ，２０ｍモル）を、−７８℃で、ＴＨＦ（１４
５ｍｌ）に溶解した、工程Ｅで得た生成物（６．３ｇ，
１７ｍモル）の溶液に撹拌しながら加えた。この温度を
維持したまま２時間撹拌した後、撹拌を続けながら、反
応混合液の表面に二酸化硫黄を２０分間導入した。この
温度で反応混合液を更に０．２５時間撹拌し、常温まで
温めた。溶媒を減圧下で除去し、水（６２ｍｌ）に溶解
した酢酸ナトリウム三水和物（６．５ｇ，４８ｍモル）
溶液に、０℃でこの残存物を溶解させた。ヒドロキシル
アミン−Ｏ−スルホン酸（４．６ｇ，４１ｍモル）を加
え、この混合液を常温で一晩撹拌した。混合液を重炭酸
ナトリウムの飽和溶液（５０ｍｌ）で処理し、水（１５
００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この有機
抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し
た。これを濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、続いて残
存物の、酢酸エチル及びメタノールを用いた混練によ
り、白色固形物４．０ｇを得た。この混練に用いた溶媒
の蒸発により得た物質のフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、４０％酢酸エチル、６０％ヘキサン）に
より、更なる１．４ｇを得た。メタノール−酢酸エチル
−ヘキサンを用いた再結晶により、ｍｐ２５４〜２５６
℃の物質を得た。
２．５Ｍ，２０ｍモル）を、−７８℃で、ＴＨＦ（１４
５ｍｌ）に溶解した、工程Ｅで得た生成物（６．３ｇ，
１７ｍモル）の溶液に撹拌しながら加えた。この温度を
維持したまま２時間撹拌した後、撹拌を続けながら、反
応混合液の表面に二酸化硫黄を２０分間導入した。この
温度で反応混合液を更に０．２５時間撹拌し、常温まで
温めた。溶媒を減圧下で除去し、水（６２ｍｌ）に溶解
した酢酸ナトリウム三水和物（６．５ｇ，４８ｍモル）
溶液に、０℃でこの残存物を溶解させた。ヒドロキシル
アミン−Ｏ−スルホン酸（４．６ｇ，４１ｍモル）を加
え、この混合液を常温で一晩撹拌した。混合液を重炭酸
ナトリウムの飽和溶液（５０ｍｌ）で処理し、水（１５
００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この有機
抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し
た。これを濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、続いて残
存物の、酢酸エチル及びメタノールを用いた混練によ
り、白色固形物４．０ｇを得た。この混練に用いた溶媒
の蒸発により得た物質のフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、４０％酢酸エチル、６０％ヘキサン）に
より、更なる１．４ｇを得た。メタノール−酢酸エチル
−ヘキサンを用いた再結晶により、ｍｐ２５４〜２５６
℃の物質を得た。
【００７５】理論値：Ｃ18Ｈ22Ｎ2 Ｏ5 Ｓ3 （４４２．
６０）：Ｃ，４８．８４；Ｈ，５．０２；Ｎ，６．３３ 測定値：Ｃ，４８．８５；Ｈ，５．０６；Ｎ，６．０６実施例３ ５−（４−メトキシベンジル）−２−メトキシプロピル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−２，６−メタ
ノチエノ［３，２−ｇ］−１，５−チアゾシン−８−ス
ルホンアミド−１，１−ジオキシドの調製 工程Ｅに於いて沃化メチルを沃化メトキシプロピルに変
えたことを除いては実施例２の工程Ａ〜Ｆの手法に従っ
て、標記化合物（ｍｐ１９０〜１９３℃）を調製した。
６０）：Ｃ，４８．８４；Ｈ，５．０２；Ｎ，６．３３ 測定値：Ｃ，４８．８５；Ｈ，５．０６；Ｎ，６．０６実施例３ ５−（４−メトキシベンジル）−２−メトキシプロピル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−２，６−メタ
ノチエノ［３，２−ｇ］−１，５−チアゾシン−８−ス
ルホンアミド−１，１−ジオキシドの調製 工程Ｅに於いて沃化メチルを沃化メトキシプロピルに変
えたことを除いては実施例２の工程Ａ〜Ｆの手法に従っ
て、標記化合物（ｍｐ１９０〜１９３℃）を調製した。
【００７６】実施例４ ２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］−１，５−チアゾ
シン−８−スルホンアミド−１，１−ジオキシド塩酸塩
の調製
２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］−１，５−チアゾ
シン−８−スルホンアミド−１，１−ジオキシド塩酸塩
の調製
【００７７】
【化３７】 アセトニトリル（７９０ｍｌ）に溶解した５−（４−メ
トキシベンジル）−２−メチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］
−１，５−チアゾシン−８−スルホンアミド−１，１−
ジオキシド（５．２ｇ，１２ｍモル）溶液に、水（７６
ｍｌ）に溶解した硝酸セリウムアンモニウム（３２．９
ｇ，６０ｍモル）溶液を加えた。常温で２４時間撹拌し
た後、アセトニトリルを減圧下で除去した。この結果で
きた混合物を水で希釈し、アンモニア水の添加によりア
ルカリ性と為し、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチ
ル層を食塩水で洗浄し、無水硫酸で脱水した。これを濾
過し、溶媒を蒸発させて得た残存物をクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ，
９０：１０：１）に供し、１．９ｇのオフホワイトの固
形物を得た。メタノール性塩化水素で処理し、続いてメ
タノールを用いた再結晶により、ｍｐ＞２９０℃の物質
を得た。
トキシベンジル）−２−メチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］
−１，５−チアゾシン−８−スルホンアミド−１，１−
ジオキシド（５．２ｇ，１２ｍモル）溶液に、水（７６
ｍｌ）に溶解した硝酸セリウムアンモニウム（３２．９
ｇ，６０ｍモル）溶液を加えた。常温で２４時間撹拌し
た後、アセトニトリルを減圧下で除去した。この結果で
きた混合物を水で希釈し、アンモニア水の添加によりア
ルカリ性と為し、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチ
ル層を食塩水で洗浄し、無水硫酸で脱水した。これを濾
過し、溶媒を蒸発させて得た残存物をクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ，
９０：１０：１）に供し、１．９ｇのオフホワイトの固
形物を得た。メタノール性塩化水素で処理し、続いてメ
タノールを用いた再結晶により、ｍｐ＞２９０℃の物質
を得た。
【００７８】理論値：Ｃ10Ｈ14Ｎ2 Ｏ4 Ｓ3 ＋ＨＣｌ
（３５８．９０）：Ｃ，３３．４６；Ｈ，４．２２；
Ｎ，７．８１ 測定値：Ｃ，３３．３１；Ｈ，３．８７；Ｎ，７．５７実施例５ ２−メトキシプロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］−１，５
−チアゾシンの調製 工程Ｅに於いて沃化メチルを沃化メトキシプロピルに変
えたことを除いては実施例２の工程Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥの
手法に従った後、実施例４の手法に従って、標記化合物
（ｍｐ２６５〜２６７℃）を調製した。
（３５８．９０）：Ｃ，３３．４６；Ｈ，４．２２；
Ｎ，７．８１ 測定値：Ｃ，３３．３１；Ｈ，３．８７；Ｎ，７．５７実施例５ ２−メトキシプロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］−１，５
−チアゾシンの調製 工程Ｅに於いて沃化メチルを沃化メトキシプロピルに変
えたことを除いては実施例２の工程Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥの
手法に従った後、実施例４の手法に従って、標記化合物
（ｍｐ２６５〜２６７℃）を調製した。
【００７９】実施例６ ５−イソブチル−４−オキソ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］−
１，５−チアゾシン−８−スルホンアミドの調製
ヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］−
１，５−チアゾシン−８−スルホンアミドの調製
【００８０】
【化３８】 ４−メトキシベンジルアミン（４ｇ，１５ｍモル）をイ
ソブチルアミンに変えたことを除いては実施例１の工程
Ａ及びＢに記載の如く調製した、５−イソブチル−４−
オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−２，６
−メタノチエノ［３，２−ｇ］−１，５−チアゾシン
を、０℃で、五塩化燐（６．２３ｇ，３０ｍモル）及び
クロロスルホン酸（７ｍｌ）の混合液に加えた。この温
度で０．５時間、更に５０℃で０．５時間後、反応混合
液を砕氷上に注いだ。その結果できた塩化スルホニルを
分離し、酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した濃アンモ
ニア水（１００ｍｌ）を用いて０℃で処理した。酢酸エ
チル層を分離し、減圧下で蒸発させた。その結果できた
固形物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン；１：１）に供し、標記化合物２．０ｇを得
た。
ソブチルアミンに変えたことを除いては実施例１の工程
Ａ及びＢに記載の如く調製した、５−イソブチル−４−
オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−２，６
−メタノチエノ［３，２−ｇ］−１，５−チアゾシン
を、０℃で、五塩化燐（６．２３ｇ，３０ｍモル）及び
クロロスルホン酸（７ｍｌ）の混合液に加えた。この温
度で０．５時間、更に５０℃で０．５時間後、反応混合
液を砕氷上に注いだ。その結果できた塩化スルホニルを
分離し、酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した濃アンモ
ニア水（１００ｍｌ）を用いて０℃で処理した。酢酸エ
チル層を分離し、減圧下で蒸発させた。その結果できた
固形物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン；１：１）に供し、標記化合物２．０ｇを得
た。
【００８１】実施例７ ５−イソブチル−４−オキソ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］−
１，５−チアゾシン−８−スルホンアミド−１，１−ジ
オキシドの調製
ヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］−
１，５−チアゾシン−８−スルホンアミド−１，１−ジ
オキシドの調製
【００８２】
【化３９】 ＯｘｏｎｅR （１０ｇ，１６．３ｍモル）及びメタノー
ル（２５ｍｌ）の混合液に、５−イソブチル−４−オキ
ソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−２，６−メ
タノチエノ［３，２−ｇ］−１，５−チアゾシン−８−
スルホンアミド（２ｇ，５．８ｍモル）を加えた。２４
時間後、この反応混合液を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢
酸エチルで抽出した（３×５０ｍｌ）。硫酸ナトリウム
で脱水した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、２．１３ｇの
泡状物質を得た。この試料を１−クロロブタンを用いて
混練し、ｍｐ２３９〜２４１℃の物質を得た。
ル（２５ｍｌ）の混合液に、５−イソブチル−４−オキ
ソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−２，６−メ
タノチエノ［３，２−ｇ］−１，５−チアゾシン−８−
スルホンアミド（２ｇ，５．８ｍモル）を加えた。２４
時間後、この反応混合液を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢
酸エチルで抽出した（３×５０ｍｌ）。硫酸ナトリウム
で脱水した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、２．１３ｇの
泡状物質を得た。この試料を１−クロロブタンを用いて
混練し、ｍｐ２３９〜２４１℃の物質を得た。
【００８３】理論値：Ｃ13Ｈ18Ｎ2 Ｏ5 Ｓ3 （３７８．
５０）：Ｃ，４１．２５；Ｈ，４．８０；Ｎ，７．４０ 測定値：Ｃ，４１．４８；Ｈ，４．７８；Ｎ，７．２４実施例８ ５−イソブチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］−１，５−チア
ゾシン−８−スルホンアミド−１，１−ジオキシド塩酸
塩の調製
５０）：Ｃ，４１．２５；Ｈ，４．８０；Ｎ，７．４０ 測定値：Ｃ，４１．４８；Ｈ，４．７８；Ｎ，７．２４実施例８ ５−イソブチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］−１，５−チア
ゾシン−８−スルホンアミド−１，１−ジオキシド塩酸
塩の調製
【００８４】
【化４０】 ＴＨＦに溶解した硫化硼素ジメチル溶液（５．５ｍｌ，
１０Ｍ，５５ｍモル）を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し
た５−イソブチル−４−オキソ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］
−１，５−チアゾシン−８−スルホンアミド−１，１−
ジオキシド（２．１ｇ，５．５ｍモル）溶液に加え、還
流で２時間加熱した。希塩酸（２５ｍｌ，３Ｎ）を加
え、更に２時間環流を続けた。ＴＨＦを減圧下で除去
し、残存物を水（５０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム
溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍ
ｌ）。この酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4 で脱水し、更に蒸発させて、１ｇのオフホワイト
の固形物を得た。この物質をエタノール性塩化水素で塩
酸塩に変換した（ｍｐ２６４〜２６５℃）。
１０Ｍ，５５ｍモル）を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し
た５−イソブチル−４−オキソ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］
−１，５−チアゾシン−８−スルホンアミド−１，１−
ジオキシド（２．１ｇ，５．５ｍモル）溶液に加え、還
流で２時間加熱した。希塩酸（２５ｍｌ，３Ｎ）を加
え、更に２時間環流を続けた。ＴＨＦを減圧下で除去
し、残存物を水（５０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム
溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍ
ｌ）。この酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4 で脱水し、更に蒸発させて、１ｇのオフホワイト
の固形物を得た。この物質をエタノール性塩化水素で塩
酸塩に変換した（ｍｐ２６４〜２６５℃）。
【００８５】理論値：Ｃ13Ｈ20Ｎ2 Ｏ4 Ｓ3 ＋ＨＣｌ
（４０１．０２）：Ｃ，３８．９３；Ｈ，５．２９；
Ｎ，６．９９ 測定値：Ｃ，３８．９９；Ｈ，５．２９；Ｎ，６．８９実施例９ ５−プロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］−１，５−チアゾ
シン−８−スルホンアミド−１，１−ジオキシド塩酸塩
の調製 ４−メトキシベンジルアミンの代りにプロピルアミンに
置き換えて実施例１の工程Ａ及びＢに於いて記載した如
く調製した、５−プロピル−４−オキソ−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノチエノ［３，
２−ｇ］−１，５−チアゾシンを実施例６に於ける出発
材料として用いたことを除いては、実施例６〜８の手法
に従って、標記化合物（ｍｐ２８２〜２８３℃）（分
解）を調製した。
（４０１．０２）：Ｃ，３８．９３；Ｈ，５．２９；
Ｎ，６．９９ 測定値：Ｃ，３８．９９；Ｈ，５．２９；Ｎ，６．８９実施例９ ５−プロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］−１，５−チアゾ
シン−８−スルホンアミド−１，１−ジオキシド塩酸塩
の調製 ４−メトキシベンジルアミンの代りにプロピルアミンに
置き換えて実施例１の工程Ａ及びＢに於いて記載した如
く調製した、５−プロピル−４−オキソ−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノチエノ［３，
２−ｇ］−１，５−チアゾシンを実施例６に於ける出発
材料として用いたことを除いては、実施例６〜８の手法
に従って、標記化合物（ｍｐ２８２〜２８３℃）（分
解）を調製した。
【００８６】
【化４１】 理論値：Ｃ12Ｈ18Ｎ2 Ｏ4 Ｓ3 ＋ＨＣｌ（３８６．９
４）：Ｃ，３７．２４；Ｈ，４．６８；Ｎ，７．２３ 測定値：Ｃ，３６．９２；Ｈ，４．８０；Ｎ，７．２０実施例１０ ２，５−メタノチエノ［３，２−ｆ］−１，４−チアゼ
ピン−７−スルホンアミド−４−プロピル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキシド塩酸塩の調
製
４）：Ｃ，３７．２４；Ｈ，４．６８；Ｎ，７．２３ 測定値：Ｃ，３６．９２；Ｈ，４．８０；Ｎ，７．２０実施例１０ ２，５−メタノチエノ［３，２−ｆ］−１，４−チアゼ
ピン−７−スルホンアミド−４−プロピル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキシド塩酸塩の調
製
【００８７】
【化４２】 短管蒸留ヘッド付き三首フラスコにアミド１（１５．８
ｇ，０．０３７モル）及びＴＨＦ（１６０ｍｌ）を加え
た。Ｎ2 雰囲気下でこの懸濁液を撹拌しながら、１０Ｍ
硫化硼素ジメチル（１７ｍｌ，０．１７モル）を注意深
く加えた。添加後、この反応物を６０℃まで加熱し、蒸
留装置により硫化ジメチル（ｂｐ４０℃）をＴＨＦと共
に集めた。６０℃で２時間加熱した後、反応混合物を濃
縮乾固し、しかる後、この残存物に６ＮのＮａＯＨ（１
６０ｍｌ）を注意深く加え、この溶液を還流で加熱し
た。１．５時間後、溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を
６ＮのＨＣｌでｐＨ７の中性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し
た（３×）。この有機抽出物を脱水し、濾過し、濃縮乾
固した。この残存物をスチルカラム（１００ｍｌ）を用
いたクロマトグラフィーに供し、生成物をＣＨＣｌ3 ：
ＣＨ3 ＯＨ（２０：１）で溶出し、生成物５．４ｇを得
た。この物質をＥｔＯＨ−ＨＣｌを用いてＨＣｌ塩とし
て結晶化させ、２の化合物４．１ｇ（３０％）を得た；
ｍｐ２８１〜２℃。
ｇ，０．０３７モル）及びＴＨＦ（１６０ｍｌ）を加え
た。Ｎ2 雰囲気下でこの懸濁液を撹拌しながら、１０Ｍ
硫化硼素ジメチル（１７ｍｌ，０．１７モル）を注意深
く加えた。添加後、この反応物を６０℃まで加熱し、蒸
留装置により硫化ジメチル（ｂｐ４０℃）をＴＨＦと共
に集めた。６０℃で２時間加熱した後、反応混合物を濃
縮乾固し、しかる後、この残存物に６ＮのＮａＯＨ（１
６０ｍｌ）を注意深く加え、この溶液を還流で加熱し
た。１．５時間後、溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を
６ＮのＨＣｌでｐＨ７の中性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し
た（３×）。この有機抽出物を脱水し、濾過し、濃縮乾
固した。この残存物をスチルカラム（１００ｍｌ）を用
いたクロマトグラフィーに供し、生成物をＣＨＣｌ3 ：
ＣＨ3 ＯＨ（２０：１）で溶出し、生成物５．４ｇを得
た。この物質をＥｔＯＨ−ＨＣｌを用いてＨＣｌ塩とし
て結晶化させ、２の化合物４．１ｇ（３０％）を得た；
ｍｐ２８１〜２℃。
【００８８】理論値：Ｃ11Ｈ16Ｎ2 Ｏ4 Ｓ3 ＋ＨＣｌ：
Ｃ，３５．４３；Ｈ，４．６０；Ｎ，７．５１ 測定値：Ｃ，３５．５１；Ｈ，４．４８；Ｎ，７．４２実施例１１ シス（Ｓ，Ｓ）２，５−メタノチエノ［３，２−ｆ］−
１，４−チアゼピン−７−スルホンアミド−４−エチル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキシド
塩酸塩の調製
Ｃ，３５．４３；Ｈ，４．６０；Ｎ，７．５１ 測定値：Ｃ，３５．５１；Ｈ，４．４８；Ｎ，７．４２実施例１１ シス（Ｓ，Ｓ）２，５−メタノチエノ［３，２−ｆ］−
１，４−チアゼピン−７−スルホンアミド−４−エチル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキシド
塩酸塩の調製
【００８９】
【化４３】 Ｎ2 雰囲気下、３の化合物（トランス、Ｓ，Ｒ）（０．
２２ｇ，０．５１ｍモル）及び６ＮのＮａＯＨ（５ｍ
ｌ）を還流で加熱した。１．５時間後、この溶液を６Ｎ
のＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3 でｐＨ８．５に調整し、
この水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。この有機
層を脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。この残存物をＥ
ｔＯＨ−ＨＣｌで処理し、濃縮乾固し、ＥｔＯＨを用い
て結晶化し、４の化合物０．１１６ｇ（７１％）を得
た；ｍｐ２００〜２０２℃；αD 25＝−２１．５゜（Ｃ
＝０．８０５，ＣＨ3 ＯＨ）。
２２ｇ，０．５１ｍモル）及び６ＮのＮａＯＨ（５ｍ
ｌ）を還流で加熱した。１．５時間後、この溶液を６Ｎ
のＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3 でｐＨ８．５に調整し、
この水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。この有機
層を脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。この残存物をＥ
ｔＯＨ−ＨＣｌで処理し、濃縮乾固し、ＥｔＯＨを用い
て結晶化し、４の化合物０．１１６ｇ（７１％）を得
た；ｍｐ２００〜２０２℃；αD 25＝−２１．５゜（Ｃ
＝０．８０５，ＣＨ3 ＯＨ）。
【００９０】理論値：Ｃ10Ｈ14Ｎ2 Ｏ4 Ｓ3 ・ＨＣｌ・
Ｈ2 Ｏ：Ｃ，３１．８６；Ｈ，４．５５；Ｎ，７．４３ 測定値：Ｃ，３２．００；Ｈ，４．２６；Ｎ，７．２５実施例１２ 上記の化学的手法及び必要に応じて標準的有機化学手法
に従って、以下の化合物をも調製することが出来る。
Ｈ2 Ｏ：Ｃ，３１．８６；Ｈ，４．５５；Ｎ，７．４３ 測定値：Ｃ，３２．００；Ｈ，４．２６；Ｎ，７．２５実施例１２ 上記の化学的手法及び必要に応じて標準的有機化学手法
に従って、以下の化合物をも調製することが出来る。
【００９１】
【化４４】
【００９２】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジエラルド・エス・ポンテイセロ アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19446、 ランズデイル、スプリング・バリー・ロー ド・2045 (72)発明者 ケネス・エル・シエパード アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19454、 ノース・ウエイルズ、カーデイナル・ウエ イ・136 (72)発明者 テレサ・エム・ウイリアムズ アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19438、 ハーリーズビル、シヤデイヌツク・ロー ド・260
Claims (9)
- 【請求項１】 シス配置を有する、一般式 【化１】 で表される化合物、その鏡像異性体及びそれらの混合
物、又は眼科学的に許容し得るその塩［ここで、 Ｒ1 は、１）Ｈ； ２）Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル又は、Ｆ、Ｏ
Ｈ、Ｃ1-5 アルキルＳ（Ｏ）m 又はＣ1-5 アルキル−Ｏ
−で置換されたＣ1-6 アルキル； ３）アリール基又はアラルキル基（ここでアリール基は
必要に応じてＣ1-3 -アルキル、ハロゲン、ＣＦ3 、Ｏ
Ｈ又は、Ｃ1-3 アルコキシによって置換される）；を表
し、 Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は独立にＨ又は低級の
アルキル基、好ましくはＣ1-4 アルキルを表すか又は、
Ｒ2 及びＲ3 は一緒になってＯを表し、 Ｒ4 は、１）Ｈ、低級のアルキル基、好ましくはＣ1-6
アルキル ２）ａ）水酸基、 ｂ）Ｃ1-3 アルキル−Ｏ−、 ｃ）ヒドロキシＣ1-3 アルキル−Ｏ−、 ｄ）Ｃ1-3 アルキル−Ｏ−Ｃ1-3 アルキル−Ｏ−、 ｅ）ヒドロキシＣ1-3 アルキル−Ｏ−Ｃ1-3 アルキル−
Ｏ−、 ｆ）Ｃ1-3 アルキルＮＨ−、 ｇ）ヒドロキシＣ1-3 アルキルＮＨ−、 ｈ）Ｃ1-3 アルキル−Ｏ−Ｃ1-3 アルキルＮＨ−、 ｉ）ヒドロキシＣ1-3 アルキル−Ｏ−Ｃ1-3 アルキルＮ
Ｈ−、 ｊ）Ｃ1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）m 、 ｋ）ヒドロキシＣ1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）m 、 ｌ）Ｃ1-3 アルキル−Ｏ−Ｃ1-3 アルキル−Ｓ
（Ｏ）m 、 ｍ）ヒドロキシＣ1-3 アルキル−Ｏ−Ｃ1-3 アルキル−
Ｓ（Ｏ）m 、 ｎ）Ｃ1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）m Ｃ1-3 アルキル−Ｏ
−、 ｏ）ヒドロキシＣ1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）m Ｃ1-3 アル
キル−Ｏ−、 ｐ）Ｃ1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）m Ｃ1-3 アルキル−Ｓ
（Ｏ）m 、 ｑ）ヒドロキシＣ1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）m Ｃ1-3 アル
キル−Ｓ（Ｏ）m 、 で置換されたＣ1-6 アルキル ３）Ｃ2-3 アルケニル基又はＣ2-6 アルケニロキシを表
し、 ｍ及びｎは、独立に０、１又は２である］。 - 【請求項２】 Ｒ1 が、 １） Ｈ又はＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル又は、
Ｆ、ＯＨ、Ｃ1-5 アルキルＳ（Ｏ）m 又はＣ1-5 アルキ
ル−Ｏ−で置換されたＣ1-6 アルキル；又は ２）アリール基又はアラルキル基（ここでアリール基は
必要に応じてＣ1-3 -アルキル、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、ＯＨ、又はＣ1-3 アルコキシによって置換さ
れる）であることを特徴とする、請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項３】 Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 及びＲ6 は独立にＨ又
は低級のアルキル基を表すか又は、Ｒ2 及びＲ3 は一緒
になってＯであることを特徴とする、請求項２に記載の
化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1 は、Ｈ又はＣ1-6 アルキルであるこ
とを特徴とする、請求項３に記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 及びＲ6 は、独立にＨ
又はＣ1-6 アルキルであることを特徴とする、請求項３
に記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ4 は、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル又は、水酸
基、アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキ
シアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルコキシアルキ
ルアミノ基、アルキル−Ｓ（Ｏ）m −、ヒドロキシＣ
1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）m −、Ｃ1-3 アルキル−Ｓ
（Ｏ）m −Ｃ1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）m −、Ｃ1-3 アル
キル−Ｏ−Ｃ1-3 アルキル−Ｓ（Ｏ）m −、Ｃ1-3 アル
キル−Ｓ（Ｏ）m −Ｃ1-3 アルキル−Ｏ−又はＣ2-6 ア
ルケニルで置換されたＣ1-6 アルキルであることを特徴
とする、請求項５に記載の化合物。 - 【請求項７】 ｎが０であり、且つｍが２であることを
特徴とする、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項８】 ４−エチル−２−［２−（２−メトキシ
エトキシ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−
２，５−メタノチエノ［３，２−ｆ］−１，４−チアゼ
ピン−７−スルホンアミド−１，１−ジオキシド塩酸
塩、 ５−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノチエノ
［３，２−ｇ］−１，５−チアゾシン−８−スルホンア
ミド−１，１−ジオキシド、 ５−（４−メトキシベンジル）−２−メトキシプロピル
−３．４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−２，６−メタ
ノチエノ［３，２−ｇ］−１，５−チアゾシン−８−ス
ルホンアミド−１，１−ジオキシド、 ２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］−１，５−チアゾ
シン−８−スルホンアミド−１，１−ジオキシド塩酸
塩、 ２−メトキシプロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］−１，５
−チアゾシン、 ５−イソブチル−４−オキソ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］−
１，５−チアゾシン−８−スルホンアミド、 ５−イソブチル−４−オキソ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］−
１，５−チアゾシン−８−スルホンアミド−１，１−ジ
オキシド、 ５−イソブチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］−１，５−チア
ゾシン−８−スルホンアミド−１，１−ジオキシド塩酸
塩、 ５−プロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
２，６−メタノチエノ［３，２−ｇ］−１，５−チアゾ
シン−８−スルホンアミド−１，１−ジオキシド塩酸
塩、 ２，５−メタノチエノ［３，２−ｆ］−１，４−チアゼ
ピン−７−スルホンアミド−４−プロピル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキシド塩酸塩、又
はシス（Ｓ，Ｓ）２，５−メタノチエノ［３，２−ｆ］
−１，４−チアゼピン−７−スルホンアミド−４−エチ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキシ
ド塩酸塩の名称を有する、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項９】 眼科学的に許容し得る担体及び、抗高眼
圧的に有効な量の請求項１に記載の化合物から成ること
を特徴とする、高眼圧の治療用組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77781291A | 1991-10-15 | 1991-10-15 | |
| US777812 | 1991-10-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05213962A true JPH05213962A (ja) | 1993-08-24 |
| JPH0830067B2 JPH0830067B2 (ja) | 1996-03-27 |
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ID=25111357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4300490A Expired - Lifetime JPH0830067B2 (ja) | 1991-10-15 | 1992-10-13 | 三環チエノチオピラン類 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5334591A (ja) |
| EP (1) | EP0543497A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0830067B2 (ja) |
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| JPH0967367A (ja) | 1995-06-23 | 1997-03-11 | Suntory Ltd | チオピラン誘導体 |
| US7015212B1 (en) | 1999-05-12 | 2006-03-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Thiazepine inhibitors of HIV-1 integrase |
| UY38705A (es) * | 2019-05-23 | 2020-12-31 | Irbm S P A | Inhibidores tricíclicos sustituidos con oxalamido del virus de hepatitis b |
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|---|---|---|---|---|
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| DE3568431D1 (en) * | 1984-12-12 | 1989-04-06 | Merck & Co Inc | Substituted aromatic sulfonamides, their preparation and ophthalmic compositions containing them |
| US4677115A (en) * | 1984-12-12 | 1987-06-30 | Merck & Co., Inc. | Antiglaucoma thieno-thiopyran and thieno-thiepin sulfonamide derivatives, compositions, and method of use thereof |
| US4797413A (en) * | 1986-05-14 | 1989-01-10 | Merck & Co., Inc. | Thieno thiopyran sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and use |
| US5120757A (en) * | 1989-07-31 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents |
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1992
- 1992-10-13 JP JP4300490A patent/JPH0830067B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-13 CA CA002080403A patent/CA2080403A1/en not_active Abandoned
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-
1993
- 1993-03-04 US US08/026,363 patent/US5334591A/en not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
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