JPH0853548A - 多段階反応を用いて調製されるコラーゲン−合成ポリマーマトリックス - Google Patents

多段階反応を用いて調製されるコラーゲン−合成ポリマーマトリックス

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JPH0853548A
JPH0853548A JP7104476A JP10447695A JPH0853548A JP H0853548 A JPH0853548 A JP H0853548A JP 7104476 A JP7104476 A JP 7104476A JP 10447695 A JP10447695 A JP 10447695A JP H0853548 A JPH0853548 A JP H0853548A
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JP
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collagen
matrix
synthetic
hydrophilic polymer
group
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JP7104476A
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Woonza M Rhee
エム． リー ウーンザ
Richard A Berg
エイ． バーグ リチャード
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Collagen Aesthetics Inc
Original Assignee
Collagen Corp
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 免疫原性が低く、種々の医療用途で使用され
る生体適合性移植物の調製に有用なコラーゲン−合成ポ
リマーマトリックスを提供すること。さらに、より制御
されそして再現性のあるコラーゲン−合成ポリマーマト
リックスの調製方法を提供すること。 【構成】 本発明のコラーゲン−合成ポリマーマトリッ
クスは、以下の工程により調製される:コラーゲンを第
１の合成親水ポリマーと反応させてコラーゲン−合成ポ
リマーマトリックスを形成する工程;および該コラーゲ
ン−合成ポリマーマトリックスを、第２の合成親水性ポ
リマー、生物学的活性物質、グリコサミノグリカンおよ
びその誘導体、化学的架橋剤、エステル化剤、アミド化
剤、アシル化剤、アミノ酸、ペプチド、およびそれらの
化合物からなる群より選択される化学物質とさらに反応
させる工程。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】（関連出願の関係）本出願は、１９９４年
２月１７日に出願された同時係属中の米国特許出願第08
/198,128号の一部継続出願であり、この一部継続出願は
１９９２年７月３０日出願の米国特許出願第07/922,541
号の分割出願であり、この分割出願は１９９２年１１月
１０日に発行された米国特許第5,162,430号の一部継続
出願であり、この特許は１９８８年１１月２１日に出願
され、その後放棄された米国特許出願第07/274,071号の
一部継続出願である。これらの出願および発行された特
許をすべて、本明細書中で参考として援用する。現在係
属中の出願については、米国特許法第１２０条に従って
優先権を主張する。
【０００２】
【産業上の利用分野】本発明は、多段階反応を用いて調
製されたコラーゲン−合成ポリマーマトリックスに関す
る。第１の反応工程には、通常、コラーゲンと機能的に
活性化した合成親水性ポリマーとの反応によるコラーゲ
ン−合成ポリマーマトリックスの調製が含まれる。これ
に続く工程には、所望の最終用途に応じて、前記マトリ
ックスと種々の化学物質との反応によるコラーゲン−合
成ポリマーマトリックスの化学的修飾が含まれる。この
ようなコラーゲン−合成ポリマーマトリックスおよびこ
れらを調製する方法を本明細書中に開示する。
【０００３】
【従来の技術】Danielsらの米国特許第3,949,073号で
は、組織を酸の水溶液中に溶解した後、酵素的消化によ
る可溶性コラーゲンの調製が開示された。得られたアテ
ロペプチドコラーゲンは可溶性であり、未修飾コラーゲ
ンよりも実質的に免疫原性は低い。このアテロペプチド
コラーゲンは、硬組織または柔組織の増強のために、原
線維形成プロモーター（上記特許において重合プロモー
ターとして記載されている）とともに患者の適切な部位
に注入され得、インサイチュで線維性コラーゲン移植物
を形成し得る。この材料は、現在Zyderm（登録商標）Co
llagen ImplantとしてCollagen Corporation(Palo Alt
o,CA)から市販購入可能である。
【０００４】Miyataらの米国特許第4,164,559号では、
化学的に修飾したコラーゲンの薄膜キャリアを有する眼
用薬剤送達システムが開示された。
【０００５】Davisらの米国特許第4,179,337号では、カ
ップリング剤を用いてポリエチレングリコールまたはポ
リプロピレングリコールに連結した生理学的に活性なポ
リペプチドを含有する生理学的に活性な水溶性のポリペ
プチド組成物が開示された。
【０００６】Luckらの米国特許第4,488,911号では、溶
液中のコラーゲン(CIS)の調製方法が開示された。この
場合、動物組織から希薄な酸の水溶液中に天然コラーゲ
ンを抽出し、次いで、ペプシン、トリプシン、またはPr
onase（登録商標）（AmericanHoechst Corporation,Som
erville NJ）のような酵素で消化する。この酵素消化に
よりコラーゲン分子のテロペプチド部分を除去し、「ア
テロペプチド」コラーゲン溶液を得る。そのようにして
生産した溶液中のアテロペプチドコラーゲンは実質的に
非免疫原性であり、そして主要な架橋領域の損失のため
実質的に非架橋性でもある。次いでこの溶液中のコラー
ゲンを適度なシェア条件下で透析することによって沈澱
させ、天然コラーゲン線維に似たコラーゲン線維を生産
し得る。この沈澱し再構成された線維は、化学薬剤（例
えば、ホルムアルデヒドおよびグルタルアルデヒドのよ
うなアルデヒド）、熱、または放射線を用いてさらに架
橋され得る。得られた生成物は、生体適合性および低免
疫原性であることにより、医療用移植物として使用する
のに適している。
【０００７】Chuらの米国特許第4,557,764号では、所望
の展性とパテ様稠度を示す「第２の核形成」コラーゲン
沈澱物が開示された。コラーゲンは溶液として提供され
（例えば、２〜４ｍｇ／ｍｌ）、そして「第１の核形成
生成物」は、迅速な滴定および遠心分離により沈澱す
る。次いで、残存する上清（元のコラーゲンの大部分を
含有する）をデカントし、そして一晩静置する。沈澱し
た第２の核形成生成物を遠心分離によって集める。
【０００８】Chuらの米国特許第4,600,533号；同4,655,
980号；同4,689,399号；および同4,725,617号では、コ
ラーゲンのゲルを加圧し、そして乾燥することによる高
い引張強度を有するコラーゲン膜の調製方法が開示され
た。
【０００９】Nguyenらの米国特許第4,642,117号では、
再構成され、機械的に剪断されたアテロペプチドコラー
ゲン線維から構成される、注入可能なコラーゲン材料が
開示された。このコラーゲン線維は、線維の大きさが充
分に減少し、そして大きさが不均一になるまで、繰り返
し堅いメッシュスクリーンに再構成されたコラーゲン線
維を通すことにより調製される。この機械的に剪断され
た線維は、その後架橋され得る。
【００１０】Ramshawらの米国特許第4,980,403号では、
ＰＥＧ水溶液からのウシコラーゲン(タイプI、II、およ
びIII)の沈澱が開示された。この場合、コラーゲンとＰ
ＥＧとの間に結合はない。
【００１１】１９９２年８月１７日に公開されたMiyata
らの日本国特許出願第4-227265号には、ポリエポキシ化
合物に結合したアテロペプチドコラーゲンを含有する組
成物が開示されている。この組成物は、体内に注入さ
れ、持続性の皮膚リフト効果が得られる。
【００１２】１９９２年１１月１０日にRheeらに発行さ
れ、本願の譲受人の共有に係る米国特許第5,162,430号
には、コラーゲン−合成ポリマー結合体、およびコラー
ゲンと合成親水性ポリマーとを共有結合的に結合する方
法が開示されている。この特許はさらに、生物学的活性
物質を合成ポリマー分子に結合し、次いでコラーゲンと
反応させて３部分からなるコラーゲン−合成ポリマー−
活性物質結合体を形成することが開示された。１９９４
年３月８日に発行された共有に係る米国特許第5,292,80
2号には、コラーゲン−合成ポリマー結合体を含有する
チューブの作製方法が開示されている。共有され、特許
査定された、１９９２年７月３０日出願の米国特許出願
第07/922,541号には、種々の活性化形態のポリエチレン
グリコールと、幅広い物理的性質および化学的性質を有
するコラーゲン−合成ポリマー結合体を生産するために
使用され得る種々の結合が開示されている。共有に係
り、同時係属中の１９９２年１２月２日出願の米国特許
出願第07/984,933号には、コラーゲン−合成ポリマー結
合体で移植物をコートする方法が開示されている。
【００１３】共有に係り、同時係属中の１９９３年１１
月３日出願の米国特許出願第08/146,843号には、合成親
水性ポリマーに共有結合的に結合した種々のグリコサミ
ノグリカンを含む結合体が開示されている。これらは、
必要に応じてコラーゲンにも結合する。共有に係り、同
時係属中の１９９３年１１月３日出願の米国特許出願第
08/147,227号には、例えばスクシニル化コラーゲンまた
はメチル化コラーゲンのような、化学的修飾コラーゲン
を含むコラーゲン−ポリマー結合体が開示されている。
これらの化学的修飾コラーゲンは、合成親水性ポリマー
に共有結合的に結合して、眼用または他の医療用途に使
用するための、光学的に透明な材料を生成する。
【００１４】共有に係る、１９９４年２月１７日出願の
米国特許出願第08/201,860号には、線維の大きさの分布
が制御されたコラーゲンを用いて調製されるコラーゲン
−合成ポリマー結合体が開示されている。この結合体
は、例えば、コラーゲンのｐＨを操作することにより得
られ得る。
【００１５】上記および本明細書中で引用されるすべて
の刊行物を、引用される内容を記載し、そして開示する
ために、本明細書中で参考として援用する。
【００１６】以下、多段階反応を用いて調製されるコラ
ーゲン−合成ポリマー結合体組成物を開示する。
【００１７】
【発明の要旨】本発明は、多段階反応を用いて調製され
るコラーゲン−合成ポリマーマトリックスを開示する。
第１工程の反応は、一般に、コラーゲンを機能的に活性
化された合成親水ポリマーと反応させてコラーゲン−合
成ポリマーマトリックスを形成することを包含する。こ
の合成ポリマーは、単官能性または多官能性に活性化し
ているが、好ましくは二官能性に活性化しており、その
結果架橋したコラーゲマトリックスを形成する。第２工
程の反応は、コラーゲン−合成ポリマーマトリックス
を、以下の１種またはそれ以上の方法により修飾するこ
とを包含する：多官能性に活性化した合成ポリマーを用
いてマトリックスをさらに架橋すること、単官能性に活
性化した合成ポリマーを用いてマトリックスを結合する
こと、生物学的活性物質またはグリコサミノグリカンを
マトリックスに連結すること、従来の化学的架橋剤を用
いてマトリックスを架橋すること、または種々の化学反
応によりマトリックス中のコラーゲンを修飾すること。
必要に応じて行う第３工程の反応は、例えば、合成ポリ
マー上の利用可能な活性基を介して、生物学的活性物質
またはグリコサミノグリカンをマトリックスに共有結合
的に連結することによるコラーゲン−合成ポリマーマト
リックスの修飾をさらに包含し得る。
【００１８】本発明は、コラーゲンを第１の合成親水性
ポリマーと反応させて、コラーゲン−合成ポリマーマト
リックスを形成し、次いでコラーゲン−合成ポリマーマ
トリックスを、第２の合成親水性ポリマー、生物学的活
性物質、グリコサミノグリカンまたはその誘導体、化学
的架橋剤、エステル化剤、アミド化剤、アシル化剤、ア
ミノ酸、ペプチド、またはこれらの混合物からなる群よ
り選択される化学物質とさらに反応させることにより調
製されるコラーゲン−合成ポリマーマトリックスを開示
する。
【００１９】本発明はさらに、本発明の好ましい実施態
様を詳細に開示する。この場合、コラーゲンを第１の合
成親水性ポリマーと反応させてコラーゲン−合成ポリマ
ーマトリックスを形成する第１の反応工程に続いて、コ
ラーゲン−合成ポリマーマトリックスを第２の合成親水
性ポリマーとさらに反応させることを含む第２の反応工
程がある。
【００２０】さらに、生物学的活性物質またはグリコサ
ミノグリカンを含有するコラーゲン−合成ポリマーマト
リックスを開示する。このようなマトリックスは、多段
階反応を用いて調製される。この場合、第１の反応工程
は、コラーゲンを第１の合成親水性ポリマーと反応させ
てコラーゲン−合成ポリマーマトリックスを形成するこ
とを含み、第２の反応工程は、コラーゲン−合成ポリマ
ーマトリックスを第２の合成親水性ポリマーとさらに反
応させることを含み、そして第３の反応工程は、コラー
ゲン−合成ポリマーマトリックスを、生物学的活性物質
あるいはグリコサミノグリカンまたはその誘導体と共有
結合的に結合させることを含む。
【００２１】得られるマトリックス組成物の免疫原性は
低く、そしてそのために多様な医療用途（例えば、薬物
送達システムまたは種々の成形移植物の調製）に用いら
れ得る。
【００２２】さらに、上記のコラーゲン−合成ポリマー
マトリックスを調製するための多段階反応工程を開示す
る。
【００２３】本発明の１つの特徴は、コラーゲン−合成
ポリマーマトリックスが、特別な一連の反応工程（すな
わち「多段階反応」）を用いて、より制御されそして再
現性のある方法で調製され得ることである。
【００２４】本発明の他の特徴は、用いた特定の一連の
反応工程に依存して、種々の治療学的用途での使用のた
めに望ましい物理的性質および化学的性質を特に有する
ように、コラーゲン−合成ポリマーマトリックスが目的
にあわせて調製され得ることである。
【００２５】本発明のさらなる他の特徴は、生物学的活
性物質を含有するコラーゲン−合成ポリマーマトリック
スが、効率的でより制御された方法で調製され、生物学
的活性物質が最大限利用されるマトリックスが提供され
得ることである。
【００２６】本発明の重要な特徴は、コラーゲン−合成
ポリマーマトリックスを用いて、移植物の生体適合性を
向上させる、または、移植物に生物学的活性を与えるた
めに、合成移植物または補綴物をコートし得ることであ
る。この場合、生物学的活性分子が、コラーゲン−合成
ポリマーマトリックスに結合している。
【００２７】本発明の他の特徴は、生物学的活性物質が
その治療効果を最大に発揮し得る移植物の表面上に分布
するように、移植可能な器具が調製され得ることであ
る。
【００２８】
【発明の構成】本明細書および添付の請求項において用
いる、単数形の「a」、「an」、および「the」は、文脈
により明らかに指示されない限り、複数形の指示対象を
包含するということに留意されたい。例えば、「結合
体」の指示対象には、１個またはそれ以上の結合体分子
が包含され、「物品」の指示対象には、当業者に公知の
１個またはそれ以上の種々のタイプの物品が包含され、
「コラーゲン」の指示対象には、種々のタイプのコラー
ゲンの混合物が包含される、などである。
【００２９】本発明の記載に特別な重要性を有する特定
の用語を以下に定義する：用語コラーゲンの「水性混合
物」は、コラーゲンおよび水を含有する液体溶液、懸濁
液、分散物、コロイドなどを包含する。
【００３０】用語「アテロペプチドコラーゲン」は、化
学的処理または他の方法で、ウシのような他の動物ソー
ス由来のコラーゲンに対する、ヒトの免疫応答を引き起
こす原因として知られているテロペプチド領域を除く処
理が行われたコラーゲンをいう。
【００３１】本明細書中で用いる用語「利用可能なリジ
ン残基」は、コラーゲン分子の外部表面上で露出してい
るリジン側鎖をいう。この側鎖は、活性化したポリマー
性グリコールと反応し得る第一アミノ基を有する。利用
可能なリジン残基の数は、２，４，６−トリニトロベン
ゼンスルホン酸ナトリウム(TNBS)との反応により決定さ
れ得る。
【００３２】用語「生物学的活性分子」は、成長因子、
サイトカイン、および活性ペプチドのような分子（これ
らは天然由来または合成のいずれでもあり得る）をい
う。これらは正常な組織の治癒または再生を促進する。
サイトカインおよび成長因子のような生物学的活性分子
の機能は２つある：１）局部細胞を刺激して新しい組織
を産生させ得る、または２）矯正の必要がある部位に細
胞を引きつける。このように、生物学的活性分子は、宿
主組織内の移植物の「生物学的固定」を促進する働きを
する。本発明のコラーゲン−合成ポリマー結合体に関し
て有用な生物学的活性分子は、インターフェロン（ＩＦ
Ｎ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン、コ
ロニー刺激因子（ＣＳＦ）のようなサイトカイン、およ
び骨形成因子抽出物（ＯＦＥ）、上皮増殖因子（ＥＧ
Ｆ）、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）α、Ｔ
ＧＦ−β（ＴＧＦ−β類のいかなる組み合わせも含
む）、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、血小板由来成長因
子（ＰＤＧＦ−ＡＡ，ＰＤＧＦ−ＡＢ，ＰＤＧＦ−Ｂ
Ｂ）、酸性線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、塩基性ＦＧ
Ｆ，結合組織活性化ペプチド（ＣＴＡＰ）、β−トロン
ボグロブリン、インスリン様増殖因子、エリトロポエチ
ン（ＥＰＯ）、および神経成長因子（ＮＧＦ）のような
成長因子を包含するが、これらには限定されない。本明
細書中で用いる用語「生物学的活性分子」は、抗生物
質、抗炎症剤、抗血栓症剤などのような薬剤を包含する
ことがさらに意図されている。
【００３３】本明細書中で用いる用語「化学的に結合し
た」および「結合した」は、化学的共有結合により結合
していることを意味する。本発明の実施において、親水
性合成ポリマーとコラーゲン分子とは、合成親水性ポリ
マー上の機能的に活性な基によって、直接相互に共有結
合的に結合し得るか、または、親水性合成ポリマーおよ
びコラーゲンはそれぞれこの基に結合するが、直接には
相互に結合しないように、コラーゲンと合成ポリマーと
は結合基を用いて共有結合的に結合し得る。
【００３４】本明細書中で用いる用語「コラーゲン」
は、出発材料として用いられ得るすべての形態のコラー
ゲンをいう。これらのコラーゲンには、組換えにより産
生されたコラーゲン、天然由来のソース（例えば、ウシ
の真皮またはヒトの胎盤）から抽出されたコラーゲン、
処理されたコラーゲン、または、他の方法で修飾コラー
ゲンが包含される。
【００３５】用語「溶液中のコラーゲン」または「ＣＩ
Ｓ」は、ｐＨが約３またはそれより低い酸性溶液中のコ
ラーゲンをいい、この場合コラーゲンは非線維状であ
る。
【００３６】用語「コラーゲン懸濁液」は、水またはリ
ン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）のような水性キャリア
中のコラーゲン線維の懸濁液をいう。
【００３７】用語「コラーゲン−合成ポリマー」は、本
発明の意味の範囲内では、合成親水性ポリマーに化学的
に結合したコラーゲンをいう。例えば、「ＰＥＧ−コラ
ーゲン」は、コラーゲン分子がポリエチレングリコール
(ＰＥＧ)分子に共有結合的に結合している、本発明中の
組成物を示す。
【００３８】用語「架橋したコラーゲン」は、コラーゲ
ン分子が、二官能性に活性化したポリエチレングリコー
ルのような、多官能性に活性化した合成親水性ポリマー
と共有結合によって結合しているコラーゲン組成物をい
う。
【００３９】用語「脱水した」は、実質的にすべての非
結合水を除去するために材料を風乾または凍結乾燥する
という意味である。
【００４０】用語「二官能性に活性化した」は、化学的
誘導体化により、コラーゲン分子上の利用可能なリジン
残基と反応し得る２つの官能基を有する合成親水性ポリ
マーをいう。二官能性に活性化した合成親水性ポリマー
上の２つの機能的に活性な基は、ポリマー鎖の各端部に
ある。二官能性に活性化した合成親水性ポリマー分子上
の機能的に活性な基はそれぞれ、コラーゲン分子と共有
結合的に結合し得、そのことによりコラーゲン分子間の
架橋が起こる。
【００４１】用語「有効量」は、所望の効果を得るのに
必要な組成物の量をいう。このように、生物学的活性分
子を含有する組成物の「組織成長促進量」は、検出可能
な程度まで組織成長を刺激するのに必要な生物学的活性
分子の量をいう。これに関連して、組織には人体のすべ
ての組織が包含される。有効量であると決定される実際
の量は、患者の体格、体調、性別、および年齢のような
要因に依存して変化し、そして介護者によってより容易
に決定され得る。
【００４２】用語「原線維性コラーゲン」は、分子間電
荷相互作用によって三重らせん状分子が凝集して、太い
線維を形成するコラーゲンをいう。その結果、線維性コ
ラーゲンを含有する組成物は多少不透明である。
【００４３】用語「機能的に活性化した」は、化学的誘
導体化により、コラーゲン分子上の利用可能なリジン残
基と反応し得る官能基を、ポリマー鎖上の種々の位置に
１個またはそれ以上有する合成親水性ポリマーをいう。
【００４４】用語「移植物」および「固体移植物」は、
生体内への挿入および長期または短期の使用を目的とす
る半固体物体または固体物体をいう。
【００４５】本明細書中で用いる用語「インサイチュ
で」は、投与部位で、ということを意味する。
【００４６】本明細書中で用いる用語「インサイチュで
の架橋」は、多官能性に活性化した合成ポリマーを用い
て、コラーゲン移植物を患者自身のコラーゲンに架橋す
ることをいう。この場合、合成ポリマーの一方の機能的
に活性化した端部は、コラーゲン移植物中のコラーゲン
分子と共有結合的に結合しており、ポリマーのもう一方
の機能的に活性化した端部はフリーであって、患者自身
の組織内のコラーゲン分子に共有結合的に結合する。
【００４７】本明細書中で用いる用語「分子量」は、当
該分野で一般的に用いられているように、あるサンプル
中の多数の分子の重量平均分子量をいう。従って、ＰＥ
Ｇ２０００というサンプルは、例えば１５００〜２５０
０の範囲の分子量を有する、統計学的なポリマー分子混
合物を含有し得、ある範囲で１つの分子が隣の分子とわ
ずかに異なる。分子量の範囲の指定は、平均分子量は指
定した限界間のいかなる値でもあり得、そしてそれらの
範囲外の分子が含まれ得ることを示す。従って、約８０
０〜約２０，０００という分子量範囲は、平均分子量が
少なくとも約８００〜約２０，０００であることを示
す。
【００４８】用語「単官能性に活性化した」は、化学的
誘導体化によりコラーゲン分子上の利用可能なリジン残
基と反応し得る１個の官能基を有する合成親水性ポリマ
ーをいう。単官能性に活性化した合成親水性ポリマー上
の機能的に活性な基は、一般的にこのポリマー鎖の一方
の端部にある。これらの官能基は一度に１個のコラーゲ
ンにしか結合し得ないので、単官能性に活性化した合成
親水性ポリマーは、コラーゲン分子間の架橋を行い得な
い。
【００４９】用語「多官能性に活性化した」は、化学的
誘導体化により、コラーゲン分子上の利用可能なリジン
残基と反応し得る２個またはそれ以上の官能基を、ポリ
マー鎖上の種々の位置に有する合成親水性ポリマーをい
う。多官能性に活性化した合成親水性ポリマー分子上の
機能的に活性な基はそれぞれ、コラーゲン分子と共有結
合的に結合し得、そのことによりコラーゲン分子間の架
橋を行い得る。多官能性に活性化した親水性合成ポリマ
ーのタイプには、二官能性に活性化したポリマー、四官
能性に活性化したポリマー、および放射状に分岐したポ
リマーが包含される。
【００５０】本明細書中で用いる用語「多段階反応」
は、親水性合成ポリマーに共有結合的に結合したコラー
ゲンを含有するマトリックスを調製し、そして引き続き
修飾するために用いる用語、特定の一連の反応工程をい
う。そのような多段階反応には、一般的に少なくとも２
つの反応工程が含まれる。第１の反応工程は、コラーゲ
ンを合成親水性ポリマーに共有結合的に結合させること
を含む。それに続く（第２、第３、第４などの）反応工
程は、コラーゲン−合成ポリマーマトリックスのさらな
る修飾に関する。このような後続の反応工程は、コラー
ゲン−合成ポリマーマトリックスの所望の最終用途のた
めに必要な特定の化学的性質および生物学的性質により
変化し、従ってそれらにより決定される。
【００５１】用語「非原線維性コラーゲン」は、三重ら
せん状分子が凝集せず、太い線維を形成しないコラーゲ
ンをいう。その結果、非原線維性コラーゲンを含有する
組成物は光学的に透明である。
【００５２】本明細書中で用いる用語「光学的に透明
な」は、1mmの厚さのときに、照射された可視光のうち
の少なくとも９０％を透過するような物品をいう。
【００５３】用語「薬学的に受容可能な流動性キャリ
ア」は、注入可能または移植可能な処方物に用いる流動
性キャリアをいう。これらは生体適合性であり（すなわ
ちヒト体内に注入または移植されたときに不都合な反応
を引き起こさない）、そして水性（例えば水またはＰＢ
Ｓ）または非水性（例えば生体適合性オイル）のいずれ
かである。
【００５４】本明細書中で用いる用語「十分な量」は、
所望のｐＨおよび／または線維の大きさを得るためにコ
ラーゲン組成物に添加されなければならない、酸、塩
基、または塩の量に適用される。
【００５５】用語「合成親水性ポリマー」または「合成
ポリマー」は、合成され、そして親水性であるが、必ず
しも水溶性ではないポリマーをいう。本発明の実施に用
いられ得る合成親水性ポリマーの例として、ポリエチレ
ングリコール(ＰＥＧ）、ポリオキシエチレン、ポリメ
チレングリコール、ポリトリメチレングリコール、ポリ
ビニルピロリドン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプ
ロピレンのブロックポリマーおよびコポリマー、ならび
にこれらの誘導体が挙げられる。タンパク質、澱粉、セ
ルロース、ヘパリン、ヒアルロン酸、およびこれらの誘
導体のような天然由来のポリマーは、この定義の範囲か
ら明らかに除外される。
【００５６】本明細書中で用いる用語「処置する」およ
び「処置」は、柔組織および／または硬組織に関連する
欠損の置換、増強、修復、予防、または緩和をいう。さ
らに、「処置する」および「処置」はまた、本発明の結
合体と連結または混合した生物学的活性分子を用いる、
障害または疾病の予防、手当、または緩和をいう。
【００５７】上記の定義を除いて、本明細書中で用いる
すべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分
野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有
する。本明細書中に記載の方法および材料に類似または
同等のいかなる方法および材料も本発明の実施または試
験に有用であるが、好ましい方法および材料のみについ
て、以下に説明する。しかし、本発明がこれらの好まし
い実施態様に限定されることを意図するものではない。
本発明は添付の請求項により定義される範囲を有するこ
とが意図されている。
【００５８】以下、本発明を詳細に説明する。
【００５９】本発明のコラーゲン−合成ポリマーマトリ
ックスは、以下の工程により調製される:コラーゲンを
第１の合成親水ポリマーと反応させてコラーゲン−合成
ポリマーマトリックスを形成する工程;および上記コラ
ーゲン−合成ポリマーマトリックスを、第２の合成親水
性ポリマー、生物学的活性物質、グリコサミノグリカン
およびその誘導体、化学的架橋剤、エステル化剤、アミ
ド化剤、アシル化剤、アミノ酸、ペプチド、およびそれ
らの化合物からなる群より選択される化学物質とさらに
反応させる工程。
【００６０】好ましい実施態様においては、上記コラー
ゲンはアテロペプチド原線維性コラーゲンである。
【００６１】好ましい実施態様においては、上記第１の
合成親水性ポリマーは機能的に活性化したポリマー性グ
リコールである。
【００６２】好ましい実施態様においては、上記機能的
に活性化したポリマー性グリコールは二官能性に活性化
したポリエチレングリコールである。
【００６３】好ましい実施態様においては、上記コラー
ゲンおよび上記第１の合成親水性ポリマーは、エーテル
結合、エステル結合、およびウレタン結合からなる群よ
り選択される結合によって共有結合的に結合している。
【００６４】好ましい実施態様においては、上記化学物
質は第２の合成親水性ポリマーである。
【００６５】好ましい実施態様においては、上記第２の
合成親水性ポリマーは、機能的に活性化したポリマー性
グリコールである。
【００６６】好ましい実施態様においては、上記機能的
に活性化したポリマー性グリコールは、二官能性に活性
化したポリエチレングリコールおよび単官能性に活性化
したポリエチレングリコールからなる群より選択され
る。
【００６７】好ましい実施態様においては、上記コラー
ゲンおよび上記第２の合成親水性ポリマーは、エーテル
結合、エステル結合、およびウレタン結合からなる群よ
り選択される結合によって共有結合的に結合している。
【００６８】好ましい実施態様においては、上記コラー
ゲン−合成ポリマーマトリックスは、さらに生物学的活
性物質に結合している。
【００６９】好ましい実施態様においては、上記コラー
ゲン−合成ポリマーマトリックスは、さらにグリコサミ
ノグリカンに結合している。
【００７０】好ましい実施態様においては、上記化学物
質は生物学的活性物質である。
【００７１】好ましい実施態様においては、上記生物学
的活性物質は、成長因子、サイトカイン、抗生物質、抗
炎症剤、抗血栓症剤、および活性ペプチドからなる群よ
り選択される。
【００７２】好ましい実施態様においては、上記化学物
質は、グリコサミノグリカンまたはその誘導体である。
【００７３】好ましい実施態様においては、上記グリコ
サミノグリカンは、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸
Ａ、コンドロイチン硫酸Ｃ、デルマタン硫酸、ケラタン
硫酸、ケラト硫酸、キチン、キトサン、およびヘパリン
からなる群より選択される。
【００７４】好ましい実施態様においては、上記化学物
質は化学的架橋剤である。
【００７５】好ましい実施態様においては、上記化学的
架橋剤は、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、ジ
ビニルスルホン、カルボジイミド、エポキシド、および
イミダゾールからなる群より選択される。
【００７６】好ましい実施態様においては、上記化学物
質はエステル化剤である。
【００７７】好ましい実施態様においては、上記エステ
ル化剤は、メタノール、エタノール、プロパノール、お
よびブタノールからなる群より選択される。
【００７８】好ましい実施態様においては、上記化学物
質はアミド化剤である。
【００７９】好ましい実施態様においては、上記アミド
化剤は、無水グルタル酸および無水コハク酸からなる群
より選択される。
【００８０】好ましい実施態様においては、上記化学物
質はアシル化剤である。
【００８１】好ましい実施態様においては、上記アシル
化剤は、塩化ベンゾイルおよび塩化ブチリルからなる群
より選択される。
【００８２】本発明のコラーゲン−合成ポリマーマトリ
ックスは、以下の工程により調製される:コラーゲンを
第１の合成親水性ポリマーと反応させてコラーゲン−合
成ポリマーマトリックスを形成する工程;および上記コ
ラーゲン−合成ポリマーマトリックスを、第２の合成親
水性ポリマーとさらに反応させる工程。
【００８３】好ましい実施態様においては、上記コラー
ゲンはアテロペプチド原線維性コラーゲンである。
【００８４】好ましい実施態様においては、上記第１の
合成親水性ポリマーは、機能的に活性化したポリマー性
グリコールである。
【００８５】好ましい実施態様においては、上記機能的
に活性化したポリマー性グリコールは、二官能性に活性
化したポリエチレングリコールである。
【００８６】好ましい実施態様においては、上記コラー
ゲンおよび上記第１の合成親水性ポリマーは、エーテル
結合、エステル結合、およびウレタン結合からなる群よ
り選択される結合によって共有結合的に結合している。
【００８７】好ましい実施態様においては、上記第２の
合成親水性ポリマーは、機能的に活性化したポリマー性
グリコールである。
【００８８】好ましい実施態様においては、上記機能的
に活性化したポリマー性グリコールは、二官能性に活性
化したポリエチレングリコールおよび単官能性に活性化
したポリエチレングリコールからなる群より選択され
る。
【００８９】好ましい実施態様においては、上記コラー
ゲンおよび上記第２の合成親水性ポリマーは、エーテル
結合、エステル結合、およびウレタン結合からなる群よ
り選択される結合によって共有結合的に結合している。
【００９０】好ましい実施態様においては、上記コラー
ゲン−合成ポリマーマトリックスはさらに生物学的活性
物質に結合している。
【００９１】好ましい実施態様においては、上記生物学
的活性物質は、成長因子、サイトカイン、抗生物質、抗
炎症剤、抗血栓症剤、および活性ペプチドからなる群よ
り選択される。
【００９２】好ましい実施態様においては、上記コラー
ゲン−合成ポリマーマトリックスは、さらにグリコサミ
ノグリカンまたはその誘導体に結合している。
【００９３】好ましい実施態様においては、上記グリコ
サミノグリカンは、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸
Ａ、コンドロイチン硫酸Ｃ、デルマタン硫酸、ケラタン
硫酸、ケラト硫酸、キチン、キトサン、およびヘパリン
からなる群より選択される。
【００９４】本発明のコラーゲン−合成ポリマーマトリ
ックスは、以下の工程により調製される：コラーゲンを
第１の合成親水性ポリマーと反応させてコラーゲン−合
成ポリマーマトリックスを形成する工程；上記コラーゲ
ン−合成ポリマーマトリックスを第２の合成親水性ポリ
マーとさらに反応させて修飾コラーゲン−合成ポリマー
マトリックスを形成させる工程；ならびに上記修飾コラ
ーゲン−合成ポリマーマトリックスを、生物学的活性物
質およびグリコサミノグリカンまたはその誘導体からな
る群より選択される物質に結合する工程。
【００９５】好ましい実施態様においては、上記コラー
ゲンは、アテロペプチド原線維性コラーゲンである。
【００９６】好ましい実施態様においては、上記第１の
合成親水性ポリマーおよび上記第２の合成親水性ポリマ
ーは、機能的に活性化したポリマー性グリコールであ
る。
【００９７】好ましい実施態様においては、上記機能的
に活性化したポリマー性グリコールは、二官能性に活性
化したポリエチレングリコールである。
【００９８】好ましい実施態様においては、上記コラー
ゲンおよび上記第１の合成親水性ポリマーは、エーテル
結合、エステル結合、およびウレタン結合からなる群よ
り選択される結合によって共有結合的に結合している。
【００９９】好ましい実施態様においては、上記コラー
ゲンおよび上記第２の合成親水性ポリマーは、エーテル
結合、エステル結合、およびウレタン結合からなる群よ
り選択される結合によって共有結合的に結合している。
【０１００】好ましい実施態様においては、上記コラー
ゲンおよび上記第１の合成親水性ポリマーは、エーテル
結合によって共有結合的に結合し、そして上記コラーゲ
ンおよび上記第２の合成親水性ポリマーはエステル結合
によって共有結合的に結合している。
【０１０１】好ましい実施態様においては、上記生物学
的活性物質は、成長因子、サイトカイン、抗生物質、抗
炎症剤、抗血栓症剤、および活性ペプチドからなる群よ
り選択される。
【０１０２】好ましい実施態様においては、上記グリコ
サミノグリカンは、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸
Ａ、コンドロイチン硫酸Ｃ、デルマタン硫酸、ケラタン
硫酸、ケラト硫酸、キチン、キトサン、およびヘパリン
からなる群より選択される。
【０１０３】本発明のコラーゲン−合成ポリマーマトリ
ックスを調製する方法は、以下の工程を含む：コラーゲ
ンを第１の合成親水性ポリマーと反応させてコラーゲン
−合成ポリマーマトリックスを形成する工程；および上
記コラーゲン−合成ポリマーマトリックスを、第２の合
成親水性ポリマー、生物学的活性物質、グリコサミノグ
リカンおよびその誘導体、化学的架橋剤、エステル化
剤、アミド化剤、アシル化剤、アミノ酸、ペプチド、お
よびこれらの組み合わせからなる群より選択される化学
物質とさらに反応させる工程。
【０１０４】好ましい実施態様においては、上記コラー
ゲンはアテロペプチド原線維性コラーゲンである。
【０１０５】好ましい実施態様においては、上記第１の
合成親水性ポリマーは、機能的に活性化したポリマー性
グリコールである。
【０１０６】好ましい実施態様においては、上記機能的
に活性化したポリマー性グリコールは、二官能性に活性
化したポリエチレングリコールである。
【０１０７】好ましい実施態様においては、上記コラー
ゲンおよび上記第１の合成親水性ポリマーは、エーテル
結合、エステル結合、およびウレタン結合からなる群よ
り選択される結合によって共有結合的に結合している。
【０１０８】好ましい実施態様においては、上記化学物
質は、第２の合成親水性ポリマーである。
【０１０９】好ましい実施態様においては、上記第２の
合成親水性ポリマーは、機能的に活性化したポリマー性
グリコールである。
【０１１０】好ましい実施態様においては、上記機能的
に活性化したポリマー性グリコールは、二官能性に活性
化したポリエチレングリコールおよび単官能性に活性化
したポリエチレングリコールからなる群より選択され
る。
【０１１１】好ましい実施態様においては、上記コラー
ゲンおよび上記第２の合成親水性ポリマーは、エーテル
結合、エステル結合、およびウレタン結合からなる群よ
り選択される結合によって共有結合的に結合している。
【０１１２】好ましい実施態様においては、上記化学物
質は生物学的活性物質である。
【０１１３】好ましい実施態様においては、上記生物学
的活性物質は、成長因子、サイトカイン、抗生物質、抗
炎症剤、抗血栓症剤、および活性ペプチドからなる群よ
り選択される。
【０１１４】好ましい実施態様においては、上記化学物
質は、グリコサミノグリカンまたはその誘導体である。
【０１１５】好ましい実施態様においては、上記グリコ
サミノグリカンは、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸
Ａ、コンドロイチン硫酸Ｃ、デルマタン硫酸、ケラタン
硫酸、ケラト硫酸、キチン、キトサンおよびヘパリンか
らなる群より選択される。
【０１１６】好ましい実施態様においては、上記化学物
質は化学的架橋剤である。
【０１１７】好ましい実施態様においては、上記化学的
架橋剤は、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、ジ
ビニルスルホン、カルボジイミド、エポキシド、および
イミダゾールからなる群より選択される。
【０１１８】好ましい実施態様においては、上記化学物
質はエステル化剤である。
【０１１９】好ましい実施態様においては、上記エステ
ル化剤は、メタノール、エタノール、プロパノール、お
よびブタノールからなる群より選択される。
【０１２０】好ましい実施態様においては、上記化学物
質はアミド化剤である。
【０１２１】好ましい実施態様においては、上記アミド
化剤は、無水グルタル酸および無水コハク酸からなる群
より選択される。
【０１２２】好ましい実施態様においては、上記化学物
質はアシル化剤である。
【０１２３】好ましい実施態様においては、上記アシル
化剤は、塩化ベンゾイルおよび塩化ブチリルからなる群
より選択される。
【０１２４】本発明のコラーゲン−合成ポリマーマトリ
ックスを調製する方法は、以下の工程を含む：コラーゲ
ンを第１の合成親水性ポリマーと反応させて、コラーゲ
ン−合成ポリマーマトリックスを形成する工程；および
コラーゲン−合成ポリマーマトリックスを、第２の合成
親水性ポリマーとさらに反応させる工程。
【０１２５】好ましい実施態様においては、上記コラー
ゲンは、アテロペプチド原線維性コラーゲンである。
【０１２６】好ましい実施態様においては、上記第１の
合成親水性ポリマーは、機能的に活性化したポリマー性
グリコールである。
【０１２７】好ましい実施態様においては、上記機能的
に活性化したポリマー性グリコールは、二官能性に活性
化したポリエチレングリコールである。
【０１２８】好ましい実施態様においては、上記コラー
ゲンおよび上記第１の合成親水性ポリマーは、エーテル
結合、エステル結合、およびウレタン結合からなる群よ
り選択される結合によって共有結合的に結合している。
【０１２９】好ましい実施態様においては、上記第２の
合成親水性ポリマーは機能的に活性化したポリマー性グ
リコールである。
【０１３０】好ましい実施態様においては、上記機能的
に活性化したポリマー性グリコールは、二官能性に活性
化したポリエチレングリコールおよび単官能性に活性化
したポリエチレングリコールからなる群より選択され
る。
【０１３１】好ましい実施態様においては、上記コラー
ゲンおよび上記第２の合成親水性ポリマーは、エーテル
結合、エステル結合、およびウレタン結合からなる群よ
り選択される結合によって共有結合的に結合している。
【０１３２】好ましい実施態様においては、上記コラー
ゲン−合成ポリマーマトリックスを生物学的活性物質に
結合させることを含む第３の工程をさらに包含する。
【０１３３】好ましい実施態様においては、上記生物学
的活性物質は、成長因子、サイトカイン、抗生物質、抗
炎症剤、抗血栓症剤、および活性ペプチドからなる群よ
り選択される。
【０１３４】好ましい実施態様においては、上記コラー
ゲン−合成ポリマーマトリックスをグリコサミノグリカ
ンまたはその誘導体に結合させることを含む第３の工程
をさらに包含する。
【０１３５】好ましい実施態様においては、上記グリコ
サミノグリカンは、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸
Ａ、コンドロイチン硫酸Ｃ、デルマタン硫酸、ケラタン
硫酸、ケラト硫酸、キチン、キトサン、およびヘパリン
からなる群より選択される。
【０１３６】本発明のコラーゲン−合成ポリマーマトリ
ックスを調製する方法は、以下の工程を含む：コラーゲ
ンを第１の合成親水性ポリマーと反応させて、コラーゲ
ン−合成ポリマーマトリックスを形成する工程；上記コ
ラーゲン−合成ポリマーマトリックスを、第２の合成親
水性ポリマーとさらに反応させて、修飾コラーゲン−合
成ポリマーマトリックスを形成する工程；および上記修
飾コラーゲン−合成ポリマーマトリックスを、生物学的
活性物質およびグリコサミノグリカンまたはその誘導体
からなる群より選択される物質に結合する工程。
【０１３７】好ましい実施態様においては、上記コラー
ゲンはアテロペプチド原線維性コラーゲンである。
【０１３８】好ましい実施態様においては、上記第１の
合成親水性ポリマーおよび上記第２の合成親水性ポリマ
ーは、機能的に活性化したポリマー性グリコールであ
る。
【０１３９】好ましい実施態様においては、上記機能的
に活性化したポリマー性グリコールは、二官能性に活性
化したポリエチレングリコールである。
【０１４０】好ましい実施態様においては、上記コラー
ゲンおよび上記第１の合成親水性ポリマーは、エーテル
結合、エステル結合、およびウレタン結合からなる群よ
り選択される結合によって共有結合的に結合している。
【０１４１】好ましい実施態様においては、上記コラー
ゲンおよび上記第２の合成親水性ポリマーは、エーテル
結合、エステル結合、およびウレタン結合からなる群よ
り選択される結合によって共有結合的に結合している。
【０１４２】好ましい実施態様においては、上記コラー
ゲンおよび上記第１の合成親水性ポリマーは、エーテル
結合によって共有結合的に結合し、そして上記コラーゲ
ンおよび上記第２の合成親水性ポリマーは、エステル結
合によって共有結合的に結合している。
【０１４３】好ましい実施態様においては、上記生物学
的活性物質は、成長因子、サイトカイン、抗生物質、抗
炎症剤、抗血栓症剤、および活性ペプチドからなる群よ
り選択される。
【０１４４】好ましい実施態様においては、上記グリコ
サミノグリカンは、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸
Ａ、コンドロイチン硫酸Ｃ、デルマタン硫酸、ケラタン
硫酸、ケラト硫酸、キチン、キトサン、およびヘパリン
からなる群より選択される。
【０１４５】本発明のコラーゲン−合成ポリマーマトリ
ックスでコートされた移植物は、以下の工程により調製
される：コラーゲンを第１の合成親水性ポリマーと反応
させて、コラーゲン−合成ポリマーマトリックスを形成
する工程；および上記コラーゲン−合成ポリマーマトリ
ックスを、第２の合成親水性ポリマー、生物学的活性物
質、グリコサミノグリカンおよびその誘導体、化学的架
橋剤、エステル化剤、アミド化剤、アシル化剤、アミノ
酸、ペプチド、およびこれらの組み合わせからなる群よ
り選択される化学物質とさらに反応させる工程。
【０１４６】好ましい実施態様においては、上記化学物
質は、生物学的活性物質およびグリコサミノグリカンま
たはその誘導体からなる群より選択される。
【０１４７】好ましい実施態様においては、上記コラー
ゲン−合成ポリマーマトリックスは、さらに第２の合成
親水性ポリマーと反応している。
【０１４８】好ましい実施態様においては、上記化学物
質は第２の合成親水性ポリマーである。
【０１４９】好ましい実施態様においては、上記コラー
ゲン−合成ポリマーマトリックスは、生物学的活性物質
およびグリコサミノグリカンまたはその誘導体からなる
群より選択される物質にさらに結合している。
【０１５０】好ましい実施態様においては、上記移植物
は、脈管移植片、脈管ステント、および脈管ステント−
移植片結合物からなる群より選択される。
【０１５１】本発明のマトリックスは、合成親水性ポリ
マー分子に共有結合的に結合しているコラーゲン分子を
含むマトリックスであって、上記マトリックス内で生物
学的活性分子が合成親水性ポリマー分子に結合し、上記
生物学的活性分子の大部分が上記マトリックスの表面で
合成親水性ポリマー分子に結合している。
【０１５２】（発明の背景）本発明者らの以前の出願
で、成長因子のような生物学的活性物質を含有するコラ
ーゲン−合成ポリマー結合体組成物が開示された。これ
らの出願において、成長因子をコラーゲン−合成ポリマ
ー結合体組成物に組み込む、以下の２つの方法が開示さ
れた：成長因子をコラーゲン−合成ポリマー結合体と混
合する方法、または、成長因子をコラーゲン−合成ポリ
マー結合体に共有結合的に結合させて、３部分からなる
コラーゲン−合成ポリマー−成長因子結合体を形成する
方法。
【０１５３】米国特許第5,162,430号では、これらの３
部分からなる結合体が調製され得る２つの方法が開示さ
れた。それらのうちの第１の方法は、活性化した合成親
水性ポリマーで処理する前に、上記因子をコラーゲンに
組み込むことによるものであった。第２の方法は、上記
因子をモル過剰の二官能性に活性化した合成親水性ポリ
マーと反応させ、次いで結合した因子をコラーゲンの水
性混合物に添加し、そして因子を反応させて、コラーゲ
ン−合成ポリマー−成長因子結合体を形成することを包
含していた。
【０１５４】本発明者らはその後、コラーゲンを活性化
した合成親水性ポリマーと反応させることにより架橋し
たコラーゲン−合成ポリマーマトリックスをまず形成
し、次いでさらにこのマトリックスを種々の化学物質と
反応させ得ることを見出した。上記化学物質には、成長
因子のような生物学的活性物質が包含され、そして、限
定なしで、他の合成親水性ポリマー、グリコサミノグリ
カン、他の化学的架橋剤、エステル化剤、アミド化剤、
アシル化剤、アミノ酸、またはペプチドがまた包含され
る。これらの化学物質は、マトリックス形成後、第２段
階として、マトリックス中のコラーゲン上に残存するリ
ジン残基上の利用可能なアミノ基、または、マトリック
スに結合した合成ポリマー上に残存する未反応の官能基
によって、コラーゲン−合成ポリマーマトリックスに結
合し得る。好ましい実施態様においては、まず、コラー
ゲンを多官能性に活性化した合成親水性ポリマーと反応
させることによって、コラーゲン−合成ポリマーマトリ
ックスを形成し、次いでこのマトリックスを第２の機能
的に活性化した合成ポリマー（第１のポリマーと同一ま
たは異なるポリマーであり得る）と反応させることによ
り、利用可能な官能基を得る。これらの官能基には、第
３工程の反応で、生物学的活性物質またはグリコサミノ
グリカンのような他の化学物質が結合され得る。得られ
たコラーゲン−合成ポリマーマトリックスの物理的性質
および化学的性質は、当然、用いられた特定の一連の反
応および反応物の種類に依存する。
【０１５５】本発明の方法により、望ましい性質（例え
ば、生物学的活性分子が、その生物学的効果を最大に発
揮し得るマトリックス表面上に結合している）を有する
コラーゲン−合成ポリマーマトリックスが効率的に生産
される。本発明のコラーゲン−合成ポリマーマトリック
スを調製するための好ましい方法によれば、（ａ）機能
的に活性化した親水性合成ポリマーは調製され、または
他の方法で供給され、（ｂ）コラーゲンは合成親水性ポ
リマーに共有結合的に結合して、コラーゲン−合成ポリ
マーマトリックスを与え、（ｃ）次いでこのコラーゲン
−合成ポリマーマトリックスは、１種またはそれ以上の
種々の化学反応によって修飾され、そして必要に応じて
（ｄ）修飾コラーゲン−合成ポリマーマトリックスの表
面上の利用可能な官能基を介して、例えば生物学的活性
分子またはグリコサミノグリカンをマトリックスに共有
結合的に結合することにより、修飾コラーゲン−ポリマ
ーマトリックスはさらに改変される。
【０１５６】（合成親水性ポリマーの活性化）本発明の
コラーゲン−合成ポリマーマトリックスの形成において
重要な工程には、合成親水性ポリマーの機能化または活
性化が包含される。本発明で有用な合成ポリマーは、親
水性であり、コラーゲン分子上のリジン残基と共有結合
的に結合し得る少なくとも１個、好ましくは２個または
それ以上の官能基を有し、そして非常に純度が高いか、
あるいはこのポリマーがヒト患者に注入または移植され
得るように薬学的に純粋であるかまたは純粋になるよう
に処理されている非常に高純度な状態にまで精製されて
いる。最も親水性の合成ポリマーは、水溶液中での水素
結合の形成に利用可能な、十分な数の酸素原子（また
は、頻度は少ないが窒素原子）を組み込むことによって
水溶性になり得る。好ましい合成ポリマーは親水性であ
るが、必ずしも水溶性ではない。
【０１５７】すべての適切な合成ポリマーは、それが皮
下に投与されたとき、毒性がなく、非炎症性であり、そ
して免疫原性がなく、そして好ましくは少なくとも数ヶ
月の間、本質的にインビボで非分解性である。これらの
親水性合成ポリマーは、結合体の親水性を増加させ得る
が、結合体を水溶性にしない。これらの合成ポリマー
は、直線状または多岐状であり得るが、それらは代表的
には、実質的に架橋していない。
【０１５８】本発明のコラーゲン−合成ポリマーマトリ
ックスの形成に関して、種々の合成親水性ポリマーを用
い得るが、これらの合成ポリマーは生体適合性でありか
つ親水性であるが、水には比較的不溶性でなければなら
ず、その生体適合性が知られていることから好ましくは
１種またはそれ以上の形態の誘導体化されたポリマー性
グリコールであり、好ましくはポリエチレングリコール
（ＰＥＧ）である。種々の形態の誘導体化ＰＥＧは、生
物学的活性分子の修飾に広く用いられている。なぜな
ら、ＰＥＧは、広い範囲の可溶性を有するように処方さ
れ得るからであり、そしてＰＥＧには毒性、抗原性、免
疫原性がなく、そして代表的には酵素活性および／また
はペプチドの立体配座を妨害しないからである。さら
に、ＰＥＧは一般に非生物分解性であり、ヒトを含むほ
とんどの生物から容易に排出される。本発明における使
用では、多官能性に活性化した合成ポリマーが最も好ま
しく、二官能性に活性化したポリマーが特に好ましい。
多官能性に活性化したポリマー性グリコールは、好まし
くは約３０００と１００，０００との間の平均分子量を
有する。二官能性に活性化したポリマー性グリコール
は、好ましくは約４００と約４０，０００との間の、最
も好ましくは約３０００と約１０，０００との間の平均
分子量を有する。単官能性に活性化したポリマーもま
た、本発明の実施に用いられる。しかし、単官能性に活
性化した合成ポリマーには活性化した官能基が１個しか
ないので、これらの合成ポリマーは、コラーゲンと共有
結合的に結合し得るが、コラーゲン分子間の架橋ネット
ワークを形成し得ない。
【０１５９】多官能性に活性化した合成ポリマーは、こ
のポリマー上の種々の位置に官能基を与える、当該分野
で公知の種々の手法を用いて調製され得る。二官能性に
活性化したポリマー性グリコールは、代表的には、この
ポリマーの両端部に反応性水酸基を構築することによっ
て調製される。多官能性に活性化した合成ポリマーは、
本発明の組成物を架橋し得、そしてさらに、生物学的活
性物質をコラーゲン−合成ポリマー結合体に結合するた
めに用いられ得る。
【０１６０】種々の機能化ポリエチレングリコールが、
以下のような分野で効果的に用いられている：タンパク
質の修飾（Abuchowskiら、Enzymes as Drugs, John Wil
ey &Sons: New York,NY (1981) 第３６７頁−第３８３
頁;およびDreborgら、Crit.Rev. Therap. Drug Carrier
Syst.(1990)6:315を参照)、ペプチド化学（Mutterら、
The Peptides, Academic: New York,NY 2:285-332；お
よびZalipskyら、Int. J. Peptide Protein Res.(1987)
30:740を参照)、ならびにポリマー性薬剤（Zalipsky
ら、Eur. Polym. J.(1983)19:1177；およびOuchiら、J.
Macromol. Sci.-Chem.(1987)A24:1011を参照)。機能的
に活性化したポリエチレングリコールと特定の薬学的に
活性なタンパク質との結合により形成される種々のタイ
プの結合体が開示され、そして医療用途に有効であるこ
とが見出された。このことは、一部は、そのような結合
体のタンパク質分解性の消化に関する安定性、低免疫原
性、および生体内で半減期がより長いことによる。
【０１６１】ポリエチレングリコールの１つの形態は、
モノメトキシ−ポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）で
ある。これは塩化シアヌルのような化合物の添加により
活性化され得、次いでタンパク質に連結し得る（Abucho
wskiら、J. Biol. Chem.(1977)252:3578を参照）。ポリ
エチレングリコールを活性化するこのような方法は、本
発明に関して用いられ得るが、塩化シアヌルが比較的毒
性であり、そして薬学的に受容可能な組成物を得るため
には、全ての得られた生成物から完全に除去されなけれ
ばならないという点で、これらの方法は好ましくない。
【０１６２】活性化形態のＰＥＧは、市販購入され得る
反応物から作製され得る。本発明に関して特に有用であ
ることが見出された活性化ＰＥＧの１つの形態は、ＰＥ
Ｇ−スクシネート−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエス
テル（ＳＳ−ＰＥＧ）である（Abuchowskiら、Cancer B
iochem.Biphys. (1984) 7:175を参照)。ＳＳ−ＰＥＧの
ようなＰＥＧの活性化形態は、比較的緩やかな条件下で
タンパク質と反応し、そしてＰＥＧに結合しているタン
パク質の特定の生物学的活性および特異性を破壊するこ
となく結合体を生成する。しかし、そのような活性化Ｐ
ＥＧがタンパク質と反応するときには、これらはエステ
ル結合により反応しそして結合を形成する。エステル結
合は、本発明に関して用いられ得るが、ヒト体内での長
期使用を目的とした成形移植物において使用するには、
長期間生理学的条件下におかれるとこれらは加水分解さ
れるという点で、特には好ましくない。(Dreborgら、Cr
it. Rev. Therap. Drug Carrier Syst. (1990) 6:315；
およびUlbrichら、J. Makromol. Chem. (1986) 187:113
1を参照)。
【０１６３】ウレタン結合によりＰＥＧをタンパク質に
結合させ、それによって、エステル結合よりも加水分解
に耐性である、より安定な結合を与えることは可能であ
る（Zalipskyら、Polymeric Drug and Drug Delivery S
ystems, 第１０章、「ポリエチレングリコールのスクシ
ンイミジルカーボネート」(1991)を参照)。ウレタン結
合の安定性は、生理学的条件下で例証されている（Vero
neseら、Appl. Biochem. Biotechnol. (1985) 11:141；
およびLarwoodら、J. Labelled Compounds Radiopharm.
(1984) 21:603を参照）。ＰＥＧをタンパク質に結合さ
せる他の手段は、カルバメート結合を介し得る（Beauch
ampら、Anal.Biochem. (1983) 131:25；およびBerger
ら、Blood (1988) 71:1641を参照）。カルバメート結合
は、カルボニルジイミダゾール−活性化ＰＥＧを用いる
ことによって生成される。これらの結合には利点はある
が、反応は比較的遅く、そして完了するのに２日から３
日かかり得る。
【０１６４】上記のＰＥＧを活性化する種々の手段およ
び活性化手段に関して引用された刊行物を、ＰＥＧと特
定の生物学的に活性なタンパク質、および、コラーゲン
のような化学的には不活性ではないが、生物学的に不活
性な天然ポリマーとの結合に関連して記載する（Polyme
ric Drug and Drug Delivery Systems、第１０章、「ポ
リエチレングリコールのスクシンイミジルカーボネー
ト」(1991)）。このような活性化ＰＥＧ化合物は、医療
用途に用いる種々の成形移植物の調製に用いられ得る、
共有結合的に架橋した種々のコラーゲン結合体の調製に
用いられ得る。
【０１６５】（特定の形態の活性化ＰＥＧ）本発明に使
用するために、ＰＥＧ分子の骨格に沿った１個あるいは
好ましくは２個またはそれ以上の部位に官能基を与える
ために、ポリエチレングリコールは修飾される。その結
果、ＰＥＧとコラーゲン分子上の第一アミノ基との間で
共有結合が生じ得る。いくつかの特定の活性化形態のＰ
ＥＧを以下、構造的に示す。これらは、活性化形態のＰ
ＥＧをコラーゲンと反応させることにより得られる一般
化した反応生成物である。下式１〜７において、用語Ｃ
ＯＬはコラーゲンを表す。用語ＰＥＧは、繰り返し構造
（ＯＣＨ2ＣＨ2）nを有するポリマーを表す。
【０１６６】第１の活性化ＰＥＧは、二官能性に活性化
したＰＥＧスクシンイミジルグルタレートであり、本明
細書中では（ＳＧ−ＰＥＧ）という。この分子の構造式
およびこの分子をコラーゲンと反応させることにより得
られる反応生成物を下式１に示す。
【０１６７】
【化１】
【０１６８】他の二官能性に活性化した形態のＰＥＧ
を、ＰＥＧスクシンイミジル(Ｓ−ＰＥＧ）という。こ
の化合物の構造式およびこの分子をコラーゲンと反応さ
せることにより得られる反応生成物を下式２に示す。こ
れらの化合物の一般構造式のいずれにおいても、下付き
文字の３は「n」で置き換えられる。式１に示された実
施態様においては、ＰＥＧの両側に３個繰り返すＣＨ2
基がある点でｎ＝３である。式２の構造は、加水分解さ
れない「エーテル」結合を包む結合体になる。これは、
式１に示した、エステル結合のある結合体とは異なる。
エステル結合は生理学的条件下では加水分解される。
【０１６９】
【化２】
【０１７０】さらなる他の二官能性に活性化した形態の
ポリエチレングリコールを、下式３に示す。この場合は
ｎ＝２であり、活性化ＰＥＧをコラーゲンと反応させる
ことにより結合体が形成される。
【０１７１】
【化３】
【０１７２】式２および式３の化合物に類似の、本発明
の他の好ましい実施態様は、ｎ＝１のとき与えられる。
構造式および得られるコラーゲン−合成ポリマー結合体
を下式４に示す。この結合体がエーテル結合およびペプ
チド結合の両方を有することに注目されたい。これらの
結合は生理学的条件下で安定である。
【０１７３】
【化４】
【０１７４】さらなる他の二官能性に活性化した形態の
ＰＥＧは、ｎ＝０のとき、与えられる。この化合物を、
ＰＥＧスクシンイミジルカーボネート（ＳＣ−ＰＥＧ）
という。この化合物の構造式、および、ＳＣ−ＰＥＧを
コラーゲンと反応させることにより形成される結合体を
下式５に示す。
【０１７５】
【化５】
【０１７６】式１〜５に示された、すべての活性化ポリ
エチレングリコール誘導体は、スクシンイミジル基を有
する。しかし、種々の活性基がＰＥＧ分子の骨格上の部
位に結合され得る。例えば、ＰＥＧは誘導体化により、
下式６に示される二官能性に活性化したＰＥＧプロピオ
ンアルデヒド（Ａ−ＰＥＧ）を形成し得る。そしてＡ−
ＰＥＧをコラーゲンと反応させることにより結合体が形
成される。式６に示す結合を、−(ＣＨ2)n−ＮＨ−結合
（ここでｎは１〜１０である）と表す。
【０１７７】
【化６】
【０１７８】さらなる他の形態の活性化したポリエチレ
ングリコールは、下式７に示される、二官能性に活性化
したＰＥＧグリシジルエーテル(Ｅ−ＰＥＧ)である。そ
して、Ｅ−ＰＥＧをコラーゲンと反応させることにより
結合体が形成される。
【０１７９】
【化７】
【０１８０】上記の多くの活性化形態のポリエチレング
リコールは、現在Shearwater Polymers,Huntsville,Ala
bamaから市販されている。広範囲の物理的性質および化
学的性質を有するコラーゲン−合成ポリマー結合体を生
成するために用いられ得る、種々の活性化形態のポリエ
チレングリコールおよび種々の結合は、１９９２年７月
２日に出願された、特許査定された、同時継続中の米国
特許出願第07/922,541号においてさらに詳細に記載され
ている。
【０１８１】用いられる機能的に活性化した合成親水性
ポリマーの特定の形態は、コラーゲン−合成ポリマーマ
トリックスの所望の最終用途に依存する。コラーゲンと
機能的に活性化したポリエチレングリコールとの間に必
要な結合のタイプは、このマトリックスが患者の体内に
長期に存在することを目的としているかまたは短期に存
在することを目的としているかどうかに依存する。一般
に、長期間の使用を目的としたマトリックスに対して
は、エーテル結合を生じる機能的に活性化したポリエチ
レングリコールが好ましい。なぜなら、これらの結合
は、エステル結合よりも加水分解に対して耐性である傾
向があるからである。より弱いエステル結合を生じるポ
リエチレングリコールは、体内にこのマトリックスが短
期間存在することが望ましいときに用いられるべきであ
る。実際に、エステル結合は、局部的な薬剤送達を与え
ることを目的としたマトリックスに好適である。共有結
合的に結合した薬剤は、エステル結合が加水分解される
につれて、コラーゲン−合成ポリマーマトリックスから
放出される。以下にさらに述べるように、異なる結合を
生じる合成ポリマーの組み合わせも、用いられ得る。
【０１８２】（コラーゲン−合成ポリマーマトリックス
の調製）あらゆるソースから得られるコラーゲンが、本
発明のコラーゲン−合成ポリマーマトリックスを調製す
るのに用いられ得る。コラーゲンはヒトまたはその他の
哺乳類ソースから抽出され、そして精製され得、あるい
は組換えによりまたは他の方法で生成され得る。あらゆ
るタイプのコラーゲンが用いられ得、タイプＩ、II、II
I、IV、またはこれらのあらゆる組み合わせが包含され
るが、これらには限定されない。しかし、一般にタイプ
Ｉが好ましい。アテロペプチドコラーゲンは、一般に、
免疫原性が低いという理由で、テロペプチドを含有する
コラーゲンよりも好ましい。放射線、熱、あるいはグル
タルアルデヒドまたはカルボジイミドのような他の化学
的架橋剤によって予め架橋されているコラーゲンは、一
般に出発材料としては好ましくない。このコラーゲン
は、いかなる重大な免疫応答も引き起こさずに人体に取
り込まれ得るように、薬学的に純粋な形態でなければな
らない。
【０１８３】当業者に公知の方法で調製された原線維性
コラーゲン、またはZyderm（登録商標）Ｉコラーゲン
(コラーゲン濃度３５ｍｇ／ｍｌ)またはZyderm IIコラ
ーゲン(コラーゲン濃度６５ｍｇ／ｍｌ)のような市販購
入可能なアテロペプチドの原線維性コラーゲン組成物
は、本発明の組成物を調製するための好ましい出発材料
である。コラーゲン懸濁液のコラーゲン濃度は、一般
に、所望の最終用途に応じて、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約１
２０ｍｇ／ｍｌの範囲内でなければならない。市販購入
可能なコラーゲン組成物のコラーゲン濃度は、このコラ
ーゲン組成物を適切な量の滅菌水またはリン酸緩衝化生
理食塩水（ＰＢＳ）と混合することにより低下させ得
る。逆に、コラーゲン濃度を上昇させるためには、コラ
ーゲン組成物を遠心分離によって濃縮し、次いで適切な
量の滅菌水またはＰＢＳと混合することにより所望のコ
ラーゲン濃度に調製し得る。
【０１８４】非原線維性コラーゲンも、本発明の実施に
おいて用いられ得る。本発明で用いられる非原線維性コ
ラーゲンには、溶液中のコラーゲン（「ＣＩＳ」）（ｐ
Ｈ２）、および、化学的な修飾によりこのコラーゲン分
子上の電荷分布を変え、その結果、このコラーゲンの線
維構造が破壊されたコラーゲンが包含される。このよう
な化学的修飾コラーゲンには、スクシニル化コラーゲン
およびメチル化コラーゲンが包含される。これらは、Mi
yataらの米国特許第4,164,559号で開示されているよう
に調製され得る。化学的に修飾した非原線維性コラーゲ
ンは、化学的修飾度に依存して程度の大小はあるが、光
学的にほぼ透明である。
【０１８５】共有に係る米国特許出願第08/201,860号に
おいて記載されているように調製され得る、線維の大き
さの分布が制御されているコラーゲンも、本発明のコラ
ーゲン−合成ポリマーマトリックスを生成するために用
いられ得る。
【０１８６】本発明のコラーゲン−合成ポリマーマトリ
ックスを調製する一般的な方法では、まずコラーゲンを
合成親水性ポリマーと反応させて、コラーゲン−合成ポ
リマーマトリックスを形成する。合成親水性ポリマー
は、コラーゲン分子のリジン残基上にある第一アミノ基
と反応する。例えば、タイプＩコラーゲンは、全部で８
９のリジン残基を有する。これらのリジン残基はそれぞ
れ、１個のフリーの（結合していない）アミノ基を有す
る。さらに、タイプＩコラーゲンを含有する３本鎖の各
鎖のＮ末端に１個の第一アミノ基がある。そのため、タ
イプＩコラーゲンの各分子は、合成親水性ポリマーとの
反応に利用可能なアミノ基を全部で９２（８９＋３）個
有する。
【０１８７】コラーゲンと合成ポリマーとの反応は、一
般に、制御された方法で行われる（すなわち、合成ポリ
マー対コラーゲン分子比率を比較的低くして用いる）。
そのことにより、架橋度が所望通りに制限されるかまた
は最大化される。
【０１８８】合成ポリマーは、好ましくは機能的に活性
化したポリマー性グリコール、好ましくは多官能性に活
性化したポリエチレングリコール、最も好ましくは二官
能性に活性化したポリエチレングリコールである。単官
能性に活性化したポリマーは、この段階の反応に用いら
れ得、実際に、以下にさらに述べるように、本発明の特
定の実施態様での使用に好ましくあり得る。しかし、単
官能性に活性化したポリマーは、１分子のコラーゲンに
結合し得るのみであり、従って、架橋したコラーゲン−
合成ポリマーネットワークを形成し得ない。
【０１８９】第１工程の反応に用いられる活性化した合
成ポリマーの濃度は、用いられるコラーゲンの濃度、用
いられる活性化したポリマーのタイプ（例えば、Ｓ−Ｐ
ＥＧ、ＳＧ−ＰＥＧなど）、活性化したポリマーの分子
量、および所望の架橋度または結合度に依存して変化す
る。例えば、約３５ｍｇ／ｍｌのコラーゲン濃度のコラ
ーゲン懸濁液を二官能性に活性化したＳ−ＰＥＧと反応
させるとき、第１工程の反応で望ましい、制御された架
橋を達成するために用いられるＳ−ＰＥＧの濃度は、一
般に、コラーゲン懸濁液１ミリリットルあたり二官能性
に活性化したＳ−ＰＥＧ約１ミリグラム〜約１０ミリグ
ラムの範囲内である。約６５ｍｇ／ｍｌのコラーゲン濃
度を有するコラーゲン懸濁液を用いるときには、第１工
程の反応で用いる二官能性に活性化したＳ−ＰＥＧの濃
度は、一般に、コラーゲン懸濁液１ミリリットルあたり
二官能性に活性化したＳ−ＰＥＧ約１ミリグラム〜約２
０ミリグラムの範囲内である。一般に、この第１工程の
反応の後、コラーゲン上には多くの第一アミノ基が残っ
ている。
【０１９０】（コラーゲン−合成ポリマーマトリックス
の化学的修飾）多段階反応の後続の工程（すなわち第２
工程および／または第３工程）は、主として得られる組
成物の所望の最終用途によって決定される。しかし、第
２工程の反応は、一般に、マトリックス中のコラーゲン
分子上に残存する第一アミノ基の修飾を含む。例えば、
コラーゲン−合成ポリマーマトリックスは、第２の多官
能性に活性化したポリマーとさらに反応して、より高度
に架橋したコラーゲン−合成ポリマーネットワークを生
成し得、または、例えば生物学的活性物質またはグリコ
サミノグリカンとのさらなる結合のために利用可能なフ
リーの官能基を有する、多数の合成ポリマー分子が存在
するネットワークを与え得る。第２の合成ポリマーは、
最初のコラーゲン−合成ポリマーマトリックスを生成す
るために用いられた第１の合成ポリマーと同一または異
なるタイプであり得る。例えば、コラーゲンとポリマー
との間のエーテル結合を形成する合成ポリマーが第１工
程の反応で用いられる場合、エステル結合を形成する合
成ポリマーを第２工程の反応で用いることが望ましくあ
り得、あるいは、マトリックスが薬剤送達システムとし
て用いられる場合のように、コラーゲン−合成ポリマー
マトリックスが時間とともに分解または部分的に分解す
ることが意図されている場合は、その逆であり得る。
【０１９１】この第２工程の反応に必要な活性化した合
成ポリマーの濃度は、一般にコラーゲン上のすべての第
一アミノ基の完全な結合に必要な量とほぼ同等か、また
は過剰であり、その量は用いられるコラーゲン濃度なら
びに用いられる活性化したポリマーのタイプおよび分子
量に応じて変化する。例えば、タイプＩコラーゲンは１
分子当たり９２個の第一アミノ基を有し、そして約３０
０,０００ダルトンの分子量を有する。理論的には、タ
イプＩコラーゲン１分子上の全ての第一アミノ基に結合
するためには９２分子の活性化した合成ポリマーが必要
である。例えば、コラーゲン濃度が３５ｍｇ／ｍｌであ
るタイプＩコラーゲンの懸濁液を分子量が３,７５５ダ
ルトンの合成親水性ポリマーと反応させる場合、以下の
ように、各コラーゲン分子上の全ての第一アミノ基を
（理論上）結合するためには、コラーゲン１ミリリット
ル当たり４０．３ミリグラムのポリマーが必要とされ
る：
【０１９２】
【数１】
【０１９３】従って、この特別な場合では、コラーゲン
懸濁液（コラーゲン濃度３５ｍｇ／ｍｌ）１ミリリット
ル当たり少なくとも約４０ミリグラムの合成ポリマーと
いう合成ポリマー濃度が、第２工程の反応で用いられ
る。上記の式はまた、例えばＨＰＬＣによって測定され
るように、実際にコラーゲンに結合している合成ポリマ
ーの量に基づいて、コラーゲン上の第一アミノ基の何％
が結合しているかを決定するために用いられ得る。
【０１９４】第２工程の反応に関する他の可能性は、コ
ラーゲン−合成ポリマーマトリックスを単官能性に活性
化した合成ポリマーと結合させることである。単官能性
に活性化したポリマーとの結合により、マトリックス内
での架橋度は増加しないが、低分子量の、単官能性に活
性化したポリマーを用いることにより、第１工程の反応
で結合しなかった第一アミノ基と結させることによっ
て、コラーゲンを「コート」するのに役立ち得る。この
ことにより、従来のコラーゲン−合成ポリマー結合体組
成物に比べて免疫原性の低いコラーゲン−合成ポリマー
マトリックスが得られ得る。従って、免疫原性の極めて
低い移植物が所望物である場合、架橋したコラーゲン−
合成ポリマーマトリックスと単官能性に活性化した合成
ポリマーとの結合は、第２工程の反応であるべきであ
る。
【０１９５】第１工程の反応で形成されたコラーゲン−
合成ポリマーマトリックスはまた、マトリックス中のコ
ラーゲン分子上に残っている第一アミノ基と結合し得る
反応性の基を有するか、または化学的誘導化によりその
ような反応性の基を有する、あらゆる生物学的活性物
質、薬剤、グリコサミノグリカンまたはグリコサミノグ
リカン誘導体などと直接連結し得る。生物学的活性物質
をコラーゲン−合成ポリマーマトリックスに連結するこ
とにより、効果的な徐放性薬剤送達システムが提供さ
れ、または、コラーゲン−合成ポリマーマトリックスを
宿主組織に生物学的に「固定」するのに役立ち得る。治
療学的に有効であるために必要な生物学的活性物質の量
は、用いられる特定の物質に依存する。グリコサミノグ
リカンまたはそれらの誘導体をコラーゲン−合成ポリマ
ーマトリックスに連結すると、用いられるグリコサミノ
グリカンのタイプおよび組成物中のコラーゲンおよびグ
リコサミノグリカンの相対量に依存して、新規な物理的
性質および化学的性質を有する移植組成物が得られる。
本発明で用いられるグリコサミノグリカンには、ヒアル
ロン酸、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸
Ｃ、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ケラト硫酸、キチ
ン、キトサン、ヘパリン、およびこれらの誘導体が包さ
れる。例えば、ヘパリンのようなグリコサミノグリカン
は、脈管移植片または人工器官のような血液接触性移植
物または器具の内部またはそれらの上での使用におい
て、それらを非常に望ましくする、独特の抗凝血性を有
する。
【０１９６】コラーゲン−合成ポリマーマトリックスは
また、任意の多くの従来の化学的架橋剤によりさらに架
橋され得る。このような化学的架橋剤には、グルタルア
ルデヒド、ジビニルスルホン、エポキシド、カルボジイ
ミド、およびイミダゾールが包含されるが、これらには
限定されない。必要な化学的架橋剤の濃度は、用いられ
る特定の物質および所望の架橋度に依存する。
【０１９７】コラーゲン−合成ポリマーマトリックスを
修飾するさらなる他の可能性は、まずアミノ酸またはペ
プチドを二官能性に活性化した合成ポリマーに結合さ
せ、次いでそれを予め形成しておいたコラーゲン−合成
ポリマーマトリックスと反応させることにより、アミノ
酸またはペプチドをマトリックス中のコラーゲンに連結
することである。あるいは、アミノ酸またはペプチド
は、化学的修飾によりマトリックス中のコラーゲン分子
上の利用可能なアミノ基と反応し得る官能基を有し得
る。これらのアミノ酸またはペプチドは、直接アミノ酸
分子と反応するように化学的に誘導体化された他のポリ
マーをマトリックスに結合する結合点として働き得る。
このようなポリマーには制限はないが、グリコサミノグ
リカン、ポリ（Ｎ−アセチルグリコサミン）、およびポ
リエチレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリ
ブチレンオキシドのようなポリ（アルキレンオキシ
ド）、などが包含される。
【０１９８】他の選択肢は、マトリックスの所望の最終
用途に応じて、エステル化、アミド化、またはアシル化
のような種々の化学反応によりコラーゲン−合成ポリマ
ーマトリックス中のコラーゲンを修飾することである。
エステル化は、コラーゲン−合成ポリマーマトリックス
を、メタノール、エタノール、プロパノール、またはブ
タノールのような、任意の適切なエステル化剤と反応さ
せることにより達成され得る。アミド化は、マトリック
スを、無水グルタル酸または無水コハク酸のような、任
意の適切なアミド化剤と反応させることにより達成され
得る。アシル化は、マトリックスを、塩化ベンゾイルま
たは塩化ブチリルのような、任意の適切なアシル化剤と
反応させることにより達成され得る。コラーゲン上の電
荷分布を変化させる反応はいずれもコラーゲン線維構造
の破壊を引き起こし、その結果、コラーゲンが修飾され
ている程度に依存して、程度の大小はあるが透明な生体
材料を生じる。
【０１９９】共有に係る、同時係属中の米国特許出願第
08/147,227号では、合成親水性ポリマーと、メチル化コ
ラーゲンまたはスクシニル化コラーゲンのような、予め
行われた化学的修飾により非原線維性であるコラーゲン
との結合が開示された。しかし、非原線維性コラーゲン
は、非常に粘性が高い。粘性が高いことにより、非原線
維性コラーゲンを合成親水性ポリマーと混合すること
は、非常に困難であり、そのため不均一に架橋したコラ
ーゲン−合成ポリマーマトリックスが生じ得る。このマ
トリックスは、例えば、眼で長期間使用するために予め
形成されたレンズ核またはインサイチュで架橋したレン
ズ核を調製する場合には、好ましくない。一方、原線維
性コラーゲンは粘性がより低く、より弾性であり、一般
に扱いがより容易であり、そして非原線維性コラーゲン
より容易に合成親水性ポリマーと混合される。従って、
眼用の（または他の光学的に透明な）器具を調製する場
合、原線維性コラーゲンを出発材料に用い、このコラー
ゲンを合成親水性ポリマーと混合してコラーゲン−合成
ポリマーマトリックスを形成し、次いで得られたコラー
ゲン−合成ポリマーマトリックスを、例えば、エステル
化またはアミド化により化学的に修飾することにより、
光学的に透明な移植物を生産することは有利である。
【０２００】光学的に透明なコラーゲン−合成ポリマー
マトリックスを調製する他の方法では、ｐＨが約３また
はそれより低い非原線維性コラーゲン（例えばＣＩＳ）
をｐＨ７に中和し、次いで、線維形成が起こるのを防ぐ
ために、直ちに単官能性に活性化した合成ポリマーと反
応させることにより、光学的に透明なコラーゲン−合成
ポリマー結合体を形成する。得られたコラーゲン−合成
ポリマー結合体は、多官能性に活性化したポリマーが用
いられた場合に得られる分子内架橋を有さないので、ゲ
ージの小さいニードルを通して押出成形され得る。この
透明なコラーゲン−合成ポリマー結合体は、その後多官
能性に活性化した合成ポリマーを用いて実質的に架橋さ
れ得、光学的に透明なコラーゲン−合成ポリマーマトリ
ックスを与える。
【０２０１】（コラーゲン−合成ポリマーマトリックス
のさらなる修飾（第３工程））上記の１種またはそれ以
上の反応により修飾コラーゲン−合成ポリマーマトリッ
クスは、第３工程の反応に供され得る。この反応ではそ
のマトリックスに共有結合的に結合している合成親水性
ポリマー上に残存する活性な基によって、生物学的活性
分子またはグリコサミノグリカンが、マトリックスに共
有結合的に結合する。
【０２０２】共有に係る米国特許第5,162,430号は、生
物学的活性物質を合成ポリマーに結合すること、次いで
コラーゲンと反応させて３部分からなるコラーゲン−合
成ポリマー−活性物質結合体を形成することを開示し
た。しかし、生物学的活性物質を合成ポリマーに結合す
るとき、活性物質−合成ポリマー−Ｘ（ここで、Ｘは合
成ポリマー分子上のフリーな官能基である）から構成さ
れる、大部分の結合体を得るために、そして不活性かつ
さらにコラーゲンマトリックスに結合する活性な基が残
っていない活性物質−合成ポリマー−活性物質結合体を
得る可能性を低くするために、大過剰のポリマー分子が
用いられなければならなかった。この活性物質−合成ポ
リマー−Ｘ結合体を、その後コラーゲンと混合し、活性
物質−合成ポリマー−コラーゲン結合体を形成した。
【０２０３】上記の方法は、活性物質のいくつかが依然
として活性物質−合成ポリマー−活性物質結合体を形成
したため、効率が悪かった。生物学的活性の高いマトリ
ックスを生産することも困難であった。なぜなら、活性
物質−合成ポリマー−活性物質結合体の形成を避けるた
めに、合成ポリマーの濃度に比べて活性物質の濃度が低
くなければならなかったからである。生物学的活性物
質、合成ポリマー、およびコラーゲンの同時結合は、比
較的多数の活性物質−合成ポリマー−活性物質結合体が
形成されるために、さらに効率が悪いことが示された。
【０２０４】本発明の特に好ましい実施態様において
は、コラーゲンは、好ましくはエーテル結合によって、
合成親水性ポリマー、好ましくは二官能性に活性化した
ポリエチレングリコールに共有結合的に結合し、架橋し
たコラーゲン−合成ポリマーマトリックスを形成する。
このコラーゲン−合成ポリマーマトリックスは、第２の
合成親水性ポリマー（好ましくは二官能性に活性化した
ポリエチレングリコールである）を、コラーゲン分子上
に残っている第一アミノ基に、好ましくはエステル結合
により共有結合的に結合させることによって、さらに修
飾する。（この時点で、コラーゲン−合成ポリマーマト
リックスから全ての未反応合成ポリマーを洗い落とす。
第３工程で、生物学的活性物質（あるいはグリコサミノ
グリカンまたはその誘導体）は、１個の官能基によって
コラーゲン−合成ポリマーマトリックスに結合している
合成ポリマーの残存する活性な端部のいずれかに共有結
合的に結合する。上記の方法は、各ポリマーの少なくと
も１つの端部が既にコラーゲン分子に結合しているの
で、活性物質−合成ポリマー−活性物質結合体を得る可
能性がなくなるという点で、生物学的活性マトリックス
を生産するのに非常に効率的な方法である。
【０２０５】（使用および投与）本発明のコラーゲン−
合成ポリマーマトリックスは、脈管移植片、人工器官、
および心臓弁のような種々の医療用途に用いる移植物の
調製に用いられ得る。成形移植物を調製する一般的な方
法では、コラーゲンとポリマーの間に充分なな架橋が起
こる前に、コラーゲンと多官能性に活性化した合成ポリ
マーとを混合し、所望の大きさおよび形状にキャスト
し、成形する。このコラーゲンおよび合成ポリマーは、
所望の大きさおよび形状を得るために、インキュベート
および架橋され得る。一旦第１工程の架橋反応が完了す
ると、成形移植物は、多官能性に活性化した合成ポリマ
ーまたは従来の化学的架橋剤を用いてさらに架橋され、
単官能性に活性化した合成ポリマーを用いて結合され、
そして／または生物学的活性物質と連結され得る。第２
工程の反応は、例えば、移植物を所望の物質の溶液に浸
漬することによって達成され得る。例えば、脈管移植片
または人工心臓弁のような血液と接触して用いる移植物
を調製する場合、抗血栓症剤または血小板の固着を防ぐ
物質を移植物に連結するのが好適である。生物学的活性
物質をそのような方法で移植物に結合させることによ
り、ほとんどの生物学的活性物質が移植物の表面上に分
布し、そこでそれらは、最大の治療効果を発揮し得る。
移植物を単官能性に活性化した合成ポリマーに結合する
ことは、一般的に移植物の表面を「滑らかにし」、そし
て移植物を低免疫原性または低反応性にすることにより
血栓症または血小板の固着を減少させる。
【０２０６】本発明のコラーゲン−合成ポリマーマトリ
ックスから作製したチューブは、脈管移植片またはステ
ントとして、あるいは、体内の他の損傷したまたは欠陥
のある非血管性の管状器官（例えば、生殖器官または泌
尿器官における、例えば損傷したファローピウス管また
は尿管）の置換物として用いられ得る。種々の用途に用
いるコラーゲン−合成ポリマーチューブの作製方法は、
米国特許第5,292,802号にさらに記載されている。
【０２０７】本発明のコラーゲン−合成ポリマーマトリ
ックスはまた、体内への移植のため合成移植物をコート
するために用いられ得る。これらの合成移植物には、骨
および関節の補綴物、動脈瘤処置のためのコイル状白金
ワイヤー、胸部移植物、カテーテル、人工器官、脈管移
植片（例えば、Dacron（登録商標）移植片またはTeflon
（登録商標）移植片）およびステント、縫合糸、および
人工靱帯または人工腱が包含される。移植物は、コラー
ゲンと合成ポリマーの間の実質的な架橋が達成される前
に、コラーゲンと合成ポリマーとを含有する溶液でコー
トされる。コラーゲンおよび合成ポリマーは、移植物の
表面上で架橋し得る。一旦第１工程の架橋反応が完了す
ると、移植物は、多官能性に活性化した合成ポリマーま
たは従来の化学的架橋剤を用いてさらに架橋され、単官
能性に活性化した合成ポリマーと結合され、そして／ま
たは生物学的活性物質と連結され得る。例えば、合成脈
管移植片は、まず、コラーゲン−合成ポリマー結合体組
成物でコートされ得る。これはその後、抗血栓症剤、血
小板付着防止剤、またはヘパリンのような抗血液凝固性
を有するグリコサミノグリカンに連結され得る。骨移植
物の場合、移植物の周囲の新しい骨の成長を促進し、そ
して／または、宿主組織内への移植物の取り込みを促進
する骨形態発生タンパク質または骨形成因子を、移植物
をコートしているコラーゲン−合成ポリマーに連結する
ことは有利である。移植物をコラーゲン−合成ポリマー
結合体でコートする方法は、１９９２年１２月２日提出
の同時係属中の米国特許出願第07/984,933号にさらに詳
細に記載されている。
【０２０８】１つの好ましい実施態様では、実質的な架
橋が起こる前に、架橋を制限し得るのに十分な量でコラ
ーゲンと合成親水性ポリマーの混合物を、コートされる
物質の表面に塗布する。コラーゲンと合成ポリマーとは
移植物の表面上で架橋し得、その後、移植物を第２の合
成親水性ポリマーの溶液に浸漬する。第３工程の反応
で、生物学的活性物質またはグリコサミノグリカンのよ
うな物質は、移植物上にコートされたコラーゲン−合成
ポリマーマトリックスに結合している合成ポリマー上に
残存する官能基と反応し得る。この方法によって、生物
学的活性物質が、その治療学的効果を最大限に発揮し得
る移植物の表面上に分布するように、移植物が効率的に
調製され得る。
【０２０９】例えば、コートされた脈管移植片または脈
管ステントを調製するための特定の好ましい実態様で
は、部分的に架橋したコラーゲン−合成ポリマーチュー
ブを形成するためにコラーゲンと活性化した合成ポリマ
ーとを、合成ポリマー対コラーゲン比率を比較的低くし
て混合し、そして実質的な架橋が起こる前にチューブ状
にキャストして、部分的に架橋したコラーゲン−合成ポ
リマーマトリックスを形成する。次いで得られるチュー
ブを、金属性ワイヤーから形成されたステントのような
合成ステントの内部に装着する。第２の部分的に架橋し
たコラーゲン−合成ポリマーチューブをステントの外部
表面に形成し配置する。
【０２１０】２本のコラーゲン−合成ポリマーチューブ
は同一の特性を有する必要はない。例えば、部分的に架
橋したコラーゲン−合成ポリマーマトリックスを形成し
た後の第２工程の反応では、外側のチューブは、ステン
トが周辺の組織に取り込まれるのを促進するために、生
物学的活性物質（例えばＴＧＦ−βのような成長促進因
子）に共有結合的に結合され得る。内部のチューブのコ
ラーゲン−合成ポリマーマトリックスは、血液がステン
トの内部表面で凝固するのを防ぐために、ヘパリンのよ
うな抗トロンボン形成物質に共有結合的に結され得る。
従って、内部チューブおよび外部チューブを形成するた
めに、コラーゲンに結合したとき種々のタイプの結合を
形成する合成親水性ポリマーを用い得る。例えば、外部
チューブのコラーゲンマトリックスは、コラーゲンと合
成ポリマーとの間のエステル結合を形成する合成ポリマ
ーによって結合され得る。従って、コラーゲンと合成ポ
リマーとの間の結合は、ステントの外部表面が時間とと
もに周辺組織に取り込まれるにつれて、ゆっくりと加水
分解される。逆に、内部チューブのコラーゲンマトリッ
クスは、エーテル結合を形成する合成ポリマーによって
結合され得る。なぜならステントの内部表面は長期間安
定でかつ非反応性であることが重要だからである。
【０２１１】次いで、コラーゲン−合成ポリマーでコー
トされたステント構築物全体を、機能的に活性化した合
成親水性ポリマーの溶液中に置くかまたは浸す。このポ
リマーは、２本のコラーゲン−合成ポリマーチューブの
いずれかを形成するために用いたタイプと同一または異
なるタイプであり得る。次いで、これらの内部コラーゲ
ン−合成ポリマーチューブおよび外部コラーゲン−合成
ポリマーチューブは、相互に架橋し得、ステントの開口
部で単一の連続的な表面を形成し得る。
【０２１２】本発明のコラーゲン−合成ポリマーマトリ
ックスはさらに、特に局部薬剤送達システムとして用い
られ得る。所望の治療剤は、直接コラーゲン−合成ポリ
マーマトリックスに連結され得、そのマトリックスは次
いで、創傷または腫瘍のような治療の必要な部位で体内
移植され得る。治療剤は、それらとマトリックス間の共
有結合が酵素的消化によってゆっくりと壊されるにつれ
て、マトリックスから放出される。このような条件で
は、マトリックス自体が比較的安定で加水分解性の分解
に対して耐性であるように、第１の反応でコラーゲン−
合成ポリマーマトリックスを形成するときにエーテル結
合を生じる合成ポリマーを用いることが有利であり得
る。治療剤自体は、第２の反応でエステル結合を形成す
る合成ポリマーによってマトリックスに連結されること
により、治療剤と合成ポリマーの間のエステル結合が時
間とともに加水分解されるので、治療剤は連続的に放出
され得る。あるいは、合成ポリマーの混合物（そのうち
のあるものはエーテル結合を生じ、あるものはエステル
結合を生じる）は、治療剤をマトリックスに連結するた
めに用いられ得る。その結果、いくらかの治療剤が持続
的に放出され、そしていくらかの治療剤がマトリックス
に結合したままであって活性を維持し、そしてタンパク
質の活性な部位に対する天然の基質に生物学的効果を及
ぼす。
【０２１３】光学的に透明なコラーゲン−合成ポリマー
マトリックスはまた、本発明の多段階反応を適用するこ
とによって調製され得る。このようなマトリックスは、
以下に記載する種々の眼への適用、または、光学的に透
明な材料が望ましいあらゆる治療的用途に用いられ得
る。光学的に透明なコラーゲン−合成ポリマーマトリッ
クスを生産する１つの方法では、まずコラーゲンを多官
能性に活性化した合成ポリマーと反応させて、光学的に
透明な、架橋したコラーゲン−合成ポリマーマトリック
スを生産する。このマトリックスを成形あるいは型削し
て、予め形成したレンズ核あるいは人工角膜またはレン
ズのような眼移植物を形成する。次いで、このコラーゲ
ン−合成ポリマーマトリックスを、例えばエステル化ま
たはアミド化により化学的に修飾してコラーゲン分子間
のイオン性相互作用を減少させることにより、マトリッ
クスの化学的修飾の程度に依存して、程度の大小はある
が透明なコラーゲン−合成ポリマーマトリックスを得
る。
【０２１４】あるいは、ｐＨが約３またはそれ以下の、
非原線維性コラーゲン（例えばＣＩＳ）をｐＨ７に中和
し、次いで直ちに単官能性に活性化した合成ポリマーと
反応させて線維形成を防止することにより、光学的に透
明なコラーゲン−合成ポリマー結合体を形成させ得る。
得られたコラーゲン−合成ポリマー結合体は、多官能性
に活性化したポリマーが用いられる場合に得られる分子
内架橋を有さないので、ゲージの小さいニードルを通し
て押出形成され得る。透明なコラーゲン−合成ポリマー
結合体は、眼の角膜上でインサイチュで重合し得るレン
ズ核を形成する場合のように、その後、多官能性に活性
化した合成ポリマーを用いて、架橋され得る。
【０２１５】光学的に透明なコラーゲン−合成ポリマー
マトリックスを調製するための、上記の多工程法はま
た、創傷の治癒、薬剤送達、または癒着予防のような種
々の用途に用いる膜の調製に用いられ得る。例えば、原
線維性コラーゲンの懸濁液を、多官能性に活性化した合
成ポリマーと混合し、次いで、コラーゲンとポリマーの
間に実質的な架橋が起こる前に、平板容器の底部に薄層
としてキャストする。コラーゲン上に残存する全ての官
能基を合成ポリマーでコートするために、得られた薄膜
を単官能性に活性化した合成ポリマーとさらに反応さ
せ、次いで必要に応じて凍結乾燥する。ＴＧＦ−βのよ
うな種々の創傷治療剤、あるいは抗炎症剤または抗生物
質のような薬剤は、コラーゲン−合成ポリマー膜に連結
され得る。器官の間の組織内成長(ingrowth)を防止する
因子は、癒着の予防に用いる膜に連結され得る。
【０２１６】膜を形成する他の方法では、まずコラーゲ
ンを単官能性に活性化した合成ポリマーと反応させる。
得られたコラーゲン−合成ポリマー結合体は、押出成形
によりインサイチュで膜を形成し得、次いで後に、多官
能性に活性化した合成ポリマーを用いて実質的に架橋さ
れ得る。
【０２１７】
【実施例】結合体、組成物、および装置の好ましい実施
態様をどのように行うかを当業者に完全に開示し、そし
て記載するために、以下の実施例を示すが、本発明者ら
が発明とみなしているものの範囲の限定は意図されてい
ない。用いる数値（例えば、量、温度、分子量など）に
関しては、正確度を保証するために努力がなされたが、
いくらかの実験的誤差および偏差が考慮されるべきであ
る。他に指示しないかぎり、部は重量部であり、分子量
は重量平均分子量であり、温度は摂氏温度であり、そし
て圧力は大気圧または大気圧付近である。
【０２１８】（実施例１） （単一段階反応を用いるＰＥＧ−コラーゲンマトリック
スの調製）サンプルを以下のように調製した：１ミリリ
ットルのZyderm（登録商標） Iコラーゲン（コラーゲン
濃度３５ｍｇ／ｍｌ、Collagen Corporation, Palo Alt
o,Californiaから入手可能)と１．５ｍｇ、５ｍｇ、ま
たは１０ｍｇの、乾燥した二官能性に活性化したＳ−Ｐ
ＥＧ（分子量３,７５５）とをシリンジ−シリンジ混合
により混合した。混合を完全にするために、約４０回〜
５０回シリンジ間を通した。各サンプルのＳ−ＰＥＧ濃
度はそれぞれコラーゲン１ｍｌあたりＰＥＧ １．５ｍ
ｇ、５．０ｍｇ、および１０．０ｍｇであった。サンプ
ルを各シリンジ中で３７℃にて１６時間インキュベート
した。得られたＰＥＧ−コラーゲンの架橋したマトリッ
クスを、シリンジの太い端部から押出した。１ｍｌの円
柱形の３種のマトリックスをそれぞれ半分に切断し、各
ＰＥＧ−コラーゲンマトリックスの半分を、さらなる実
験のためにそれぞれ元のシリンジに戻した。
【０２１９】残った０．５ｍｌの３種のマトリックスを
それぞれ水で洗浄し、未反応ＰＥＧを除去した。各サン
プルの未反応ＰＥＧを含む水は保存した。
【０２２０】次いで、ＰＥＧ−コラーゲンマトリックス
を１ＭのＮａＯＨ中に６５℃〜７０℃で１時間置き、結
合ＰＥＧを加水分解した。コラーゲンと結合ＰＥＧとの
間の共有結合を切るために加水分解を行うことにより、
実際にコラーゲンに結合したＰＥＧの量を、以下の実施
例２で記載されるように、その後ＨＰＬＣで定量し得
た。０．５ｍｌの３種のサンプルのそれぞれから、ＣＨ
Ｃｌ3を用いてＰＥＧを抽出した。次に、ＣＨＣｌ3をＮ
2雰囲気下でエバポレートした。次いでＰＥＧの残渣を
水に溶解した。
【０２２１】（実施例２） （単一段階反応を用いて調製したＰＥＧ−コラーゲンマ
トリックス中の結合ＰＥＧの定量）コラーゲンに結合し
ていたＰＥＧの量を定量するために、未反応ＰＥＧ、お
よび上記実施例１で記載したように、単一段階反応を用
いて調製したＰＥＧ−コラーゲンマトリックスから得
た、結合ＰＥＧ（加水分解されたＰＥＧ）を含むサンプ
ルを、ＨＰＬＣを用いて３回分析した。ＰＥＧサンプル
のＨＰＬＣ分析は、イソクラチック溶出を用いて行っ
た。ＨＰＬＣ分析の条件は以下の通りであった：
【０２２２】
【表１】
【０２２３】種々の濃度のＰＥＧ溶液を用いて、外部標
準検量線を得た。１０．０ｍｇの二官能性に活性化した
Ｓ−ＰＥＧを１．０００ｍｌの脱イオン水に溶解するこ
とにより原液を調製した。この原液を段階的に希釈して
５．００ｍｇ／ｍｌ、２．５０ｍｇ／ｍｌ、１．２５ｍ
ｇ／ｍｌ、０．６２５ｍｇ／ｍｌ、および０．３１２５
ｍｇ／ｍｌとし、そしてＨＰＬＣで分析した。１６分の
保持時間でピークを積分し、各ＰＥＧ標準の濃度に対し
てピーク面積をプロットした。
【０２２４】図１〜３は、Ｓ−ＰＥＧ濃度がそれぞれ
１．５ｍｇ／ｍｌ、５．０ｍｇ／ｍｌ、および１０．０
ｍｇ／ｍｌであるＰＥＧ−コラーゲンマトリックスにつ
いて、未反応ＰＥＧおよび結合ＰＥＧの相対量を、コラ
ーゲンに加えられたＰＥＧの総量のパーセントとして示
している。
【０２２５】図１に示されるように、Ｓ−ＰＥＧ濃度が
１．５ｍｇ／ｍｌであるサンプルは、未反応Ｓ−ＰＥＧ
を含まなかった。図２に示されるように、Ｓ−ＰＥＧ濃
度が５．０ｍｇ／ｍｌであるサンプルは、少量（約１０
〜１５％）の未反応Ｓ−ＰＥＧを含んでいた。図３に示
されるように、Ｓ−ＰＥＧ濃度が１０．０ｍｇ／ｍｌで
あるサンプルでは、未反応Ｓ−ＰＥＧの量はやや多く、
コラーゲンに最初に加えたＳ−ＰＥＧの総量の約２０％
を占めることが示された。
【０２２６】（実施例３） （２段階反応を用いるＰＥＧ−コラーゲンマトリックス
の調製）次いで、シリンジに戻した０．５ｍｌのＰＥＧ
−コラーゲンマトリックスを、各シリンジの針側の端部
を通して押出し、マトリックスを小片にした。マトリッ
クス小片を試験管に入れ、約１〜２ｍｌのＰＢＳに溶解
した、１００ｍｇの二官能性に活性化したＳ−ＰＥＧを
３本の試験管それぞれに加えた。ＰＥＧ−コラーゲンマ
トリックス小片と過剰のＰＥＧの入った試験管を、３７
℃で約１６時間インキュベートした。
【０２２７】３種のＰＥＧ−コラーゲンマトリックスを
それぞれ水で洗浄し、全ての未反応ＰＥＧを除去した。
次いで、ＰＥＧ−コラーゲンマトリックスを、１ＭのＮ
ａＯＨ中に６５℃〜７０℃で１時間置き、結合ＰＥＧを
加水分解した。以下の実施例４に記載するように、実際
にコラーゲンに結合しているＰＥＧの量を後でＨＰＬＣ
によって定量し得るようにコラーゲンと結合ＰＥＧの間
の共有結合を壊すため、加水分解を行った。３種のサン
プルそれぞれから、ＣＨＣｌ3を用いてＰＥＧを抽出
し、その後、ＣＨＣｌ3をＮ2雰囲気下でエバポレートし
た。次いで各サンプルのＰＥＧの残渣を水に溶解した。
【０２２８】（実施例４） （２段階反応を用いて調製したＰＥＧ−コラーゲンマト
リックス中の結合ＰＥＧの定量）コラーゲンに結合して
いたＰＥＧの量を定量するために、上記実施例３で記載
したように、２段階反応を用いて調製したＰＥＧ−コラ
ーゲンマトリックスから得た、結合していた（加水分解
された）ＰＥＧを含むサンプルを、実施例２の記載と同
一条件で、ＨＰＬＣを用いて３回分析した。図４〜６
に、初期Ｓ−ＰＥＧ濃度がそれぞれ１．５ｍｇ／ｍｌ、
５．０ｍｇ／ｍｌ、および１０．０ｍｇ／ｍｌであるＰ
ＥＧ−コラーゲンマトリックスについて、２段階反応を
用いて調製したＰＥＧ−コラーゲンマトリックス中にあ
った結合ＰＥＧの実際の量（ミリグラム単位）を、単一
段階反応を用いて調製したマトリックスと比較して示
す。これらの図において、２段階反応をＲ×２、単一段
階反応をＲ×１と表す。
【０２２９】各コラーゲン分子は、機能的に活性化した
合成ポリマーとの反応に利用可能な第一アミノ基９２個
を有する。そのため、理論的には、９２分子のＰＥＧが
コラーゲン１分子上の９２個の第一アミノ基残基に結合
し得るはずである。コラーゲン１ｍｌ当たり１．５ｍｇ
のＳ−ＰＥＧ濃度は、コラーゲン１分子当たりＳ−ＰＥ
Ｇが約３．６分子あることを意味する。従って、第２工
程の架橋反応で添加された過剰（１００ｍｇ）なＰＥＧ
とのさらなる架橋のために利用可能なリジン残基がまだ
多数残っている。図４に示されるように、初期のＳ−Ｐ
ＥＧ濃度が１．５ｍｇ／ｍｌであるＰＥＧ−コラーゲン
マトリックスは、第２工程の反応の後では、マトリック
ス０．５ｍｌ当たり約１６〜１７ｍｇのＳ−ＰＥＧを含
有していた。このことはコラーゲン１分子当たりＳ−Ｐ
ＥＧが約７６〜８０分子であることを意味する。
【０２３０】図７に示されるように、この実験の間に評
価した３種のＳ−ＰＥＧ濃度（コラーゲン１ｍｌ当たり
Ｓ−ＰＥＧ１．５ｍｇ、５．０ｍｇ、および１０．０ｍ
ｇ）のうち、Ｓ−ＰＥＧ濃度が５．０ｍｇ／ｍｌである
ＰＥＧ−コラーゲンマトリックスが最良のゲル強度（In
stron Model 4202を用いて測定）を示し、このことはＰ
ＥＧとコラーゲンとの間の架橋の最適レベルが、このＳ
−ＰＥＧ濃度で達成されたことを示す。Ｓ−ＰＥＧ濃度
がコラーゲン１ｍｌ当たりＳ−ＰＥＧ５．０ｍｇである
ということは、コラーゲン１分子当たり約１２分子のＳ
−ＰＥＧが結合していることを意味する。図５に示され
るように、初期のＳ−ＰＥＧ濃度が５．０ｍｇ／ｍｌで
あるＰＥＧ−コラーゲンマトリックスは、第２工程の架
橋反応の後、マトリックス０．５ｍｌ当たり約１０〜１
１ｍｇのＳ−ＰＥＧを含み、このことはコラーゲン１分
子当たり約４８〜５２分子のＳ−ＰＥＧが結合している
ことを示している。Ｓ−ＰＥＧ濃度が５．０ｍｇ／ｍｌ
のときに得られたＰＥＧ−コラーゲンの緊密なネットワ
ークのため、立体障害により多数のさらなるＳ−ＰＥＧ
のコラーゲンマトリックスへの結合が妨げられ得、それ
により、初期Ｓ−ＰＥＧ濃度が５．０ｍｇ／ｍｌである
ＰＥＧ−コラーゲンマトリックスでは、初期Ｓ−ＰＥＧ
濃度がわずか１．５ｍｇ／ｍｌであるマトリックスの場
合よりも第２の架橋反応後の結合Ｓ−ＰＥＧの量が少な
い理由が説明される。
【０２３１】図６に示されるように、初期のＳ−ＰＥＧ
濃度が１０．０ｍｇ／ｍｌであるＰＥＧ−コラーゲンマ
トリックスは、架橋反応の第２段階の後、マトリックス
０．５ｍｌ当たり約２４〜２５ｍｇのＳ−ＰＥＧを含ん
でいた（すなわち、コラーゲン１分子当たり、約９６〜
１００分子のＳ−ＰＥＧが結合していることを意味す
る）。図７に示されるように、Ｓ−ＰＥＧ濃度が１０．
０ｍｇ／ｍｌであるＰＥＧ−コラーゲンマトリックス
は、Ｓ−ＰＥＧ濃度が１．５ｍｇ／ｍｌであるＰＥＧ−
コラーゲンマトリックスとほぼ等しく、そしてＳ−ＰＥ
Ｇ濃度が５．０ｍｇ／ｍｌであるＰＥＧ−コラーゲンマ
トリックスのゲル強度より著しく低いゲル強度を示す。
Ｓ−ＰＥＧ濃度がコラーゲン１ｍｌ当たり１０．０ｍｇ
であるということは、コラーゲン１分子当たり約２４分
子のＳ−ＰＥＧが結合していることを意味する。このＳ
−ＰＥＧ濃度では、多くの二官能性に活性化したＳ−Ｐ
ＥＧ分子はそれぞれ、単にコラーゲン１分子につき１個
結合し、それによりコラーゲン分子上の利用可能な架橋
部位が除かれ、そしてＳ−ＰＥＧは作為的に（さらなる
反応に関して）単官能性になる。この現象により、緩く
架橋したＰＥＧ−コラーゲンネットワークが生成され
る。
【０２３２】このため、既に大量のＰＥＧが結合してい
るにも関わらず、第２段階の架橋反応の間に、多量のさ
らなるＳ−ＰＥＧがＰＥＧ−コラーゲンネットワークに
結合し得た。マトリックス中の初期ＰＥＧ濃度が高いこ
とにより生成される緩く架橋したネットワークにより、
より最適に架橋した５．０ｍｇ／ｍｌのＰＥＧ−コラー
ゲンマトリックスで起きると思われた立体障害が妨害さ
れた。なぜなら、多くのＳ−ＰＥＧ分子が、コラーゲン
２分子ではなくコラーゲン１分子のみに結合しているた
め、ＰＥＧとのさらなるに結合に利用可能な多数の第一
アミノ基が残存していたためである。
【０２３３】緩く架橋したコラーゲン−合成ポリマーネ
ットワークは、種々の用途において望ましい。例えば、
これらのマトリックスは、生物学的活性物質の送達に理
想的である。なぜなら、これらのマトリックスは、（１
個のコラーゲン分子を２個の官能基それぞれに結合させ
ることにより２分子のコラーゲンを架橋するのではな
く）ただ１個の官能基によってコラーゲン−合成ポリマ
ーマトリックスに結合する、多数の合成ポリマー分子を
含有し、そのために、成長因子または他の薬剤のような
生物学的活性物質を結合するのに利用可能な別の官能基
を有するからである。逆に、グリコサミノグリカンも、
そのようにＰＥＧ−コラーゲンマトリックスに結合し得
る。
【０２３４】上記のように調製された緩く架橋したコラ
ーゲン−合成ポリマーネットワークはまた、宿主のコラ
ーゲン分子への結合に利用可能な、合成ポリマー分子上
の多くのフリーな官能基のため、コラーゲン−合成ポリ
マー移植物をインサイチュでの宿主組織に架橋すること
が望ましい用途において有用である。
【０２３５】
【発明の効果】本発明によれば、免疫原性が低く、そし
てそのために多様な医療用途（例えば薬物送達システム
または種々の成形移植物の調製）に用いられ得るコラー
ゲン−合成ポリマーマトリックス組成物が得られる。
【０２３６】本発明によれば、多段階反応を用いて、よ
り制御されそして再現性のある方法でコラーゲン−合成
ポリマーマトリックスが調製される。
【０２３７】本発明によれば、用いた特定の一連の反応
工程に依存して、種々の治療学的用途での使用のために
望ましい物理的性質および化学的性質を特に有するよう
に、コラーゲン−合成ポリマーマトリックスが目的にあ
わせて調製される。
【０２３８】本発明によれば、生物学的活性物質を含有
するコラーゲン−合成ポリマーマトリックスが、効率的
でより制御された方法で調製され、そして生物学的活性
物質が最大限利用されるマトリックスが提供される。
【０２３９】本発明によれば、本発明のコラーゲン−合
成ポリマーマトリックスを用いることにより移植物の生
体適合性が向上する、または、本発明のコラーゲン−合
成ポリマーマトリックスで合成移植物または補綴物をコ
ートすることにより、移植物が生物学的活性を有し得
る。
【０２４０】本発明によれば、生物学的活性物質がその
治療効果を最大に発揮し得る移植物の表面上に分布す
る、移植可能な器具が調製される。
【図面の簡単な説明】
【図１】コラーゲン１ｍｌ当たりＳ−ＰＥＧが１．５ｍ
ｇのＰＥＧ濃度であるＰＥＧ−コラーゲンマトリックス
について、未反応ＰＥＧおよび結合ＰＥＧの相対量を、
コラーゲンに加えられたＰＥＧの総量に占めるパーセン
トとして示す。
【図２】コラーゲン１ｍｌ当たりＳ−ＰＥＧが５．０ｍ
ｇのＰＥＧ濃度であるＰＥＧ−コラーゲンマトリックス
について、未反応ＰＥＧおよび結合ＰＥＧの相対量を、
コラーゲンに加えられたＰＥＧの総量に占めるパーセン
トとして示す。
【図３】コラーゲン１ｍｌ当たりＳ−ＰＥＧが１０．０
ｍｇのＰＥＧ濃度であるＰＥＧ−コラーゲンマトリック
スについて、未反応ＰＥＧおよび結合ＰＥＧの相対量
を、コラーゲンに加えられたＰＥＧの総量に占めるパー
セントとして示す。
【図４】コラーゲン１ｍｌ当たりＳ−ＰＥＧが１．５ｍ
ｇの初期ＰＥＧ濃度であるマトリックスについて、２段
階反応を用いて調製されたＰＥＧ−コラーゲンマトリッ
クスにおいて見出された結合ＰＥＧの実際量を、単一段
階反応を用いて調製されたＰＥＧ−コラーゲンマトリッ
クスと比較して、ミリグラム単位で示す。
【図５】コラーゲン１ｍｌ当たりＳ−ＰＥＧが５．０ｍ
ｇの初期ＰＥＧ濃度であるマトリックスについて、２段
階反応を用いて調製されたＰＥＧ−コラーゲンマトリッ
クスにおいて見出された結合ＰＥＧの実際量を、単一段
階反応を用いて調製されたＰＥＧ−コラーゲンマトリッ
クスと比較して、ミリグラム単位で示す。
【図６】コラーゲン１ｍｌ当たりＳ−ＰＥＧが１０．０
ｍｇの初期ＰＥＧ濃度であるマトリックスについて、２
段階反応を用いて調製されたＰＥＧ−コラーゲンマトリ
ックスにおいて見出された結合ＰＥＧの実際量を、単一
段階反応を用いて調製されたＰＥＧ−コラーゲンマトリ
ックスと比較して、ミリグラム単位で示す。
【図７】コラーゲン１ｍｌ当たりＳ−ＰＥＧが１．５ｍ
ｇ、５．０ｍｇ、および１０．０ｍｇのＰＥＧ濃度であ
るＰＥＧ−コラーゲンマトリックスについて、ゲル強度
(Instron Model 4202を用いて測定)をニュートン単位で
示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リチャード エイ． バーグ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94024, ロス アルトス，サウス スプリンガー ロード 660

Claims (93)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の工程により調製されるコラーゲン
    −合成ポリマーマトリックス:コラーゲンを第１の合成
    親水ポリマーと反応させてコラーゲン−合成ポリマーマ
    トリックスを形成する工程;および該コラーゲン−合成
    ポリマーマトリックスを、第２の合成親水性ポリマー、
    生物学的活性物質、グリコサミノグリカンおよびその誘
    導体、化学的架橋剤、エステル化剤、アミド化剤、アシ
    ル化剤、アミノ酸、ペプチド、およびそれらの化合物か
    らなる群より選択される化学物質とさらに反応させる工
    程。
  2. 【請求項２】 前記コラーゲンがアテロペプチド原線維
    性コラーゲンである、請求項１に記載のマトリックス。
  3. 【請求項３】 前記第１の合成親水性ポリマーが機能的
    に活性化したポリマー性グリコールである、請求項１に
    記載のマトリックス。
  4. 【請求項４】 前記機能的に活性化したポリマー性グリ
    コールが二官能性に活性化したポリエチレングリコール
    である、請求項３に記載のマトリックス。
  5. 【請求項５】 前記コラーゲンおよび前記第１の合成親
    水性ポリマーが、エーテル結合、エステル結合、および
    ウレタン結合からなる群より選択される結合によって共
    有結合的に結合している、請求項１に記載のマトリック
    ス。
  6. 【請求項６】 前記化学物質が第２の合成親水性ポリマ
    ーである、請求項１に記載のマトリックス。
  7. 【請求項７】 前記第２の合成親水性ポリマーが、機能
    的に活性化したポリマー性グリコールである、請求項６
    に記載のマトリックス。
  8. 【請求項８】 前記機能的に活性化したポリマー性グリ
    コールが、二官能性に活性化したポリエチレングリコー
    ルおよび単官能性に活性化したポリエチレングリコール
    からなる群より選択される、請求項７に記載のマトリッ
    クス。
  9. 【請求項９】 前記コラーゲンおよび前記第２の合成親
    水性ポリマーが、エーテル結合、エステル結合、および
    ウレタン結合からなる群より選択される結合によって共
    有結合的に結合している、請求項６に記載のマトリック
    ス。
  10. 【請求項１０】 前記コラーゲン−合成ポリマーマトリ
    ックスが、さらに生物学的活性物質に結合している、請
    求項６に記載のマトリックス。
  11. 【請求項１１】 前記コラーゲン−合成ポリマーマトリ
    ックスが、さらにグリコサミノグリカンに結合してい
    る、請求項６に記載のマトリックス。
  12. 【請求項１２】 前記化学物質が生物学的活性物質であ
    る、請求項１に記載のマトリックス。
  13. 【請求項１３】 前記生物学的活性物質が、成長因子、
    サイトカイン、抗生物質、抗炎症剤、抗血栓症剤、およ
    び活性ペプチドからなる群より選択される、請求項１２
    に記載のマトリックス。
  14. 【請求項１４】 前記化学物質が、グリコサミノグリカ
    ンまたはその誘導体である、請求項１に記載のマトリッ
    クス。
  15. 【請求項１５】 前記グリコサミノグリカンが、ヒアル
    ロン酸、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸
    Ｃ、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ケラト硫酸、キチ
    ン、キトサン、およびヘパリンからなる群より選択され
    る、請求項１４に記載のマトリックス。
  16. 【請求項１６】 前記化学物質が化学的架橋剤である、
    請求項１に記載のマトリックス。
  17. 【請求項１７】 前記化学的架橋剤が、グルタルアルデ
    ヒド、ホルムアルデヒド、ジビニルスルホン、カルボジ
    イミド、エポキシド、およびイミダゾールからなる群よ
    り選択される、請求項１６に記載のマトリックス。
  18. 【請求項１８】 前記化学物質がエステル化剤である、
    請求項１に記載のマトリックス。
  19. 【請求項１９】 前記エステル化剤が、メタノール、エ
    タノール、プロパノール、およびブタノールからなる群
    より選択される、請求項１８に記載のマトリックス。
  20. 【請求項２０】 前記化学物質がアミド化剤である、請
    求項１に記載のマトリックス。
  21. 【請求項２１】 前記アミド化剤が、無水グルタル酸お
    よび無水コハク酸からなる群より選択される、請求項２
    ０に記載のマトリックス。
  22. 【請求項２２】 前記化学物質がアシル化剤である、請
    求項１に記載のマトリックス。
  23. 【請求項２３】 前記アシル化剤が、塩化ベンゾイルお
    よび塩化ブチリルからなる群より選択される、請求項２
    ２に記載のマトリックス。
  24. 【請求項２４】 以下の工程により調製される、コラー
    ゲン−合成ポリマーマトリックス:コラーゲンを第１の
    合成親水性ポリマーと反応させてコラーゲン−合成ポリ
    マーマトリックスを形成する工程;および該コラーゲン
    −合成ポリマーマトリックスを、第２の合成親水性ポリ
    マーとさらに反応させる工程。
  25. 【請求項２５】 前記コラーゲンがアテロペプチド原線
    維性コラーゲンである、請求項２４に記載のマトリック
    ス。
  26. 【請求項２６】 前記第１の合成親水性ポリマーが、機
    能的に活性化したポリマー性グリコールである、請求項
    ２４に記載のマトリックス。
  27. 【請求項２７】 前記機能的に活性化したポリマー性グ
    リコールが、二官能性に活性化したポリエチレングリコ
    ールである、請求項２６に記載のマトリックス。
  28. 【請求項２８】 前記コラーゲンおよび前記第１の合成
    親水性ポリマーが、エーテル結合、エステル結合、およ
    びウレタン結合からなる群より選択される結合によって
    共有結合的に結合している、請求項２４に記載のマトリ
    ックス。
  29. 【請求項２９】 前記第２の合成親水性ポリマーが、機
    能的に活性化したポリマー性グリコールである、請求項
    ２４に記載のマトリックス。
  30. 【請求項３０】 前記機能的に活性化したポリマー性グ
    リコールが、二官能性に活性化したポリエチレングリコ
    ールおよび単官能性に活性化したポリエチレングリコー
    ルからなる群より選択される、請求項２９に記載のマト
    リックス。
  31. 【請求項３１】 前記コラーゲンおよび前記第２の合成
    親水性ポリマーが、エーテル結合、エステル結合、およ
    びウレタン結合からなる群より選択される結合によって
    共有結合的に結合している、請求項２４に記載のマトリ
    ックス。
  32. 【請求項３２】 前記コラーゲン−合成ポリマーマトリ
    ックスがさらに生物学的活性物質に結合している、請求
    項２４に記載のマトリックス。
  33. 【請求項３３】 前記生物学的活性物質が、成長因子、
    サイトカイン、抗生物質、抗炎症剤、抗血栓症剤、およ
    び活性ペプチドからなる群より選択される、請求項３２
    に記載のマトリックス。
  34. 【請求項３４】 前記コラーゲン−合成ポリマーマトリ
    ックスが、さらにグリコサミノグリカンまたはその誘導
    体に結合している、請求項２４に記載のマトリックス。
  35. 【請求項３５】 前記グリコサミノグリカンが、ヒアル
    ロン酸、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸
    Ｃ、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ケラト硫酸、キチ
    ン、キトサン、およびヘパリンからなる群より選択され
    る、請求項３４に記載のマトリックス。
  36. 【請求項３６】 以下の工程により調製される、コラー
    ゲン−合成ポリマーマトリックス:コラーゲンを第１の
    合成親水性ポリマーと反応させてコラーゲン−合成ポリ
    マーマトリックスを形成する工程;該コラーゲン−合成
    ポリマーマトリックスを第２の合成親水性ポリマーとさ
    らに反応させて修飾コラーゲン−合成ポリマーマトリッ
    クスを形成させる工程；ならびに該修飾コラーゲン−合
    成ポリマーマトリックスを、生物学的活性物質およびグ
    リコサミノグリカンまたはその誘導体からなる群より選
    択される物質に結合する工程。
  37. 【請求項３７】 前記コラーゲンが、アテロペプチド原
    線維性コラーゲンである、請求項３６に記載のマトリッ
    クス。
  38. 【請求項３８】 前記第１の合成親水性ポリマーおよび
    前記第２の合成親水性ポリマーが、機能的に活性化した
    ポリマー性グリコールである、請求項３６に記載のマト
    リックス。
  39. 【請求項３９】 前記機能的に活性化したポリマー性グ
    リコールが、二官能性に活性化したポリエチレングリコ
    ールである、請求項３８に記載のマトリックス。
  40. 【請求項４０】 前記コラーゲンおよび前記第１の合成
    親水性ポリマーが、エーテル結合、エステル結合、およ
    びウレタン結合からなる群より選択される結合によって
    共有結合的に結合している、請求項３６に記載のマトリ
    ックス。
  41. 【請求項４１】 前記コラーゲンおよび前記第２の合成
    親水性ポリマーが、エーテル結合、エステル結合、およ
    びウレタン結合からなる群より選択される結合によって
    共有結合的に結合している、請求項３６に記載のマトリ
    ックス。
  42. 【請求項４２】 前記コラーゲンおよび前記第１の合成
    親水性ポリマーが、エーテル結合によって共有結合的に
    結合し、そして前記コラーゲンおよび前記第２の合成親
    水性ポリマーがエステル結合によって共有結合的に結合
    している、請求項３６に記載のマトリックス。
  43. 【請求項４３】 前記生物学的活性物質が、成長因子、
    サイトカイン、抗生物質、抗炎症剤、抗血栓症剤、およ
    び活性ペプチドからなる群より選択される、請求項３６
    に記載の方法。
  44. 【請求項４４】 前記グリコサミノグリカンが、ヒアル
    ロン酸、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸
    Ｃ、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ケラト硫酸、キチ
    ン、キトサンおよびヘパリンからなる群より選択され
    る、請求項３６に記載の方法。
  45. 【請求項４５】 以下の工程を含む、コラーゲン−合成
    ポリマーマトリックスを調製する方法：コラーゲンを第
    １の合成親水性ポリマーと反応させてコラーゲン−合成
    ポリマーマトリックスを形成する工程；および該コラー
    ゲン−合成ポリマーマトリックスを、第２の合成親水性
    ポリマー、生物学的活性物質、グリコサミノグリカンお
    よびその誘導体、化学的架橋剤、エステル化剤、アミド
    化剤、アシル化剤、アミノ酸、ペプチド、およびこれら
    の組み合わせからなる群より選択される化学物質とさら
    に反応させる工程。
  46. 【請求項４６】 前記コラーゲンがアテロペプチド原線
    維性コラーゲンである、請求項４５に記載の方法。
  47. 【請求項４７】 前記第１の合成親水性ポリマーが、機
    能的に活性化したポリマー性グリコールである、請求項
    ４５に記載の方法。
  48. 【請求項４８】 前記機能的に活性化したポリマー性グ
    リコールが、二官能性に活性化したポリエチレングリコ
    ールである、請求項４７に記載の方法。
  49. 【請求項４９】 前記コラーゲンおよび前記第１の合成
    親水性ポリマーが、エーテル結合、エステル結合、およ
    びウレタン結合からなる群より選択される結合によって
    共有結合的に結合している、請求項４５に記載の方法。
  50. 【請求項５０】 前記化学物質が、第２の合成親水性ポ
    リマーである、請求項４５に記載の方法。
  51. 【請求項５１】 前記第２の合成親水性ポリマーが、機
    能的に活性化したポリマー性グリコールである、請求項
    ５０に記載の方法。
  52. 【請求項５２】 前記機能的に活性化したポリマー性グ
    リコールが、二官能性に活性化したポリエチレングリコ
    ールおよび単官能性に活性化したポリエチレングリコー
    ルからなる群より選択される、請求項５１に記載の方
    法。
  53. 【請求項５３】 前記コラーゲンおよび前記第２の合成
    親水性ポリマーが、エーテル結合、エステル結合、およ
    びウレタン結合からなる群より選択される結合によって
    共有結合的に結合している、請求項５０に記載の方法。
  54. 【請求項５４】 前記化学物質が生物学的活性物質であ
    る、請求項４５に記載の方法。
  55. 【請求項５５】 前記生物学的活性物質が、成長因子、
    サイトカイン、抗生物質、抗炎症剤、抗血栓症剤、およ
    び活性ペプチドからなる群より選択される、請求項５４
    に記載の方法。
  56. 【請求項５６】 前記化学物質が、グリコサミノグリカ
    ンまたはその誘導体である、請求項４５に記載の方法。
  57. 【請求項５７】 前記グリコサミノグリカンが、ヒアル
    ロン酸、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸
    Ｃ、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ケラト硫酸、キチ
    ン、キトサンおよびヘパリンからなる群より選択され
    る、請求項５６に記載の方法。
  58. 【請求項５８】 前記化学物質が化学的架橋剤である、
    請求項４５に記載の方法。
  59. 【請求項５９】 前記化学的架橋剤が、グルタルアルデ
    ヒド、ホルムアルデヒド、ジビニルスルホン、カルボジ
    イミド、エポキシド、およびイミダゾールからなる群よ
    り選択される、請求項５８に記載の方法。
  60. 【請求項６０】 前記化学物質がエステル化剤である、
    請求項４５に記載の方法。
  61. 【請求項６１】 前記エステル化剤が、メタノール、エ
    タノール、プロパノール、およびブタノールからなる群
    より選択される、請求項６０に記載の方法。
  62. 【請求項６２】 前記化学物質がアミド化剤である、請
    求項４５に記載の方法。
  63. 【請求項６３】 前記アミド化剤が、無水グルタル酸お
    よび無水コハク酸からなる群より選択される、請求項６
    ２に記載の方法。
  64. 【請求項６４】 前記化学物質がアシル化剤である、請
    求項４５に記載の方法。
  65. 【請求項６５】 前記アシル化剤が、塩化ベンゾイルお
    よび塩化ブチリルからなる群より選択される、請求項６
    ４に記載の方法。
  66. 【請求項６６】 以下の工程を含む、コラーゲン−合成
    ポリマーマトリックスを調製する方法：コラーゲンを第
    １の合成親水性ポリマーと反応させて、コラーゲン−合
    成ポリマーマトリックスを形成する工程；およびコラー
    ゲン−合成ポリマーマトリックスを、第２の合成親水性
    ポリマーとさらに反応させる工程。
  67. 【請求項６７】 前記コラーゲンが、アテロペプチド原
    線維性コラーゲンである、請求項６６に記載の方法。
  68. 【請求項６８】 前記第１の合成親水性ポリマーが、機
    能的に活性化したポリマー性グリコールである、請求項
    ６６に記載の方法。
  69. 【請求項６９】 前記機能的に活性化したポリマー性グ
    リコールが、二官能性に活性化したポリエチレングリコ
    ールである、請求項６８に記載の方法。
  70. 【請求項７０】 前記コラーゲンおよび前記第１の合成
    親水性ポリマーが、エーテル結合、エステル結合、およ
    びウレタン結合からなる群より選択される結合によって
    共有結合的に結合している、請求項６６に記載の方法。
  71. 【請求項７１】 前記第２の合成親水性ポリマーが機能
    的に活性化したポリマー性グリコールである、請求項６
    ６に記載の方法。
  72. 【請求項７２】 前記機能的に活性化したポリマー性グ
    リコールが、二官能性に活性化したポリエチレングリコ
    ールおよび単官能性に活性化したポリエチレングリコー
    ルからなる群より選択される、請求項７１に記載の方
    法。
  73. 【請求項７３】 前記コラーゲンおよび前記第２の合成
    親水性ポリマーが、エーテル結合、エステル結合、およ
    びウレタン結合からなる群より選択される結合によって
    共有結合的に結合している、請求項６６に記載の方法。
  74. 【請求項７４】 前記コラーゲン−合成ポリマーマトリ
    ックスを生物学的活性物質に結合させることを含む第３
    の工程をさらに包含する、請求項６６に記載の方法。
  75. 【請求項７５】 前記生物学的活性物質が、成長因子、
    サイトカイン、抗生物質、抗炎症剤、抗血栓症剤、およ
    び活性ペプチドからなる群より選択される、請求項７４
    に記載の方法。
  76. 【請求項７６】 前記コラーゲン−合成ポリマーマトリ
    ックスをグリコサミノグリカンまたはその誘導体に結合
    させることを含む第３の工程をさらに包含する、請求項
    ６６に記載の方法。
  77. 【請求項７７】 前記グリコサミノグリカンが、ヒアル
    ロン酸、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸
    Ｃ、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ケラト硫酸、キチ
    ン、キトサン、およびヘパリンからなる群より選択され
    る、請求項７６に記載の方法。
  78. 【請求項７８】 以下の工程を含む、コラーゲン−合成
    ポリマーマトリックスを調製する方法：コラーゲンを第
    １の合成親水性ポリマーと反応させて、コラーゲン−合
    成ポリマーマトリックスを形成する工程；該コラーゲン
    −合成ポリマーマトリックスを、第２の合成親水性ポリ
    マーとさらに反応させて、修飾コラーゲン−合成ポリマ
    ーマトリックスを形成する工程；および該修飾コラーゲ
    ン−合成ポリマーマトリックスを、生物学的活性物質お
    よびグリコサミノグリカンまたはその誘導体からなる群
    より選択される物質に結合する工程。
  79. 【請求項７９】 前記コラーゲンがアテロペプチド原線
    維性コラーゲンである、請求項７８に記載の方法。
  80. 【請求項８０】 前記第１の合成親水性ポリマーおよび
    前記第２の合成親水性ポリマーが、機能的に活性化した
    ポリマー性グリコールである、請求項７８に記載の方
    法。
  81. 【請求項８１】 前記機能的に活性化したポリマー性グ
    リコールが、二官能性に活性化したポリエチレングリコ
    ールである、請求項８０に記載の方法。
  82. 【請求項８２】 前記コラーゲンおよび前記第１の合成
    親水性ポリマーが、エーテル結合、エステル結合、およ
    びウレタン結合からなる群より選択される結合によって
    共有結合的に結合している、請求項７８に記載の方法。
  83. 【請求項８３】 前記コラーゲンおよび前記第２の合成
    親水性ポリマーが、エーテル結合、エステル結合、およ
    びウレタン結合からなる群より選択される結合によって
    共有結合的に結合している、請求項７８に記載の方法。
  84. 【請求項８４】 前記コラーゲンおよび前記第１の合成
    親水性ポリマーが、エーテル結合によって共有結合的に
    結合し、そして前記コラーゲンおよび前記第２の合成親
    水性ポリマーが、エステル結合によって共有結合的に結
    合している、請求項７８に記載の方法。
  85. 【請求項８５】 前記生物学的活性物質が、成長因子、
    サイトカイン、抗生物質、抗炎症剤、抗血栓症剤、およ
    び活性ペプチドからなる群より選択される、請求項７８
    に記載の方法。
  86. 【請求項８６】 前記グリコサミノグリカンが、ヒアル
    ロン酸、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸
    Ｃ、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ケラト硫酸、キチ
    ン、キトサン、およびヘパリンからなる群より選択され
    る、請求項７８に記載の方法。
  87. 【請求項８７】 以下の工程により調製されるコラーゲ
    ン−合成ポリマーマトリックスでコートされた移植物：
    コラーゲンを第１の合成親水性ポリマーと反応させて、
    コラーゲン−合成ポリマーマトリックスを形成する工
    程；および該コラーゲン−合成ポリマーマトリックス
    を、第２の合成親水性ポリマー、生物学的活性物質、グ
    リコサミノグリカンおよびその誘導体、化学的架橋剤、
    エステル化剤、アミド化剤、アシル化剤、アミノ酸、ペ
    プチド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択
    される化学物質とさらに反応させる工程。
  88. 【請求項８８】 前記化学物質が、生物学的活性物質お
    よびグリコサミノグリカンまたはその誘導体からなる群
    より選択される、請求項８７に記載のコートされた移植
    物。
  89. 【請求項８９】 前記コラーゲン−合成ポリマーマトリ
    ックスが、さらに第２の合成親水性ポリマーと反応して
    いる、請求項８８に記載のコートされた移植物。
  90. 【請求項９０】 前記化学物質が第２の合成親水性ポリ
    マーである、請求項８７に記載のコートされた移植物。
  91. 【請求項９１】 前記コラーゲン−合成ポリマーマトリ
    ックスが、生物学的活性物質およびグリコサミノグリカ
    ンまたはその誘導体からなる群より選択される物質にさ
    らに結合している、請求項９０に記載のコートされた移
    植物。
  92. 【請求項９２】 前記移植物が、脈管移植片、脈管ステ
    ント、および脈管ステント−移植片結合物からなる群よ
    り選択される、請求項８７に記載のコートされた移植
    物。
  93. 【請求項９３】 合成親水性ポリマー分子に共有結合的
    に結合しているコラーゲン分子を含むマトリックスであ
    って、該マトリックス内で生物学的活性分子が合成親水
    性ポリマー分子に結合し、該生物学的活性分子の大部分
    が該マトリックスの表面で合成親水性ポリマー分子に結
    合している、マトリックス。
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