JPS6411636B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なカンプトテシン誘導体に関する
ものである。更に詳細に説明すると、本発明は、
一般式 〔式中、Ｘはニトロ基、アミノ基、アルキルアミ
ノ基又はアシルアミノ基であり、Ｒは水素原子又
はアシル基である〕で表わされる新規なカンプト
テシン誘導体に関するものである。

カンプトテシンは落葉喬木喜樹
（Camptotheca acuminata Nyssaceae）等から
抽出・単離される。アルカロイドで、強力な核酸
合成阻害作用を有し、その作用は迅速かつ可逆性
を示すことが特徴で、既存の制癌剤と交叉耐性を
示さないという独特な作用機作をもつ抗腫瘍性物
質であり、マウス白血病L1210、ラツトウオーカ
ー256肉種など実験移植癌に対して、強力な制ガ
ン効果を示すことが認められているが、毒性作用
を有するために、医薬品としての有用性がおのず
から、制限されている現状にある。

そこで、このカンプトテシンを化学的に他の物
質を変換することすなわち、カンプトテシン誘導
体に変えることにより、制ガン活性を保持しなが
ら、毒性の低下を図るという試みが従来なされて
来た。

しかしながら、カンプトテシンそれ自体が各種
有機溶剤に難溶であることや、カンプトテシンが
その化学構造中に有するヘテロ環に由来して親電
子置換反応に対する抵抗性を有することなどの理
由で、誘導体に変換するのにも、種々の障害があ
り、机上で企画するほどに新規な誘導体を得るこ
とは容易ではないのが実情である。

本発明者らは先にカンプトテシンの10−位の修
飾について種々検討し、選択的に10−位に対し、
酸素原子、イオウ原子に係る官能基を導入するこ
とに成功したが、この方法では、窒素原子及びハ
ロゲン原子の導入は困難であり、また生成物の分
離、精製等においても、解決さるべき問題が存在
するため、さらに窒素原子、ハロゲン原子導入の
ための方法につき研究を行つたところ、驚くべき
ことにはカンプトテシンを酢酸中で、またはジオ
キサン−酢酸などの溶媒中で白金触媒により接触
還元し、得られる１，２，６，７−テトラヒドロ
カンプトテシンの１−位をアシル化し、次いで硫
硝酸により処理すると10位がニトロ化し得ること
そして、得られた１−アシル−10−ニトロ−１，
２，６，７−テトラヒドロカプトテシンの出発原
料にした、前記の一般式で表わされる種々の新規
な10−置換カンプトテシン誘導体が得られること
を見出した。

本発明は、かかる知見に基いてなされたもので
ある。

以下に、本発明を詳細に説明する。まず、本発
明に係る１−アシル−10−ニトロ−１，２，６，
７−テトラヒドロカンプトテシンは以下の方法に
よつて製造することができる。

第一に行われるカンプトテシンのＢ環の還元
は、カンプトテシンを酢酸中で又はジオキサン−
塩酸中において、白金触媒の存在下に、常圧、常
温で水素添加することにより効率よく行うことが
できる。次に得られた１，２，６，７−テトラヒ
ドロカンプトテシンは、通常のアシル化剤で処理
すると、それと１−アシル化誘導体へ定量的に導
くことができ、得られた１−アシル−１，２，
６，７−テトラヒドロカンプトテシンを、濃硫酸
中硝酸を用いて処理しニトロ化すると、１−アシ
ル−10−ニトロ−１，２，６，７−テトラヒドロ
カンプトテシンが高収率で得られる。

この１−アシル−10−ニトロ−１，２，６，７
−テトラヒドロカンプトテシンを出発原料に、以
下の方法により種々の新規な10−置換カンプトテ
シン又は10−置換テトラヒドロカンプトテシン誘
導体を製造することができる。

１−アシル−10−ニトロ−１，２，６，７−テ
トラヒドロカンプトテシンを酸又は塩基の存在下
に加水分解処理し、その加水分解生成物を酸化
（芳香核生成）することにより10−ニトロカンプ
トテシンが得られる。この酸化（芳香核生成）
は、通常の酸化法例えば、DDQ酸化、空気酸化
又は硝酸酸化等の方法により効率よく達成するこ
とができる。このような方法によりカンプトテシ
ンそのものの硫・硝酸によるニトロ化では得るこ
とのできない10−ニトロカンプトテシンを、カン
プトテシンから算出して、約50％の収率で得るこ
とができる。次に、10−ニトロ−１，２，６，７
−テトラヒドロカンプトテシン又はその１−アシ
ル体及び10−ニトロカンプトテシンを塩酸中で
鉄、又は錫等金属を用いて還元又は接触還元の操
作を行うことにより定量的にそのニトロ基を対応
するアミノ基に変換することができる。得られた
10−アミノ体はそのアミノ基をアシル化及びアル
キル化することにより10−アシルアミノ体又はア
ルキルアミノ体へ導くことができる。こうして得
られた10−アミノ体はまたそのアミノ基をジアゾ
ニウム化してジアゾニウム塩へ導き、そのジアゾ
ニウム基をさらに種々の官能基に変換することが
できる。例えば、硫酸水溶液中で10−アミノ体を
ジアゾ化し、次いで加温することにより10−ヒド
ロキシ置換体を得ることができ、また、ジアゾニ
ウム塩をメタノールで処理することにより10−メ
トキシ置換体を得ることができる。10−ニトロカ
ンプトテシンより得た10−ヒドロキシカンプトテ
シン及び10−メトキシカンプトテシンは、喜樹よ
り単離した標品とその各種スペクトルを比較する
ことにより同定される。前記の10−アミノ体を、
塩酸又は臭化水素酸を用いてジアゾ化し、塩化第
一銅又は臭化第一銅で処理することにより、10−
クロロカンプトテシン又は10−ブロモカンプトテ
シンを得ることができる。

本発明方法によれば、喜樹等の植物から比較的
豊富に得ることのできるカンプトテシンを出発物
質として、元来微量成分であるところの10−ヒド
ロキシカンプトテシン等の薬理学的に興味深い各
種の10−位置換体を、カンプトテシンのＢ環の還
元体を経由して効率よく得ることができる。以下
に実施例を掲げ、本発明を更に具体的に説明する
が、本発明はかかる実施例に限定されるものでは
ない。

実施例 １ 10−ニトロ−１，２，６，７−テトラヒドロカ
ンプトテシン １−アセチル−10−ニトロ−１，２，６，７−
テトラヒドロカンプトテシン（500mg、114ｍ
mol）を20％硫酸水溶液（30ml）に溶解し、２時
間煮沸還流する。反応混合物を氷水（200ml）に
希釈し、クロロホルム（200ml×３）で抽出する。
クロロホルム層は硫酸マグネシウムで乾燥し、
過し、減圧で乾固すると、標記の化合物が黄色の
結晶として、373mg（82.3％収率）が得られる。
m.p.（分解）274〜275℃〔CHCl₃から〕 IR^KBr _naxνcm^-1：3480、1785、1655、1610、1585、
1510、1315、1290、1260。

MSm／e397〔M⁺〕C₂₀H₁₉N₃O₆＝397として。

実施例 ２ １−アセチル−１，２，６，７−テトラヒドロ
−10−ニトロカンプトテシン カンプトテシン（以下CPTと略）（500mg、1.44
ｍmol）を氷酢酸・ジオキサン混合溶媒（氷酢酸
50ml＋ジオキサン50ml）に懸濁し、酸化白金
（100mg）を加え、室温下、１時間常圧接触還元す
る。触媒を去し、溶媒を減圧留去する。残留物
をクロロホルム（200ml）に溶解し、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液（50ml）で洗い、クロロホル
ム層を分取しMgSO₄で乾燥後減圧で溶媒を留去
する。以上の操作を６回操り返し、得られた６回
分の生成物をセライトにまぶし、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付すると（溶出液：酢酸
エチルエステル）１，２，６，７−テトラヒドロ
カンプトテシンが得られる。これにピリジン５ml
および無水酢酸５mlを加え、60℃で１時間加温
し、ピリジン、無水酢酸を減圧で留去し、残留物
をクロロホルム（300ml）に溶かし、５％塩酸水
溶液つづいて５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
い、クロロホルム層をMgSO₄で乾燥し、減圧留
去すると、１−アセチル−20−Ｏ−アセチル−
１，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシンが
得られる。これを濃硫酸50mlに溶かし、その溶液
に氷冷下に発煙硝酸（0.9ml）を加え、30分間撹
拌した後、これを氷水（約300ml）に注ぎ、クロ
ロホルム抽出（200ml×３回）する。そのクロロ
ホルム抽出液をMgSO₄で乾燥した後、減圧で留
去し、セライトにまぶし、シリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付すると（溶出液：１％
MeOH−CHCl₃）、１−アセチル−１，２，６，
７−テトラヒドロ−10−ニトロカンプトテシン
（1.75ｇ、収率（カンプトテシンより）46.2％）
が得られる。

淡黄白色針晶 m.p.（分解）271〜273℃〔AcOEtより〕 NMR（DMSO−d₆中）δ：0.63（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、−CH₂CＨ ₃）、1.63（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、−
ＣＨ ₂CH₃）、2.23（3H、ｓ、Ｎ−１−COCＨ ₃）、
2.8〜3.0（2H、br、ｍ）、3.4〜3.8（3H、br、
ｍ）、4.0〜4.2（1H、br、ｍ）、5.10（2H、ｓ、
Ｃ−17−Ｈ）、6.26（1H、ｓ、Ｃ−20−OH）、
6.43（1H、ｓ、Ｃ−14−Ｈ）、7.53（1H、ｄ、Ｊ
＝９Hz、Ｃ−12−Ｈ）、8.03（1H、d.d、Ｊ＝９
Hz、２Hz、Ｃ−11−Ｈ）、8.22（1H、ｄ、Ｊ＝
２Hz、Ｃ−９−Ｈ） IR^KBr _naxcm^-1：3450、1755、1660、1585、1525、
1375、1345、1300、1155 MSm／e439〔M⁺〕C₂₂H₂₁N₃O₇＝439として。

実施例 ３ アセチル−10−アミノ−１，２，６，７−テト
ラヒドロカンプトテシン １−アセチル−10−ニトロ−１，２，６，７−
テトラヒドロカンプトテシン（500mg、1.14ｍ
mol）を、エタノール−ジオキサン（50ml−50
ml）に溶解し、酸化白金（250mg）を触媒にして
接触還元する。触媒を去し、溶媒を減圧下乾固
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーで精製することにより表記化合物（450mg、
96.7％）を得た。

m.p.145〜148℃ MSm／ｚ：409〔M⁺〕 1H−NMR（DMSO−d₆中）δppm：0.70（3H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.68（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、
2.06（3H、ｓ）、2.55〜2.7（2H、ｍ）、3.55〜
3.75（2H、ｍ）、4.1〜4.4（3H、ｍ）、5.13（2H、
ｓ）、6.24（1H、ｓ）、6.35〜6.65（4H、ｍ）。

IR^KBr _naxνcm^-1：3800、2930、1740、1645、1565、
1500、1386、1322、1240、1117。

実施例 ４ １−アセチル−10−アセチルアミノ−１，２，
６，７−テトラヒドロカンプトテシン １−アセチル−10−アミノ−１，２，６，７−
テトラヒドロカンプトテシン（160mg、0.39ｍ
mol）を、クロロホルム（10ml）に溶解し、ピリ
ジン（１ml）と無水酢酸（0.1ml、0.98ｍmol）を
加え、室温で撹拌（8h）する。溶媒を減圧下乾
固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーで精製することにより表記化合物（155mg、
88.1％）を得た。

m.p.178〜180℃ MSm／ｚ：451〔M⁺〕 1H−NHR（DMSO−d₆中）δppm：（3H、ｔ、Ｊ
＝７Hz）、1.98（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、2.08（3H、
ｓ）、2.14（3H、ｓ）、2.65〜2.8（2H、ｍ）、3.35
〜3.60（2H、ｍ）、4.1〜4.2（1H、ｍ）、5.16
（2H、ｓ）、6.08（1H、ｓ）、6.48（1H、ｄ、Ｊ
＝９Hz）、7.12〜7.52（3H、ｍ）。

IR^KBr _naxνcm^-1：3300、2980、1743、1657、1598、
1497、1370、1319、1236、1035。

実施例 ５ １−アセチル−10−ジメチルアミノ−１，２，
６，７−テトラヒドロカンプトテシン １−アセチル−10−アミノ−１，２，６，７−
テトラヒドロカンプトテシン（160mg、0.39ｍ
mol）を、クロロホルム（10ml）に溶解し、ヨウ
化メチル（0.1ml、1.62ｍmol）を加え、煮沸還流
（2h）する。クロロホルム層を0.1N水酸化ナトリ
ウムで洗浄した後、減圧下乾固し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーで精製すること
により、表記化合物（130mg、76.0％）を得た。

m.p.191〜194℃ Msm／ｚ：437〔M⁺〕 1H−NMR（DMSO−d₆中）δppm：0.68（3H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.64（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、
2.06（3H、ｓ）、2.50（6H、ｓ）、2.60〜2.7（2H、
ｍ）、3.42〜3.73（2H、ｍ）、4.1〜4.2（1H、ｍ）、
5.15（2H、ｓ）、6.28（1H、ｓ）、6.40〜6.85
（4H、ｍ）。

IR^KBr _naxνcm^-1：3370、2960、1742、1651、1581、
1500、1382、1240、1116。

参考例 １ １，２，６，７−テトラヒドロカンプトテシン カンプトテシン（500mg、1.43ｍmol）を酢酸
（100ml）に懸濁し、酸化白金（100mg）を加え、
室温で常圧接触還元する（1.5時間、約140mlの水
素を吸収する）。触媒を去した後、反応混合物
を減圧で乾固し、残留物をクロロホルム（200ml）
に溶解し、５％−炭酸水素ナトリウム水溶液
（100ml）、次いで飽和食塩水（100ml）で洗い、ク
ロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、過
し、減圧で乾固し、シリカゲル（20ｇ）カラムク
ロマトグラフイ（クロロホルム）で精製すると標
記の化合物が黄白色の結晶として285mg（変換率
56.3％、収率76.7％）得られる。未反応の出発物
質113mg（粗）が回収された。

m.p.（分解）240〜242℃〔MeOHより〕 IR^KBr _naxνcm^-1：3470、1745、1645、1565、1495、
1165、1030。

参考例 ２ １，20−Ｏ−ジアセチル−１，２，６，７−テ
トラヒドロカンプトテシン カンプトテシン（500mg、1.43ｍmol）を酢酸
（100ml）に懸濁し、酸化白金（100mg）を加え、
常圧接触還元する（室温で1.5時間、約140mlの水
素を吸収する）。触媒を去した後、反応混合物
を減圧で乾固し、ピリジン（５ml）に溶解し、無
水酢酸（１ml）を加え、60〜65℃で1.5時間加温
する。反応混合物を減圧で乾固し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイ（２％アセトン−クロロホ
ルム）により精製すると標記の化合物349mg
（76.7％収率）が得られ、20−Ｏ−アセチルカン
プトテシン149mg（粗）が回収された。

無色針状晶 m.p.＞280℃〔C₆H₆から〕 NMR（CDCl₃中）δ：0.78（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、
−CH₂ CH ₃）、2.18（2H、ｍ、−CH ₂CH₃）、2.20
（6H、ｓ、20−Ｏ−COCH ₃＋Ｎ−１−COCH
_３）、2.80（2H、br、ｍ、Ｃ−７−Ｈ ₂）、3.50
（2H、br、ｍ、Ｃ−５−Ｈ ₂）、4.10（1H、ｍ、
Ｃ−６−Ｈ）、5.02、5.38（1H、1H、ｄ×ｄ、
Ｊ＝17Hz、Ｃ−17−Ｈ ₂）、7.20（1H、ｓ、Ｃ−
14−Ｈ）、7.24（1H、ｍ、Ｃ−２−Ｈ）、7.69
（1H、ｍ）、8.10（3H、ｍ）。

MSm／e432〔M⁺〕C₂₄H₂₄N₂O₆＝432として。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｘはニトロ基、アミノ基、アルキルアミ
   ノ基又はアシルアミノ基であり、Ｒは水素原子又
   はアシル基である〕で表わされる新規なカンプト
   テシン誘導体。