JPH085852B2 - ５−リポキシゲナ−ゼ抑制剤としての新規フエノ−ル系チオエ−テル - Google Patents

５−リポキシゲナ−ゼ抑制剤としての新規フエノ−ル系チオエ−テル

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JPH085852B2
JPH085852B2 JP62020326A JP2032687A JPH085852B2 JP H085852 B2 JPH085852 B2 JP H085852B2 JP 62020326 A JP62020326 A JP 62020326A JP 2032687 A JP2032687 A JP 2032687A JP H085852 B2 JPH085852 B2 JP H085852B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は置換フエノール系チオエーテル類に関し、更
に詳しく言えば、式Ｉで表わされる新規化合物に関し、
これら化合物は特異的５−リポキシゲナーゼ抑制剤であ
つて、例えば抗炎症剤および抗アレルギー剤として有用
である。
必須不飽和脂肪酸であるアラキドン酸はプロスタグラ
ンジン、トロンボキサン、５−、11−、12−および15−
ヒドロキシエイコサテトラエン酸（HETE類、DIHETE類）
およびヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（HPETE
類）およびロイコトリエン類を含めて種々な生成物に酸
素酸化され、そのすべてが強力な生理学的効果をもつこ
とはよく認識されている。５−リポキシゲナーゼ経路を
経てつくられるロイコトリエン類は、喘息の兆候の始ま
りに関与する主要因子であり、直接の過敏性反応、炎
症、および他のアレルギー性反応に対する媒介物質であ
る。
ロイコトリエン類は炎症性滲出液中に見出され、炎症
中の細胞侵入の過程に含まれる。「ロイコトリエン類」
という用語は、喘息および他の過敏性反応における重要
な媒介物質である緩徐反応性物質（SRS）のような一群
の物質を記述する一般的用語として用いている。免疫学
的に生じたSRSはアナフイラキシーの緩徐反応性物質（S
RS−Ａ）を指すのが普通である。SRS−ＡはA4、B4、
C4、D4、およびE4として知られるロイコトリエン類（L
T）からなる。LTC4は長く持続する気管支収縮効果を起
こす上で、ヒスタミンよりも少なくとも100倍強力であ
る。ロイコトリエン類はまた血管透過性を増加させ、そ
して心臓拍出量を減少させ、心室の収縮を損なう。LTB4
は、例えば炎症性陽疾患における炎症の重要な媒介物質
かもしれない。
化学走性は、細胞の移動方向が、それらの環境にある
物質によつて決定される反応である。これは、炎症が感
染性作用因、アレルギー性挑戦または他の炎症前刺激の
いずれにより起ころうが、白血球を血液から炎症部位へ
と導き出す主要な過程の一つである。LTB4は好中球およ
び単球に対して化学走性であるだけでなく、好酸性歩行
運動の刺激にも非常に活性がある。LTB4はまた多形核白
血球のカルシウム流入および凝集も刺激し、従つてLTB4
は急性および慢性両方の炎症を媒介する上に重要な役割
りを演じるかもしれない。
リウマチ様脊椎炎は、高濃度のLTB4と関連する関節の
急性好中球突発により特徴づけられる。LTB4はまた痛風
性浸出液中にも存在し、尿酸塩結晶にさらされると、好
中球によるLTB4産生が刺激されることがわかつている。
従つて、関節炎患者の関節における好中球求引と活性化
の抑制による本発明５−リポキシゲナーゼ抑制剤は、関
節炎疾患における関節破壊の原因と考えられたプロテア
ーゼおよび酸化的負担を軽減するに違いない。
アスピリンおよび他の非ステロイド抗炎症剤（NSAID
類）。例えばインドメタシン、イブプロフエン、フエノ
プロフエン、などはアラキドン酸代謝のシクロオキシゲ
ナーゼ経路を経由するプロスタグランジン合成を阻害す
る。これらプロスタグランジンシンセターゼ抑制剤は一
般に消炎、解熱および鎮痛活性も示し、関節炎の治療に
広く用いられる。非ステロイド抗炎症剤は、５−リポキ
シゲナーゼ経路を通つてつくられるアラキドン酸の更に
他の炎症前誘導体を生成させることになり、そしてこれ
らは直接の過敏反応にある役割を演じ、また顕著な炎症
効果ももつ。NSAID類単独投与はアレルギー反応、例え
ば気管支痙れん反応性；皮膚発疹；腹痛症候群；発熱；
悪寒；悪心および嘔吐、およびアナフイラキシーを起こ
しうる。この理由のため、アスピリンおよび他の非ステ
ロイド系抗炎症剤（NSAID類）は一般に喘息に罹つてい
る患者、あるいはアスピリンまたは他のNSAID類に対し
てアレルギー性感受性を以前に示した患者に対し禁忌で
ある。本発明５−リポキシゲナーゼ抑制剤とシクロオキ
シゲナーゼ抑制剤との併合投与は、後者の不都合な副作
用を緩和するので、このようなシクロオキシゲナーゼ抑
制剤の使用が非常に有利になる。
アレルギー反応および炎症におけるアラキドン酸代謝
の５−リポキシゲナーゼ経路の重要性が認識される以前
には、有効な治療剤を求める研究は、アレルギーおよび
炎症の症状を治療する薬剤に主として基礎をおいた。以
来、これら状態の媒介物質の形成を選択的に遮断する新
規薬物を開発する努力が重ねられた。本発明は、５−リ
ポキシゲナーゼ経路の抑制剤であり、喘息、リウマチ様
関節炎、乾癬、および他のアレルギー性過敏症および炎
症状態の治療に役立つ新規化合物を提供する。
Bengt Samuesson,“Leukotrienes:Mediators of Imme
diate Hypersensitivity Reactions and Inflammatio
n",Science,220巻、568〜575頁（1983年５月）;Michael
K.Bach,“Inhibitors of Leukotriene Synthesis and
Action",The Leukotrienes,Chemistry and Biology,163
〜194頁（Academic Press,Inc.,1984）;C.W.Lee等、“H
uman Biology and Immunoreactivity of Leukotriene
s",Advances in Inflammation Research,６巻、219〜22
5頁（Raven Press,New York1984）；論説、“Leukotrie
nes and other Lipoxygenase Products in the Pathoge
nesis and Therapy of Psoriasis and Dermatoses",Arc
h.Dermatol.119巻、541〜547頁（1983年７月）;Robert
A.Lewis等、“A Review of Recent Contributions on B
iologicallyactive Products of Arachidonate Convers
ion",piInt.J.Immunopharmac.,4巻、２号、85〜90頁（1
982年）;Michael K.Bach,Biochemical Pharmacology,23
巻、４号、515〜521頁（1984年）；およびE.L.Becker,C
hemotactic Factors of Inflammation,223〜225頁（Els
evier Science PublishersV.B.,アムステルダム、198
3）;P.Sharon,and W.F.Stenson,Gastroenterology,84
巻、454（1984）；およびMusch,M.W.等、Science,217
巻、1255（1982）参照。
本発明は５−リポキシゲナーゼ代謝経路を遮断する化
合物、従つてアレルギーおよび炎症の原因となるロイコ
トリエン類の生成を遮断する化合物を提供するもので、
本化合物はアレルギー反応および過敏性反応の治療に有
用な治療剤となり、単独で用いてもよいし、あるいは他
のリポキシゲナーゼ抑制剤と、またはシクロオキシゲナ
ーゼ抑制剤、例えば非ステロイド系抗炎症剤と組み合わ
せて利用できる。
種々なチオエーテル化合物が以前から記述されてい
る。欧州特許願発行番号第0131221号明細書は、式： 〔式中、Arはフエニルまたは置換フエニル（種種な置換
基、例えばアルキル、アルコキシ、ヒドロキシなどの１
個から３個により置換されたフエニル）であり;Qは酸
素、硫黄またはNH基であり;Aは任意に置換された直鎖ま
たは分枝鎖アルキレンであり;Rは水素、またはアルコキ
シ、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシカルボニ
ルなどにより任意に置換された直鎖または分枝アルキル
であり;nは０、１または２である〕を有する化合物を開
示している。開示された化合物は、試験データは提出さ
れていないが、不確定アナフイラキシーおよびアナフイ
ラキシー様反応の抑制により抗炎症性および抗アレルギ
ー性を有することが示されている。特に適当な化合物
は、Ｑが酸素を表わし、ｎが０であるものと言われる
が、Ｒに対する、またはArとしての置換フエニルに対す
る多数の可能な置換基のうちでどれが特に好ましいかと
いうことには触れていない、上記刊行物に開示された発
明とは著しく異なり、本発明化合物は、上記刊行物（そ
こに記載のように、フエノールを含有することもあれば
含まないこともある）におけるＱに相当する位置にすべ
て硫黄原子を有し、また置換Ar基に相当するフエノール
部分上の置換基としてジ（第三級）アルキルまたはジフ
エニル基をもつ。更にまた、本発明化合物は、５−リポ
キシゲナーゼの抑制に対して特異性を有することが見出
され、そしてこれは前記刊行物中の化合物に帰せられな
い重要な顕著な性質であることは注目に値する。当業者
は、その驚くべき特異的５−リポキシゲナーゼ抑制の性
質を含めて、本発明に係る式Ｉの化合物が上記欧州特許
願第0131221号明細書に詳しく記載されていないことを
認めるであろう。
米国特許第4,029,812号、第4,076,841号および第4,078,
084号明細書は２−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシ−フエニル）チオカルボキサミドからなる式： の化合物を開示している。この化合物は血清のコレステ
ロールおよびトリグリセリド濃度を低下させるという点
で有用であることが示されている。
例えば重合体および生物学的に活性のある物質に対す
る多官能性酸化防止剤として有用で、アクリレート誘導
体へのチオール、例えば3,5−ジ−tert−ブチル−４−
ヒドロキシチオフエノール、および硫化水素の求核付加
により得られた一連のチオエーテル類が記述された。Me
dvedev等、Khimiya;Khimicheskaya Tekhnologiya,20
巻、（1977）、568〜574頁参照。上記方法から生じた化
合物は一般式RS（CH2)nＸおよびS(CH2CH2X)2（式中、Ｒ
は3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフエニルで
あり、Ｘは、例えば−Ｃ≡N,NH2，CH(OH)CH2Cl,OH,COC
l,および種々なカルボキシ、カルボキシレートおよびア
ミド官能基を表わす）をもつ。本発明による式Ｉの化合
物あるいは構造的に関連した化合物に対する５−リポキ
シゲナーゼ活性は開示されていない。
米国特許第4,153,803号明細書は式： （式中、Ｙが硫黄であるとき、Ｘは水素、ベンジル、ベ
ンジルオキシ、またはベンジルチオまたはその置換誘導
体であり、Ｒは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル
またはアルコキシであり、A1およびA2は水素またはアル
キルであり、Ｚはアミンまたはアザシクロヒドロカルボ
ニルオキシである）のコレステロール低下性フエノキシ
アルカン酸エステルを開示している。
発明の要約 それ故に、本発明の主要な目的は、新規置換フエノー
ル系チオエーテル類を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、本発明化合物あるいはそ
の製薬上容認できる塩類の前以て選ばれた投薬量を、適
当な無毒性医薬投与形または組成物として投与すること
により、治療を必要とする哺乳動物における抗アレルギ
ーおよび抗炎症効果を増進する方法を提供することにあ
る。
本発明のもう一つの目的は、例えば経口および（また
は）非経口投与に適し、そしてアレルギー、炎症、およ
び過敏性反応および５−リポキシゲナーゼ代謝経路で生
成する生理学上活性のある作用物質が関与する関連疾患
および症状の治療、管理および軽減に役立つ投薬単位形
を提供することにある。
特に適当な具体例の詳細な記述 これらの目的および他に同様な目的、利点および特徴
は、式： 〔式中、R1およびR2は同じかまたは異なり、そして独立
してtert−アルキルまたはフエニルを表わし;Aはメチレ
ンまたは置換メチレン（アルキル、ジアルキルまたはヒ
ドロキシにより置換されたメチレン）を表わすが、ただ
しＡがヒドロキシメチレンを含むとき、このヒドロキシ
メチレン基はヘテロ原子に隣接しないことを条件とし;B
は硫黄、スルホキシド、スルホン、酸素、−NH−、また
は置換窒素（アルキル、フエニル、ベンジル、置換フエ
ニル、または置換ベンジルにより置換された窒素）を表
わし、Ｃはメチレンまたはアルキル置換メチレンを表わ
し；R3はCO2H、CO2−アルキルまたはテトラゾール基を
表わし;mは０または１であり、ｎは２、３または４であ
り、ｐは１、２または３である〕を有する化合物および
その製薬上容認できる塩類からなる生成物、組成物およ
び方法に従つて達成される。
R1およびR2に関して本明細書で使用した「tert−アル
キル」という用語は、R1とR2により置換されたフエニル
環につく第三級炭素原子を有する約４から10炭素原子の
分枝鎖アルキル部分を指す。このような基の例はtert−
ブチル、即ち1,1−ジメチルエチル、1,1−ジメチルプロ
ピル、１−メチル−１−（エチル）ペンチル、1,1−ジ
エチルプロピル、１−エチル−１−（プロピル）ブチル
などである。
「アルキル」という用語は、約１から６炭素原子を有
する直鎖または分岐鎖１価炭化水素基、例えばメチル、
エチル、プロピル、ペンチル、１−メチルブチル、イソ
ペンチル、ネオペンチルなどを指す。
本明細書で用いた「置換フエニル」および「置換ベン
ジル」はそのフエニル部分が、ハロゲン（即ち、塩素、
臭素またはフツ素）、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1
〜C6アルコキシ、アセトキシ、カルボン酸およびそのC1
〜C6アルキルエステル、ニトロまたはフエニルから独立
して選ばれる１個または２個の置換基（同じでも異なる
こともある）により置換された誘導体を定義する。
前述したＮ−置換フエニルまたはＮ−置換ベンジル部
分は米国特許第4551279号明細書に記載され、その記述
を参考として本明細書中に取り入れてある。このような
部分には、例えばＮ−フエニルグリシンエチルエーテ
ル、Ｎ−（４−クロロフエニル）グリシンエチルエステ
ル、Ｎ−（４−ヒドロキシフエニル）グリシンなどが含
まれる。これらの製造法も上記特許明細書中に詳細に記
載されている。これら窒素置換化合物は反応体として下
記の合成手順に従い式Ｉの本発明化合物をつくるために
利用される。
式ＩにおけるＡまたはＣは置換メチレンを表わし、不
斉中心が存在し、従つてｄとｌの鏡像体またはジアステ
レオマーおよび混合物が得られることは当業者により明
らかであろう。
式Ｉの特に適当な化合物の代表例は、R1とR2が両方と
もtert−アルキルまたはフエニル;Aが−CH2−CH2−また
は であり;Bは硫黄であり;Cは−CH2−または−CH2−CH2−
であり；R3はCO2H（またはCO2 -+陽イオン）であり、そ
してｍは０である化合物である。
本発明に係る治療法に使用するのに特に適したものは
式： を有する化合物である。
「製薬上容認しうる塩」という表現は、例えばR3がカ
ルボキシルまたはテトラゾールを表わす場合に、化合物
の化学構造あるいはその薬理学的性質を実質的に変える
ことなく、本発明化合物から形成されうる塩類を含むも
のとする。このような塩類には、当業者によく知られた
無機および有機陽イオンあるいは酸付加塩、例えばナト
リウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、アルキ
ルアンモニウム、トリエタノールアミン、リジン、塩酸
塩、臭化水素酸塩などが含まれる。上記塩類は、通常の
仕方で式Ｉの化合物を望む塩基または酸で中和すること
によりつくられる。
本発明化合物は、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、顆粒
剤、エリキシル、またはシロツプといつた経口投薬形、
ならびに吸入用エアロゾールとして投与できる。同様
に、投与は製薬業界において当業者にとつて公知の投薬
形を用いて、血管内、皮下、または筋肉内に行なうこと
ができる。一般に、好ましい投与形は経口である。有効
かつ無毒性の量の化合物が治療に用いられる。本発明化
合物を利用する投薬治療法は、患者の型、年令、体重、
性別および医学的状態；改善しようとする症状の軽重；
および投与経路を含めて、種々な因子に従つて選ばれ
る。専門医師は症状の進行を防ぎ、治療しあるいは阻止
するために必要な薬物の有効量を容易に決定し処方でき
る。本発明化合物の投薬量は、一般的には約0.1mg/kg/
日から約100mg/kg/日までそしてなるべくは約0.5mg/kg/
日から約50mg/kg/日までにわたるが、これはアレルギー
反応または過敏性反応あるいは炎症に罹つている患者に
投与する場合である。化合物はまた乾癬といつた増殖性
皮膚症状を治療するため皮膚を通してあるいは局所的に
投与することもできる。毎日の投薬量は、１日に一回で
投与してもよいし、または三回か四回に等分した用量を
投与してもよい。
本発明に係る医薬品組成物および方法においては、本
発明活性化合物の少なくとも一つあるいはその製薬上容
認できる塩を、典型的には企図した投与形、即ち経口用
錠剤、カプセル、エリキシル、シロツプなどに関して適
当に選ばれそして通常の製薬の習慣と一致した適当な製
薬用希釈剤、賦形薬、または担体（集合的に本明細書中
では「担体」材料という）との混合物として投薬するこ
とになろう。例えば、錠剤またはカプセルの形で経口投
与するには、活性薬剤成分を製薬上容認できる経口用無
毒性不活性担体、例えば乳糖、デンプン、シヨ糖、セル
ロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウ
ム、硫酸カルシウム、マンニトールなどと合わせること
ができ、液体形で経口投与するには、活性薬剤成分を、
エタノールなどといつた製薬上容認できる経口用無毒性
不活性担体と合わせればよい。更にまた、必要に応じ、
適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤も混合物
中に添加できる。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチ
ン、天然糖類、コーン甘味料、天然および合成ガム、例
えばアラビアガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシ
メチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびろ
うが含まれる。これらの投薬形に使用できる潤滑剤に
は、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩
化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤にはデンプン、メ
チルセルロース、寒天、ベントナイト、グアルガム、な
どが含まれるが、これに制限するわけではない。
本発明化合物は、入手容易な出発原料から、下記の幾
つかの方法のいずれかにより、通常の仕方で容易につく
られる。下記の反応スキームは、出発原料、中間体、お
よび反応条件を含めて、式Ｉの化合物の製造に用いる方
法を記述したものである。
上記式中、R1とR2は前に定義した通りである。
R3はCO2HまたはCO2−アルキルである。Alk1は直鎖また
は分枝アルキルまたはヒドロキシアルキルである。Alk2
は直鎖または分枝アルキルである。M+はLi+、Na+、K+、
+N(R4)4（式中、R4は水素または直鎖または分枝アルキ
ルである。アルキルエポキシドは （式中、R5〜R8は水素、直鎖または分枝アルキルを表わ
す）である。Ｘは前に定義したＢを表わす。Ｙは水素、
アルキル、フエニル、ベンジル、置換フエニル、または
置換ベンジルを表わす。
下記の例により本発明化合物の製造法の詳細を更に説
明するが、これに制限するわけではない。当業者は、下
記の製造法における条件および手順の公知の変化を利用
できることを容易に理解し、認めるであろう。すべての
温度は、特に断らない限り摂氏度で表わしてある。融点
はThomas−Hoover融点測定装置で測定し、未補正であ
る。
例１（参考例） 3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフ
エニルチオシアネート 機械かきまぜ機、ガス入口、温度形およびガス出口を
装置した三頸丸底5lフラスコに、2,6−ジ−tert−ブチ
ルフエノール（474g、2.30モル）、チオシアン酸アンモ
ニウム（76.12g、4.83モル）およびメタノール（1200m
l）を加えた。反応混合物をかきまぜ、氷／塩溶中で０
℃に冷却した。温度を０から10℃に保ちつつ、混合物中
に塩素ガスを約１時間ゆつくり通じると、反応混合物は
不均一な黄色となつた。次に反応混合物を０から10℃の
温度に保ちつつ、アンモニアを反応物中に約１１／２時
間通じた。反応物を更に１時間０℃でかきまぜ、2lの冷
蒸留水中に注ぎ、一晩冷凍した。水層をデカンテーシヨ
ンし、固体をメタノールにとり、水を加えて沈殿させ、
濾過し、五酸化リン上で２日間乾燥した。生じたガム状
黄色固体をペンタンから再結晶し、真空乾燥して生成物
を白色固体、融点61.5〜63℃として得た。
分析 C15H21NSOに対する計算： 理論値:C,68.40;H,8.03;N,5.32;S,12.17 実測値:C,68.85;H,8.05;N,5.29;S,12.12 例２（参考例） 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メルカプトフ
エノール 3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フエニルチオシアネート（55g、0.209モル）をアルゴン
雰囲気下にアセトン（200ml）に溶かした。水（7.6g、
0.42モル）を加え、反応物を０℃に冷却した。トリエチ
ルホスフイン（24.7g、0.209モル）を１時間にわたり滴
加し、次に反応物をかきまぜながら室温まで温めた。溶
液を濃縮し、溶媒を除去し、生じた油をシリカ上でクロ
マトグラフイーにより精製した。チオールを含む画分を
合わせ、溶媒を除去して白色粉末を得、これをメタノー
ル／水から再結晶し、乾燥して望む生成物43.3gを得
た。NMRにより生成物の構造を確証した。
例３（実施例） 〔〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル〕〕チオ〕エチル〕チオ〕酢酸、−
ナトリウム塩 メルカプト酢酸（1.3g、0.0144モル）を、エチルアル
コール（25ml）中ナトリウム（0.66g、0.0288モル）か
ら調製したナトリウムエトキシドの溶液に加えた。１時
間かきまぜた後、１−ブロモ−２−クロロエタン（6m
l、0.072モル）を一時に加え、溶液を２時間かきまぜ
た。４時間還流後、過剰の１−ブロモ−２−クロロエタ
ンを回転蒸発器により除去した。残留物にエチルアルコ
ール（50ml）を加え、エチルアルコール（25ml）中でナ
トリウム（0.33g、0.0144モル）と2,6−ビス（1,1−ジ
メチルエチル）−４−メルカプトフエノール（3.43g、
0.0144モル）とから調製した2,6−ビス（1,1−ジメチル
エチル）−４−メルカプトフエノールのナトリウム塩を
套管で加えた。室温で18時間かきまぜた後、混合物を１
時間還流し、室温まで冷却し、迅速にかきまぜながら水
（50ml）を加えた。エチルアルコールを回転蒸発器を用
いて除去した。水性残留物を酢酸エチルで抽出し（２×
100ml）抽出液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから
結晶化させた。この固体を酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶して表題の化合物を得た。
分析，C18H27O3S2Na（378.54）に対し計算： 計算値:C,57.11;H,7.19;S,16.94 実測値:C,56.75;H,7.24;S,16.84 例４（実施例） 〔〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル〕〕チオ〕エチル〕チオ〕酢酸 例３の表題の化合物（0.90g）を、10％塩酸で酸性に
した水（40ml）に溶かし、酢酸エチル中に抽出した（２
×50ml）。合わせた抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、回転蒸発器を用いて濃縮し油を得た。この
油をヘキサンから結晶化させ、表題の化合物を得た。融
点約86℃。
分析，C18H28O3S2（356.54）に対して計算： 計算値:C,60.64;H,7.92;S,17.98 実測値:C,60.93;H,7.87;S,17.81 例５（実施例） 例４の表題の化合物はまたナトリウム塩を単離せずに
例３の手順によつても調製できた。このナトリウム塩を
含有する酢酸エチル溶液を10％塩酸で処理し、30分間か
きまぜ、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮して固体を得、これを
ヘキサンから再結晶した。
分析，C18H28O3S2（356.54）に対し計算： 計算値:C,60.64;H,7.92;S,17.98 実測値:C,60.73;H,7.84;S,17.92 例６（実施例） 〔〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル〕〕チオ〕エチル〕チオ〕酢酸、2,
2′,2″ニトリロトリス〔エタノール〕塩 エチルアルコール（3ml）中トリエタノールアミン
（0.60g、0.004モル）の溶液を、エチルアルコール（5m
l）中例４の表題化合物（1.4g、0.004モル）の溶液に加
えた。この混合物をホツトプレート上で1.5時間加熱し
た。エチルアルコール溶液を体積5mlまで濃縮し、エチ
ルエーテル（25ml）、続いてヘキサン（5ml）を加え
た。白色固体を濾過し、エチルエーテル−ヘキサンで洗
浄し、風乾して表題化合物1.8g、融点約81℃を得た。
分析，C24H43NO6S2（505.7）に対し計算： 計算値:C,57.00;H,8.57;N,2.77;S,12.68 実測値:C,56.94;H,8.53;N,2.76;S,12.60 例７（実施例） 〔〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル〕チオ〕エチル〕チオ〕酢酸、リジ
ン塩 例４の表題化合物（0.71g、0.002モル）とリジン（0.
29g、0.002モル）をメチルアルコール（30ml）に溶か
し、40℃で18時間加熱した。溶液を体積15mlまで濃縮
し、エチルエーテルを曇りが出るまで加え、冷蔵庫中で
72時間冷却した。白色固体を濾過し、エチルエーテルで
よく洗浄し、真空乾燥して生成物0.59g、融点約130℃を
得た。
分析，C24H42N2O5S2（502.7）に対して計算： 計算値:C,57.34;H,8.42;N,5.57 実測値:C,57.41;H,8.14;N,5.69 例８（実施例） 〔〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル〕〕チオ〕エチル〕チオ〕酢酸メチ
ル メチルアルコール（50ml）中例４の表題化合物（1.2
g、0.003モル）へ塩化チオニル（3ml）を加え、２時間
かきまぜた。回転蒸発器を用いて溶媒および過剰の塩化
チオニルを除去し、生成物をシリカ上のクロマトグラフ
イーにより精製して油0.8gを得た。
分析，C19H30O3S2（370.5）に対して計算： 計算値:C,61.58;H,8.16;S,17.30 実測値:C,61.46;H,8.04;S,17.31 例９（参考例） 〔（２−クロロエチル）チオ〕酢酸 ナトリウム（5.56g、0.24モル）から新しくつくつた
ナトリウムエトキシドを含有するエチルアルコール（10
0ml）にメルカプト酢酸（10.6g、0.11モル）を加えた。
2.5時間かきまぜた後、１−ブロモ−２−クロロエタン
（41.3g、0.288モル）を３分間にわたり滴加し、室温で
一晩かきまぜた。白色固体を濾過し、水（50ml）に溶か
し、10％塩酸（50ml）で酸性にし、酢酸エチル（３×50
ml）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過し、濃縮して油を得た。このものはNMRに
より表題化合物であることが同定された。
例10（参考例） 〔（２−クロロエチル）チオ〕酢酸メチル 氷溶により５℃に冷却したメチルアルコール（100m
l）中例９の表題化合物（9.7g、0.06モル）の溶液へ塩
化チオニル（10ml）を加えた。氷溶を除き、反応物を室
温で2.5時間かきまぜた。回転蒸発器を用いてメチルア
ルコールと過剰の塩化チオニルを除去して9.8gの油を得
た。このものはNMRにより表題の化合物として同定され
た。
例11（参考例） 〔（２−クロロエチル）スルフイニル〕酢酸メチル 冷（５℃）塩化メチレン（75ml）中例10の表題化合物
（3.7g、0.022モル）へ３−クロロ−ペルオキシ安息香
酸（81％、4.7g、0.022モル）を加え、30分間かきま
ぜ、冷蔵庫中で48時間冷却した。固体を濾別後、チオ硫
酸ナトリウムの飽和溶液（30ml）を加え、混合物を15分
間かきまぜた。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリ
ウム（２×50ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、溶媒を回転蒸発器で除去した。残留物を酢
酸エチルとヘキサンから結晶化させて白色固体を得た。
このものはそのNMRおよびIRスペクトルにより表題化合
物として同定された。
例12（実施例） 〔〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル〕〕チオ〕エチル〕スルフイニル〕
酢酸エチル 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メルカプト
フエノール（2.97g、0.0125モル）をエチルアルコール
（75ml）中でナトリウム（0.29g、0.0125モル）から新
しく調製したナトリウムエトキシドに加え、1.5時間か
きまぜた。エチルアルコール（50ml）中例11の表題化合
物（2.3g、0.0125モル）の溶液を１時間にわたり滴加
し、生じた溶液を室温で20時間かきまぜた。水（100m
l）を加え、回転蒸発器を用いてエチルアルコールを除
去した。水性残留物を酢酸エチル（２×100ml）で抽出
した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、生成物をシリカ上のクロマトグラフイーに
より精製した。黄色固体を酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶して1.1g、融点約110℃を得た。
分析，C20H32O4S2（400.6）に対して計算： 計算値:C,59.97;H,8.05;S,16.01 実測値:C,59.96;H,7.72;S,16.19。
例13（実施例） ３−〔〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフエニル〕チオ〕エチル〕チオ〕プロパ
ン酸 例５の方法に従い、３−メルカプトプロピオン酸（6.
1g、0.057モル）、ナトリウム（3.9g、0.17モル）、１
−ブモロ−２−クロロエタン（12.4g、0.086モル）、お
よび2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メルカプ
トフエノール（13.7g、0.057モル）から表題化合物をつ
くり、シリカ上のクロマトグラフイーにより精製し、酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶した。融点約57.5℃ 分析、C19H30O3S2（370.6）に対して計算： 計算値:C,61.58;H,8.16;S,17.30。
実測値:C,61.64;H,7.89;S,17.32。
例14（実施例） ４−〔〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフエニル〕チオ〕エチル〕チオ〕ブタン
酸 例13の方法により、４−メルカプト酪酸から表題化合
物をつくり、そのNMRスペクトルにより同定した。
例15（実施例） ４−〔〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフエニル〕チオ〕エチル〕チオ〕ブタン
酸メチル 例８の方法に従い、例14の表題化合物（6.5g）および
塩化チオニル（10ml）からメチルアルコール（75ml）中
で表題化合物を調製した。
分析、C21H34O3S2（398.6）に対して計算： 計算値:C,63.28;H,8.60;S,16.09。
実測値:C,63.49;H,8.71;S,16.14。
例16（参考例） 〔（２−クロロエチル）スルホニル〕酢酸メチル 例11の手順に従い、３−クロロペルオキシ安息香酸お
よび例11の表題化合物から表題の化合物をつくり、その
NMRおよびIRスペクトルにより同定した。
例17（実施例） 〔〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル〕チオ〕エチル〕スルホニル〕酢酸
エチル 例12の方法に従い、例16の表題化合物、ナトリウムエ
トキシドおよび2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４
−メルカプトフエノールから表題化合物を調製した。融
点約95℃。
分析、C20H32O5S2（416.6）に対して計算： 計算値:C,57.66;H,7.74;S,15.39。
実測値:C,57.67;H,7.77;S,15.67。
例18（参考例） 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔（２−ヒド
ロキシ−１−メチルプロピル）チオ〕フエノール 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メルカプトフ
エノール（18.2g、0.076モル）を、エチルアルコール
（100ml）中でナトリウム（3.5g、0.15モル）から新し
く調製したナトリウムエトキシドの溶液へ加え、１時間
かきまぜた。氷溶で５℃に冷却後、トランス−2,3−エ
ポキシブタン（5.0g、0.069モル）を加え、氷溶を取り
除いた。5.6時間かきまぜた後、反応混合物を10％塩酸
（50ml）中に注いた。回転蒸発器を用いてエチルアルコ
ールを除去し、水性残留物を酢酸エチル（２×75ml）で
抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、濃縮して橙色油を得た。この生成物をシリ
カ上のクロマトグラフイーにより精製して黄色固体を
得、これをヘキサンから再結晶して白色固体、融点約73
℃を得た。
分析、C18H30O2S（310.5）に対して計算： 計算値:C,69.63;H,9.74;S,10.33。
実測値:C,69.75;H,9.60;S,10.35。
例19（実施例） 〔〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル〕チオ〕−１−メチルプロピル〕チ
オ〕酢酸エチル 例18の表題化合物（3.5g、0.0112モル）をトリフルオ
ロ酢酸（4ml）に加え、１時間かきまぜた。チオグリコ
ール酸メチル（1ml、0.0112モル）を加え、反応物を2.5
時間かきまぜ、次に水（100ml）および酢酸エチル（25m
l）中に注いだ。18時間後層を分離し、有機層を濃縮し
て5.6gの油を得た。生成物をシリカ上のクロマトグラフ
イーにより精製した。
分析、C21H34O3S2（398.1）に対して計算： 計算値:C,63.28;H,8.60;S,16.09。
実測値:C,63.17;H,8.70;S,16.15。
例20（実施例） 〔〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル〕チオ〕−１−メチルプロピル〕チ
オ〕酢酸 水酸化リチウム一水和物（0.20g、0.0035モル）を、
メチルアルコール（35ml）および水（10ml）中例19の表
題化合物（1.16g、0.0029モル）の溶液へ加えた。反応
物が透明になつたとき更に水を追加した。反応物を10％
塩酸で酸性にした。回転蒸発器を用いてメチルアルコー
ルを除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し
た。生成物をシリカ上のクロマトグラフイーにより精製
した。
分析、C20H32O3S2（384.6）に対して計算： 計算値:C,62.46;H,8.39;S,16.67。
実測値:C,62.33;H,8.22;S,16.37。
例21（参考例） 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔（２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピル）チオ〕フエノール 例18の方法に従つて1,1−ジメチルエチレンオキシド
から表題の化合物をつくつた。
分析、C18H30O3S（310.5）に対して計算： 計算値:C,69.63;H,9.74;S,10.33。
実測値:C,69.55;H,9.92;S,10.45。
例22（実施例） 〔〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル〕チオ〕−２−メチルプロピル〕チ
オ〕酢酸エチル 例21の表題化合物（2.2g、0.007モル）とトリフルオ
ロ酢酸（3ml）のかきまぜた溶液にチオグリコール酸メ
チル（0.7g、0.0067モル）を注射器により加えた。この
溶液を、３時間後、水（50ml）中に注ぎ、酢酸エチル
（２×50ml）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して油を得た。この生成
物をシリカ上のクロマトグラフイーにより精製した。例
25の生成物もこの反応でメチルエステルとして得た。
分析、C21H34O3S2（398.6）に対して計算： 計算値:C,63.27;H,8.60;S,16.09。
実測値:C,63.00;H,8.61;S,16.19。
例23（参考例） 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔（２−ヒド
ロキシプロピル）チオ〕フエノール 例18の方法に従いプロピレンオキシドから表題化合物
をつくつた。融点約82℃。
分析、C17H28O2S（296.5）に対して計算： 計算値:C,68.87;H,9.52;S,10.82。
実測値:C,69.10;H,9.49;S,11.06。
例24（参考例） 〔（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チオ〕酢酸
エチル 例18の方法に従い、チオグリコール酸メチル（13.8
g、0.13モル）、ナトリウム（3.0g、0.13モル）および
1,1−ジメチルエチレンオキシド（9.3g、0.13モル）か
ら表題化合物をつくつた。この表題化合物はそのNMRス
ペクトルにより同定された。
例25（実施例） 〔〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル〕チオ〕−1,1−ジメチルエチル〕
チオ〕酢酸エチル トリフルオロ酢酸（10ml）を、塩化メチレン（50ml）
中2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メルカプト
フエノール（2.6g、0.011モル）および例24の表題化合
物（1.9g、0.01モル）の溶液に加え、室温で20時間かき
まぜた。反応物を水（100ml）に注ぎ、層を分離した。
有機層を水（100ml）洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカ上のクロマトグ
ラフイーにより精製し、1HNMRおよび13CNMRスペクトル
により同定した。例22の生成物もこの反応でエチルエス
テルとして得られた。
例26（実施例） 〔〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル〕チオ〕プロピル〕チオ〕酢酸エチ
ルおよび〔〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフエニル〕〕チオ−１−メチルエ
チル〕チオ〕酢酸エチル トリフルオロ酢酸（3ml）中例23の表題化合物（3.5
g、0.0118モル）の溶液へチオグリコール酸メチル（1m
l、0.0112モル）を加えた。溶液を48時間かきまぜ、水
（50ml）中に注ぎ、酢酸エチル（50ml）で抽出した。酢
酸エチル抽出液を水（２×50ml）、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液（50ml）、水（２×50ml）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して油を得た。生成物
（油）をシリカ上のクロマトグラフイーにより精製し
た。
分析、C20H32S2O3（384.6）に対して計算： 計算値:C,62.46;H,8.39;S,16.67。
実測値:C,62.63;H,8.29;S,16.80。
例27（参考例） ２′−ヒドロキシ〔1,1′:3′,1″−ターフエニル〕−
５′−イル チオシアネート マグネチツクスターラー、温度形、およびバブラーを
具えた三頸丸底フラスコの中で、2,6−ジフエニルフエ
ノール（100g、0.406モル）およびチオシアン酸アンモ
ニウム（67.99g、0.893モル）をメタノール（150ml）に
懸濁した。反応混合物をアセトン／氷溶中で−５℃に冷
却し、この溶液中に塩素ガスを３時間通じた。温度を10
℃以下に保ちつつ、アンモニアガスを反応物中に２時間
通じた。次に、フラスコ内容物を氷冷蒸留水（250ml）
中に注ぎ、12時間放置した。濾過後、固体を45℃で12時
間真空乾燥した。表題化合物をシリカ上のクロマトグラ
フイーにより精製し、ヘキサンから再結晶した。融点10
4〜106.5℃。
分析、C19H13OSN（303.69）に対して計算： 計算値:C,75.22;H,4.32;N,4.62;S,10.57。
実測値:C,75.12;H,4.49;N,4.65;S,10.41。
例28（参考例） ５′−メルカプト−〔1,1′:3′,1″−ターフエニル〕
−２′−オール 例27の表題化合物（32.2g、0.106モル）と水（1.9m
l）をかきまぜながらアセトン（150ml）に溶かし、−５
℃に冷却した。トリエチルホスフイン（15.7ml、0.106
モル）を40分間にわたり滴加した。反応物を０℃で１時
間、次に室温で２時間かきまぜた。溶媒を蒸発させ、生
成物をシリカ上のクロマトグラフイーにより単離した。
分析、C18H14OS（278.31）に対して計算： 計算値:C,77.67;H,5.07;S,11.52。
実測値:C,77.80;H,5.19;S,11.68。
例29（実施例） 〔〔２−〔（２′−ヒドロキシ〔1,1′:3′,1″−ター
フエニル〕−５′−イル）チオ〕エチル〕チオ〕酢酸 例13の方法に従い、メルカプト酢酸（2.3g、0.025モ
ル）、１−ブロモ−２−クロロエタン（2.1ml、0.025モ
ル）、ナトリウム（1.8g、0.08モル）および５′−メル
カプト−〔1,1′:3′,1″−ターフエニル〕−２′−オ
ール（8.6g、0.03モル）から表題化合物をつくつた。融
点約125℃。
分析、C22H20O3S2（396.5）に対して計算： 計算値:C,66.64;H,5.08;S,16.17。
実測値:C,67.01;H,5.13;S,16.10。
例30（参考例） 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔（２−ヒド
ロキシエチル）チオ〕フエノール トリエチルアミン（0.42g、0.0042モル）、２−ブロ
モエタノール（0.52g、0.0044モル）および例２の表題
化合物（1.0g、0.0042モル）を塩化メチレン（50ml）中
で20時間かきまぜた。反応物を濃縮し、酢酸エチル（25
ml）を残留物に加えた。白色固体を濾過後、濾液を濃縮
し、生成物をシリカ上のクロマトグラフイーにより精製
した。融点約66℃。
分析、C16H26O2S（282.4）に対して計算： 計算値:C,68.04;H,9.28;S,11.35。
実測値:C,67.98;H,9.20;S,11.24。
例31（実施例） 〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフエニル〕チオ〕エトキシ〕酢酸 クロロ酢酸（1.88g）をtert−ブチルアルコール中例3
0の生成物（5.64g）の溶液に加えた。カリウムtert−ブ
トキシド（8.96g）を加え、混合物を22時間還流した。
反応物を５％重炭酸ナトリウムで塩基性にし、エチルエ
ーテル（３×50ml）で抽出した。NaHCO3抽出液を1NHCl
で約pH2まで酸性にし、エチルエーテル（100ml）で三回
抽出した。合わせた有機抽出液を水で二回、飽和塩水で
三回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器を
用いて溶媒を除去して不純生成物を得た。この生成物を
シリカ上のクロマトグラフイーにより精製した。融点約
86℃。
分析、C18H28O4S（340.47）に対して計算： 計算値:C,63.50;H,8.29;S,9.42。
実測値:C,63.52;H,8.02;S,9.46。
例32（参考例） ４−ヒドロキシ−３−メチルフエニルチオシアネート チオシアン酸ナトリウム（23.5g、0.29モル）をメチ
ルアルコール（225ml）中オルト−クレゾール（31.4g、
0.29モル）の溶液に加え、氷溶で冷却した。メチルアル
コール（50ml）中臭素（46.4g、0.29モル）の溶液を45
分間にわたり滴加した。反応物を濾過し、水（400ml）
中に注いだ。チオ硫酸ナトリウムを添加して色（黄）を
除いた。生成物をエチルエーテル中に抽出し（２×200m
l）、エチルエーテル抽出液を、水（100ml）、1N塩酸
（200ml）、および飽和塩化ナトリウム（50ml）で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。
生成物をシリカ上のクロマトグラフイーにより精製し
た。構造をNMRおよびIR分光法により確証した。
例33（参考例） ４−メルカプト−２−メチルフエノール 例２の方法に従いトリエチルホスフイン（10.0g）、
水（1.5g）および例32の化合物（14.0g）から表題化合
物をつくつた。構造をNMRおよびIR分光法により確認し
た。
例34（参考例） 〔〔２−〔（４−ヒドロキシ−３−メチルフエニル）チ
オ〕エチル〕チオ〕酢酸 例５の方法に従い例33の化合物から表題化合物をつく
つた。融点約86℃。
分析、C11H14O3S2（258.3）に対して計算： 計算値:C,51.13;H,5.47;S,24.82。
実測値:C,51.09;H,5.50;S,24.86。
例35（参考例） ４−ヒドロキシフエニルチオシアネート 例32の方法に従いフエノール（0.35モル）、臭素（0.
35モル）およびチオシアン酸ナトリウム（0.35モル）か
ら表題化合物をつくつた。
例36（参考例） ４−〔（２−クロロエチル）チオ〕フエノール ２−クロロ−エタノール（3.9g、0.049モル）を水
（0.1モル）およびアセトン（50ml）中例35の生成物
（7.4g、0.049モル）の溶液に加えた。氷溶で冷却後、
トリエチルホスフイン（5.6g、0.047モル）を25分間に
わたり添加した。エチルエーテル（200ml）および水（7
5ml）を加え、層を分離した。有機層を水（４×50ml）
および飽和塩化ナトリウム（２×25ml）で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油を得
た。構造をそのNMRスペクトルにより確認した。
例37（参考例） 〔〔２−〔（４−ヒドロキシフエニル）チオ〕エチル〕
チオ〕酢酸 ナトリウム（1.8g、0.078モル）を含むエチルアルコ
ール（100ml）にメルカプト酢酸（3.5g、0.039モル）を
加えた。エチルアルコール（20ml）中例36の化合物（7.
3g、0.039モル）を滴加し、混合物を１時間還流した。
反応混合物を室温まで冷却し、水（250ml）中に注ぎ、2
N塩酸で酸性にした。生成物をエチルエーテル（２×150
ml）中に抽出し、このエチルエーテルを1M重炭酸ナトリ
ウム（３×80ml）で抽出した。合わせた塩基性洗液を2N
塩酸で酸性にし、エチルエーテル（３×150ml）で抽出
した。合わせたエチルエーテル抽出液を水（３×75ml）
および飽和塩化ナトリウム溶液（50ml）で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色固体を
得た。エチルエーテル／ペンタンから再結晶して表題化
合物、融点約105℃を得た。
分析、C10H12O3S2（244.3）に対して計算： 計算値:C,49.15;H,4.96;S,26.24。
実測値:C,49.02;H,5.00;S,26.41。
例38（参考例） ３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフエニル〕チオ〕プロパナール トリエチルアミン（1.1ml、0.0076モル）を、メチル
アルコール（200ml）中2,6−ビス（1,1−ジメチルエチ
ル）−４−メルカプトフエノール（18.2g、0.076モル）
の溶液へ加え、30分かきまぜた。新しく蒸留したアクロ
レイン（12.8g、0.23モル）を加え、溶液を室温でかき
まぜた。生成物をシリカ上のクロマトグラフイーにより
精製し、そのNMRおよびIRスペクトルおよび融点約75℃
により同定した。
例39（実施例） 〔〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル〕チオ〕プロピル〕メチルアミン〕
酢酸エチル ザルコシンエチルエステル塩酸塩（2.3g、0.015モ
ル）と例38の化合物（5.0g、0.017モル）をエチルアル
コール（40ml）中で２時間かきまぜた。水素化シアノホ
ウ素ナトリウム（0.93g、0.015モル）を加え、混合物を
室温で18時間かきまぜ、30分還流し、次に1N塩酸で約pH
2まで酸性にした。１時間かきまぜた後、反応混合物の
体積を濃縮し、水（50ml）を加え、生成物を酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル抽出液を水および飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、濃縮した。生成物をシリカ上のクロマトグラフイ
ーにより精製した。
分析、C22H37O3NS（395.6）に対して計算： 計算値:C,66.79;H,9.43;N,3.54;S,8.10。
実測値:C,67.09;H,9.40;N,3.50;S,8.21。
例40（実施例） 〔〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル〕チオ〕プロピル〕メチルアミン〕
酢酸エチル、一塩酸塩 メチルアルコール（20ml）中例39の化合物（113mg）
の溶液中に塩化水素ガスを15分間通じ、反応物を４日間
かきまぜた。反応物を濃縮し、生成物をそのNMRおよびI
Rスペクトルにより同定した。
例40A（実施例） 〔〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル〕チオ〕プロピル〕メチル〕アミ
ノ〕酢酸、一塩酸塩 例39から得た生成物を6N塩酸を用いて65℃で加水分解
し、表題化合物、融点168℃を得た。
分析、C20H33O3NS・HCl（403.22）に対して計算： 計算値:C,59.46;H,8.48;N,3.47;Cl,8.73;S,7.94。
実測値:C,59.17;H,8.40;N,3.22;Cl,8.86;S,8.09。
例41（実施例） 〔〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル〕チオ〕−２−ヒドロキシプロピ
ル〕チオ〕酢酸 ナトリウム（0.66g、0.029モル）を含むエチルアルコ
ール（100ml）の溶液にメルカプト酢酸（1.32g、0.0144
モル）を加えた。溶液を30分かきまぜ、エピクロロヒド
リン（1.33g、0.0144モル）を注射器により加えた。エ
チルアルコール（50ml）中で2,6−ビス（1,1−ジメチル
エチル）−４−メルカプトフエノール（3.43g、0.0144
モル）およびナトリウム（0.33g、0.0144モル）から調
製した2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メルカ
プトフエノールのナトリウム塩の溶液を滴加し、反応物
を室温で72時間かきまぜた。水（50ml）を加え、回転蒸
発器を用いてエチルアルコールを除去した。生成物を酢
酸エチル中に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、濃縮した。この生成物はシリカ上のクロマトグラフ
イーにより油として単離された。構造はそのNMRおよびI
Rスペクトルにより確認された。
例42（実施例） 〔〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル〕チオ〕−２−ヒドロプロピル〕チ
オ〕酢酸メチル 塩化オキサリル（3ml）をベンゼン（50ml）中例41の
化合物（2.3g）の溶液に加え、室温で３時間かきまぜ
た。反応物を濃縮し、メチルアルコール（100ml）を加
えた。溶媒蒸発後、生成物（油）をシリカ上のクロマト
グラフイーにより精製した。
分析、CO20H32O4S2（400.6）に対して計算： 計算値:C,59.97;H,8.05;S,16.01。
実測値:C,59.64;H,8.15;S,16.08。
上記合成法および適当な出発原料を使用して下記の化
合物を同様に得ることができる： 例43（実施例） 例44（実施例） 例45（実施例） 例46（実施例） 例47（実施例） 例48（実施例） 例49（実施例） 例50（実施例） 例51（実施例） 例52（実施例） 〔２S*−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル〕チオ〕−１R*−メチルプロポキ
シ〕酢酸 例18の2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
〔（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）チオ〕フエ
ノールから出発しまた例31の方法を使用して表題化合
物、融点約89〜92℃、質量スペクトル368（M+）を得
た。
例53（参考例） 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔〔２R*−ヒ
ドロキシ−１R*−メチルプロピル）チオ〕フエノール 例２の生成物をエタノール150ml中金属ナトリウム3.5
gの溶液へ５℃で加え、１時間かきまぜた。エタノール5
0ml中シス−２−ブテンオキシド（10g）を滴加し、反応
溶液を室温まで約18時間にわたり温め、次に10％塩酸で
酸性にし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾
燥した。溶媒を真空下に除去し、生じた油をシリカ上で
クロマトグラフイーに付して生成物、融点53〜56℃を得
た。
例54（実施例） 〔２R*−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル〕−チオ〕−１R*−メチルプロポキ
シ〕酢酸エチル 例53の生成物（15.4g）をテトラヒドロフラン（THF）
450mlに加え、溶液を約−55℃に冷却した。ヘキサメチ
ルジシリザンカリウム（THF中0.95M、112ml）を加え、
反応混合物を約−10℃に温め、ブロモ酢酸エチル9.95g
を加えた。反応混合物を約18時間にわたり室温まで加温
し、次に約５℃に冷却し、酢酸11mlを加え、続いて約１
時間で水とエーテルを添加した。層を分離し、水層をエ
ーテルで抽出した。エーテル抽出液を合わせ、水洗し、
次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空で除去
し、生じた油をシリカ上でクロマトグラフイーに付して
生成物を油として得た。
燃焼分析： 計算値:C＝66.63,H＝9.15,S＝8.09。
実測値:C＝66.82,H＝9.30,S＝8.26。
例55（実施例） 〔２R*−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル〕チオ〕−１R*−メチルプロポキシ
ル酢酸 例20の方法に従い例54の生成物から表題化合物をつく
つた。この生成物は油として得られた。
燃焼分析： 計算値:C＝65.18,H＝8.75。
実測値:C＝65.25,H＝8.96。
例56（参考例） ４−〔（２−ブロモエチル）チオ〕ブタン酸エチルおよ
び４−〔（２−クロロエチル）チオ〕ブタン酸エチル ４−メルカプト酪酸（10.0g）をエタノール150ml中ナ
トリウム3.8gの溶液に滴加し、続いてエタノール25ml中
２−ブロモ−１−クロロエタンを滴加した。溶液を2.5
時間かきまぜ、トルエン、続いてエタノールを二回加
え、回転蒸発器で除去した。残留物に10％塩酸溶液を加
え、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去して油を得、
これをシリカ上でクロマトグラフイーにかけて生成物を
得、そのPMRスペクトル、臭素分析および塩素分析によ
り同定した。
例57（実施例） ４−〔〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフエニル〕チオ〕エチル〕チオ〕ブタン
酸エチル 例56と例２の生成物を使用して例12の方法により表題
化合物（油）を調製した。
燃焼分析： 計算値:C＝64.04,H＝8.79,S＝15.54。
実測値:C＝63.85,H＝8.94,S＝15.35。
例58（参考例） 〔（２−クロロエチル）チオ〕酢酸エチル 表題化合物は、例56の方法によりチオグリコール酸メ
チルとブロモクロロエタンを使用して得た。このものは
そのPMRスペクトルにより同定した。
例59（実施例） 〔〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル〕チオ〕エチル〕チオ〕酢酸エチル 表題化合物（油）は、例12の方法により例58および例
２の生成物を使用して調製した。
燃焼分析： 計算値:C＝62.46,H＝8.39,S＝16.67。
実測値:C＝62.55,H＝8.60,S＝16.70。
例60（実施例） 1,1−ジメチルエチル〔〔２−〔〔3,5−ビス−（1,1−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフエニル〕チオ〕エ
チル〕チオ〕アセテート 圧力反応器中で、例４の生成物1.0gを塩化メチレン2
5.0mlに溶かし、続いて硫酸0.04mlおよびイソブチレン2
5mlを加えた。溶液を約72時間かきまぜ、次に重炭酸ナ
トリウム296mgを含む水25mlに加えた。水層を更に塩化
メチレンで抽出し、有機抽出液を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、溶媒を除去した。残留物をシリカ上でクロマト
グラフイーにかけ、表題化合物（油）を得た。
燃焼分析： 計算値:C＝64.04,H＝8.79,S＝15.54。
実測値:C＝64.08,H＝8.72,S＝15.64。
例61（参考例） 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔（２−クロ
ロエチル）チオ〕フエノール 例１の生成物を例36の方法により処理して表題化合
物、融点約102〜106℃を得た。
例62（参考例） 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔（２−クロ
ロエチル）スルフイニル〕フエノール 表題化合物は例11の方法に従い例61の生成物から調製
した。
燃焼分析： 計算値:C＝60.64,H＝7.95,Cl＝11.19,S＝10.12。
実測値:C＝60.79,H＝8.03,Cl＝11.55,S＝10.32。
例63（実施例） 〔〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル〕スルフイニル〕エチル〕チオ〕酢
酸エチル 表題化合物は、例37の方法により例62の生成物とメル
カプト酢酸メチルエステルを使用して調製した。融点約
97〜102℃。
例64（実施例） 〔〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル〕チオ〕プロピル〕（フエニルメチ
ル）アミノ〕酢酸メチル 例39の方法を用いて、例38の生成物をメタノールおよ
びＮ−ベンジルグリシンメチルエステルと反応させて表
題化合物を得た。
燃焼分析：C27H39NO3S（457.681） 計算値:C＝70.86,H＝8.59,N＝3.06,S＝7.01。
実測値:C＝70.94,H＝8.67,N＝3.40,S＝7.21。
例65（実施例） 〔〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル〕チオ〕プロピル〕（フエニルメチ
ル）アミノ〕酢酸，塩酸塩 例64の生成物を例40Aの方法により処理して表題化合
物を得た。融点約190〜200℃ 燃焼分析：C26H38ClNO3S（480.115） 計算値:C＝65.05,H＝7.98,N＝2.92,Cl＝7.38,S＝6.68。
実測値:C＝64.99,H＝7.90,N＝2.94,Cl＝7.59,S＝6.82。
例66（実施例） 〔２S*−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル〕チオ〕−１R*−メチルプロポキ
シ〕酢酸エチル 例31の生成物を例54の方法により処理して表題化合物
を得た。
燃焼分析： 計算値:C＝66.63,H＝9.15,S＝8.09。
実測値:C＝66.51,H＝9.15,S＝8.10。
例67（実施例） 〔〔４−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフエニル〕チオ〕ブチル〕チオ〕酢酸 例５の方法により、メルカプト酢酸および１−ブロモ
−４−クロロブタンを用いて表題化合物をつくつた。融
点約84〜86℃。
燃焼分析：C20H32O3S2（384.604） 計算値:C＝62.46,H＝8.39,S＝16.67。
実測値:C＝62.59,H＝8.32,S＝16.78。
生物学的評価 本発明化合物を下記検定手順に従い５−リポキシゲナ
ーゼ抑制に関して評価する。
（１）５−リポキシゲナーゼ抑制、内器内：抗炎症、抗
アレルギー活性 ラツトの好塩基性白血病細胞ホモジネートの100,000×
ｇ上澄フラクシヨン（RBL−１）を５−リポキシゲナー
ゼ酵素源として用いる。この酵素を試験化合物の存在下
および欠如下で、（１−14C）−アラキドン酸およびCa
++と共にインキユベーシヨンする。５−リポキシゲナー
ゼの生成物、５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５
−HETE）を、薄層クロマトグラフイーにより分離し、放
射能により測定する。５−HETE合成を30％だけ、または
それ以上抑制する化合物はその濃度で活性であるとみな
す。最初のスクリーニング用量は１×10-4Ｍである。化
合物が10-4Ｍにおいて５−HETE合成の50％より多くを抑
制したとき、その化合物を多数の用量レベルで試験して
IC50値（50％を抑制する抑制濃度）を決定する。
（２）オボアルブミン誘発気管支収縮の生体内抑制−抗
アレルギー検定 オボアルブミンに対し能動的に感作したおとなの雄Ha
rtleyモルモツト（300〜350g、絶食）をこの検定に利用
する。
オボアルブミン（OA）は、能動的に感作したモルモツ
トに投与したとき気管支収縮を起こす。観察された気管
支収縮は少なくとも二つの明白な成分からなる： ａ）トロンボキサンA2および多分他の媒介物質により媒
介されたシクロオキシゲナーゼ依存の迅速に起こる気管
支収縮、および ｂ）５−リポキシゲナーゼ依存の遅い出現成分、LTC4お
よびLTD4の新規誘発に依存。
すべての試験動物を、アスピリンおよびピリラミンで
前処理し、迅速に生ずる成分（ａ）の発生を封鎖する。
LTC4およびLTD4（５−リポキシゲナーゼ抑制剤）の発生
を妨げるか、LTC4／LTD4（ロイコトリエン抑制剤）の活
動と拮抗する化合物は、このよく特徴づけられたアナフ
イラキシー反応の残りの成分の重さを調節する。
試験化合物を50mg/kg（静脈内）あるいは100mg/kg
（胃内）のスクリーニング用量で投与する。もし化合物
が、オボアルブミン（3mg/ml、静脈内）、アスピリン
（5mg/kg、静脈内）、およびプロプラノロール（6mg/k
g、復腔内）の注射により誘発された気管内吸入圧の有
意な減少（即ち、p0.05、Studentのｔ−試験）を起こす
ならば、その化合物はこの試験で活性ありと評価され
る。処置動物を、同時のビヒクル処置対照と統計学的に
比較する。この試験に従つて５−リポキシゲナーゼの抑
制を通してLTC4／LTD4アレルギー媒体物質の産生の抑制
に活性があると評価された化合物は、気管支肺アレルギ
ー状態、例えば喘息に重要な役割を演じると考えられ
る。本発明に係る特に適当な化合物の幾つかに関して得
られた結果を、次の表Ｉおよび表IIに示す。
ビヒクル１＝ポリエチレングリコール中20％ DMSO ビヒクル２＝落花生油 本発明化合物は、５−リポキシゲナーゼを抑制する濃
度で、12−または15−リポキシゲナーゼの、あるいはシ
クロオキシゲナーゼの抑制剤となつたことはなく、これ
は５−リポキシゲナーゼに対する本発明化合物の特異性
に更に確証を与えるものであることは注目に値する。
本発明を幾つかの特に適当な具体例を引用して説明し
たが、本発明の主旨から離れることなく種種な変化、修
飾、および置き換えが可能であることは当業者の認める
ところであろう。例えば、前述した特に適当な範囲以外
の有効投薬量も、治療を受ける哺乳動物の敏感さ、治療
を受ける症状の軽重、もしあるとすれば投薬量と関連し
た副作用、および同様な考慮事項の変動の結果として適
用できる。同様にして、観察された特異的な薬理反応
も、選ばれた個々の活性化合物により、あるいは種々な
活性化合物を組み合わせて用いるかまたは適当な製薬用
担体の存在下で用いるかにより、また用いた組成物の型
および投与様式により変化することがあり、そしてこの
ような予想される変動あるいは結果の差異も本発明の目
的と実施に従つて予期されることである。それ故に、本
発明は特許請求の範囲によつてのみ制限されるものとす
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 323/25 323/52 323/65 331/08

Claims (32)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 〔式中、R1およびR2は同じかまたは異なり、そして独立
    してtert−アルキルまたはフェニルを表わし;Aはメチレ
    ンまたは置換メチレン（アルキル、ジアルキルまたはヒ
    ドロキシにより置換されたメチレン）を表わすが、ただ
    しＡがヒドロキシメチレンを含むとき、そのヒドロキシ
    メチレン基はヘテロ原子に隣接しないことを条件とし;B
    は硫黄、スルホキシド、スルホン、酸素、−NH−または
    置換窒素（アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニ
    ルまたは置換ベンジルで置換された窒素）を表わし;Cは
    メチレンまたはアルキル置換メチレンを表わし；R3はCO
    2H、CO2−アルキル、またはテトラゾール基を表わし;m
    は０または１であり、ｎは２、３または４であり、ｐは
    １、２または３である〕を有することを特徴とする、化
    合物またはその製薬上容認できる塩類。
  2. 【請求項２】R1およびR2は両方共tert−アルキルであ
    る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】tert−アルキルはtert−ブチルである、特
    許請求の範囲第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1およびR2は両方共フェニルである、特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】(A)nは−CH2−CH2−または−CH2−CH（O
    H）−CH2−である、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】Ｂは硫黄、スルホキシドまたはスルホンで
    ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｂは酸素、−NH−、または置換窒素（アル
    キル、フェニル、ベンジル、置換フェニルまたは置換ベ
    ンジルで置換された窒素）である、特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｃは−CH2−である、特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。
  9. 【請求項９】R3は−CO2Hである、特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】化合物は式： で表される、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】〔〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１−メチ
    ルプロピル〕チオ〕酢酸である、特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  12. 【請求項１２】〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエ
    チル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕エトキシ〕酢
    酸である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】〔2S*−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−1R*−メ
    チルプロポキシ〕酢酸である、特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  14. 【請求項１４】〔2R*−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−1R*−メ
    チルプロポキシ〕酢酸である、特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  15. 【請求項１５】〔2R*−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−1R*−メ
    チルプロポキシ〕酢酸エチルである、特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】４−〔〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメ
    チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕エチ
    ル〕チオ〕ブタン酸エチルである、特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】〔〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕エチル〕チ
    オ〕酢酸エチルである、特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  18. 【請求項１８】1,1−ジメチルエチル〔〔２−〔〔3,5−
    ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
    ル〕チオ〕エチル〕チオ〕アセテートである、特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。
  19. 【請求項１９】〔〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕スルフィニル〕エ
    チル〕チオ〕酢酸エチルである、特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  20. 【請求項２０】〔〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕プロピル〕
    （フェニルメチル）アミノ〕酢酸メチルである、特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。
  21. 【請求項２１】〔〔３−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕プロピル〕
    （フェニルメチル）アミノ〕酢酸塩酸塩である、特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。
  22. 【請求項２２】〔2S*−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕1R*−〔メ
    チルプロポキシ〕酢酸エチルである、特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
  23. 【請求項２３】〔〔４−〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕ブチル〕チ
    オ〕酢酸である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  24. 【請求項２４】炎症およびアレルギー状態の治療用医薬
    品組成物において、 式： 〔式中、R1およびR2は同じかまたは異なり、そして独立
    してtert−アルキルまたはフェニルを表わし;Aはメチレ
    ンまたは置換メチレン（アルキル、ジアルキルまたはヒ
    ドロキシにより置換されたメチレン）を表わすが、ただ
    しＡがヒドロキシメチレンを含むとき、そのヒドロキシ
    メチレン基はヘテロ原子に隣隣接しないことを条件と
    し;Bは硫黄、スルホキシド、スルホン、酸素、・−NH−
    または置換窒素（アルキル、フェニル、ベンジル、置換
    フェニルまたは置換ベンジルで置換された窒素）を表わ
    し;Cはメチレンまたはアルキル置換メチレンを表わし；
    R3はCO2H、CO2−アルキル、またはテトラゾール基を表
    わし;mは０または１であり、ｎは２、３または４であ
    り、ｐは１、２または３である〕を有する化合物または
    その製薬上容認できる塩類の治療上有効量の化合物と製
    薬上容認しうる単体とを含有することを特徴とする、上
    記組成物。
  25. 【請求項２５】経口投与に適するようにつくられた、特
    許請求の範囲第24項記載の医薬品組成物。
  26. 【請求項２６】エアゾール投与に適するようにつくられ
    た、特許請求の範囲第24項記載の医薬品組成物。
  27. 【請求項２７】非経口投与に適するようにつくられた、
    特許請求の範囲第24項記載の医薬品組成物。
  28. 【請求項２８】非経口投与が静脈内投与である、特許請
    求の範囲第27項記載の医薬品組成物。
  29. 【請求項２９】化合物は式： で表される、特許請求の範囲第24項記載の医薬品組成
    物。
  30. 【請求項３０】化合物は〔〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−
    ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−
    １−メチルプロピル〕チオ〕酢酸である、特許請求の範
    囲第24項記載の医薬品組成物。
  31. 【請求項３１】化合物は〔２−〔〔3,5−ビス（1,1−ジ
    メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕エト
    キシ〕酢酸である、特許請求の範囲第24項記載の医薬品
    組成物。
  32. 【請求項３２】化合物は〔2S*−〔〔3,5−ビス（1,1−
    ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕1R
    *−メチルプロポキシ〕酢酸である、特許請求の範囲第2
    4項記載の医薬品組成物。
JP62020326A 1986-01-31 1987-01-30 ５−リポキシゲナ−ゼ抑制剤としての新規フエノ−ル系チオエ−テル Expired - Lifetime JPH085852B2 (ja)

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