JPH0859505A - 抗凝血物質に対する解毒剤として用いるのに適した医薬およびその使用 - Google Patents
抗凝血物質に対する解毒剤として用いるのに適した医薬およびその使用Info
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- JPH0859505A JPH0859505A JP7216839A JP21683995A JPH0859505A JP H0859505 A JPH0859505 A JP H0859505A JP 7216839 A JP7216839 A JP 7216839A JP 21683995 A JP21683995 A JP 21683995A JP H0859505 A JPH0859505 A JP H0859505A
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- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗凝血物質に対する解毒剤として用いられる
組成物の提供。 【解決手段】 組成物中に抗凝血物質に拮抗するために
プロトロンビンを含有する。
組成物の提供。 【解決手段】 組成物中に抗凝血物質に拮抗するために
プロトロンビンを含有する。
Description
【０００１】本発明は、抗凝血物質に対する解毒剤に関
する。凝血は血漿タンパク質および細胞が関与する複雑
なプロセスである。創傷閉鎖の形成は損傷表面への血小
板の迅速な付着およびカスケード様反応シーケンスで順
次活性化される接触因子およびプロテアーゼによって開
始される。この事象の進行により、就中フィブリンを形
成するフィブリノーゲンの活性化を触媒するトロンビン
が生産される。
する。凝血は血漿タンパク質および細胞が関与する複雑
なプロセスである。創傷閉鎖の形成は損傷表面への血小
板の迅速な付着およびカスケード様反応シーケンスで順
次活性化される接触因子およびプロテアーゼによって開
始される。この事象の進行により、就中フィブリンを形
成するフィブリノーゲンの活性化を触媒するトロンビン
が生産される。
【０００２】ファクターVIIIおよびＶなどのタンパク質
は促進物質としてこの系の効率に貢献している。プロテ
ィンＣ系に加えて、関与するプロテアーゼの阻害物質
が、創傷閉鎖が生起している間過剰反応が避けられるよ
うに、凝血プロセスを本質的に調節している。この精緻
に調節された平衡が乱れるとフィブリン沈着や血栓形成
を招き得る。知られるように、この結果生じる血管閉塞
は多くの病理生理学的プロセス、例えばとりわけ心筋梗
塞の原因である。この問題は、しばしば術後合併症とな
る血栓症のリスク増大を受けやすい患者にあっては特に
重要である。
は促進物質としてこの系の効率に貢献している。プロテ
ィンＣ系に加えて、関与するプロテアーゼの阻害物質
が、創傷閉鎖が生起している間過剰反応が避けられるよ
うに、凝血プロセスを本質的に調節している。この精緻
に調節された平衡が乱れるとフィブリン沈着や血栓形成
を招き得る。知られるように、この結果生じる血管閉塞
は多くの病理生理学的プロセス、例えばとりわけ心筋梗
塞の原因である。この問題は、しばしば術後合併症とな
る血栓症のリスク増大を受けやすい患者にあっては特に
重要である。
【０００３】これらの病理生理学的プロセスを防止する
ために様々なアプローチがとられている。すなわち、臨
床実務では血栓の形成を防止するため、あるいはその溶
解（血栓溶解）を支援するために、凝血事象に様々な仕
方で介入する抗凝血物質がしばしば用いられている。血
小板機能（凝集、付着および活性化並びに活性化生成物
の合成および分泌）を低下させたり防止したりすること
のほかに、参画凝血プロテアーゼの、特にトロンボプラ
スチン／ファクターVIIａ複合体の、ファクターＸａ
の、そして特にトロンビン（ファクターIIａ）の阻害剤
が現在研究されそして適用されつつある。
ために様々なアプローチがとられている。すなわち、臨
床実務では血栓の形成を防止するため、あるいはその溶
解（血栓溶解）を支援するために、凝血事象に様々な仕
方で介入する抗凝血物質がしばしば用いられている。血
小板機能（凝集、付着および活性化並びに活性化生成物
の合成および分泌）を低下させたり防止したりすること
のほかに、参画凝血プロテアーゼの、特にトロンボプラ
スチン／ファクターVIIａ複合体の、ファクターＸａ
の、そして特にトロンビン（ファクターIIａ）の阻害剤
が現在研究されそして適用されつつある。
【０００４】ヒルジンはもともと医用ヒル（Hirudo med
icinalis）の唾液腺から単離されたが、これはトロンビ
ンのとりわけ特異的かつ強力な阻害剤である。この間
に、ヒルジンのバラエティーに富む様々な変種、類縁物
質（analogs）、断片および変異物質（mutants）が知ら
れるようになり、またそれらの適性について研究されて
いる。ヒルジンは天然型では硫酸化されているが、非硫
酸化型でも有益な生物学的活性が保持されていることが
わかっている。その結果、ヒルジンまたはその誘導体は
遺伝子操作により都合よく調製することができる。
icinalis）の唾液腺から単離されたが、これはトロンビ
ンのとりわけ特異的かつ強力な阻害剤である。この間
に、ヒルジンのバラエティーに富む様々な変種、類縁物
質（analogs）、断片および変異物質（mutants）が知ら
れるようになり、またそれらの適性について研究されて
いる。ヒルジンは天然型では硫酸化されているが、非硫
酸化型でも有益な生物学的活性が保持されていることが
わかっている。その結果、ヒルジンまたはその誘導体は
遺伝子操作により都合よく調製することができる。
【０００５】抗凝血物質はまた、ヘパリン、およびその
断片および変種のほかトロンビンおよび他の凝血プロテ
アーゼ、例えばファクターＸａ、の触媒活性を阻害する
合成阻害剤を包含する。これらの成分はまた、血栓症ま
たは前血栓症性の合併症の予防および／または治療に用
いることもできる。ヘパリンまたはビタミンＫアンタゴ
ニストのような臨床的に確立された物質は効果が不十分
であったり、あるいは望ましくなかったりまた症例によ
っては深刻な副作用を示すという不十分な状況を反映し
て、一段と特異的かつ強力な抗凝血物質および抗血栓剤
が探究されている。現在、ヒルジンは凝血カスケードの
他の酵素には干渉しない最も強力な既知のトロンビン阻
害剤である。今日までヒルジンについては、脈拍、呼
吸、血圧、血小板数またはフィブリノーゲンまたはヘモ
グロビン含量に対する認め得べき副作用が全く観察され
ていない。このため、ヒルジンは好ましい抗凝血物質で
ある。
断片および変種のほかトロンビンおよび他の凝血プロテ
アーゼ、例えばファクターＸａ、の触媒活性を阻害する
合成阻害剤を包含する。これらの成分はまた、血栓症ま
たは前血栓症性の合併症の予防および／または治療に用
いることもできる。ヘパリンまたはビタミンＫアンタゴ
ニストのような臨床的に確立された物質は効果が不十分
であったり、あるいは望ましくなかったりまた症例によ
っては深刻な副作用を示すという不十分な状況を反映し
て、一段と特異的かつ強力な抗凝血物質および抗血栓剤
が探究されている。現在、ヒルジンは凝血カスケードの
他の酵素には干渉しない最も強力な既知のトロンビン阻
害剤である。今日までヒルジンについては、脈拍、呼
吸、血圧、血小板数またはフィブリノーゲンまたはヘモ
グロビン含量に対する認め得べき副作用が全く観察され
ていない。このため、ヒルジンは好ましい抗凝血物質で
ある。
【０００６】抗凝血物質または抗血栓剤の患者への使用
は当然ながら出血傾向を高めるというリスクを伴うが、
これは極端な状況にあっては、例えば使用または用量が
不適正であったりした場合に、コントロールのない出血
につながり得る。このような状況での望ましくない出血
傾向に対抗し得るために、患者の血漿から、その構成
（分子量および構造）がそれを可能とする一部の物質を
透析によって迅速に除去することができる。しかしなが
ら適切な装置が無かったりあるいは他の理由でこれを為
し得ない場合には解毒剤を利用できるようにしなければ
ならない。
は当然ながら出血傾向を高めるというリスクを伴うが、
これは極端な状況にあっては、例えば使用または用量が
不適正であったりした場合に、コントロールのない出血
につながり得る。このような状況での望ましくない出血
傾向に対抗し得るために、患者の血漿から、その構成
（分子量および構造）がそれを可能とする一部の物質を
透析によって迅速に除去することができる。しかしなが
ら適切な装置が無かったりあるいは他の理由でこれを為
し得ない場合には解毒剤を利用できるようにしなければ
ならない。
【０００７】一部の物質または調製物は既に解毒剤とし
て提案されている。すなわち、トロンビン類およびそれ
らのブロックされた変種は一定のヒルジン−中和効果を
示す。しかしながら、一方において、抗凝血物質を用い
て治療中の患者への活性トロンビンの使用は一般に禁忌
であり、また他方において、共有結合を行う低分子量阻
害剤を用いて不活性トロンビンを調製することはこれら
の物質の毒性故に問題がある。加えて、これらの複合体
が抗原作用を有することがあるかどうかについての経験
がない。これらの複合体は、それらの性質故に、低分子
量（合成）抗トロンビン物質または抗血栓剤の中和に適
していない。プロトロンビンが活性化されてトロンビン
を形成する際に短時間生成する中間体であるメイゾトロ
ンビンは一定のアンタゴニスト能を有しているが、それ
は速やかに生体内でトロンビンに変化することができ、
そのままでは一般に禁忌である。
て提案されている。すなわち、トロンビン類およびそれ
らのブロックされた変種は一定のヒルジン−中和効果を
示す。しかしながら、一方において、抗凝血物質を用い
て治療中の患者への活性トロンビンの使用は一般に禁忌
であり、また他方において、共有結合を行う低分子量阻
害剤を用いて不活性トロンビンを調製することはこれら
の物質の毒性故に問題がある。加えて、これらの複合体
が抗原作用を有することがあるかどうかについての経験
がない。これらの複合体は、それらの性質故に、低分子
量（合成）抗トロンビン物質または抗血栓剤の中和に適
していない。プロトロンビンが活性化されてトロンビン
を形成する際に短時間生成する中間体であるメイゾトロ
ンビンは一定のアンタゴニスト能を有しているが、それ
は速やかに生体内でトロンビンに変化することができ、
そのままでは一般に禁忌である。
【０００８】適切なモデルを用いたヒルジン解毒剤とし
てのファクターVIIの研究は満足のいく結果を与えなか
った。欧州特許出願ＥＰＡ ８９.８１０７３３.９はフ
ァクターVIIIまたはファクターVIIIの断片の、抗凝血物
質に対する解毒剤としての使用を記載している。血中フ
ァクターVIII濃度を高める物質、例えばデスモプレッシ
ン（Mannucci, P.M., Progress in Haemostasis and Th
rombosis, 8 (1986),pp. 19-45）を使用できることも知
られている。しかしながら、これらの解毒剤はすべての
適用分野に十分適しているというわけではないことか
ら、抗凝血物質、抗血栓剤および血小板アンタゴニスト
に対するより効果的であってしかも副作用のほとんどな
い解毒剤を利用可能にする必要が依然として存在してい
る。
てのファクターVIIの研究は満足のいく結果を与えなか
った。欧州特許出願ＥＰＡ ８９.８１０７３３.９はフ
ァクターVIIIまたはファクターVIIIの断片の、抗凝血物
質に対する解毒剤としての使用を記載している。血中フ
ァクターVIII濃度を高める物質、例えばデスモプレッシ
ン（Mannucci, P.M., Progress in Haemostasis and Th
rombosis, 8 (1986),pp. 19-45）を使用できることも知
られている。しかしながら、これらの解毒剤はすべての
適用分野に十分適しているというわけではないことか
ら、抗凝血物質、抗血栓剤および血小板アンタゴニスト
に対するより効果的であってしかも副作用のほとんどな
い解毒剤を利用可能にする必要が依然として存在してい
る。
【０００９】本出願の範囲内において、抗凝血または抗
血栓物質とは、グリコサミノグリカンおよび硫酸化ポリ
サッカライド、例えばヘパリン類、特に未分画で低分子
量（ＬＭＷ）のペントサンポリサルフェート、ヘパラン
サルフェート、デルマタンサルフェートまたはコンドロ
イチンサルフェート、そして更にはヒルジン類およびそ
れらの断片、例えばヒルゲン（J. Biol. Chem. 265 (19
90), 13484-13487; EP-A-0 333 356）、類縁物質または
変異物質、例えばHirulogR (WO 92/13952）、結合（cou
pled）ヒルジン類、例えばＰＥＧ−ヒルジンまたはヒル
トニン類、トロンボプラスチン／ファクターVIIａ複合
体の、ファクターＸａのまたはトロンビンの天然または
合成阻害剤、プロティンＣ系の成分、すなわち活性化プ
ロティンＣ、ファクターＳおよびトロンボモジュリン、
フィブリン凝集または架橋の阻害剤、ビタミンＫアンタ
ゴニスト群からの物質、血小板活性化および／または血
小板凝集または血小板付着に対し作用する物質、例えば
特にフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、または線
維素溶解の内生能力を高めることができる物質、例えば
特にＰＡＩ−１阻害剤、またはプラスミノーゲンアクチ
ベーター阻害剤の合成および分泌の刺激剤を意味し、従
って間接的な抗血栓作用を有する。
血栓物質とは、グリコサミノグリカンおよび硫酸化ポリ
サッカライド、例えばヘパリン類、特に未分画で低分子
量（ＬＭＷ）のペントサンポリサルフェート、ヘパラン
サルフェート、デルマタンサルフェートまたはコンドロ
イチンサルフェート、そして更にはヒルジン類およびそ
れらの断片、例えばヒルゲン（J. Biol. Chem. 265 (19
90), 13484-13487; EP-A-0 333 356）、類縁物質または
変異物質、例えばHirulogR (WO 92/13952）、結合（cou
pled）ヒルジン類、例えばＰＥＧ−ヒルジンまたはヒル
トニン類、トロンボプラスチン／ファクターVIIａ複合
体の、ファクターＸａのまたはトロンビンの天然または
合成阻害剤、プロティンＣ系の成分、すなわち活性化プ
ロティンＣ、ファクターＳおよびトロンボモジュリン、
フィブリン凝集または架橋の阻害剤、ビタミンＫアンタ
ゴニスト群からの物質、血小板活性化および／または血
小板凝集または血小板付着に対し作用する物質、例えば
特にフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、または線
維素溶解の内生能力を高めることができる物質、例えば
特にＰＡＩ−１阻害剤、またはプラスミノーゲンアクチ
ベーター阻害剤の合成および分泌の刺激剤を意味し、従
って間接的な抗血栓作用を有する。
【００１０】前記の結合ヒルジン類、例えば、ＰＥＧ−
ヒルジン、に対する適切な解毒剤を提供することが極め
て重要である。何故ならばこれらの結合ヒルジンは生物
体からの除去に困難を伴うからである。驚くべきことに
プロトロンビン（ファクターII）が抗凝血物に対する解
毒剤として極めて効果的であることが見出された。
ヒルジン、に対する適切な解毒剤を提供することが極め
て重要である。何故ならばこれらの結合ヒルジンは生物
体からの除去に困難を伴うからである。驚くべきことに
プロトロンビン（ファクターII）が抗凝血物に対する解
毒剤として極めて効果的であることが見出された。
【００１１】本発明は従って、抗凝血物質に拮抗するた
めのプロトロンビン含有医薬であって、これら抗凝血物
質はグリコサミノグリカンおよび硫酸化ポリサッカライ
ド、更にはヒルジン類、およびそれらの断片、類縁物質
または変異物質、トロンボプラスチン／ファクターVII
ａ複合体の、ファクターＸａのまたはトロンビンの天然
または合成阻害剤、プロティンＣ系の成分、すなわち活
性化プロティンＣ、プロティンＳおよびトロンボモジュ
リン、フィブリン凝集または架橋の阻害剤、ビタミンＫ
アンタゴニスト群からの物質、血小板活性化および／ま
たは血小板凝集および血小板付着に対し作用する物質、
例えば特にフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、ま
たは線維素溶解の内生能力を高めることができる物質、
例えば特にＰＡＩ−１阻害剤またはプラスミノーゲンア
クチベーター阻害剤の合成および分泌の刺激剤より成る
群より選択することができる。
めのプロトロンビン含有医薬であって、これら抗凝血物
質はグリコサミノグリカンおよび硫酸化ポリサッカライ
ド、更にはヒルジン類、およびそれらの断片、類縁物質
または変異物質、トロンボプラスチン／ファクターVII
ａ複合体の、ファクターＸａのまたはトロンビンの天然
または合成阻害剤、プロティンＣ系の成分、すなわち活
性化プロティンＣ、プロティンＳおよびトロンボモジュ
リン、フィブリン凝集または架橋の阻害剤、ビタミンＫ
アンタゴニスト群からの物質、血小板活性化および／ま
たは血小板凝集および血小板付着に対し作用する物質、
例えば特にフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、ま
たは線維素溶解の内生能力を高めることができる物質、
例えば特にＰＡＩ−１阻害剤またはプラスミノーゲンア
クチベーター阻害剤の合成および分泌の刺激剤より成る
群より選択することができる。
【００１２】本発明の範囲内において、プロトロンビン
はさらに、常法により、あるいは特に遺伝子操作により
調製できる活性断片または変種を意味する。本発明によ
る医薬において、プロトロンビンは治療対象患者の体重
１kgあたり１〜２０００国際単位（IU）の濃度で用いら
れ、そして１０〜１０００IU／kgの濃度が特に好まし
い。本発明は更に、プロトロンビンの抗凝血物質に対す
る解毒剤としての使用に関する。本発明は更に、抗凝血
物質に拮抗するためのプロトロンビン含有医薬の調製方
法に関する。本発明を更に次の実施例により説明する。
はさらに、常法により、あるいは特に遺伝子操作により
調製できる活性断片または変種を意味する。本発明によ
る医薬において、プロトロンビンは治療対象患者の体重
１kgあたり１〜２０００国際単位（IU）の濃度で用いら
れ、そして１０〜１０００IU／kgの濃度が特に好まし
い。本発明は更に、プロトロンビンの抗凝血物質に対す
る解毒剤としての使用に関する。本発明は更に、抗凝血
物質に拮抗するためのプロトロンビン含有医薬の調製方
法に関する。本発明を更に次の実施例により説明する。
【００１３】
【実施例】２０μｇ／mlのヒルジンを添加した標準ヒト
血漿（ＳＨＰ）についてプロトロンビン（Ｆ II）の拮
抗作用をａＰＴＴ試験で調べた。表に示される凝血時間
はプロトロンビンの有効さを実証している。
血漿（ＳＨＰ）についてプロトロンビン（Ｆ II）の拮
抗作用をａＰＴＴ試験で調べた。表に示される凝血時間
はプロトロンビンの有効さを実証している。
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カール−ハインツ・デイール ドイツ連邦共和国デー−35418ブーゼク− オツペンロート．グラーベンシユトラーセ ２ (72)発明者 ハンス−アルノルト・シユテール ドイツ連邦共和国デー−35083ヴエター. シユルシユトラーセ66
Claims (5)
- 【請求項１】 抗凝血物質に拮抗するためにプロトロン
ビンを含有する医薬。 - 【請求項２】 プロトロンビンが常法によりまたは遺伝
子操作により調製されるプロトロンビンの活性断片また
は変種を意味する請求項１記載の医薬。 - 【請求項３】 プロトロンビンを治療対象患者の体重１
kgあたり１〜２０００国際単位（IU）の濃度で含有する
請求項１記載の医薬。 - 【請求項４】 プロトロンビン濃度が治療対象患者の体
重１kgあたり１０〜１０００IU／kgである請求項３記載
の医薬。 - 【請求項５】 抗凝血物質に拮抗するための請求項１記
載の医薬の調製方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4430204:5 | 1994-08-26 | ||
| DE4430204A DE4430204A1 (de) | 1994-08-26 | 1994-08-26 | Arzneimittel, welches als Gegenmittel für Blut-Antikoagulanzien geeignet ist und seine Verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0859505A true JPH0859505A (ja) | 1996-03-05 |
| JP3838680B2 JP3838680B2 (ja) | 2006-10-25 |
Family
ID=6526563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21683995A Expired - Fee Related JP3838680B2 (ja) | 1994-08-26 | 1995-08-25 | 抗凝血物質に対する解毒剤として用いるのに適した医薬およびその使用 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0700682A3 (ja) |
| JP (1) | JP3838680B2 (ja) |
| KR (1) | KR960006920A (ja) |
| AU (1) | AU708409B2 (ja) |
| CA (1) | CA2156990A1 (ja) |
| DE (1) | DE4430204A1 (ja) |
| IL (1) | IL115057A0 (ja) |
| ZA (1) | ZA957140B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013538863A (ja) * | 2010-10-06 | 2013-10-17 | メドイミューン・リミテッド | 止血障害治療用第ｉｉ因子およびフィブリノーゲン |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19625642A1 (de) * | 1996-06-26 | 1998-01-08 | Max Planck Gesellschaft | Verfahren zur Herstellung einer Antidotausgangssubstanz für natürliche und synthetische Thrombininhibitoren |
| KR20030031380A (ko) * | 2001-10-13 | 2003-04-21 | 이우진 | 스케이트 보드 |
| JPWO2003099324A1 (ja) * | 2002-05-23 | 2005-09-22 | 中外製薬株式会社 | 組織因子阻害剤中和剤及び活性型血液凝固第ｖｉｉ因子製剤中和剤 |
| KR20040046045A (ko) * | 2002-11-26 | 2004-06-05 | 김재영 | 동소재를 이용한 바둑판과 장기판 및 그 제조 방법 |
| GB0324044D0 (en) | 2003-10-14 | 2003-11-19 | Astrazeneca Ab | Protein |
| CN101198696B (zh) | 2005-04-13 | 2014-02-26 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 包含产生需要γ-羧化的蛋白质用的载体的宿主细胞 |
| US8206967B2 (en) | 2007-07-06 | 2012-06-26 | Medimmune Limited | Method for production of recombinant human thrombin |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5850202B2 (ja) * | 1977-11-10 | 1983-11-09 | 第一製薬株式会社 | プロトロンピンの製法 |
| DE3043857A1 (de) * | 1980-11-21 | 1982-07-08 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur herstellung von blutgerinnungsfaktoren und danach hergestellte praeparation der faktoren ii und vii |
| DD251078A1 (de) * | 1986-07-17 | 1987-11-04 | Bezirksinstitut Fuer Blutspend | Verfahren zur herstellung von prothrombinkonzentraten |
| GB8729822D0 (en) * | 1987-12-22 | 1988-02-03 | Central Blood Lab Authority | Chemical process |
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