JPH085883B2

JPH085883B2 - ５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ａ〕キノリジン−５−オン誘導体

Info

Publication number: JPH085883B2
Application number: JP12029888A
Authority: JP
Inventors: 喜一倉科; 廣志宮田; 傳一百瀬
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-05-17
Filing date: 1988-05-17
Publication date: 1996-01-24
Anticipated expiration: 2011-01-24
Also published as: JPH01290677A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は抗アレルギー作用を有し、アレルギー性疾
患、例えば気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症等の治療
剤として有用な5H−ピラゾロ〔4,3−ａ〕キノリジン−
５−オン誘導体に関するものである。

従来の技術アレルギーに起因する疾患の治療剤として種々の化合
物が用いられているが、それらの中で原因療法的な薬物
としてケミカルメディエーター遊離抑制剤が従来知られ
ている。

近年、生体の免疫反応を司るたん白として知られてい
る免疫グロブリン（以下Igという）の一つである免疫グ
ロブリンＥ（以下IgEという）がアレルギー性疾患の起
因物質として作用することが明らかになって以来、IgE
の産生を抑制する薬物はこれらのアレルギー性疾患の原
因療法的な薬物として注目されるようになり、これまで
いくつかの化合物が見出されている〔日本特許公開公報
昭54-130516号、同62-76号等〕。

しかしながら、これらの化合物はいまだ実用に供され
るには至っていない。

発明が解決しようとする問題点 Igは生体の免疫反応を司るたん白であり、その中でも
免疫グロブリンＧ（以下IgGという）は特に感染防禦等
において重要な働きをする。

従って、アレルギー性疾患治療剤として用いられるIg
E産生抑制剤はIgE以外のIgの産生に対してはあまり影響
を与えないことが重要である。

本発明の目的はこのような選択的なIgE産生抑制作用
を有し、アレルギー性疾患治療剤として有用な5H−ピラ
ゾロ〔4,3−ａ〕キノリジン−５−オン誘導体を提供す
ることである。

問題点を解決するための手段本発明者らは選択的IgE産生抑制作用を有し、アレル
ギー性疾患治療剤として有用な化合物を見出すべく鋭意
研究を重ねた結果、ある種の5H−ピラゾロ〔4,3−ａ〕
キノリジン−５−オン誘導体において良好な結果が得ら
れ、その目的を達成できることを見出し、本発明を成す
に至った。

すなわち、本発明は、一般式（式中のR¹は低級アルキル基、アリール基またはアラル
キル基であり、R²は低級アルキル基またはアリール基で
ある）で表される5H−ピラゾロ〔4,3−ａ〕キノリジン
−５−オン誘導体を提供するものである。

本発明において低級アルキル基とは炭素数１〜10の直
鎖状または枝別れ状のアルキル基を意味する。

アリール基とは環上に適当な置換基を有することもあ
る芳香族炭素水素基、例えばフェニル基、ナフチル基を
意味し、アラルキル基とは前記したようなアリール基を
置換基として有する低級アルキル基を意味する。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は新規化
合物であり、以下のような方法により製造することがで
きる。

すなわち、一般式（式中のR¹は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物
と、一般式 (R²CO)₂O （III）（式中のR²は前記と同じ意味をもつ）で表されるカルボ
ン酸無水物とを反応させることにより製造することがで
きる。

本製造方法において出発原料として用いられる前記一
般式（II）の化合物は、以下のような方法により製造す
ることができる。

すなわち、一般式（式中のR¹は前記と同じ意味をもつ）で表される4H−キ
ノリジン−４−オン誘導体とヒドラジンとを反応させる
ことにより製造することができる。

本製造方法において出発原料として用いられる前記一
般式（IV）の化合物は、薬学雑誌、89巻、２号、203〜2
08ページ、1969年に記載されている方法と同様な反応に
より製造することができる。

すなわち、一般式（式中のR¹は前記と同じ意味をもつ）で表される２−ピ
リジルメチルケトン誘導体と、式で表されるメチル２−シアノ−3,3−ジメチルチオア
クリラートとを反応させることにより製造することがで
きる。

前記一般式（IV）の化合物の製造において出発原料と
して用いられる前記一般式（Ｖ）で表される化合物は、
ヘルベティカヒミカアクタ（Helv.Chim.Acta）、45
巻、729〜737ページ、1962年に記載の方法と同様な反応
に従って製造することができる。

また、前記式（VI）の化合物はヘミッシュベリヒテ
（Chem.Ber.）、95巻、2861〜2870ページ、1962年に記
載の方法により製造することができる。

本発明の製造方法を好適に実施するには、一般式（I
I）の化合物と一般式（III）の化合物を２〜20時間加熱
還流したのち過剰の酸無水物を減圧下に留去し、残留結
晶を水および適当な有機溶媒で洗浄し、乾燥することに
より目的物を得る。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物のIgE産
生抑制作用は、セルラーイムノロジー（Cellular Imm
unology）、58巻、188〜201ページ、1981年に記載され
た方法、すなわちジニトロフェニル化したアスカリスた
ん白（以下DNP-Asという）に対してアドプティブセカ
ンダリーイミューンレスポンス（adoptive seconda
ry immune response）を示しているBALB/c系マウス脾細
胞を用いたIg産生量測定試験によって確認することがで
きる。

また、本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物の抗アレル
ギー作用はラットを用いた同種受身アナフィラキシー
（Rat Homologous Passive Cutaneous Anaphylaxis、以
下PCAという）反応においても確認することができる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物において好ましい化合
物はR²がメチル基、R¹が低級アルキル基、特に炭素数１
〜４の直鎖または枝分かれ状の低級アルキル基の化合物
群である。好ましいR¹としてはエチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、二級ブチル基、三
級ブチル基、イソブチル基などの基をあげることができ
る。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物を実際の治療に用いる
場合、適当な医薬品添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、
滑沢剤、崩壊剤、溶解補助剤、安定化剤等を加えて常法
に従い種々の剤型、例えば散剤、錠剤、カプセル剤、シ
ロップ剤、注射剤などを調整し、経口的あるいは非経口
的に投与する。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物の投与量または治療有
効量は対象となる患者の年齢、性別、疾患の度合および
治療条件などによって変化するが、人または動物の治療
に用いる場合の１日投与量は、経口投与の場合、概ね0.
1〜10mg/kg、非経口投与の場合、概ね0.02〜5mg/kgであ
る。

発明の効果本発明の一般式（Ｉ）で表される5H−ピラゾロ〔4,3
−ａ〕キノリジン−５−オン誘導体はDNP-Asに対してad
optive secondary immune responseを示しているBALB/c
系マウスの脾細胞を用いたIg産生量測定試験で、10^-8〜
10^-5g/mlの濃度で約40〜80％程度のIgE産生抑制作用を
示す。

また、ウィスター（Wister）系ラットを用いたPCA反
応において、１〜50mg/kgの経口投与で約30〜100％程度
の抑制活性を示す。

実施例本発明の内容を以下の参考例および実施例を用いてさ
らに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中の
化合物の融点はすべて未補正である。

参考例１１−ブチリル−３−シアノ−２−メチルチオ−4H−キ
ノリジン−４−オンプロピル２−ピリジルメチルケトン（56.1g）、
メチル２−シアノ −3,3−ジメチルチオアクリラー
ト（70.0g）の混合物を120℃、16時間加熱攪拌する。反
応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン−ジエチルエーテル（5:1,v/v）で溶
出することにより、１−ブチリル−３−シアノ−２−メ
チルチオ−4H−キノリジン−４−オン（50.3g）を淡黄
色結晶として得る。¹ H NMR（CDCl₃） δ:1.04（t,3H）,1.80（m,2H）,2.73（s,3H）,2.91（t,
2H）,7.33（dt,1H）,7.53（d,1H）,7.76（dt,1H）,9.30
（d,1H）参考例２〜17 参考例１と同様の方法により下記の化合物を得た。

参考例 18 ４−シアノ−１−プロピル−5H−ピラゾロ〔4,3−
ａ〕キノリジン−５−オン１−ブチリル−３−シアノ−２−メチルチオ−4H−キ
ノリジン−４−オン（212g、参考例１）のジメチルスル
ホキシド（DMSO、1.5l）溶液にヒドラジン・１水和物
（74ml）を加え、室温で１時間攪拌する。反応液に冷水
2lを加え析出結晶をろ取後、結晶を水（1.0l）、エチル
アルコール（0.5l）、ジエチルエーテル（0.5l）で順次
洗浄し、４−シアノ−１−プロピル−5H−ピラゾロ〔4,
3−ａ〕キノリジン−５−オン（144g）を淡黄色結晶と
して得る。

融点: 298〜300℃ IR（KBr）:2205,1670,1625,1605cm^-1 ¹ H NMR（DMSO-d₆） δ:1.12（t,3H）,1.89（m,2H）,3.17（t,2H）,7.78（t,
1H）,8.38（m,2H）,9.50（d,1H）,13.46（br,1H）参考例 19〜34 参考例18と同様の方法により下記の化合物を得た。

実施例１３−アセチル−４−シアノ−１−プロピル−5H−ピラ
ゾロ〔4,3−ａ〕キノリジン−５−オン４−シアノ−１−プロピル−5H−ピラゾロ〔4,3−
ａ〕キノリジン−５−オン（80g、参考例18）に無水酢
酸2.0lを加え、18時間加熱還流する。溶媒を減圧下に留
去し析出結晶を水（0.5l）、メチルアルコール（0.5
l）、クロロホルム（0.5l）で順次洗浄し、３−アセチ
ル−４−シアノ−１−プロピル−5H−ピラゾロ〔4,3−
ａ〕キノリジン−５−オン（84g）を淡黄色結晶として
得る。

融点: 269〜270.5℃ IR（KBr）:2210,1735,1670,1625cm^-1 ¹ H NMR（DMSO-d₆） δ:1.20（t,3H）,1.97（m,2H）,2.84（s,3H）,3.22（t,
2H）,7.89（dt,1H）,8.47（dt,1H）,8.50（d,1H）,9.55
（d,1H）元素分析値：（C₁₆H₁₄N₄O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 65.30 4.79 19.04 測定値 65.53 4.73 18.88 実施例２〜36 実施例１と同様の方法により下記の化合物を得た。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＡ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中のR¹は低級アルキル基、アリール基またはアラル
キル基であり、R²は低級アルキル基またはアリール基で
ある）で表される5H−ピラゾロ〔4,3−ａ〕キノリジン
−５−オン誘導体。
【請求項２】一般式（式中のR³は炭素数１〜４の直鎖状または枝分かれ状の
アルキル基である）で表される5H−ピラゾロ〔4,3−
ａ〕キノリジン−５−オン誘導体。
【請求項３】式で表される5H−ピラゾロ〔4,3−ａ〕キノリジン−５−
オン誘導体。