JPH085879B2 - ２−ハロゲン化エルゴリン誘導体の製法 - Google Patents
２−ハロゲン化エルゴリン誘導体の製法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
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- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、エルゴットアルカロイド及びそれ等の誘導
体の２位をハロゲン化する新規な方法に関する。
体の２位をハロゲン化する新規な方法に関する。
本発明は構造部分IIa を含有するエルゴットアルカロイド、及びそれ等の誘
導体（以下エルゴリン誘導体と称す）が、ジメチルスル
ホキシド、トリアルキルーもしくはトリアリールハロシ
ラン及び所望によりハロゲン化水素からなる系を用いて
高収率でかつ選択的に２位においてハロゲン化されるこ
との知見に基づいている。
導体（以下エルゴリン誘導体と称す）が、ジメチルスル
ホキシド、トリアルキルーもしくはトリアリールハロシ
ラン及び所望によりハロゲン化水素からなる系を用いて
高収率でかつ選択的に２位においてハロゲン化されるこ
との知見に基づいている。
本発明は式I: ｛式中、Ｘはハロゲンを表わし； R1は水素、C1〜4アルキル基、アシル基又は置換アシ
ル基を表わし； R2，R3およびR4は水素を表わすか、又はR2はR3と共
に、又はR3はR4と共にそれぞれ別の化学結合を形成し；
さらに R5はヒドロキシメチル、メトキシカルボニル又はカル
ボキシル基又は−CH2−OR基（基中、Ｒはアシルもしく
は置換アシル基である）、又は−CH2X基（基中、Ｘはハ
ロゲンである）、又は−CO−NH−（ａ）基 （式中、Ｒ′はメチルもしくはイソプロピル基であ
り、Ｒ″はベンジル、イソプロピルもしくはイソブチル
基である）であるか、又は R1はメチル基を表わし R3およびR4は水素を表わし、更に R5はヒドロキシメチル又は−CH2−OR基（基中、Ｒは
５−ブロモニコチノイル基である）を表わすか、又は R1およびR2は水素を表わし； R3およびR4は共に一緒になって別の化学結合を形成
し；さらに R5はメチル基を表わす｝ で表わされる一部公知（一部新規）の２−ハロゲン化
エルゴリン誘導体、並びにそれらの酸付加塩の製法に関
する。この新規の方法によれば 式II: （式中、R1，R2，R3およびR4は先に定義した意味であ
る：但し、R5は−CH2X基とは異なる） で表わされる化合物、又はその酸付加塩、又は式IIの
数種の化合物を含有するエルゴットアルカロイド塩基の
粗製混合物又はこの混合物の塩を、 ａ）ジメチルスルホキシド、トリアルキルハロシラン、
又はトリアリールハロシランおよび所望によりハロゲン
化水素から成る系を室温で用いてハロゲン化し、更に所
望により、得られた式Ｉ（式中、R1，R2，R3およびR4は
水素であるか、又はR2とR3は一緒になって又はR3とR4は
一緒になってそれぞれ化学結合を形成し更にR5は−CH2
−OR基（基中、Ｒはアシルもしくは置換アシル基であ
る）の２−ハロエルゴリン誘導体を ｉ）Ｎ−アシル化もしくはＮ−ホルミル化し； 又は ii）所望により、得られた式Ｉ（式中、R1はメチル基で
あり、R2はメトキシ基であり、R3およびR4は共に水素で
あり、R5はヒドロキシメチルである）の化合物をエステ
ル化するか；又は、 iii）所望により、得られた式Ｉ（式中、R1およびR4は
共に水素であり、R2とR3は一緒になって化学結合を形成
し、R5はメトキシカルボニル基である）の化合物を加水
分解するか、又は ｂ）式Ｉ（式中、Ｘはハロゲンであり、R1はアシルもし
くは置換アシル基であり、R2，R3およびR4は水素である
か、又はR2とR3は一緒になって、又はR3とR4は一緒にな
って化学結合を形成し、R5は−CH2X基（基中、Ｘはハロ
ゲンである）の化合物のより狭い基を得るため、式II
（式中、R1は水素であり、R2，R3，R4およびR5は先に定
義した意味である）の化合物又はその酸付加塩、又は式
IIの種類の化合物を含むエルゴットアルカロイド塩基の
粗製混合物又はこの混合物の塩をＮ−アシル化し又はＮ
−ホルミル化し、得られたＮ−アシル誘導体をａ）のも
とで上記の如くハロゲン化し、所望により、先のプロセ
スａ）又はｂ）の任意の工程で得られた式Ｉの化合物を
他から分離し、更に所望によりそれらの酸付加塩に変換
することを特徴とする。
ル基を表わし； R2，R3およびR4は水素を表わすか、又はR2はR3と共
に、又はR3はR4と共にそれぞれ別の化学結合を形成し；
さらに R5はヒドロキシメチル、メトキシカルボニル又はカル
ボキシル基又は−CH2−OR基（基中、Ｒはアシルもしく
は置換アシル基である）、又は−CH2X基（基中、Ｘはハ
ロゲンである）、又は−CO−NH−（ａ）基 （式中、Ｒ′はメチルもしくはイソプロピル基であ
り、Ｒ″はベンジル、イソプロピルもしくはイソブチル
基である）であるか、又は R1はメチル基を表わし R3およびR4は水素を表わし、更に R5はヒドロキシメチル又は−CH2−OR基（基中、Ｒは
５−ブロモニコチノイル基である）を表わすか、又は R1およびR2は水素を表わし； R3およびR4は共に一緒になって別の化学結合を形成
し；さらに R5はメチル基を表わす｝ で表わされる一部公知（一部新規）の２−ハロゲン化
エルゴリン誘導体、並びにそれらの酸付加塩の製法に関
する。この新規の方法によれば 式II: （式中、R1，R2，R3およびR4は先に定義した意味であ
る：但し、R5は−CH2X基とは異なる） で表わされる化合物、又はその酸付加塩、又は式IIの
数種の化合物を含有するエルゴットアルカロイド塩基の
粗製混合物又はこの混合物の塩を、 ａ）ジメチルスルホキシド、トリアルキルハロシラン、
又はトリアリールハロシランおよび所望によりハロゲン
化水素から成る系を室温で用いてハロゲン化し、更に所
望により、得られた式Ｉ（式中、R1，R2，R3およびR4は
水素であるか、又はR2とR3は一緒になって又はR3とR4は
一緒になってそれぞれ化学結合を形成し更にR5は−CH2
−OR基（基中、Ｒはアシルもしくは置換アシル基であ
る）の２−ハロエルゴリン誘導体を ｉ）Ｎ−アシル化もしくはＮ−ホルミル化し； 又は ii）所望により、得られた式Ｉ（式中、R1はメチル基で
あり、R2はメトキシ基であり、R3およびR4は共に水素で
あり、R5はヒドロキシメチルである）の化合物をエステ
ル化するか；又は、 iii）所望により、得られた式Ｉ（式中、R1およびR4は
共に水素であり、R2とR3は一緒になって化学結合を形成
し、R5はメトキシカルボニル基である）の化合物を加水
分解するか、又は ｂ）式Ｉ（式中、Ｘはハロゲンであり、R1はアシルもし
くは置換アシル基であり、R2，R3およびR4は水素である
か、又はR2とR3は一緒になって、又はR3とR4は一緒にな
って化学結合を形成し、R5は−CH2X基（基中、Ｘはハロ
ゲンである）の化合物のより狭い基を得るため、式II
（式中、R1は水素であり、R2，R3，R4およびR5は先に定
義した意味である）の化合物又はその酸付加塩、又は式
IIの種類の化合物を含むエルゴットアルカロイド塩基の
粗製混合物又はこの混合物の塩をＮ−アシル化し又はＮ
−ホルミル化し、得られたＮ−アシル誘導体をａ）のも
とで上記の如くハロゲン化し、所望により、先のプロセ
スａ）又はｂ）の任意の工程で得られた式Ｉの化合物を
他から分離し、更に所望によりそれらの酸付加塩に変換
することを特徴とする。
本発明方法によって得られる式Ｉの化合物は、一部公
知であり又一部新規生成物でありこれ等は一方では価値
ある薬理効果を有し、他方では他の医薬的に有効な物質
の調製の為の中間体である。
知であり又一部新規生成物でありこれ等は一方では価値
ある薬理効果を有し、他方では他の医薬的に有効な物質
の調製の為の中間体である。
部分的に新規なハロゲン化リセルゴール又はエリモク
ラビン誘導体である、式Ｉ（式中R1は水素、アルキルも
しくはアシル基であり、R5はヒドロキシメチル又は−CH
2−OR又はCH2X基である）の化合物は、非常に好ましい
神経弛緩作用及び抵抗酸素作用を有する。（命名法に関
し、化学的にリセルゴールは８−ヒドロキシメチル−６
−メチル−９−エルゴレンであり、エリモクラビンは８
−ヒドロキシメチル−６−メチル−８−エルゴレンであ
る）この群に属する公知化合物の薬理作用は最初に、本
出願人の先の出願に初めて開示された（公布されたヨー
ロッパ特許出願第0,208,447参照）。式Ｉ（式中、R1は
水素、Ｃ１〜４アルキル基又はアシルもしくは置換アシ
ル基であり、R2はR3と共に又はR3はR4と共に一緒になっ
てそれぞれ化合結合を形成し、更にR5はヒドロキシメチ
ル又は−CH2−OR又は−CH2X基（基中Ｒ及びＸは先に定
義した意味である）の化合物、並びにそれ等の薬理作用
は、最初に本出願人自身のハンガリィ特許出願1719/86
に開示された。
ラビン誘導体である、式Ｉ（式中R1は水素、アルキルも
しくはアシル基であり、R5はヒドロキシメチル又は−CH
2−OR又はCH2X基である）の化合物は、非常に好ましい
神経弛緩作用及び抵抗酸素作用を有する。（命名法に関
し、化学的にリセルゴールは８−ヒドロキシメチル−６
−メチル−９−エルゴレンであり、エリモクラビンは８
−ヒドロキシメチル−６−メチル−８−エルゴレンであ
る）この群に属する公知化合物の薬理作用は最初に、本
出願人の先の出願に初めて開示された（公布されたヨー
ロッパ特許出願第0,208,447参照）。式Ｉ（式中、R1は
水素、Ｃ１〜４アルキル基又はアシルもしくは置換アシ
ル基であり、R2はR3と共に又はR3はR4と共に一緒になっ
てそれぞれ化合結合を形成し、更にR5はヒドロキシメチ
ル又は−CH2−OR又は−CH2X基（基中Ｒ及びＸは先に定
義した意味である）の化合物、並びにそれ等の薬理作用
は、最初に本出願人自身のハンガリィ特許出願1719/86
に開示された。
R1としてメチル基、R3及びR4として水素、R2としてメ
トキシ基及びR5として−CH2−OR基（基中Ｒは５−ブロ
モニコチオイル基である）の化合物能の認識機能を改善
し更に抵抗酸素作用を示す２−ハロゲン化ニセルゴリン
誘導体である。ハロゲン化ニセルゴリン誘導体及び新規
２−クロロ−及び２−ヨードリセルゴリンの薬理作用は
最初に、本出願人自身のハンガリィ特許904,957明細書
に開示されていた。
トキシ基及びR5として−CH2−OR基（基中Ｒは５−ブロ
モニコチオイル基である）の化合物能の認識機能を改善
し更に抵抗酸素作用を示す２−ハロゲン化ニセルゴリン
誘導体である。ハロゲン化ニセルゴリン誘導体及び新規
２−クロロ−及び２−ヨードリセルゴリンの薬理作用は
最初に、本出願人自身のハンガリィ特許904,957明細書
に開示されていた。
R1及びR4として水素及びR5として−CO−NH−（ａ）基
を有し、R2と共にR3は化学結合を形成する化合物のう
ち、最も価値ある物質は２−ブロモ−α−エルゴクリプ
チンでありこれは過プロラクチン血症の治療に対し有用
である。
を有し、R2と共にR3は化学結合を形成する化合物のう
ち、最も価値ある物質は２−ブロモ−α−エルゴクリプ
チンでありこれは過プロラクチン血症の治療に対し有用
である。
本発明の新規プロセスを用いて得ることのできる、式
Ｉの他の２−ハロゲン化エルゴリン誘導体は、２−ハロ
ゲン化ニセルゴリン（２−ハロニセルゴリン）、２−ブ
ロモ−α−エルゴクリプチン及び他の化合物の如き、医
薬的に活性な物質の調製に対する価値ある中間体であ
る。
Ｉの他の２−ハロゲン化エルゴリン誘導体は、２−ハロ
ゲン化ニセルゴリン（２−ハロニセルゴリン）、２−ブ
ロモ−α−エルゴクリプチン及び他の化合物の如き、医
薬的に活性な物質の調製に対する価値ある中間体であ
る。
先に定義した式において、ハロゲンとしてのＸは塩
素、臭素又はヨウ素であってよく、Ｃ１〜４アルキル基
としてのR1は、直鎖又は分枝鎖の基であり例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、第二ブチル又は第三ブチル基であってよく、 アシル基としてのR1は脂肪族アシル基例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はヘキサノイ
ル基に対しても、あるいは又アルアルキルアシル基例え
ばフェニルアセチル又は３−フェニルプロピオニル基に
対しても、あるいは又複素環式アシル基例えばピコリ
ル、フロイル、ニコチノイル又はイソニコチノイル基に
対しても意味を表わし； 置換アシル基としてのR1は、環置換芳香族もしくは複
素環式アシル基、例えばトリメトキシベンゾイル、４−
クロロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、５−ブロモ
ニコチノイル又はピログルタミル基を表わし； −CH2−OR基としてのR5はR1に対しアシル基として先
に定義された如きＲとしてアシルもしくは置換アシル基
を含有する。
素、臭素又はヨウ素であってよく、Ｃ１〜４アルキル基
としてのR1は、直鎖又は分枝鎖の基であり例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、第二ブチル又は第三ブチル基であってよく、 アシル基としてのR1は脂肪族アシル基例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はヘキサノイ
ル基に対しても、あるいは又アルアルキルアシル基例え
ばフェニルアセチル又は３−フェニルプロピオニル基に
対しても、あるいは又複素環式アシル基例えばピコリ
ル、フロイル、ニコチノイル又はイソニコチノイル基に
対しても意味を表わし； 置換アシル基としてのR1は、環置換芳香族もしくは複
素環式アシル基、例えばトリメトキシベンゾイル、４−
クロロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、５−ブロモ
ニコチノイル又はピログルタミル基を表わし； −CH2−OR基としてのR5はR1に対しアシル基として先
に定義された如きＲとしてアシルもしくは置換アシル基
を含有する。
本発明のプロセスにおいて出発物質として用いた式II
の化合物は一部公知の天然のアルカロイドであるか又は
文献により公知の方法で調製できる。即ちII（式中R1は
水素であり、R2はR3と共に化学結合を形成し、R4は水素
であり更にR5はヒドロキシメチル基である）のリセルゴ
ールは、英国特許1,398,997に従い植物を抽出すること
によって得ることができる。リセルゴールは又、エリモ
クラビンの異性化により調製することもできる（Bull.A
rg.Cem.Soc.Japan 20,95（1956）;Helv.Chim.Acta 41,1
984（1958）〕。式II（式中R1は水素であり、R3はR4と
一緒になって化学結合を形成し、R2は水素であり更にR5
はヒドロキシメチル基である）のエリモクラビン並びに
発酵によるその調製は最初に、J.Agric.Chem.Soc.Japa
n,25,458（1952）に記載された。R2，R3及びR4として水
素を含有する誘導体は、それぞれリセルゴール又はエリ
モクラビンを水素化することにより調製できる〔（Y.Ya
matodani S.:Bull.Agric.Chem.Soc.Japan,19,940（195
5）〕R1とR2は水素であり、R3はR4と共に化学結合を形
成し更にR5はメチル基である、アグロクラビンは、公知
の天然アルカロイドであり、これはリセルゴール及びエ
リモクラビンに近似しており、発酵によるその調製は最
初M.アベ等により開示された〔J.Agric.Chem.Soc.Japa
n,25,458（1952）〕。
の化合物は一部公知の天然のアルカロイドであるか又は
文献により公知の方法で調製できる。即ちII（式中R1は
水素であり、R2はR3と共に化学結合を形成し、R4は水素
であり更にR5はヒドロキシメチル基である）のリセルゴ
ールは、英国特許1,398,997に従い植物を抽出すること
によって得ることができる。リセルゴールは又、エリモ
クラビンの異性化により調製することもできる（Bull.A
rg.Cem.Soc.Japan 20,95（1956）;Helv.Chim.Acta 41,1
984（1958）〕。式II（式中R1は水素であり、R3はR4と
一緒になって化学結合を形成し、R2は水素であり更にR5
はヒドロキシメチル基である）のエリモクラビン並びに
発酵によるその調製は最初に、J.Agric.Chem.Soc.Japa
n,25,458（1952）に記載された。R2，R3及びR4として水
素を含有する誘導体は、それぞれリセルゴール又はエリ
モクラビンを水素化することにより調製できる〔（Y.Ya
matodani S.:Bull.Agric.Chem.Soc.Japan,19,940（195
5）〕R1とR2は水素であり、R3はR4と共に化学結合を形
成し更にR5はメチル基である、アグロクラビンは、公知
の天然アルカロイドであり、これはリセルゴール及びエ
リモクラビンに近似しており、発酵によるその調製は最
初M.アベ等により開示された〔J.Agric.Chem.Soc.Japa
n,25,458（1952）〕。
いわゆる「ペプチドアルカロイド」（こゝでR1及びR4
は共に水素であり、R2はR3と一緒になって化学結合を形
成し、R5は−CO−NH−（ａ）基である）も又公知のエル
ゴットアルカロイドである（アルバート ホフマン： 「Die Mutterkornalkaloide」,1964）。R1，R2，R3及び
R4として水素並びにR5として−CO−NH−（ａ）基を有す
る「ペプチドアルカロイド」のジヒドロ誘導体は、例え
ば米国特許2,086,559に記載された方法に従い、天然ペ
プチドアルカロイドの水素化により得ることができる。
は共に水素であり、R2はR3と一緒になって化学結合を形
成し、R5は−CO−NH−（ａ）基である）も又公知のエル
ゴットアルカロイドである（アルバート ホフマン： 「Die Mutterkornalkaloide」,1964）。R1，R2，R3及び
R4として水素並びにR5として−CO−NH−（ａ）基を有す
る「ペプチドアルカロイド」のジヒドロ誘導体は、例え
ば米国特許2,086,559に記載された方法に従い、天然ペ
プチドアルカロイドの水素化により得ることができる。
式II（式中R1及びR4は共に水素であり、R2とR3は一緒
になって化学結合を形成し更にR5はメトキシカルボニル
基である）のリセルギン酸メチルエステルは、最初リセ
ルギン酸とジアゾメタンとのエステル化により調製され
た（スミス及びテミミス:J.Chem.Soc.1936,1440）。R2
及びR3として水素を含有するジヒドロリセルギン酸誘導
体の調製は、最初A.ストール及びA.ホフマンによって開
示された（Helv.Chim.Acta31,635（1946）〕。
になって化学結合を形成し更にR5はメトキシカルボニル
基である）のリセルギン酸メチルエステルは、最初リセ
ルギン酸とジアゾメタンとのエステル化により調製され
た（スミス及びテミミス:J.Chem.Soc.1936,1440）。R2
及びR3として水素を含有するジヒドロリセルギン酸誘導
体の調製は、最初A.ストール及びA.ホフマンによって開
示された（Helv.Chim.Acta31,635（1946）〕。
式II（式中R1はメチル基であり、R2はメトキシ基であ
り、R3及びR4は水素であり更にR5はヒドロキシメチル基
である）の１−メチルルミリセルゴール及びその調製が
ヨーロッパ特許0,004,664に記載された。
り、R3及びR4は水素であり更にR5はヒドロキシメチル基
である）の１−メチルルミリセルゴール及びその調製が
ヨーロッパ特許0,004,664に記載された。
R5として−CH2−OR基（基中Ｒは５−ブロモニコチノ
イル基である）を有する式IIのニセルゴリンは、一部公
知の気管支拡張剤であり、米国特許3,228,943に開示さ
れた。
イル基である）を有する式IIのニセルゴリンは、一部公
知の気管支拡張剤であり、米国特許3,228,943に開示さ
れた。
R1としてメチル基及びR5としてヒドロキシメチル基を
有する、式IIの１−メチルリセルゴール及び１−メチル
エリモクラビンの調製は次の文献に記載された:E.エイ
ッヒ:Archiv.Pharm.316,718（1983）；及びJ.スミデカ
ール及びヤマンスキィ:Collect.Czech.Chem.Comm.47,62
20（1982）。
有する、式IIの１−メチルリセルゴール及び１−メチル
エリモクラビンの調製は次の文献に記載された:E.エイ
ッヒ:Archiv.Pharm.316,718（1983）；及びJ.スミデカ
ール及びヤマンスキィ:Collect.Czech.Chem.Comm.47,62
20（1982）。
R1として水素及びR5として−CH2−OR基を有する８−
アシルリセルゴール及び８−アシルエリモクラビン誘導
体は、ベルギー特許753,635に開示された。
アシルリセルゴール及び８−アシルエリモクラビン誘導
体は、ベルギー特許753,635に開示された。
R1として水素及びR5として−CH2X基を有する式IIの出
発物質は、Collect.Czech.Chem.Comm.39,2819（1969）
に記載される如く調製できる。
発物質は、Collect.Czech.Chem.Comm.39,2819（1969）
に記載される如く調製できる。
最後にR1としてアシルもしくは置換アシル基並びにR5
として−CH2−OR基を有する式IIの新規ジアシル誘導体
は、それぞれリセルゴール又はエリモクラビンのジアシ
ル化により調製できる。この目的に対しリセルゴール又
はエリモクラビンはそれぞれ、アシル化に対し適当なカ
ルボン酸誘導体、例えば酸無水物、ハロゲン化アシル又
はケトンを用い、好ましくはハロゲン化アシルを用い公
知の方法でアシル化される。ハロゲン化アシルを用いる
アシル化を行う際、非極性の非プロトン性溶剤例えば塩
素化炭化水素例えばクロロホルム、四塩化炭素又はジク
ロロメタン又は芳香族炭化水素、例えばベンゼン又はト
ルエンを、室温ないし用いる溶剤の沸点の範囲で、酸結
合剤及び触媒の存在下で用いられる。
として−CH2−OR基を有する式IIの新規ジアシル誘導体
は、それぞれリセルゴール又はエリモクラビンのジアシ
ル化により調製できる。この目的に対しリセルゴール又
はエリモクラビンはそれぞれ、アシル化に対し適当なカ
ルボン酸誘導体、例えば酸無水物、ハロゲン化アシル又
はケトンを用い、好ましくはハロゲン化アシルを用い公
知の方法でアシル化される。ハロゲン化アシルを用いる
アシル化を行う際、非極性の非プロトン性溶剤例えば塩
素化炭化水素例えばクロロホルム、四塩化炭素又はジク
ロロメタン又は芳香族炭化水素、例えばベンゼン又はト
ルエンを、室温ないし用いる溶剤の沸点の範囲で、酸結
合剤及び触媒の存在下で用いられる。
本発明のプロセスにおいて、純粋なエルゴリン誘導体
が出発物質として用いられるが、本発明のプロセスは又
多数のエルゴリンアルカロイド又はその塩を含有するい
わゆる粗製アルカロイド混合物を出発物質として用いる
場合にも使用できる。
が出発物質として用いられるが、本発明のプロセスは又
多数のエルゴリンアルカロイド又はその塩を含有するい
わゆる粗製アルカロイド混合物を出発物質として用いる
場合にも使用できる。
R5として−CO−NH−（ａ）基又はメトキシカルボニル
基を有する式IIの化合物の場合に、「イニン」ジアステ
レオマーの形態も可能である。これ等の化合物を出発物
質として用いる場合、式Ｉの適当なハロゲン化「イニ
ン」化合物が得られ、これは次いで適当な「イン」形に
変換される。
基を有する式IIの化合物の場合に、「イニン」ジアステ
レオマーの形態も可能である。これ等の化合物を出発物
質として用いる場合、式Ｉの適当なハロゲン化「イニ
ン」化合物が得られ、これは次いで適当な「イン」形に
変換される。
本発明プロセスを用いて得られる式Ｉの新規な医薬と
して有効な化合物に関し、これ等の化合物又はその酸付
加塩を有効成分として含有する組成物並びにこれ等の医
薬組成物の調製プロセスも又本発明の範囲内である。
して有効な化合物に関し、これ等の化合物又はその酸付
加塩を有効成分として含有する組成物並びにこれ等の医
薬組成物の調製プロセスも又本発明の範囲内である。
２位のエルゴットアルカロイドのハロゲン化は最初F.
トキシラー及びA.ホフマンにより開示された〔Helv.Chi
m.Acta.40,2160（1957）〕。これ等の著者等はいわゆる
ペプチドアルカロイドをＮ−ハロスクシンイミドを用い
てハロゲン化した。
トキシラー及びA.ホフマンにより開示された〔Helv.Chi
m.Acta.40,2160（1957）〕。これ等の著者等はいわゆる
ペプチドアルカロイドをＮ−ハロスクシンイミドを用い
てハロゲン化した。
ベルギー特許858,633によれば、カルビンタイプのア
ルカロイドは塩化チオニル及びボロントリフルオリドエ
テラート錯体を用いて塩素化された。
ルカロイドは塩化チオニル及びボロントリフルオリドエ
テラート錯体を用いて塩素化された。
クラビンアルカロイドのハロゲン化及び新規２−ハロ
ゲン化クラビン誘導体の調製は、本出願人自身のハンガ
リィ特許190,920及びヨーロッパ特許0,208,447に開示さ
れ、この方法に従い、クロル化が気体塩化水素を用いあ
るいは無水テトラヒドロフラン中第三ブチルハイポクロ
ライトを用いて飽和されたジメチルスルホキシドを用い
て行われ；ブロム化又はヨウ素化はそれぞれ臭素又はヨ
ウ素をそれぞれ用いあるいは又Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド又はＮ−ヨードスルシンイミドをそれぞれ用いて行わ
れる。
ゲン化クラビン誘導体の調製は、本出願人自身のハンガ
リィ特許190,920及びヨーロッパ特許0,208,447に開示さ
れ、この方法に従い、クロル化が気体塩化水素を用いあ
るいは無水テトラヒドロフラン中第三ブチルハイポクロ
ライトを用いて飽和されたジメチルスルホキシドを用い
て行われ；ブロム化又はヨウ素化はそれぞれ臭素又はヨ
ウ素をそれぞれ用いあるいは又Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド又はＮ−ヨードスルシンイミドをそれぞれ用いて行わ
れる。
エルゴリン骨格の２位がハロゲン化された式Ｉの化合
物のうち、公知の医薬として活性な薬物は２−ブロモ−
α−エルゴクリプチンでありこれはR5として−CO−NH−
（ａ）基を有し、こゝにおいてＲ′はイソプロピル基を
表わし更にＲ″はイソブチル基を表わし、R1及びR4は共
に水素であり、R2及びR3は一緒になって化学結合を形成
し更にＸは臭素である。２−ブロモ−α−エルゴクリプ
チンの調製に対し、多くのプロセスが知られている。
物のうち、公知の医薬として活性な薬物は２−ブロモ−
α−エルゴクリプチンでありこれはR5として−CO−NH−
（ａ）基を有し、こゝにおいてＲ′はイソプロピル基を
表わし更にＲ″はイソブチル基を表わし、R1及びR4は共
に水素であり、R2及びR3は一緒になって化学結合を形成
し更にＸは臭素である。２−ブロモ−α−エルゴクリプ
チンの調製に対し、多くのプロセスが知られている。
２−ブロモ−α−エルゴクリプチンの調製は、スイス
特許507,249において初めて開示され、これによりα−
エルゴクリプチンはブロム化された。この反応は、温和
なブロム化剤、例えばＮ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブ
ロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモカプロラクタム又はジ
オキサン−ブロム錯体を用い不活性溶剤中10℃〜80℃の
温度で行われる。適当な不活性の、非極性溶剤は、例え
ばジオキサン、アセトニトリル及びジクロロメタンであ
る。ブロム化反応の時間は、70分〜６時間に亘る。ブロ
ム化剤は過剰量用いられるからでも、本出願人の繰り返
しの実験において以下の内容が観察された。即ち反応は
選択的でなくかつ出発物質の一部が未変化のまゝ残る。
加えて、このブロム化反応は多量の分解産物を伴い、こ
れにより同定不可能な黒色でかつ一部タール状の生成物
が得られる。未変化の出発物質及び幅生成物は、カラム
クロマトグラフィー法により２−ブロモ−α−エルゴク
リプチンから分離されるべきである。多量の溶剤の除去
は冗長な手順であり、これにより生成物はより着色す
る。この特許においては収率は示されておらず、本出願
人自身の測定によれば、未変化のα−エルゴクリプチン
の量は20〜30％である。
特許507,249において初めて開示され、これによりα−
エルゴクリプチンはブロム化された。この反応は、温和
なブロム化剤、例えばＮ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブ
ロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモカプロラクタム又はジ
オキサン−ブロム錯体を用い不活性溶剤中10℃〜80℃の
温度で行われる。適当な不活性の、非極性溶剤は、例え
ばジオキサン、アセトニトリル及びジクロロメタンであ
る。ブロム化反応の時間は、70分〜６時間に亘る。ブロ
ム化剤は過剰量用いられるからでも、本出願人の繰り返
しの実験において以下の内容が観察された。即ち反応は
選択的でなくかつ出発物質の一部が未変化のまゝ残る。
加えて、このブロム化反応は多量の分解産物を伴い、こ
れにより同定不可能な黒色でかつ一部タール状の生成物
が得られる。未変化の出発物質及び幅生成物は、カラム
クロマトグラフィー法により２−ブロモ−α−エルゴク
リプチンから分離されるべきである。多量の溶剤の除去
は冗長な手順であり、これにより生成物はより着色す
る。この特許においては収率は示されておらず、本出願
人自身の測定によれば、未変化のα−エルゴクリプチン
の量は20〜30％である。
ドイツ特許2,752,532によれば、α−エルゴクリプチ
ンは不活性ガス例えば窒素雰囲気のもと、環状エーテル
に溶解したピロリドンジブロミド臭化水素塩又はＮ−ブ
ロムサッカリンを用い、ラジカル開始剤の存在下室温で
又は幾分高温でブロム化される。粗製還元生成物から、
ブロム化化合物のみが、特定の吸着剤を用いたカラムク
ロマトグラフィー法により単離できる。ブロム化は55℃
ないし室温で行われる。反応は50℃で30分継続し、反応
混合物は室温で２日間保持し反応を完結させる。この特
許の実施例によれば、収率は78〜87％に達する。これ等
の収率は本出願人自身の追試によれば再現できなかっ
た：即ち出発α−エルゴクリプチンは反応に消費される
けれども、20〜30％の未知の幅生成物並びに５〜10％の
２−ブロモ−α−エルゴクリプチンが目的２−ブロモ−
エルゴクリプチンに加えて形成される。これ等の化合物
のみが上記特定のクロマトグラフィー法により２−ブロ
モ−α−エルゴクリプチンから分離できる。
ンは不活性ガス例えば窒素雰囲気のもと、環状エーテル
に溶解したピロリドンジブロミド臭化水素塩又はＮ−ブ
ロムサッカリンを用い、ラジカル開始剤の存在下室温で
又は幾分高温でブロム化される。粗製還元生成物から、
ブロム化化合物のみが、特定の吸着剤を用いたカラムク
ロマトグラフィー法により単離できる。ブロム化は55℃
ないし室温で行われる。反応は50℃で30分継続し、反応
混合物は室温で２日間保持し反応を完結させる。この特
許の実施例によれば、収率は78〜87％に達する。これ等
の収率は本出願人自身の追試によれば再現できなかっ
た：即ち出発α−エルゴクリプチンは反応に消費される
けれども、20〜30％の未知の幅生成物並びに５〜10％の
２−ブロモ−α−エルゴクリプチンが目的２−ブロモ−
エルゴクリプチンに加えて形成される。これ等の化合物
のみが上記特定のクロマトグラフィー法により２−ブロ
モ−α−エルゴクリプチンから分離できる。
要約すると、上述のプロセスの共通の欠点は、以下の
点にある。即ち開示された反応時間が長く、目的のブロ
ム化生成物の収率が定量的でなく更に得られた生成物
は、カラムクロマトグラフィー法を用いて精製されねば
ならず、これは工業的規模では非常に困難を伴って実現
できるのみである。
点にある。即ち開示された反応時間が長く、目的のブロ
ム化生成物の収率が定量的でなく更に得られた生成物
は、カラムクロマトグラフィー法を用いて精製されねば
ならず、これは工業的規模では非常に困難を伴って実現
できるのみである。
より有利なプロセスが、本出願人のベルギー特許904,
897において２−ブロモ−α−エルゴクリプチンの調製
に対し開示され、これによりα−エルゴクリプチンが無
水ジメチルスルホキシド中、室温で臭化水素ガスを用い
てブロム化される。今日まで知られたプロセスと比較す
ると、このブロム化は、非常に短時間内で進行し更にエ
ルゴリン骨格の２位に選択的である。
897において２−ブロモ−α−エルゴクリプチンの調製
に対し開示され、これによりα−エルゴクリプチンが無
水ジメチルスルホキシド中、室温で臭化水素ガスを用い
てブロム化される。今日まで知られたプロセスと比較す
ると、このブロム化は、非常に短時間内で進行し更にエ
ルゴリン骨格の２位に選択的である。
実験室で非常に良好な収率を与える、このプロセスの
欠点は、以下の点にある。即ち特定のシーリングと材料
を備えた装置が工業的規模で要求されることであり；即
ち、反応は強い酸性媒体の結果非常に急進的である。
欠点は、以下の点にある。即ち特定のシーリングと材料
を備えた装置が工業的規模で要求されることであり；即
ち、反応は強い酸性媒体の結果非常に急進的である。
このプロセスの他の困難性は、以下の点にある。即ち
ブロム化は限定された水分含量のもとで高収率で達成で
きるのみである；この限定された量よりもより高い水分
含量の存在下では、選択的ブロム化反応は好ましくない
酸化反応により不都合である。即ち、ブロム化が大量の
もとで行われる場合、好ましい条件のもとでの反応の実
施、反応中に発生する水分並びに系中に存在する水分の
除去の必要性は、補助的な装置並びに技術的操作を必要
とし、このことは小規模で簡単に行うことのできるこの
反応の実施を非常に困難にする。
ブロム化は限定された水分含量のもとで高収率で達成で
きるのみである；この限定された量よりもより高い水分
含量の存在下では、選択的ブロム化反応は好ましくない
酸化反応により不都合である。即ち、ブロム化が大量の
もとで行われる場合、好ましい条件のもとでの反応の実
施、反応中に発生する水分並びに系中に存在する水分の
除去の必要性は、補助的な装置並びに技術的操作を必要
とし、このことは小規模で簡単に行うことのできるこの
反応の実施を非常に困難にする。
本発明の目的は、選択的ハロゲン化プロセスを行うこ
とであり、このプロセスは従来技術のハロゲン化プロセ
スと比較してエルゴリン骨格の２位のハロゲン化に対し
より好ましく使用できる。
とであり、このプロセスは従来技術のハロゲン化プロセ
スと比較してエルゴリン骨格の２位のハロゲン化に対し
より好ましく使用できる。
本発明の新規プロセスによれば、エルゴリン誘導体
は、ジメチルスルホキシド、トリアルキハロシラン又は
トリアリールハロシラン及び所望によりハロゲン化水素
からなる新規なハロゲン化システムを用いて選択的にハ
ロゲン化される。文献においては、トリアルキルハロシ
ラン又はトリアリールハロシラン化合物を用いて炭素−
水素結合から直接炭素−ハロゲン結合が形成できるとい
う記載は見い出されない。
は、ジメチルスルホキシド、トリアルキハロシラン又は
トリアリールハロシラン及び所望によりハロゲン化水素
からなる新規なハロゲン化システムを用いて選択的にハ
ロゲン化される。文献においては、トリアルキルハロシ
ラン又はトリアリールハロシラン化合物を用いて炭素−
水素結合から直接炭素−ハロゲン結合が形成できるとい
う記載は見い出されない。
以下の内容は公知である。即ち上記ハロシランは、予
め形成されたアセトキシ基の分解により炭素−ハロゲン
結合の形成の為に上記ハロシランが糖化学において用い
ることができる（Chem,Ber.113,3075（1980）〕。この
文献において、トリメチルヨードシラン及びトリメチル
ブロモシランも又使用できた。不活性溶剤、例えばトル
エンがこの反応において用いられ、この反応は数時間継
続し更に高温度、例えば約80℃を必要とする。
め形成されたアセトキシ基の分解により炭素−ハロゲン
結合の形成の為に上記ハロシランが糖化学において用い
ることができる（Chem,Ber.113,3075（1980）〕。この
文献において、トリメチルヨードシラン及びトリメチル
ブロモシランも又使用できた。不活性溶剤、例えばトル
エンがこの反応において用いられ、この反応は数時間継
続し更に高温度、例えば約80℃を必要とする。
米国特許第3,992,422によれば、ステロイドが、トリ
アルキルクロロシラン又はトリアリールブロモシランを
それぞれ用いクロル化又はブロム化される。炭素−ハロ
ゲン結合は、先に形成されたアシル誘導体を分解するこ
とにより形成される。
アルキルクロロシラン又はトリアリールブロモシランを
それぞれ用いクロル化又はブロム化される。炭素−ハロ
ゲン結合は、先に形成されたアシル誘導体を分解するこ
とにより形成される。
J.W.ギラルド及びM.アイスラエル（Tetrahedron Lett
ers,22,513）によれば、アノマーのグリコシルアセテー
トがトリメチルブロモシランでブロム化される。この反
応において、炭素−ハロゲン結合も又、炭素−酸素結合
の分解後に形成される。
ers,22,513）によれば、アノマーのグリコシルアセテー
トがトリメチルブロモシランでブロム化される。この反
応において、炭素−ハロゲン結合も又、炭素−酸素結合
の分解後に形成される。
本発明のプロセスによれば、エルゴリン誘導体は２位
で選択的にハロゲン化され、こゝで炭素−ハロゲン結合
が炭素−水素結合から直接形成される。ハロゲン化は使
用されるトリアルキルハロシラン又はトリアリールハロ
シランに対して計算された過剰のジメチルスルホキシド
を用い更に所望によりハロゲン化水素を用いて行われ
る。この反応において、ジメチルスルホキシドは不活性
溶剤とは考えられない。適当なトリアルキルハロシラン
は、例えばトリメチルクロロシラン、トリエチルクロロ
シラン、トリ（ｎ−プロピル）クロロシラン、トリ（ｎ
−ブチル）クロロシラン又は−ブロモシラン又はヨード
シラン、好ましくはトリメチルクロロシラン、トリメチ
ルブロモシラン又はトリメチルヨードシランであるが；
トリアリールハロシランとして例えばトリフェニルクロ
ロシラン、トリフェニルブロモシラン又はトリフェニル
ヨードシランを用いることができる。適当なハロゲン化
水素は塩化水素、臭化水素又はヨウ化水素でありこれ等
は出発アルカロイドの１モルに対して計算された約0.1
〜１当量の量である。これ等の試剤を用いて、ハロゲン
化反応の選択性はより高くかつ反応速度も増加する。
で選択的にハロゲン化され、こゝで炭素−ハロゲン結合
が炭素−水素結合から直接形成される。ハロゲン化は使
用されるトリアルキルハロシラン又はトリアリールハロ
シランに対して計算された過剰のジメチルスルホキシド
を用い更に所望によりハロゲン化水素を用いて行われ
る。この反応において、ジメチルスルホキシドは不活性
溶剤とは考えられない。適当なトリアルキルハロシラン
は、例えばトリメチルクロロシラン、トリエチルクロロ
シラン、トリ（ｎ−プロピル）クロロシラン、トリ（ｎ
−ブチル）クロロシラン又は−ブロモシラン又はヨード
シラン、好ましくはトリメチルクロロシラン、トリメチ
ルブロモシラン又はトリメチルヨードシランであるが；
トリアリールハロシランとして例えばトリフェニルクロ
ロシラン、トリフェニルブロモシラン又はトリフェニル
ヨードシランを用いることができる。適当なハロゲン化
水素は塩化水素、臭化水素又はヨウ化水素でありこれ等
は出発アルカロイドの１モルに対して計算された約0.1
〜１当量の量である。これ等の試剤を用いて、ハロゲン
化反応の選択性はより高くかつ反応速度も増加する。
上記報告された従来技術のプロセスと比較して、本発
明のプロセスは法外に好ましい：ハロゲン化は室温で非
常に短時間、即ち５〜20分の間に進行する；使用するハ
ロゲン化系は非常に温和な反応条件を提供する；従って
反応を行う為に特別な装置を必要としない。本発明のプ
ロセスの更に大きな利点は以下の点にある。即ち工業的
利用性の見地から特に好ましいジメチルスルホキシドの
水分含量に対し感受性がはるかに少ない点である。
明のプロセスは法外に好ましい：ハロゲン化は室温で非
常に短時間、即ち５〜20分の間に進行する；使用するハ
ロゲン化系は非常に温和な反応条件を提供する；従って
反応を行う為に特別な装置を必要としない。本発明のプ
ロセスの更に大きな利点は以下の点にある。即ち工業的
利用性の見地から特に好ましいジメチルスルホキシドの
水分含量に対し感受性がはるかに少ない点である。
高度に選択的でありかつ副作用のない、本発明のハロ
ゲン化反応は90〜95％の収率で進行し、従って反応混合
物の処理及び精製は簡単でありかつクロマトグラフィー
法による分離を何等必要とせず、この分離は従来技術の
プロセスを用いて避けることはできない。
ゲン化反応は90〜95％の収率で進行し、従って反応混合
物の処理及び精製は簡単でありかつクロマトグラフィー
法による分離を何等必要とせず、この分離は従来技術の
プロセスを用いて避けることはできない。
本発明のプロセスを以下の詳細に述べる。
本発明のプロセスａ）において、出発物質として用い
られる式IIの適当なエルゴリン誘導体又はその酸付加塩
又は式IIの数種のエルゴリン誘導体を含有する粗製アル
カロイド混合物又はそれ等の酸付加塩をハロゲン化し、
次いで単離後、得られた適当なハロゲン化エルゴリン誘
導体を、所望によりｉ）Ｎ−アシル化又はＮ−ホルミル
化し；又はii）エステル化し；又はiii）加水分解す
る。
られる式IIの適当なエルゴリン誘導体又はその酸付加塩
又は式IIの数種のエルゴリン誘導体を含有する粗製アル
カロイド混合物又はそれ等の酸付加塩をハロゲン化し、
次いで単離後、得られた適当なハロゲン化エルゴリン誘
導体を、所望によりｉ）Ｎ−アシル化又はＮ−ホルミル
化し；又はii）エステル化し；又はiii）加水分解す
る。
本発明のプロセスｂ）において、出発物質として用い
られる式IIの適当なエルゴリン誘導体又はその酸付加塩
又は式IIの数種のエルゴリン誘導体を含有する粗製アル
カロイド混合物又はその酸付加塩をＮ−アシル化し又は
Ｎ−ホルミル化し、得られたＮ−アシル又はＮ−ホルミ
ル誘導体をａ）のもとで上記の如くハロゲン化し、次い
で所望により先のプロセスａ）又はｂ）の任意の工程で
得られた式Ｉの化合物をそれ等の酸付加塩に変換する。
られる式IIの適当なエルゴリン誘導体又はその酸付加塩
又は式IIの数種のエルゴリン誘導体を含有する粗製アル
カロイド混合物又はその酸付加塩をＮ−アシル化し又は
Ｎ−ホルミル化し、得られたＮ−アシル又はＮ−ホルミ
ル誘導体をａ）のもとで上記の如くハロゲン化し、次い
で所望により先のプロセスａ）又はｂ）の任意の工程で
得られた式Ｉの化合物をそれ等の酸付加塩に変換する。
本発明によるプロセスにおいて、ハロゲン化を次の方
法で室温で行う。
法で室温で行う。
ジメチルスルホキシドに対し、多量モルの出発アルカ
ロイド又はアルカロイド混合物のモル数に対し計算され
た上記トリアルキルハロシラン又はトリアリールハロシ
ラン化合物の一種６〜12当量を添加する。反応混合物を
不活性ガス、例えば窒素又はアルゴン雰囲気中で、５〜
15分間攪拌する。次いでジメチルスルホキシドに溶解し
た出発物質の溶液を、上記混合物に加え、５〜20分間攪
拌する。ハロゲン化プロセスでハロゲン化水素を又用い
る場合、出発アルカロイド又はアルカロイド混合物のモ
ル数に対して計算された適当な気体ハロゲン化水素0.1
〜１当量をジメチルスルホキシドに吸着させ、得られた
溶液を、トリアルキルハロシラン又はトリアリールハロ
シランを添加前に溶剤に添加する。薄層クロマトグラフ
ィー法で制御した反応の終了後、混合物を水に注ぎ、混
合物のpH値を塩基、例えば水酸化ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム又は水酸化アンモニウム、好ましくは水酸化
アンモニウムを添加して８〜９に調節し、次いで生成物
を水不溶性有機溶剤例えば塩素化炭化水素又は芳香族炭
化水素、好ましくはジクロロメタンに抽出する。有機相
は無水ナトリウム又は硫酸マグネシウムで乾燥し次いで
蒸発させる。所望により、残留物を再結晶又はクロマト
グラフィー法により精製する。
ロイド又はアルカロイド混合物のモル数に対し計算され
た上記トリアルキルハロシラン又はトリアリールハロシ
ラン化合物の一種６〜12当量を添加する。反応混合物を
不活性ガス、例えば窒素又はアルゴン雰囲気中で、５〜
15分間攪拌する。次いでジメチルスルホキシドに溶解し
た出発物質の溶液を、上記混合物に加え、５〜20分間攪
拌する。ハロゲン化プロセスでハロゲン化水素を又用い
る場合、出発アルカロイド又はアルカロイド混合物のモ
ル数に対して計算された適当な気体ハロゲン化水素0.1
〜１当量をジメチルスルホキシドに吸着させ、得られた
溶液を、トリアルキルハロシラン又はトリアリールハロ
シランを添加前に溶剤に添加する。薄層クロマトグラフ
ィー法で制御した反応の終了後、混合物を水に注ぎ、混
合物のpH値を塩基、例えば水酸化ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム又は水酸化アンモニウム、好ましくは水酸化
アンモニウムを添加して８〜９に調節し、次いで生成物
を水不溶性有機溶剤例えば塩素化炭化水素又は芳香族炭
化水素、好ましくはジクロロメタンに抽出する。有機相
は無水ナトリウム又は硫酸マグネシウムで乾燥し次いで
蒸発させる。所望により、残留物を再結晶又はクロマト
グラフィー法により精製する。
Ｎ−アシル化は、酸無水物、ハロゲン化アシル又はケ
トン、好ましくはハロゲン化アシルを用いて行われる。
トン、好ましくはハロゲン化アシルを用いて行われる。
Ｎ−アシル化に対し酸無水物を用いる場合、反応は室
温よりもより高い温度、好ましくは40℃ないし用いる溶
剤の沸点範囲の温度で行われる。過剰の酸無水物又は酸
無水物の混合物並びに適当な酸が溶剤として用いられ
る。触媒として、インドール誘導体のアシル化に対し通
常用いられる無機塩、好ましくは過塩素酸マグネシウム
が用いられる。
温よりもより高い温度、好ましくは40℃ないし用いる溶
剤の沸点範囲の温度で行われる。過剰の酸無水物又は酸
無水物の混合物並びに適当な酸が溶剤として用いられ
る。触媒として、インドール誘導体のアシル化に対し通
常用いられる無機塩、好ましくは過塩素酸マグネシウム
が用いられる。
Ｎ−アシル化に対しハロゲン化アシルを用いる場合、
反応は、ハロゲン化アシルを用いてアシル化する場合通
常用いられる非極性の非プロトン性溶剤中で行われる。
適当な非極性の非プロトン性溶剤は、例えばクロル化炭
化水素例えばクロロホルム、四塩化炭素又はジクロロメ
タンであり、あるいは芳香族炭化水素例えばベンゼン又
はトルエンである。好ましくはジクロロメタンが用いら
れる。反応は室温ないし用いる溶剤の沸点範囲の温度で
行われ、好ましくは室温で行われる。酸結合剤として塩
基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジエチ
ルアミン又はトリエチルアミン、好ましくは水酸化カリ
ウムが用いられる。適当な触媒は、テトラアルキルアン
モニウム塩、好ましくは硫酸水素テトラブチルアンモニ
ウム塩である。
反応は、ハロゲン化アシルを用いてアシル化する場合通
常用いられる非極性の非プロトン性溶剤中で行われる。
適当な非極性の非プロトン性溶剤は、例えばクロル化炭
化水素例えばクロロホルム、四塩化炭素又はジクロロメ
タンであり、あるいは芳香族炭化水素例えばベンゼン又
はトルエンである。好ましくはジクロロメタンが用いら
れる。反応は室温ないし用いる溶剤の沸点範囲の温度で
行われ、好ましくは室温で行われる。酸結合剤として塩
基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジエチ
ルアミン又はトリエチルアミン、好ましくは水酸化カリ
ウムが用いられる。適当な触媒は、テトラアルキルアン
モニウム塩、好ましくは硫酸水素テトラブチルアンモニ
ウム塩である。
ケトンを用いるＮ−アシル化を公知の方法、例えばHe
lv.Chim.Acta 40,1706（1957）で記載した如く行われ
る。
lv.Chim.Acta 40,1706（1957）で記載した如く行われ
る。
R1として水素を含有する式Ｉの化合物は、ホルミル化
剤と反応させることによりR1としてホルミル基を含有す
る適当な誘導体に変換できる。このホルミル化は公知の
方法により、好ましくは例えばヴィルスマイヤーホルミ
ル化法を用いて行うことができ、この方法によればホル
ミル化誘導体例えばＮ−メチルホルムアニリド又はジメ
チルホルムアミドがホスゲン又はオキシ塩化燐と共に用
いられ、好ましくはジメチルホルムアミド及びオキシ塩
化燐が用いられる。溶剤として非極性の非プロトン性液
体、例えばベンゼン又はクロロベンゼン、又は好ましく
は過剰のジメチルホルムアミドが用いられる。反応は60
℃〜80℃の温度で行われる。
剤と反応させることによりR1としてホルミル基を含有す
る適当な誘導体に変換できる。このホルミル化は公知の
方法により、好ましくは例えばヴィルスマイヤーホルミ
ル化法を用いて行うことができ、この方法によればホル
ミル化誘導体例えばＮ−メチルホルムアニリド又はジメ
チルホルムアミドがホスゲン又はオキシ塩化燐と共に用
いられ、好ましくはジメチルホルムアミド及びオキシ塩
化燐が用いられる。溶剤として非極性の非プロトン性液
体、例えばベンゼン又はクロロベンゼン、又は好ましく
は過剰のジメチルホルムアミドが用いられる。反応は60
℃〜80℃の温度で行われる。
プロセスａ）ii）によって得られるR5としてヒドロキ
シメチル基を有する誘導体を、二工程でエステル化す
る。最初の工程において、活性エステルが得られ、しか
る後エステル化をこの活性エステルを用いて第二の工程
で行う。
シメチル基を有する誘導体を、二工程でエステル化す
る。最初の工程において、活性エステルが得られ、しか
る後エステル化をこの活性エステルを用いて第二の工程
で行う。
活性エステルは次のようにして調製する。即ちＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミドを非プロトン性溶剤、例えばテ
トラヒドロフラン又は酢酸エチルに溶解し次いで最初に
適当な過剰の酸次いでＮ−ヒドロキシスクシンイミドに
対して計算したモル当量のN,N−ジクロロヘキシルカル
ボジイミドを添加する。室温で攪拌後得られた沈殿物を
濾別し、濾液を減圧下で蒸発させる。得られた活性エス
テルは白色の、無定形生成物であり、これは所望により
エタノールから再結晶する。
ドロキシスクシンイミドを非プロトン性溶剤、例えばテ
トラヒドロフラン又は酢酸エチルに溶解し次いで最初に
適当な過剰の酸次いでＮ−ヒドロキシスクシンイミドに
対して計算したモル当量のN,N−ジクロロヘキシルカル
ボジイミドを添加する。室温で攪拌後得られた沈殿物を
濾別し、濾液を減圧下で蒸発させる。得られた活性エス
テルは白色の、無定形生成物であり、これは所望により
エタノールから再結晶する。
第二の工程において、活性エステルを用いたエステル
化を、20〜60℃、好ましくは室温で非プロトン性溶剤中
例えばテトラヒドロフラン、ベンゼン又はアセトニトリ
ル、好ましくはテトラヒドロフラン中、有機塩基、例え
ばトリエチルアミン又はピリジン、好ましくはピリジン
の存在中で行う。エステル化に対し用いた過剰の有機塩
基も又溶剤としても有効である。エステル化すべきエル
ゴレン誘導体を適当な溶剤又は純粋な有機塩基に溶解し
次いで先に述べた如くして得られた活性エステルを添加
する。反応を薄層クロマトグラフィー法で追跡する。エ
ステル化終了後、溶剤を減圧下で除去し、生成物を抽出
により有機塩基から分離し、次いで乾燥し減圧下で蒸発
させ、生成物をジエチルエーテルから再結晶する。
化を、20〜60℃、好ましくは室温で非プロトン性溶剤中
例えばテトラヒドロフラン、ベンゼン又はアセトニトリ
ル、好ましくはテトラヒドロフラン中、有機塩基、例え
ばトリエチルアミン又はピリジン、好ましくはピリジン
の存在中で行う。エステル化に対し用いた過剰の有機塩
基も又溶剤としても有効である。エステル化すべきエル
ゴレン誘導体を適当な溶剤又は純粋な有機塩基に溶解し
次いで先に述べた如くして得られた活性エステルを添加
する。反応を薄層クロマトグラフィー法で追跡する。エ
ステル化終了後、溶剤を減圧下で除去し、生成物を抽出
により有機塩基から分離し、次いで乾燥し減圧下で蒸発
させ、生成物をジエチルエーテルから再結晶する。
出発物質として１−メチルルミリセルゴール並びに活
性エステルの調製における５−ブロモニコチン酸を用い
ると、リセルゴリンが得られる。
性エステルの調製における５−ブロモニコチン酸を用い
ると、リセルゴリンが得られる。
例えばR5としてメトキシカルボニル基を有する、プロ
セスａ）ii）によって得られた誘導体の加水分解は、水
性−アルコール性アルカリ溶液、好ましくは水酸化カリ
ウムの水性−エタノール溶液中で、室温ないし用いる溶
剤の沸点温度で公知の方法により行われる。
セスａ）ii）によって得られた誘導体の加水分解は、水
性−アルコール性アルカリ溶液、好ましくは水酸化カリ
ウムの水性−エタノール溶液中で、室温ないし用いる溶
剤の沸点温度で公知の方法により行われる。
本発明のプロセスａ）又はｂ）を用いて得られた式Ｉ
の化合物を、触媒を反応混合物から濾別する方法で分離
して、得られた溶液を蒸発させ、残留物を水不溶性有機
溶剤例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエ
タン、ベンゼン又はトルエンを混合し、次いで所望によ
り、好ましくは５％水性炭酸ナトリウム溶液を用いてア
ルカリ性にし、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し次
いで蒸発させる。所望により、蒸発残留物として得られ
た粗製生成物を再結晶により精製する。
の化合物を、触媒を反応混合物から濾別する方法で分離
して、得られた溶液を蒸発させ、残留物を水不溶性有機
溶剤例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエ
タン、ベンゼン又はトルエンを混合し、次いで所望によ
り、好ましくは５％水性炭酸ナトリウム溶液を用いてア
ルカリ性にし、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し次
いで蒸発させる。所望により、蒸発残留物として得られ
た粗製生成物を再結晶により精製する。
式II（式中R5は−CO−NH−（ａ）基又はカルボキシル
基を表わす）の出発物質の場合には、「イニン」ジアス
テレオマー形が生じ得る。プロセスａ）において、「イ
ニン」ジアステレオマー形又は「イン」形に加えて、
「イニン」形をおそらく含有する粗製アルカロイド混合
物は、出発物質として用いられ、次いでハロゲン化「イ
ニン」誘導体は以下の如く酸性媒質中エピメル化により
医薬として活性な「イン」形に変換できる。
基を表わす）の出発物質の場合には、「イニン」ジアス
テレオマー形が生じ得る。プロセスａ）において、「イ
ニン」ジアステレオマー形又は「イン」形に加えて、
「イニン」形をおそらく含有する粗製アルカロイド混合
物は、出発物質として用いられ、次いでハロゲン化「イ
ニン」誘導体は以下の如く酸性媒質中エピメル化により
医薬として活性な「イン」形に変換できる。
２−ハロゲン化イン及びイニン塩基の混合物又は種々
の２−ハロゲン化イニン塩基の混合物を、アセトン及び
メタノール含有混合物に溶解し、次いで氷酢酸及び燐酸
をこの均質溶液に添加する。次いで反応混合物を温め、
一夜放置した後沈殿した「２−ハロ−イン」結晶を濾別
し、アセトンで洗浄する。アセトン洗浄液と共に母液を
減圧下で蒸発させ、残留物を５％酒石酸溶液に溶解し、
活性炭で澄明にし、濾過し次いで溶液のpH値を水酸化ア
ンモニウムを添加して８〜９に調節する。沈殿した「２
−ハロ−イニン」塩基又は塩基の混合物を濾別し、水で
洗浄し、乾燥し次いで以下の如く二回目のエピメル化い
委ねる。このエピメル化を数回繰り返し、勿論エピメル
化はハロゲン化の前に行うこともできる。
の２−ハロゲン化イニン塩基の混合物を、アセトン及び
メタノール含有混合物に溶解し、次いで氷酢酸及び燐酸
をこの均質溶液に添加する。次いで反応混合物を温め、
一夜放置した後沈殿した「２−ハロ−イン」結晶を濾別
し、アセトンで洗浄する。アセトン洗浄液と共に母液を
減圧下で蒸発させ、残留物を５％酒石酸溶液に溶解し、
活性炭で澄明にし、濾過し次いで溶液のpH値を水酸化ア
ンモニウムを添加して８〜９に調節する。沈殿した「２
−ハロ−イニン」塩基又は塩基の混合物を濾別し、水で
洗浄し、乾燥し次いで以下の如く二回目のエピメル化い
委ねる。このエピメル化を数回繰り返し、勿論エピメル
化はハロゲン化の前に行うこともできる。
塩基は以下の如く「２−ハロ−イン」形のホスフェー
ト塩から遊離する。塩を酢酸、アセトン及び水含有混合
物に溶解し、溶液のpH値を、水酸化カリウム溶液を添加
して８〜９に調節する。２−ハロ−イン塩基を、ジクロ
ロメタンを用いて抽出することにより単離する。
ト塩から遊離する。塩を酢酸、アセトン及び水含有混合
物に溶解し、溶液のpH値を、水酸化カリウム溶液を添加
して８〜９に調節する。２−ハロ−イン塩基を、ジクロ
ロメタンを用いて抽出することにより単離する。
粗製アルカロイド混合物又はその塩を出発物質として
用いる場合、得られた２−ハロゲン化アルカロイドの混
合物を、塩基の形で単離する。所望の２−ハロゲン化ア
ルカロイドを、カラムクロマトグラフィーにより他の同
伴する２−ヘロゲン化アルカロイド誘導体から分離す
る。
用いる場合、得られた２−ハロゲン化アルカロイドの混
合物を、塩基の形で単離する。所望の２−ハロゲン化ア
ルカロイドを、カラムクロマトグラフィーにより他の同
伴する２−ヘロゲン化アルカロイド誘導体から分離す
る。
本発明の上記プロセスａ）又はｂ）の任意の反応工程
で得られた式Ｉの化合物は、所望によりそれ等の酸付加
液に変換できる。この塩形成は不活性溶剤、例えばＣ
１〜６脂肪族アルコール又は極性の非プロトン性溶剤、
例えばエーテル又はアセトン中以下のような方法で行う
ことができる：即ち式Ｉの塩基を溶剤に溶解し次いで適
当な酸又は同じ溶剤に溶解したこの酸の溶液を、混合物
のpH値が僅かに酸性になるまで上記溶液に添加する。沈
殿した酸付加塩を適当な方法により例えば濾過法により
反応混合物から分離する。
で得られた式Ｉの化合物は、所望によりそれ等の酸付加
液に変換できる。この塩形成は不活性溶剤、例えばＣ
１〜６脂肪族アルコール又は極性の非プロトン性溶剤、
例えばエーテル又はアセトン中以下のような方法で行う
ことができる：即ち式Ｉの塩基を溶剤に溶解し次いで適
当な酸又は同じ溶剤に溶解したこの酸の溶液を、混合物
のpH値が僅かに酸性になるまで上記溶液に添加する。沈
殿した酸付加塩を適当な方法により例えば濾過法により
反応混合物から分離する。
式Ｉ（式中R1はメチル又はアシル基を表わし、R2はR3
と共に一緒になって化学結合を形成し更にR4に水素であ
るか、又はR3はR4と共に一緒になって化学結合を形成
し、R2は水素であり、R5は−CH2−0R又は−CH2Xであ
る）の新規有効成分は、それ等を、経腸又は非経口投与
用組成物において通常用いられる、通常の非毒性、不活
性、固体もしくは液体担体及び／又は補助剤と共に混合
することにより医薬組成物に変換できる。担体として、
例えば水、ゼラチン、ラクトース、澱粉、ペクチン、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク及び植
物油例えばピーナッツ油又はオリーブ油等が用いられ
る。有効成分は通常の医薬組成物、特に固体製剤例えば
球状又は角状錠剤、糖剤、カプセル剤、例えばゼラチン
カプセル剤、丸剤、坐剤等に製剤化できる。固体材料の
量は、広範囲に変化することができ、好ましくはそれ等
約25mg〜1gの量で用いられる。組成物は所望により通常
用いられる医薬添加材、例えば保存剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤等を含有する。
と共に一緒になって化学結合を形成し更にR4に水素であ
るか、又はR3はR4と共に一緒になって化学結合を形成
し、R2は水素であり、R5は−CH2−0R又は−CH2Xであ
る）の新規有効成分は、それ等を、経腸又は非経口投与
用組成物において通常用いられる、通常の非毒性、不活
性、固体もしくは液体担体及び／又は補助剤と共に混合
することにより医薬組成物に変換できる。担体として、
例えば水、ゼラチン、ラクトース、澱粉、ペクチン、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク及び植
物油例えばピーナッツ油又はオリーブ油等が用いられ
る。有効成分は通常の医薬組成物、特に固体製剤例えば
球状又は角状錠剤、糖剤、カプセル剤、例えばゼラチン
カプセル剤、丸剤、坐剤等に製剤化できる。固体材料の
量は、広範囲に変化することができ、好ましくはそれ等
約25mg〜1gの量で用いられる。組成物は所望により通常
用いられる医薬添加材、例えば保存剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤等を含有する。
本発明の医薬組成物は、例えば固体組成物の場合に
は、篩別し、混合し、粒状化し次いで成分を圧縮するこ
とによる通常の方法を用いて調製できる。組成物は別の
操作、例えば医薬産業において通常用いられる殺菌に委
ねることができる。
は、篩別し、混合し、粒状化し次いで成分を圧縮するこ
とによる通常の方法を用いて調製できる。組成物は別の
操作、例えば医薬産業において通常用いられる殺菌に委
ねることができる。
本発明を以下の実施例により非制限的に説明する。
例１ ２−ブロモリセルゴール（２−ブロモ−８−ヒドロキ
シメチル−６−メチル−９−エルゴレン）の調製 2gのトリメチルプロモシランを、20mlのジメチルスル
ホキシドに少しずつ添加し、次いで反応混合物を室温で
15分間攪拌し、次いで15mlのジメチルスルホキシドに溶
解した1gのリセルゴールを含有する溶液を添加する。20
分攪拌後、混合物を150mlの氷水に注ぎ、次いでpHを、
アンモニア水を添加して８〜９に調節する。混合物を各
々30mlのジクロロメタンを用いて３回抽出する。一緒に
した有機相を各々20mlの10％塩化ナトリウム溶液で３回
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し次いで濾液を
減圧下で蒸発させ表題化合物を0.8g（0.00277モル、70.
5％）の収率で得る。m.p.:193℃． UV（MeOH）λmax＝310nm1 H−NMR（DMSO＋CDCl3，δppm）:2.48（s,3H,N−CH3）,
3.60（d,2H;CH2−OH）,6.30（s,1H;オレフィン性）,6.9
5（s,3H;芳香族性Ｈ） IR（KBr），cm-1:3160（インドール−NH）;780（芳香族
性変形）． 例２ ２−ブロモエリモクラビン（２−ブロモ−８−ヒドロ
キシメチル−６−メチル−８−エルゴレン）の調製 例１に記載したプロセスを行う。但し1gのエリモクラ
ビンを出発物質として用い表題化合物を0.76g（0.00263
88モル、68.2％）の収率で得る。m.p.:216℃． UV（MeOH）λmax＝287nm1 H−NMR（DMSO,δppm）:2.55（s,3H;N−CH3）， 3.95（s,2H;CH2OH）,6.18（s,1H;オレフィン性）,6.95
（m,3H;芳香族性Ｈ） IR（KBr），cm-1:3180（インドール−NH）;780（芳香族
性変形）． 例３ ２−クロロリセルゴール（２−クロロ−８−ヒドロキ
シメチル−６−メチル−９−エルゴレン）の調製 1gのリセルゴールを例１のプロセスに従ってハロゲン
化する。但し1.7gのトリメチルクロロシランを、トリメ
チルブロモシランの代りに用いる。生成物を例１で記載
した如く単離する。表題化合物の収率は0.73g（0.00253
47モル、64.4％）である。m.p.:207℃1 H−NMR（CDCl3＋DMSO−d6，δppm）:2.45（s,3H;N−CH
3）,3.55（d,2H;CH2−OR）,6.25（s,1H;オレフィン
性）,6.97（s,3H;芳香族性Ｈ） IR（KBr），cm-1:3160（インドール−NH）;1610（芳香
族核）：（芳香族性変形）。
シメチル−６−メチル−９−エルゴレン）の調製 2gのトリメチルプロモシランを、20mlのジメチルスル
ホキシドに少しずつ添加し、次いで反応混合物を室温で
15分間攪拌し、次いで15mlのジメチルスルホキシドに溶
解した1gのリセルゴールを含有する溶液を添加する。20
分攪拌後、混合物を150mlの氷水に注ぎ、次いでpHを、
アンモニア水を添加して８〜９に調節する。混合物を各
々30mlのジクロロメタンを用いて３回抽出する。一緒に
した有機相を各々20mlの10％塩化ナトリウム溶液で３回
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し次いで濾液を
減圧下で蒸発させ表題化合物を0.8g（0.00277モル、70.
5％）の収率で得る。m.p.:193℃． UV（MeOH）λmax＝310nm1 H−NMR（DMSO＋CDCl3，δppm）:2.48（s,3H,N−CH3）,
3.60（d,2H;CH2−OH）,6.30（s,1H;オレフィン性）,6.9
5（s,3H;芳香族性Ｈ） IR（KBr），cm-1:3160（インドール−NH）;780（芳香族
性変形）． 例２ ２−ブロモエリモクラビン（２−ブロモ−８−ヒドロ
キシメチル−６−メチル−８−エルゴレン）の調製 例１に記載したプロセスを行う。但し1gのエリモクラ
ビンを出発物質として用い表題化合物を0.76g（0.00263
88モル、68.2％）の収率で得る。m.p.:216℃． UV（MeOH）λmax＝287nm1 H−NMR（DMSO,δppm）:2.55（s,3H;N−CH3）， 3.95（s,2H;CH2OH）,6.18（s,1H;オレフィン性）,6.95
（m,3H;芳香族性Ｈ） IR（KBr），cm-1:3180（インドール−NH）;780（芳香族
性変形）． 例３ ２−クロロリセルゴール（２−クロロ−８−ヒドロキ
シメチル−６−メチル−９−エルゴレン）の調製 1gのリセルゴールを例１のプロセスに従ってハロゲン
化する。但し1.7gのトリメチルクロロシランを、トリメ
チルブロモシランの代りに用いる。生成物を例１で記載
した如く単離する。表題化合物の収率は0.73g（0.00253
47モル、64.4％）である。m.p.:207℃1 H−NMR（CDCl3＋DMSO−d6，δppm）:2.45（s,3H;N−CH
3）,3.55（d,2H;CH2−OR）,6.25（s,1H;オレフィン
性）,6.97（s,3H;芳香族性Ｈ） IR（KBr），cm-1:3160（インドール−NH）;1610（芳香
族核）：（芳香族性変形）。
例４ ２−クロロリセルゴールホスフェート（２−クロロ−
８−ヒドロキシメチル−６−メチル−９−エルゴレンホ
スフェート）の調製 ハロゲン化すべき化合物のモル数に対して計算された
塩化水素0.6当量を吸収させて得られた塩化水素含有ジ
メチルスルホキシド溶液6mlを、20mlのジメチルスルホ
キシドに添加し、次いで1.7gのトリメチルクロロシラン
を攪拌しながら添加し次いで反応混合物を更に15分間攪
拌する。14gのリセルゴールホスフェートを少しずつ添
加した後、混合物を室温で10分間攪拌し、次いで飽和塩
化ナトリウム水溶液５容量に注ぎ次いでアンモニア水を
添加してpH値８〜９までアルカリ性にする。沈殿物を濾
別し、各々10mlの水で二回洗浄し、得られた生成物を50
mlの４％燐酸溶液に50℃で溶解する。溶液を室温に冷却
した後、表題化合物が分離し始める。沈殿物を濾別し、
水で洗浄し次いで乾燥し表題ホスフェート塩を収率1.2g
（0.0031モル、78.9％）で得る。m.p.:248℃ 例５ ２−ブトモリセルゴール（２−ブロモ−８−ヒドロキ
シメチル−６−メチル−９−エルゴレン）の調製 出発物質として1gのリセルゴールホスフェートを用
い、例４で記載したプロセスを行う。ジメチルスルホキ
シド及び2.2mlのトリメチルブロモシランに吸収させ
た、出発物質に対し計算された0.4当量の臭化水素混合
物を用いて、ブロム化を行い、表題化合物を収率1.0g
（0.00233モル、82％）を得る。この化合物の物理的特
性は例１の化合物と同じである。
８−ヒドロキシメチル−６−メチル−９−エルゴレンホ
スフェート）の調製 ハロゲン化すべき化合物のモル数に対して計算された
塩化水素0.6当量を吸収させて得られた塩化水素含有ジ
メチルスルホキシド溶液6mlを、20mlのジメチルスルホ
キシドに添加し、次いで1.7gのトリメチルクロロシラン
を攪拌しながら添加し次いで反応混合物を更に15分間攪
拌する。14gのリセルゴールホスフェートを少しずつ添
加した後、混合物を室温で10分間攪拌し、次いで飽和塩
化ナトリウム水溶液５容量に注ぎ次いでアンモニア水を
添加してpH値８〜９までアルカリ性にする。沈殿物を濾
別し、各々10mlの水で二回洗浄し、得られた生成物を50
mlの４％燐酸溶液に50℃で溶解する。溶液を室温に冷却
した後、表題化合物が分離し始める。沈殿物を濾別し、
水で洗浄し次いで乾燥し表題ホスフェート塩を収率1.2g
（0.0031モル、78.9％）で得る。m.p.:248℃ 例５ ２−ブトモリセルゴール（２−ブロモ−８−ヒドロキ
シメチル−６−メチル−９−エルゴレン）の調製 出発物質として1gのリセルゴールホスフェートを用
い、例４で記載したプロセスを行う。ジメチルスルホキ
シド及び2.2mlのトリメチルブロモシランに吸収させ
た、出発物質に対し計算された0.4当量の臭化水素混合
物を用いて、ブロム化を行い、表題化合物を収率1.0g
（0.00233モル、82％）を得る。この化合物の物理的特
性は例１の化合物と同じである。
例６ ２−クロロエリモクラビン（２−クロロ−８−ヒドロ
キシメチル−６−メチル−８−エルゴレン）の調製 例３に記載したプロセスを行う。但し1gのエリモクラ
ビンを出発物質として用い表題化合物を0.61g（0.00211
9モル、53.79％）の収率で得る。m.p.:199℃1 H−NMR（CDCl3＋DMSO−d6，δppm）:2.45（s,3H;N−CH
3）,3.95（s,2H;CH2−OH）,6.24（s,1H;オレフィン
性）,6.89（m,3H;芳香族性Ｈ） IR（KBr），cm-1:3180（インドール−NH）;780（芳香族
性変形）． 例７ ２−ヨードリセルゴール（８−ヒドロキシメチル−２
−ヨード−６−メチル−９−エルゴレン）の調製 2.3gのトリメチルヨードシランを、20mlのジメチルス
ルホキシドに少しずつ添加し、次いで混合物を室温で５
分間攪拌する。次いで15mlのジメチルスルホキシドに溶
解した1gのリセルゴール溶液を添加し、反応混合物を15
分間攪拌し、水に注ぎ更にアンモニア水を添加してpH値
８〜９までアルカリ性にする。沈殿物を濾別し、各々水
20mlで３回洗浄し、表題化合物を収率1.1g（0.002913モ
ル、74％）で得る。1 H−NMR（CDCl3＋DMSO−d6，δppm）:2.46（s,3H;N−CH
3）,3.97（s,2H;CH2−OH）,6.29（s,1H;オレフィン
性）,6.96（m,3H;芳香族性Ｈ） IR（KBr），cm-1:3160（インドール−NH）;1610（芳香
族骨格）． 例８ １−メチルエリモクラビン（1,6−ジメチル−８−ヒ
ドロキシメチル−８−エルゴレン）の調製 6mlのジメチルスルホキシドに懸濁させた0.8gの微粉
砕水酸化カリウム懸濁液を、10分間攪拌し、1gのエリモ
クラビンを少量ずつ添加し次いで混合物を15〜20℃で45
分間攪拌する。0.25mlのヨウ化メチルを少しずつ添加し
た後、混合物を25〜30℃で更に45分間攪拌し、150mlの
氷水に注ぐ。沈殿物を濾別し、各々10mlの水で３回洗浄
し、乾燥し次いで15倍量のシリカゲルから調製し調製し
たカラムを使用し、クロロホルム及びメタノール8:2混
合物を用いてクロマトグラフィー処理に委ねる。アセト
ンから再結晶後、表題化合物を0.6g（0.0022モル、56
％）の収率で得る。m.p.:210〜211℃ 例９ １−メチルリセゴール（1,6−ジメチル−８−ヒドロ
キシメチル−９−エルゴレン）の調製 1gのリセルゴールをメチル化し、得られた生成物を例
８のプロセスを用いて単離し表題化合物を収率0.65g
（0.00236モル、60％）で得る。
キシメチル−６−メチル−８−エルゴレン）の調製 例３に記載したプロセスを行う。但し1gのエリモクラ
ビンを出発物質として用い表題化合物を0.61g（0.00211
9モル、53.79％）の収率で得る。m.p.:199℃1 H−NMR（CDCl3＋DMSO−d6，δppm）:2.45（s,3H;N−CH
3）,3.95（s,2H;CH2−OH）,6.24（s,1H;オレフィン
性）,6.89（m,3H;芳香族性Ｈ） IR（KBr），cm-1:3180（インドール−NH）;780（芳香族
性変形）． 例７ ２−ヨードリセルゴール（８−ヒドロキシメチル−２
−ヨード−６−メチル−９−エルゴレン）の調製 2.3gのトリメチルヨードシランを、20mlのジメチルス
ルホキシドに少しずつ添加し、次いで混合物を室温で５
分間攪拌する。次いで15mlのジメチルスルホキシドに溶
解した1gのリセルゴール溶液を添加し、反応混合物を15
分間攪拌し、水に注ぎ更にアンモニア水を添加してpH値
８〜９までアルカリ性にする。沈殿物を濾別し、各々水
20mlで３回洗浄し、表題化合物を収率1.1g（0.002913モ
ル、74％）で得る。1 H−NMR（CDCl3＋DMSO−d6，δppm）:2.46（s,3H;N−CH
3）,3.97（s,2H;CH2−OH）,6.29（s,1H;オレフィン
性）,6.96（m,3H;芳香族性Ｈ） IR（KBr），cm-1:3160（インドール−NH）;1610（芳香
族骨格）． 例８ １−メチルエリモクラビン（1,6−ジメチル−８−ヒ
ドロキシメチル−８−エルゴレン）の調製 6mlのジメチルスルホキシドに懸濁させた0.8gの微粉
砕水酸化カリウム懸濁液を、10分間攪拌し、1gのエリモ
クラビンを少量ずつ添加し次いで混合物を15〜20℃で45
分間攪拌する。0.25mlのヨウ化メチルを少しずつ添加し
た後、混合物を25〜30℃で更に45分間攪拌し、150mlの
氷水に注ぐ。沈殿物を濾別し、各々10mlの水で３回洗浄
し、乾燥し次いで15倍量のシリカゲルから調製し調製し
たカラムを使用し、クロロホルム及びメタノール8:2混
合物を用いてクロマトグラフィー処理に委ねる。アセト
ンから再結晶後、表題化合物を0.6g（0.0022モル、56
％）の収率で得る。m.p.:210〜211℃ 例９ １−メチルリセゴール（1,6−ジメチル−８−ヒドロ
キシメチル−９−エルゴレン）の調製 1gのリセルゴールをメチル化し、得られた生成物を例
８のプロセスを用いて単離し表題化合物を収率0.65g
（0.00236モル、60％）で得る。
m.p.216〜217℃ 例10 ２−クロロ−１−メチルリセルゴールマレエート（２
−クロロ−1,6−ジメチル−８−ヒドロキシ−メチル−
９−エルゴレンマレエート）の調製 1.7gのトリメチルクロロシランを20mlのジメチルスル
ホキシドに少しずつ添加し、混合物を室温で15分間攪拌
し、次いで15mlのジメチルスルホキシドに溶解した1gの
１−メチルリセルゴールの溶液を滴下する。15分間攪拌
後、反応混合物を150mlの氷水に注ぎ、アンモニア水を
添加してpH値８〜９までアルカリ性にする。沈殿物を濾
別し、20mlの水で各々３回洗浄し、乾燥し次いで15倍量
のシリカゲルから調製されたカラムを用い、溶離液とし
てクロロホルム及びメタノール8:2混合物を用いてクロ
マトグラフィー処理により精製する。表題マレエート塩
をメタノールから沈殿させ収率1.17g（0.00280モル、7
5.7％）で得る。m.p.:205〜209℃1 H−NMR（DMSO−d6，δppm）:3.05（s,3H,N−CH3）,3.5
5（s,2H;CH2−OH）,3.72（s,3H;インドールＮ−CH3）,
6.07（s,2H;オレフィン性マレイン酸）,6.58（s,1H;オ
レフィン性）,7.21（m,3H;インドール）． IR（KBr），cm-1:3550−3100（OH）;2800−2800（プロ
トン化窒素）,1700−1530（CO-）,1582（芳香族骨格）,
783（芳香族性変形）． 例11 ２−クロロ−１−メチルエリモクラビン（２−クロロ
−1,6−ジメチル−８−ヒドロキシメチル−８−エルゴ
レン）の調製 1gの１−メチルエリモクラビンを、例10のプロセスに
従いクロル化し、得られた生成物をメタノールから再結
晶し表題化合物を収率0.79g（0.00258モル、69.2％）で
得る。m.p.:186〜189℃1 H−NMR（DMSO−d6，δppm）:2.31（s,3H,N−CH3）,3.6
3（s,3H;インドールＮ−CH3）,3.98（s,2H;CH2−OH）;
6.29（s,1H;オレフィン性）,7.15（m,3H;芳香族性
Ｈ）． IR（KBr），cm-1:2820（インドールＮ−CH3）;1607（芳
香族骨格）,780（芳香族性変形）． 例12 ８−アセチルオキシメチル−６−メチル−９−エルゴ
レンの調製 1gのリセルゴールを5mlの酢酸に溶解し、次いで15ml
の氷酢酸を添加した後、混合物を室温で２時間攪拌す
る。反応終了後、混合物を、５倍容量の水で希釈し、次
いでアンモニア水を添加して氷水で冷却しながらpH値を
７〜7.5までアルカリ性にする。混合物を各々20mlのク
ロロホルムで３回抽出する。一緒にした有機相を20mlの
水で抽出し、乾燥し次いで減圧下で蒸発させ表題化合物
を収率1.1g（0.00374モル、95％）で得る。
−クロロ−1,6−ジメチル−８−ヒドロキシ−メチル−
９−エルゴレンマレエート）の調製 1.7gのトリメチルクロロシランを20mlのジメチルスル
ホキシドに少しずつ添加し、混合物を室温で15分間攪拌
し、次いで15mlのジメチルスルホキシドに溶解した1gの
１−メチルリセルゴールの溶液を滴下する。15分間攪拌
後、反応混合物を150mlの氷水に注ぎ、アンモニア水を
添加してpH値８〜９までアルカリ性にする。沈殿物を濾
別し、20mlの水で各々３回洗浄し、乾燥し次いで15倍量
のシリカゲルから調製されたカラムを用い、溶離液とし
てクロロホルム及びメタノール8:2混合物を用いてクロ
マトグラフィー処理により精製する。表題マレエート塩
をメタノールから沈殿させ収率1.17g（0.00280モル、7
5.7％）で得る。m.p.:205〜209℃1 H−NMR（DMSO−d6，δppm）:3.05（s,3H,N−CH3）,3.5
5（s,2H;CH2−OH）,3.72（s,3H;インドールＮ−CH3）,
6.07（s,2H;オレフィン性マレイン酸）,6.58（s,1H;オ
レフィン性）,7.21（m,3H;インドール）． IR（KBr），cm-1:3550−3100（OH）;2800−2800（プロ
トン化窒素）,1700−1530（CO-）,1582（芳香族骨格）,
783（芳香族性変形）． 例11 ２−クロロ−１−メチルエリモクラビン（２−クロロ
−1,6−ジメチル−８−ヒドロキシメチル−８−エルゴ
レン）の調製 1gの１−メチルエリモクラビンを、例10のプロセスに
従いクロル化し、得られた生成物をメタノールから再結
晶し表題化合物を収率0.79g（0.00258モル、69.2％）で
得る。m.p.:186〜189℃1 H−NMR（DMSO−d6，δppm）:2.31（s,3H,N−CH3）,3.6
3（s,3H;インドールＮ−CH3）,3.98（s,2H;CH2−OH）;
6.29（s,1H;オレフィン性）,7.15（m,3H;芳香族性
Ｈ）． IR（KBr），cm-1:2820（インドールＮ−CH3）;1607（芳
香族骨格）,780（芳香族性変形）． 例12 ８−アセチルオキシメチル−６−メチル−９−エルゴ
レンの調製 1gのリセルゴールを5mlの酢酸に溶解し、次いで15ml
の氷酢酸を添加した後、混合物を室温で２時間攪拌す
る。反応終了後、混合物を、５倍容量の水で希釈し、次
いでアンモニア水を添加して氷水で冷却しながらpH値を
７〜7.5までアルカリ性にする。混合物を各々20mlのク
ロロホルムで３回抽出する。一緒にした有機相を20mlの
水で抽出し、乾燥し次いで減圧下で蒸発させ表題化合物
を収率1.1g（0.00374モル、95％）で得る。
IR（KBr），cm-1:2780（窒素に隣接した脂肪族）;1730
（エステルカルボニル）;1260（エステルＣ−Ｏ−Ｃ）;
1600−1575（芳香族核）． 例13 ８−アセチルオキシメチル−６−メチル−８−エルゴ
レンの調製 1gのエリモクラビンをアセチル化し、例12のプロセス
を用いて生成物を単離し表題化合物を収率1.08g（0.003
66モル、93％）で得る。
（エステルカルボニル）;1260（エステルＣ−Ｏ−Ｃ）;
1600−1575（芳香族核）． 例13 ８−アセチルオキシメチル−６−メチル−８−エルゴ
レンの調製 1gのエリモクラビンをアセチル化し、例12のプロセス
を用いて生成物を単離し表題化合物を収率1.08g（0.003
66モル、93％）で得る。
IR（KBr），cm-1:2780（窒素に隣接した脂肪族）;1725
（エステルカルボニル）;1250（エステルＣ−Ｏ−Ｃ）;
1600−1570（芳香族核）． 例14 ８−アセチルオキシメチル−２−クロロ−６−メチル
−９−エルゴレンの調製 2.0mlのトリメチルクロロシランを、攪拌しながら20m
lのジメチルスルホキシドに少しずつ添加する。15分間
攪拌後、1gの８−アセチルオキシメチル−６−メチル−
９−エルゴレンの5mlジメチルスルホキシド溶液を添加
し、次いで混合物を室温で20分間攪拌し、140mlの水に
注ぐ。pH値を、アンモニア水を添加して８〜９に調節
し、混合物を、各々30mlのジクロロメタンで３回抽出す
る。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾別し次いで減圧下で蒸発乾固する。残留物を、溶離剤
としてベンゼン及びアセトン7:3混合物を用いてシリカ
ゲルカラムによるクロマトグラフィー処理により精製す
る。単離した生成物をジエテルエーテルから再結晶後、
表題化合物を収率0.8g（0.0025モル、71％）で得る。1 H−NMR（CDCl3，δppm）:2.05（s,3H;−Ｏ−Ｃ−C
H3）,2.60（s,3H;N−CH3）,4.05（s,2H;−CH2−Ｏ−）,
6.51（s,1H;オレフィン性）;7.2（m,3H;芳香族性）． IR（KBr），cm-1:2780（窒素に隣接した脂肪族）;1720
（エステルカルボニル）;1263（エステルＣ−Ｏ−
Ｃ）． 例15 ８−アセチルオキシメチル−２−クロロ−６−メチル
−８−エルゴレンの調製 1gの８−アセチルオキシメチル−６−メチル−８−エ
ルゴレンを、ハロゲン化し次いで生成物を例14のプロセ
スを用いて単離し表題化合物を0.75g（0.00234モル、67
％）の収率で得る。
（エステルカルボニル）;1250（エステルＣ−Ｏ−Ｃ）;
1600−1570（芳香族核）． 例14 ８−アセチルオキシメチル−２−クロロ−６−メチル
−９−エルゴレンの調製 2.0mlのトリメチルクロロシランを、攪拌しながら20m
lのジメチルスルホキシドに少しずつ添加する。15分間
攪拌後、1gの８−アセチルオキシメチル−６−メチル−
９−エルゴレンの5mlジメチルスルホキシド溶液を添加
し、次いで混合物を室温で20分間攪拌し、140mlの水に
注ぐ。pH値を、アンモニア水を添加して８〜９に調節
し、混合物を、各々30mlのジクロロメタンで３回抽出す
る。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾別し次いで減圧下で蒸発乾固する。残留物を、溶離剤
としてベンゼン及びアセトン7:3混合物を用いてシリカ
ゲルカラムによるクロマトグラフィー処理により精製す
る。単離した生成物をジエテルエーテルから再結晶後、
表題化合物を収率0.8g（0.0025モル、71％）で得る。1 H−NMR（CDCl3，δppm）:2.05（s,3H;−Ｏ−Ｃ−C
H3）,2.60（s,3H;N−CH3）,4.05（s,2H;−CH2−Ｏ−）,
6.51（s,1H;オレフィン性）;7.2（m,3H;芳香族性）． IR（KBr），cm-1:2780（窒素に隣接した脂肪族）;1720
（エステルカルボニル）;1263（エステルＣ−Ｏ−
Ｃ）． 例15 ８−アセチルオキシメチル−２−クロロ−６−メチル
−８−エルゴレンの調製 1gの８−アセチルオキシメチル−６−メチル−８−エ
ルゴレンを、ハロゲン化し次いで生成物を例14のプロセ
スを用いて単離し表題化合物を0.75g（0.00234モル、67
％）の収率で得る。
IR（KBr），cm-1:1726（エステルカルボニル）;1256
（エステルＣ−Ｏ−Ｃ）． 例16 ８−アセチルオキシメチル−２−ブロモ−６−メチル
−９−エルゴレンの調製 1gの８−アセチルオキシメチル−６−メチル−９−エ
ルゴレンを、例14のプロセスを用いて3.2mlのトリメチ
ルブロモシランと反応させる。反応混合物を処理し、生
成物を、例13のプロセスを用いて単離する。
（エステルＣ−Ｏ−Ｃ）． 例16 ８−アセチルオキシメチル−２−ブロモ−６−メチル
−９−エルゴレンの調製 1gの８−アセチルオキシメチル−６−メチル−９−エ
ルゴレンを、例14のプロセスを用いて3.2mlのトリメチ
ルブロモシランと反応させる。反応混合物を処理し、生
成物を、例13のプロセスを用いて単離する。
IR（KBr），cm-1:1730（エステルカルボニル）;1260
（エステルＣ−Ｏ−Ｃ）． 例17 １−アセチル−８−アセチルオキシメチル−６−メチ
ル−９−エルゴレンの調製 300mlの無水ジクロロメタンに溶解した1.5gのリセル
ゴールの溶液に、まず4.8gの粉末水酸化カリウム、次い
で1.28gのテトラブチルアンモニウムスルフェート、最
後に6.6mlの塩化アセチルを攪拌しながら添加する。反
応混合物を室温で更に３時間攪拌し、不溶性部分を濾別
し、溶液を各々60mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
二回洗浄する。表題化合物を、シリカゲルカラムで溶離
剤としてベンゼン及びアセトン7:3混合物を用いて単離
し収率1.1g（0.00325モル、55％）を得る。
（エステルＣ−Ｏ−Ｃ）． 例17 １−アセチル−８−アセチルオキシメチル−６−メチ
ル−９−エルゴレンの調製 300mlの無水ジクロロメタンに溶解した1.5gのリセル
ゴールの溶液に、まず4.8gの粉末水酸化カリウム、次い
で1.28gのテトラブチルアンモニウムスルフェート、最
後に6.6mlの塩化アセチルを攪拌しながら添加する。反
応混合物を室温で更に３時間攪拌し、不溶性部分を濾別
し、溶液を各々60mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
二回洗浄する。表題化合物を、シリカゲルカラムで溶離
剤としてベンゼン及びアセトン7:3混合物を用いて単離
し収率1.1g（0.00325モル、55％）を得る。
IR（KBr），cm-1:2790（窒素に隣接した脂肪族）;1730
（エステルカルボニル）;1690（酸アミドカルボニル）;
1260（エステルＣ−Ｏ−Ｃ）． 例18 １−アセチル−８−アセチルオキシメチル−６−メチ
ル−８−エルゴレンの調製 例17のプロセスを行う。但し出発物質として2gのエリ
モクラビンを用い表題化合物を収率1.6g（0.0047モル、
60％）で得る。m.p.:149〜150℃ IR（KBr），cm-1:2780（窒素に隣接した脂肪族）;1726
（エステルカルボニル）;1695（酸アミドカルボニル）;
1260（エステルＣ−Ｏ−Ｃ）;1605−1780（芳香族核）;
780（芳香族性変形）． 例19 １−アセチル−８−アセチルオキシメチル−２−クロ
ロ−６−メチル−９−エルゴレンの調製 1.9gのトリメチルクロロシランを、攪拌しながら20ml
のジメチルスルホキシドに滴下する。15分間攪拌後、5m
lのジメチルスルホキシドに溶解した1gの１−アセチル
−８−アセチルオキシメチル−６−メチル−９−エルゴ
レンの溶液を添加し、混合物を室温で25分間攪拌し、次
いで140mlの水に注ぐ。混合物のpH値を、アンモニア水
を添加して８〜９に調節し、各々30mlのジクロロメタン
で３回抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し次いで減圧下で蒸発乾固する。残留物を、シ
リカゲルカラムにより、ベンゼン及びアセトン7:3混合
物を用いてクロマトグラフィー処理して精製する。生成
物をジエチルエーテルから再結晶し表題化合物を収率0.
85g（0.00228モル、77％）で得る。m.p.:104〜107℃ IR（KBr），cm-1:2780（窒素に隣接した脂肪族）;1730
（エステルカルボニル）;1690（酸アミドカルボニル）;
1263（エステルＣ−Ｏ−Ｃ）;1600−1575（芳香族核）;
780（芳香族性変形）． 例20 １−アセチル−８−アセチルオキシメチル−２−クロ
ロ−６−メチル−８−エルゴレンの調製 1.0gの１−アセチル−８−アセチルオキシメチル−６
−メチル−８−エルゴレンをクロル化し、次いで生成物
を例19のプロセスを用いて単離する。表題化合物を収率
0.78g（0.0021モル、71％）で得る。m.p.:105〜107℃ IR（KBr），cm-1:2780（窒素に隣接した脂肪族）;1726
（エステルカルボニル）;1690（酸アミドカルボニル）;
1257（エステルＣ−Ｏ−Ｃ）;1598−1573（芳香族核）;
780（芳香族性変形）． 例21 １−アセチル−８−アセチルオキシメチル−２−ブロ
モ−６−メチル−８−エルゴレンの調製 1.0gの１−アセチル−８−アセチルオキシメチル−６
−メチル−９−エルゴレンを、例19のプロセスを用いて
ハロゲン化する。但しトリメチルクロロシランの代りに
3.2mlのトリメチルブロモシランを用いる。表題化合物
を収率0.9g（0.0021モル、73％）で得る。
（エステルカルボニル）;1690（酸アミドカルボニル）;
1260（エステルＣ−Ｏ−Ｃ）． 例18 １−アセチル−８−アセチルオキシメチル−６−メチ
ル−８−エルゴレンの調製 例17のプロセスを行う。但し出発物質として2gのエリ
モクラビンを用い表題化合物を収率1.6g（0.0047モル、
60％）で得る。m.p.:149〜150℃ IR（KBr），cm-1:2780（窒素に隣接した脂肪族）;1726
（エステルカルボニル）;1695（酸アミドカルボニル）;
1260（エステルＣ−Ｏ−Ｃ）;1605−1780（芳香族核）;
780（芳香族性変形）． 例19 １−アセチル−８−アセチルオキシメチル−２−クロ
ロ−６−メチル−９−エルゴレンの調製 1.9gのトリメチルクロロシランを、攪拌しながら20ml
のジメチルスルホキシドに滴下する。15分間攪拌後、5m
lのジメチルスルホキシドに溶解した1gの１−アセチル
−８−アセチルオキシメチル−６−メチル−９−エルゴ
レンの溶液を添加し、混合物を室温で25分間攪拌し、次
いで140mlの水に注ぐ。混合物のpH値を、アンモニア水
を添加して８〜９に調節し、各々30mlのジクロロメタン
で３回抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し次いで減圧下で蒸発乾固する。残留物を、シ
リカゲルカラムにより、ベンゼン及びアセトン7:3混合
物を用いてクロマトグラフィー処理して精製する。生成
物をジエチルエーテルから再結晶し表題化合物を収率0.
85g（0.00228モル、77％）で得る。m.p.:104〜107℃ IR（KBr），cm-1:2780（窒素に隣接した脂肪族）;1730
（エステルカルボニル）;1690（酸アミドカルボニル）;
1263（エステルＣ−Ｏ−Ｃ）;1600−1575（芳香族核）;
780（芳香族性変形）． 例20 １−アセチル−８−アセチルオキシメチル−２−クロ
ロ−６−メチル−８−エルゴレンの調製 1.0gの１−アセチル−８−アセチルオキシメチル−６
−メチル−８−エルゴレンをクロル化し、次いで生成物
を例19のプロセスを用いて単離する。表題化合物を収率
0.78g（0.0021モル、71％）で得る。m.p.:105〜107℃ IR（KBr），cm-1:2780（窒素に隣接した脂肪族）;1726
（エステルカルボニル）;1690（酸アミドカルボニル）;
1257（エステルＣ−Ｏ−Ｃ）;1598−1573（芳香族核）;
780（芳香族性変形）． 例21 １−アセチル−８−アセチルオキシメチル−２−ブロ
モ−６−メチル−８−エルゴレンの調製 1.0gの１−アセチル−８−アセチルオキシメチル−６
−メチル−９−エルゴレンを、例19のプロセスを用いて
ハロゲン化する。但しトリメチルクロロシランの代りに
3.2mlのトリメチルブロモシランを用いる。表題化合物
を収率0.9g（0.0021モル、73％）で得る。
IR（KBr），cm-1:2780（窒素に隣接した脂肪族）;1730
（エステルカルボニル）;1690（酸アミドカルボニル）;
1260（エステルＣ−Ｏ−Ｃ）;1600−1570（芳香族
核）． 例22 ８−クロロメチル−６−メチル−９−エルゴレンの調
製 1.7mlのオキシ塩化燐を、ジメチルホルムアミド20ml
に溶解した1gのリセルゴールの溶液に添加する。混合物
を80℃で10分間加熱し、次いで冷却し更に５倍量の氷水
中に注ぐ。溶液のpH値を、アンモニア水を添加して８に
調節し、沈殿物を濾別し、乾燥し次いで表題化合物を収
率0.9g（0.0033モル、84％）で得る。m.p.:206〜207℃ ▲〔α〕20 D▼＝＋86.9°（Ｃ＝0.46,ピリジン） 例23 ８−クロロメチル−１−ホルミル−６−メチル−９−
エルゴレンの調製 3.4ml（７当量）のオキシ塩化燐を、30mlの無水ジメ
チルホルムアミドに溶解した2.0gの８−クロロメチル−
６−メチル−９−エルゴレンの溶液に添加し、溶液を60
℃で５時間攪拌する。反応終了後、混合物を冷却し、25
0mlの氷水に注ぎ、アンモニア水を添加してpH値は7.5で
アルカリ性にする。混合物を各々20mlのクロロホルムで
３回抽出し、一緒にした有機相を20mlの水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し次いで減圧下で蒸発
させる。油状残留物を10mlのジクロロメタンに溶解し次
いで10gのシリカゲルから調製したカラムを通す。溶出
液を減圧下で蒸発させ表題化合物を収率1.4g（0.00466
モル、63％）で得る。1 H−NMR（CDCl3，δppm）:2.64（s,3H;N−CH3）,3.65
（m,2H;CH2−）,6.54（s,1H;オレフィン性）,7.2−8.4
（m,4H;芳香族性）,9.52 S,1H;ホルミル）． IR（KBr），cm-1:1680（酸アミドカルボニル）;1600−1
575（芳香族核）． 例24 ２−クロロ−８−クロロメチル−１−ホルミル−６−
メチル−９−エルゴレンの調製 例19のプロセスに従い、1gの８−クロロメチル−１−
ホルミル−６−メチル−９−エルゴレンを、2.5mlのト
リメチルクロロシランと反応させ次いで生成物を単離し
表題化合物を収率0.8g（0.0024モル、72％）で得る。m.
p.:159〜160℃1 H−NMR（CDCl3，δppm）:2.64（s,3H;N−CH3）,3.65
（m,2H;CH2）,6.47（s,1H;オレフィン性）,7.2−8.4
（m,3H;芳香族性）,9.52（S,1H;ホルミル）。
（エステルカルボニル）;1690（酸アミドカルボニル）;
1260（エステルＣ−Ｏ−Ｃ）;1600−1570（芳香族
核）． 例22 ８−クロロメチル−６−メチル−９−エルゴレンの調
製 1.7mlのオキシ塩化燐を、ジメチルホルムアミド20ml
に溶解した1gのリセルゴールの溶液に添加する。混合物
を80℃で10分間加熱し、次いで冷却し更に５倍量の氷水
中に注ぐ。溶液のpH値を、アンモニア水を添加して８に
調節し、沈殿物を濾別し、乾燥し次いで表題化合物を収
率0.9g（0.0033モル、84％）で得る。m.p.:206〜207℃ ▲〔α〕20 D▼＝＋86.9°（Ｃ＝0.46,ピリジン） 例23 ８−クロロメチル−１−ホルミル−６−メチル−９−
エルゴレンの調製 3.4ml（７当量）のオキシ塩化燐を、30mlの無水ジメ
チルホルムアミドに溶解した2.0gの８−クロロメチル−
６−メチル−９−エルゴレンの溶液に添加し、溶液を60
℃で５時間攪拌する。反応終了後、混合物を冷却し、25
0mlの氷水に注ぎ、アンモニア水を添加してpH値は7.5で
アルカリ性にする。混合物を各々20mlのクロロホルムで
３回抽出し、一緒にした有機相を20mlの水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し次いで減圧下で蒸発
させる。油状残留物を10mlのジクロロメタンに溶解し次
いで10gのシリカゲルから調製したカラムを通す。溶出
液を減圧下で蒸発させ表題化合物を収率1.4g（0.00466
モル、63％）で得る。1 H−NMR（CDCl3，δppm）:2.64（s,3H;N−CH3）,3.65
（m,2H;CH2−）,6.54（s,1H;オレフィン性）,7.2−8.4
（m,4H;芳香族性）,9.52 S,1H;ホルミル）． IR（KBr），cm-1:1680（酸アミドカルボニル）;1600−1
575（芳香族核）． 例24 ２−クロロ−８−クロロメチル−１−ホルミル−６−
メチル−９−エルゴレンの調製 例19のプロセスに従い、1gの８−クロロメチル−１−
ホルミル−６−メチル−９−エルゴレンを、2.5mlのト
リメチルクロロシランと反応させ次いで生成物を単離し
表題化合物を収率0.8g（0.0024モル、72％）で得る。m.
p.:159〜160℃1 H−NMR（CDCl3，δppm）:2.64（s,3H;N−CH3）,3.65
（m,2H;CH2）,6.47（s,1H;オレフィン性）,7.2−8.4
（m,3H;芳香族性）,9.52（S,1H;ホルミル）。
IR（KBr），cm-1:1680（酸アミドカルボニル）;1600−1
575（芳香族核）． 例25 ２−クロロ−１−メチルルミリセルゴール（２−クロ
ロ−1,6−ジメチル−８−ヒドロキシメチル−10−メト
キシエルゴリン）の調製 2.5mlのトリメチルクロロシランを、攪拌しながら20m
lのジメチルスルホキシドに少しずつ添加し、15分間攪
拌後、5mlのジメチルスルホキシドに溶解した1gの１−
メチルルミリセルゴール（1,6−ジメチル−８−ヒドロ
キシメチル−10−メトキシエルゴリン）の溶液を添加す
る。混合物を室温で25分間攪拌し、140mlの水に注ぐ。p
H値をアンモニア水を添加して８〜９に調節し、混合物
を、各々30mlのジクロロメタンで３回抽出する。有機相
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し次いで減圧下で
蒸発させる。残留物をアセトンから再結晶し、表題化合
物を収率0.87g（0.0026モル、78％）で得る。m.p.:252
℃．1 H−NMR（DMSO−d6＋TFA,δppm）:2.50（s,3H;N−C
H3）,2.85（s,3H;OCH3）,3.55（m,2H;−CH2OH）,3.73
（s,3H;インドールＮ−CH3）,7.13−7.44（m,3H;芳香族
性）． IR（KBr），cm-1:2910（OCH3）;2820（インドールC
H3）;780（芳香族ハロゲン）． 例26 ２−クロロニセルゴリン（８−〔（５−ブロモニコチ
ノイル）オキシメチル〕−２−クロロ−1,6−ジメチル
−10−メトキシエルゴリン）の調製 例25のプロセスに従い、1gのニセルゴリン（８−
〔（５−ブロモニコチノイル）オキシメチル〕−1,6−
ジメチル−10−メトキシエルゴリン）は、1.6mlのトリ
メチルクロロシランと反応させ、得られた生成物をシリ
カゲルカラムにより、溶離剤としてベンゼン及びアセト
ン7:3混合物を用いクロマトグラフィー処理により単離
し、表題化合物を収率0.65g（0.00125モル、60％）で得
る。1 H−NMR（CDCl3，δppm）:2.48（s,3H;N−CH3）,2.53
（s,3H;O−CH3）,3.74（s,3H;インドールＮ−CH3）,7.0
−7.28（m,3H;芳香族性水素，インドール）,8.45（t,1
H;芳香族性Ｈ）,8.9（d,1H;芳香族性Ｈ）,9.2（d,1H;芳
香族性Ｈ）． 例27 ２−ブロモ−アグロクラビン（２−ブロモ−6,8−ジ
メチル−８−エルゴレン）の調製 例25のプロセスに従い、1gのアグロクラビン（6,8−
ジメチル−８−エルゴレン）を、3.2mlのトリメチルブ
ロモシランと反応させ、生成物を例25で記載した如く単
離し表題化合物を収率1.1g（0.00347モル、82.6％）で
得る。m.p.:195℃． 例28 ２−ブロモセルギン酸メチルエステルの調製 例25のプロセスに従い、1gのリセルギン酸メチルエス
テルを、2.7mlのトリメチルブロモシランと反応させ、
生成物を、シリカゲルカラムにより溶離剤としてベンゼ
ン及びアセトン7:3混合物を用いてクロマトグラフィー
法により精製する。ベンゼンから再結晶後、表題化合物
を収率0.7g（0.0019モル、55％）で得る。m.p.:177〜17
8℃、 ▲〔α〕20 D▼＝＋41°（Ｃ＝１、クロロホルム） 例29 ２−ブロモリセルギン酸の調製 20mlの20％水性水酸化カリウム溶液を、6mlのエタノ
ールに溶解した1gの２−ブロモリセルギン酸メチルエス
テルの溶液に添加し、次いで溶液を80℃の浴中１時間攪
拌する。冷却した溶液のpH値を、塩酸溶液を添加して７
に調節する。冷却して得られた結晶性沈殿物を濾別し、
水で洗浄し次いで表題化合物を収率0.5g（0.0014モル、
50％）で得る。
575（芳香族核）． 例25 ２−クロロ−１−メチルルミリセルゴール（２−クロ
ロ−1,6−ジメチル−８−ヒドロキシメチル−10−メト
キシエルゴリン）の調製 2.5mlのトリメチルクロロシランを、攪拌しながら20m
lのジメチルスルホキシドに少しずつ添加し、15分間攪
拌後、5mlのジメチルスルホキシドに溶解した1gの１−
メチルルミリセルゴール（1,6−ジメチル−８−ヒドロ
キシメチル−10−メトキシエルゴリン）の溶液を添加す
る。混合物を室温で25分間攪拌し、140mlの水に注ぐ。p
H値をアンモニア水を添加して８〜９に調節し、混合物
を、各々30mlのジクロロメタンで３回抽出する。有機相
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し次いで減圧下で
蒸発させる。残留物をアセトンから再結晶し、表題化合
物を収率0.87g（0.0026モル、78％）で得る。m.p.:252
℃．1 H−NMR（DMSO−d6＋TFA,δppm）:2.50（s,3H;N−C
H3）,2.85（s,3H;OCH3）,3.55（m,2H;−CH2OH）,3.73
（s,3H;インドールＮ−CH3）,7.13−7.44（m,3H;芳香族
性）． IR（KBr），cm-1:2910（OCH3）;2820（インドールC
H3）;780（芳香族ハロゲン）． 例26 ２−クロロニセルゴリン（８−〔（５−ブロモニコチ
ノイル）オキシメチル〕−２−クロロ−1,6−ジメチル
−10−メトキシエルゴリン）の調製 例25のプロセスに従い、1gのニセルゴリン（８−
〔（５−ブロモニコチノイル）オキシメチル〕−1,6−
ジメチル−10−メトキシエルゴリン）は、1.6mlのトリ
メチルクロロシランと反応させ、得られた生成物をシリ
カゲルカラムにより、溶離剤としてベンゼン及びアセト
ン7:3混合物を用いクロマトグラフィー処理により単離
し、表題化合物を収率0.65g（0.00125モル、60％）で得
る。1 H−NMR（CDCl3，δppm）:2.48（s,3H;N−CH3）,2.53
（s,3H;O−CH3）,3.74（s,3H;インドールＮ−CH3）,7.0
−7.28（m,3H;芳香族性水素，インドール）,8.45（t,1
H;芳香族性Ｈ）,8.9（d,1H;芳香族性Ｈ）,9.2（d,1H;芳
香族性Ｈ）． 例27 ２−ブロモ−アグロクラビン（２−ブロモ−6,8−ジ
メチル−８−エルゴレン）の調製 例25のプロセスに従い、1gのアグロクラビン（6,8−
ジメチル−８−エルゴレン）を、3.2mlのトリメチルブ
ロモシランと反応させ、生成物を例25で記載した如く単
離し表題化合物を収率1.1g（0.00347モル、82.6％）で
得る。m.p.:195℃． 例28 ２−ブロモセルギン酸メチルエステルの調製 例25のプロセスに従い、1gのリセルギン酸メチルエス
テルを、2.7mlのトリメチルブロモシランと反応させ、
生成物を、シリカゲルカラムにより溶離剤としてベンゼ
ン及びアセトン7:3混合物を用いてクロマトグラフィー
法により精製する。ベンゼンから再結晶後、表題化合物
を収率0.7g（0.0019モル、55％）で得る。m.p.:177〜17
8℃、 ▲〔α〕20 D▼＝＋41°（Ｃ＝１、クロロホルム） 例29 ２−ブロモリセルギン酸の調製 20mlの20％水性水酸化カリウム溶液を、6mlのエタノ
ールに溶解した1gの２−ブロモリセルギン酸メチルエス
テルの溶液に添加し、次いで溶液を80℃の浴中１時間攪
拌する。冷却した溶液のpH値を、塩酸溶液を添加して７
に調節する。冷却して得られた結晶性沈殿物を濾別し、
水で洗浄し次いで表題化合物を収率0.5g（0.0014モル、
50％）で得る。
例30 ２−ブロモ−α−エルゴプクリチンの調製 1.3mlのトリメチルブロモシラン（ブロム化すべきα
−エルゴクリプチンに対し計算された６当量）を、40ml
の無水ジメチルスルホキシドに添加し次いで溶液を室温
で15分間攪拌する。1g（0.001739モル）のα−エルゴク
リプチンを添加後、混合物を室温で10分間攪拌し、200m
lの氷水に注ぎ、pH値をアンモニア水を添加して８〜９
に調節する。水溶液を、各々50mlジクロロメタンで３回
抽出し、一緒にした有機相を、各々10％の塩化ナトリウ
ム水溶液30mlで３回洗浄する。ジクロロメタン溶液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し次いで減圧下で10ml
まで蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン及び酢酸エ
チル1:1混合物10gで湿した水酸化アルミニウムカラムに
通す。最初の分画50ml容量（２−ブロモ−α−エルゴク
リプチンを含有）を蒸発乾固し、残留物を10mlのジクロ
ロメタンに溶解し、次いで30mlのジイソプロピルエーテ
ルを残留物に添加し、環境圧力のもとその半量まで濃縮
する。白色結晶性沈殿物を濾別し、洗浄し、乾燥して表
題化合物を収率1.06g（0.001617モル、93％）で得る。
m.p.:218℃、▲〔α〕20 D▼＝−195°（Ｃ＝１、ジクロ
ロメタン） 例31 ２−ブロモ−α−エルゴクロプチンメタンスルホネー
トの調製 30mlのメチルエチルケトンを、20mlのジクロロメタンに
溶解した1.06g（0.00167モル）の２−ブロモ−α−エル
ゴクリプチン塩基の溶液に添加する。メタンスルホン酸
（0.152g）の計算量（モル当量）を添加後、結晶性沈殿
物を分離し、これを5mlのメチルエチルケトンで洗浄
し、乾燥し表題メタンスルホネート塩を収率1.1g（0.00
1466モル、90.6％）で得る。m.p.:192〜196℃、 ▲〔α〕20 D▼＝＋95°（Ｃ＝１、ジクロロメタン−メ
タノール1:1） 例32 ２−ブロモ−α−エルゴクリプチンの調製 例30のプロセスに従い、1gのα−エルゴクリプチンホ
スフェートを、2.0mlのトリメチルブロモシランでブロ
ム化する。単離後、表題塩基を収率0.9g（0.001359モ
ル、91.5％）で得る。m.p.:218℃、▲〔α〕20 D▼＝−1
95°（Ｃ＝１、ジクロロメタン） 例33 ２−ブロモ−α−エルゴクリプチンの調製 9.1mlのトリメチルブロモシランを1000mlの無水ジメ
チルスルホキシドに添加し次いで溶液を室温で15分間攪
拌し、α−エルゴクリプチン及びエルゴシンの塩基混合
物10gを添加し、これは64.2％のα−エルゴクリプチン
塩基、28.46％のエルゴシン塩基、2.78％のα−エルゴ
クリプチニン塩基及び1.96％のエルゴシニン塩基を含有
する。20分間攪拌後、混合物を5lの氷水に注ぎ次いでpH
を、アンモニア水を添加して８〜９の値までアルカリ性
にする。混合物を各々500mlのジクロロメタンで３回抽
出し、有機相を一緒にし、各々10％の塩化ナトリウム溶
液200mlで３回洗浄する。ジクロロメタン相を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し次いで減圧下で蒸発させ
る。残留物をシリカゲルカラムにより、溶離剤として酢
酸エチルを用いて精製し表題化合物を収率6.3g（0.0096
7モル、87％）（出発塩基混合物に対しての計算）（m.
p.:218℃）並びに２−ブロモエルゴシン2.9g（0.0046モ
ル、89％）（m.p.:183〜185℃）を得る。
−エルゴクリプチンに対し計算された６当量）を、40ml
の無水ジメチルスルホキシドに添加し次いで溶液を室温
で15分間攪拌する。1g（0.001739モル）のα−エルゴク
リプチンを添加後、混合物を室温で10分間攪拌し、200m
lの氷水に注ぎ、pH値をアンモニア水を添加して８〜９
に調節する。水溶液を、各々50mlジクロロメタンで３回
抽出し、一緒にした有機相を、各々10％の塩化ナトリウ
ム水溶液30mlで３回洗浄する。ジクロロメタン溶液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し次いで減圧下で10ml
まで蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン及び酢酸エ
チル1:1混合物10gで湿した水酸化アルミニウムカラムに
通す。最初の分画50ml容量（２−ブロモ−α−エルゴク
リプチンを含有）を蒸発乾固し、残留物を10mlのジクロ
ロメタンに溶解し、次いで30mlのジイソプロピルエーテ
ルを残留物に添加し、環境圧力のもとその半量まで濃縮
する。白色結晶性沈殿物を濾別し、洗浄し、乾燥して表
題化合物を収率1.06g（0.001617モル、93％）で得る。
m.p.:218℃、▲〔α〕20 D▼＝−195°（Ｃ＝１、ジクロ
ロメタン） 例31 ２−ブロモ−α−エルゴクロプチンメタンスルホネー
トの調製 30mlのメチルエチルケトンを、20mlのジクロロメタンに
溶解した1.06g（0.00167モル）の２−ブロモ−α−エル
ゴクリプチン塩基の溶液に添加する。メタンスルホン酸
（0.152g）の計算量（モル当量）を添加後、結晶性沈殿
物を分離し、これを5mlのメチルエチルケトンで洗浄
し、乾燥し表題メタンスルホネート塩を収率1.1g（0.00
1466モル、90.6％）で得る。m.p.:192〜196℃、 ▲〔α〕20 D▼＝＋95°（Ｃ＝１、ジクロロメタン−メ
タノール1:1） 例32 ２−ブロモ−α−エルゴクリプチンの調製 例30のプロセスに従い、1gのα−エルゴクリプチンホ
スフェートを、2.0mlのトリメチルブロモシランでブロ
ム化する。単離後、表題塩基を収率0.9g（0.001359モ
ル、91.5％）で得る。m.p.:218℃、▲〔α〕20 D▼＝−1
95°（Ｃ＝１、ジクロロメタン） 例33 ２−ブロモ−α−エルゴクリプチンの調製 9.1mlのトリメチルブロモシランを1000mlの無水ジメ
チルスルホキシドに添加し次いで溶液を室温で15分間攪
拌し、α−エルゴクリプチン及びエルゴシンの塩基混合
物10gを添加し、これは64.2％のα−エルゴクリプチン
塩基、28.46％のエルゴシン塩基、2.78％のα−エルゴ
クリプチニン塩基及び1.96％のエルゴシニン塩基を含有
する。20分間攪拌後、混合物を5lの氷水に注ぎ次いでpH
を、アンモニア水を添加して８〜９の値までアルカリ性
にする。混合物を各々500mlのジクロロメタンで３回抽
出し、有機相を一緒にし、各々10％の塩化ナトリウム溶
液200mlで３回洗浄する。ジクロロメタン相を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し次いで減圧下で蒸発させ
る。残留物をシリカゲルカラムにより、溶離剤として酢
酸エチルを用いて精製し表題化合物を収率6.3g（0.0096
7モル、87％）（出発塩基混合物に対しての計算）（m.
p.:218℃）並びに２−ブロモエルゴシン2.9g（0.0046モ
ル、89％）（m.p.:183〜185℃）を得る。
例34 ２−ブロモ−α−エルゴクリプチンの調製 例33のプロセスに従い、α−エルゴクリプチンホスフ
ェート及びエルゴシンホスフェートの混合物10g（48.9
％のα−エルゴクリプチン塩基、1.9％のαエルゴクリ
プチニン塩基、28.2％のエルゴシン塩基及び1.3％のエ
ルゴシニン塩基を含有）を、20mlのトリメチルブロモシ
ランでブロム化し次いで表題化合物を4.7g（0.007243モ
ル、85％）の収率で単離する。m.p.:218℃、▲〔α〕20
D▼＝−195°（Ｃ＝１、ジクロロメタン） 例35 ２−ブロモ−α−エルゴクリプチンの調製 例30のプロセスに従い、1gのα−エルゴクリプチニン
塩基を、1.4mlのトリメチルブロモシランでブロム化す
る。表題化合物を、1.0g（0.00151モル、87％）の収率
で単離する。m.p.:173〜184℃、▲〔α〕20 D▼＝＋143
°（Ｃ＝１、クロロホルム） 例36 ２−ブロモ−α−エルゴクリプチニンノキサレートの
調製 4mlのエタノールに溶解したシュウ酸0.14g（1.01当
量）の溶液を、10mlのエタノールに溶解した1gの２−ブ
ロモ−α−エルゴクリプチニンの溶液に攪拌しながら添
加する。結晶性沈殿物を濾過し、洗浄し次いで乾燥し表
題オキサレートを収率0.9g（89％）で得る。m.p.:183〜
185℃、（Ｃ＝１、ピリジン） 例37 ２−ブロモエルゴシンの調製 例30のプロセスに従い、1gのエルゴシンを、1.4mlの
トリメチルブロモシランでブロム化する。表題化合物を
単離し収率1.1g（0.001716モル、94％）を得る。m.p.:1
83〜185℃、▲〔α〕20 D▼＝−91.6°（Ｃ＝１、メタノ
ール） 例38 ２−ブロモエルゴタミンの調製 例30のプロセスに従い、1gのエルゴタミンを、1.4ml
のトリメチルブロモシランでブロム化する。表題化合物
を単離し収率1.03g（0.001564モル、91％）を得る。m.
p.:195〜197℃、 ▲〔α〕20 D▼＝−163°（Ｃ＝１、クロロホルム） 例39 ２−ブロモエルゴクリスチンの調製 例30のプロセスに従い、1gのエルゴクリスチンを1.4m
lのトリメチルブロモシランでブロム化する。表題化合
物を単離し収率1.0g（0.00146モル、89％）を得る。▲
〔α〕20 D▼＝−189°（Ｃ＝１、クロロホルム） 例40 ２−ブロモエルゴコルニンの調製 例30のプロセスに従い、1gのエルゴコルニンを、1.4m
lのトリメチルブロモシランでブロム化する。表題化合
物を単離し収率1.0g（0.001548モル、87％）を得る。m.
p.:187〜193℃、 ▲〔α〕20 D▼＝−215°（Ｃ＝１、クロロホルム） 例41 ２−ブロモ−α−エルゴクリプチニンのエピメル化 9.0mlのアセトン及び1.0mlのメタノールに溶解した2g
の２−ブロモ−α−エルゴクリプチニンの溶液に、0.4m
lの氷酢酸及び0.2mlの濃燐酸を攪拌しながら室温で添加
する。55°で３時間攪拌し次いで室温で一夜放置した
後、結晶性沈殿を濾過し、各々10mlのアセトンで３回洗
浄し、次いで２−ブロモ−α−エルゴクリプチンホスフ
ェートで乾燥し収率1.94g（0.00258モル、74％）を得
る。m.p.:191〜194℃ ２−ブロモ−α−エルゴクリプチンホスフェートの第
二回の生成物（第二回目の発生物）の単離を次の如く行
う： 母液及びアセトン洗液を一緒に次いで減圧下で蒸発さ
せる。残留物を５％の酒石酸溶液15mlに溶解し、0.5gの
活性炭で澄明化し、濾別し次いで木炭を５％の酒石酸溶
液で各々4mlで二回洗浄する。濾液のpHを、アンモニア
水により８〜９の値に調節し、沈殿した塩基を濾別し、
10mlの水で各々３回洗浄し次いで乾燥する。例41に記載
した如くエピメル化を行い、２−ブロモ−α−エルゴク
リプチンホスフェート0.3g（0.0004モル、11.5％）を得
る。
ェート及びエルゴシンホスフェートの混合物10g（48.9
％のα−エルゴクリプチン塩基、1.9％のαエルゴクリ
プチニン塩基、28.2％のエルゴシン塩基及び1.3％のエ
ルゴシニン塩基を含有）を、20mlのトリメチルブロモシ
ランでブロム化し次いで表題化合物を4.7g（0.007243モ
ル、85％）の収率で単離する。m.p.:218℃、▲〔α〕20
D▼＝−195°（Ｃ＝１、ジクロロメタン） 例35 ２−ブロモ−α−エルゴクリプチンの調製 例30のプロセスに従い、1gのα−エルゴクリプチニン
塩基を、1.4mlのトリメチルブロモシランでブロム化す
る。表題化合物を、1.0g（0.00151モル、87％）の収率
で単離する。m.p.:173〜184℃、▲〔α〕20 D▼＝＋143
°（Ｃ＝１、クロロホルム） 例36 ２−ブロモ−α−エルゴクリプチニンノキサレートの
調製 4mlのエタノールに溶解したシュウ酸0.14g（1.01当
量）の溶液を、10mlのエタノールに溶解した1gの２−ブ
ロモ−α−エルゴクリプチニンの溶液に攪拌しながら添
加する。結晶性沈殿物を濾過し、洗浄し次いで乾燥し表
題オキサレートを収率0.9g（89％）で得る。m.p.:183〜
185℃、（Ｃ＝１、ピリジン） 例37 ２−ブロモエルゴシンの調製 例30のプロセスに従い、1gのエルゴシンを、1.4mlの
トリメチルブロモシランでブロム化する。表題化合物を
単離し収率1.1g（0.001716モル、94％）を得る。m.p.:1
83〜185℃、▲〔α〕20 D▼＝−91.6°（Ｃ＝１、メタノ
ール） 例38 ２−ブロモエルゴタミンの調製 例30のプロセスに従い、1gのエルゴタミンを、1.4ml
のトリメチルブロモシランでブロム化する。表題化合物
を単離し収率1.03g（0.001564モル、91％）を得る。m.
p.:195〜197℃、 ▲〔α〕20 D▼＝−163°（Ｃ＝１、クロロホルム） 例39 ２−ブロモエルゴクリスチンの調製 例30のプロセスに従い、1gのエルゴクリスチンを1.4m
lのトリメチルブロモシランでブロム化する。表題化合
物を単離し収率1.0g（0.00146モル、89％）を得る。▲
〔α〕20 D▼＝−189°（Ｃ＝１、クロロホルム） 例40 ２−ブロモエルゴコルニンの調製 例30のプロセスに従い、1gのエルゴコルニンを、1.4m
lのトリメチルブロモシランでブロム化する。表題化合
物を単離し収率1.0g（0.001548モル、87％）を得る。m.
p.:187〜193℃、 ▲〔α〕20 D▼＝−215°（Ｃ＝１、クロロホルム） 例41 ２−ブロモ−α−エルゴクリプチニンのエピメル化 9.0mlのアセトン及び1.0mlのメタノールに溶解した2g
の２−ブロモ−α−エルゴクリプチニンの溶液に、0.4m
lの氷酢酸及び0.2mlの濃燐酸を攪拌しながら室温で添加
する。55°で３時間攪拌し次いで室温で一夜放置した
後、結晶性沈殿を濾過し、各々10mlのアセトンで３回洗
浄し、次いで２−ブロモ−α−エルゴクリプチンホスフ
ェートで乾燥し収率1.94g（0.00258モル、74％）を得
る。m.p.:191〜194℃ ２−ブロモ−α−エルゴクリプチンホスフェートの第
二回の生成物（第二回目の発生物）の単離を次の如く行
う： 母液及びアセトン洗液を一緒に次いで減圧下で蒸発さ
せる。残留物を５％の酒石酸溶液15mlに溶解し、0.5gの
活性炭で澄明化し、濾別し次いで木炭を５％の酒石酸溶
液で各々4mlで二回洗浄する。濾液のpHを、アンモニア
水により８〜９の値に調節し、沈殿した塩基を濾別し、
10mlの水で各々３回洗浄し次いで乾燥する。例41に記載
した如くエピメル化を行い、２−ブロモ−α−エルゴク
リプチンホスフェート0.3g（0.0004モル、11.5％）を得
る。
例42 ２−ブロモ−ジグリドロエルゴタミンの調製 例30のプロセスに従い、1gのジヒドロエルゴタミン塩基
を、トリメチルブロモシランと反応させる。得られた生
成物をアセトンから再結晶し表題化合物を収率0.95g
（0.00143モル、83.6％）で得る。m.p.:189〜199℃
を、トリメチルブロモシランと反応させる。得られた生
成物をアセトンから再結晶し表題化合物を収率0.95g
（0.00143モル、83.6％）で得る。m.p.:189〜199℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベーラ ステフコー ハンガリー国，1117 ブダペスト，オルラ イ ウッツァ ２／ベー (72)発明者 エリク ボグスチュ ハンガリー国，1121 ブダペスト，リデー ルツ ウッツァ 40−42 (72)発明者 アンナ カッサイ ハンガリー国，1188 ブダペスト，バゴメ ール ウッツァ 21／ア (72)発明者 フェレンツ トリスチュラー ハンガリー国，1171 ブダペスト，ウーッ トオェロオェー ウッツァ 16 (72)発明者 ガーボル セペシィ ハンガリー国，1103 ブダペスト，グトル ウッツァ 15 (72)発明者 マーリア ガズダグ ハンガリー国，1103 ブダペスト，ゲルゲ リ ウッツァ 116
Claims (3)
- 【請求項１】式I: ｛式中、Ｘは臭素を表わし； R1は水素を表わし； R2はR3と共に追加の化学結合を形成し； R4は水素を表わし； そして R5は−CO−NH−（ａ）基 （式中、Ｒ′はイソプロピル基であり、そして Ｒ″はイソブチル基である）である｝ で表わされる２−ブロモ−α−エルゴクリプチン並びに
それらの酸付加塩の製造方法であって、 式II: （式中、R1，R2，R3およびR4は先に定義した意味であ
る：但し、R5は−CH2X基とは異なる） で表わされる化合物、又はその酸付加塩、又は式IIの数
種の化合物を含有するエルゴットアルカロイド塩基の粗
製混合物又はこの混合物の塩を、ジメチルスルホキシ
ド、トリアルキルブロモシラン、又はトリアリールブロ
モシランおよび所望により臭化水素から成る系を室温で
用いてハロゲン化し、更に所望により、得られた式Ｉの
２−ハロエルゴリン誘導体を公知の方法で、好ましくは
クロマトグラフィー法を用いて分離し、次いで所望によ
りそれらをそれらの酸付加塩に変換することを含んでな
る、前記方法。 - 【請求項２】トリアルキルブロモシラン化合物として、
トリメチルブロモシランを用いることを含んでなる、特
許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】トリアリールブロモシラン化合物として、
トリフェニルブロモシランを用いることを含んでなる、
特許請求の範囲第１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU862690A HU196394B (en) | 1986-06-27 | 1986-06-27 | Process for preparing 2-halogenated ergoline derivatives |
| HU2251-2690/86 | 1986-06-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6314783A JPS6314783A (ja) | 1988-01-21 |
| JPH085879B2 true JPH085879B2 (ja) | 1996-01-24 |
Family
ID=10960659
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62157949A Expired - Lifetime JPH085879B2 (ja) | 1986-06-27 | 1987-06-26 | ２−ハロゲン化エルゴリン誘導体の製法 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4816587A (ja) |
| EP (1) | EP0251732B1 (ja) |
| JP (1) | JPH085879B2 (ja) |
| AR (1) | AR243194A1 (ja) |
| AT (1) | ATE88705T1 (ja) |
| AU (1) | AU597673B2 (ja) |
| BG (1) | BG48811A3 (ja) |
| CA (1) | CA1301163C (ja) |
| CS (1) | CS264295B2 (ja) |
| DD (1) | DD264430A5 (ja) |
| DE (1) | DE3785613T2 (ja) |
| DK (1) | DK328687A (ja) |
| ES (1) | ES2054672T3 (ja) |
| FI (1) | FI89048C (ja) |
| HU (1) | HU196394B (ja) |
| PL (1) | PL151562B1 (ja) |
| SU (1) | SU1528320A3 (ja) |
| UA (1) | UA5571A1 (ja) |
| YU (1) | YU46557B (ja) |
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| DE69419721T2 (de) * | 1993-01-12 | 2000-04-27 | Biogen, Inc. | Rekombinante anti-vla4 antikörpermoleküle |
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| US20030157642A1 (en) * | 1997-07-15 | 2003-08-21 | Caldwell Robert M. | Increasing production of proteins in gram-positive microorganisms |
| US6521421B1 (en) * | 1997-07-16 | 2003-02-18 | Genencor International, Inc. | Expression vectors encoding Bacillus subtilis disulfide bond isomerase and methods of secreting proteins in gram-positive microorganisms using the same |
| US6521440B1 (en) | 1997-09-15 | 2003-02-18 | Genencor International, Inc. | Proteases from gram-positive organisms |
| US6316241B1 (en) * | 1997-11-20 | 2001-11-13 | Genencor International, Inc. | Alpha/beta hydrolase-fold enzymes |
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| US8889768B2 (en) | 2010-06-11 | 2014-11-18 | Basf Se | Laser-transparent PBT with organic additives |
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| CN107428820B (zh) | 2014-11-19 | 2022-03-22 | 阿克松神经系统科学公司 | 在阿尔茨海默氏病中的人源化tau抗体 |
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Family Cites Families (10)
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