JPH0859632A - 新規１，４−（ジフェニルアルキル）ホモピペラジン誘導体 - Google Patents
新規１，４−（ジフェニルアルキル）ホモピペラジン誘導体Info
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- JPH0859632A JPH0859632A JP6196963A JP19696394A JPH0859632A JP H0859632 A JPH0859632 A JP H0859632A JP 6196963 A JP6196963 A JP 6196963A JP 19696394 A JP19696394 A JP 19696394A JP H0859632 A JPH0859632 A JP H0859632A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】
【化１】
［式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子または低級アル
キルを、Ｒ2 およびＲ3 は同一もしくは異なって低級ア
ルコキシを、ＡおよびＢは同一もしくは異なって低級ア
ルキレンを示す。］で示される化合物またはその塩類。 【効果】 本発明化合物はσレセプターに対する親和性
を有し、痴呆症、うつ病、精神分裂病、不安症等の脳神
経機能障害、免疫異常や内分泌異常に伴なう疾患、消化
器系潰瘍等の治療剤として有用である。
キルを、Ｒ2 およびＲ3 は同一もしくは異なって低級ア
ルコキシを、ＡおよびＢは同一もしくは異なって低級ア
ルキレンを示す。］で示される化合物またはその塩類。 【効果】 本発明化合物はσレセプターに対する親和性
を有し、痴呆症、うつ病、精神分裂病、不安症等の脳神
経機能障害、免疫異常や内分泌異常に伴なう疾患、消化
器系潰瘍等の治療剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はσレセプターに対する親
和性を有し、痴呆症、うつ病、精神分裂病、不安症等の
脳神経機能障害、免疫異常や内分泌異常に伴なう疾患、
消化器系潰瘍等の治療剤として有用な新規１，４−（ジ
フェニルアルキル）ホモピペラジン誘導体に関するもの
である。
和性を有し、痴呆症、うつ病、精神分裂病、不安症等の
脳神経機能障害、免疫異常や内分泌異常に伴なう疾患、
消化器系潰瘍等の治療剤として有用な新規１，４−（ジ
フェニルアルキル）ホモピペラジン誘導体に関するもの
である。
【０００２】
【従来の技術】σレセプターに対する研究が最近数多く
なされ、σレセプターに強い親和性を有する化合物が痴
呆症、うつ病、精神分裂病、不安症等の脳神経機能障
害、免疫異常や内分泌異常に伴なう疾患、消化器系潰瘍
等の疾患の治療剤として有用であることが明らかとなり
つつある（J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci., 1, 7
-15 (1989); Eur. J. Biochem., 200, 633-642 (1991);
J. Pharmacol. Exp. Ther., 255, 1354-1359 (199
0)）。
なされ、σレセプターに強い親和性を有する化合物が痴
呆症、うつ病、精神分裂病、不安症等の脳神経機能障
害、免疫異常や内分泌異常に伴なう疾患、消化器系潰瘍
等の疾患の治療剤として有用であることが明らかとなり
つつある（J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci., 1, 7
-15 (1989); Eur. J. Biochem., 200, 633-642 (1991);
J. Pharmacol. Exp. Ther., 255, 1354-1359 (199
0)）。
【０００３】一方、１，４−（ジフェニルアルキル）ピ
ペラジン誘導体がσレセプターに対し親和性を有するこ
とが報告されている（ＷＯ９１／０９５９４）。しかし
ながら、ピペラジン環をホモピペラジン環に置換するこ
とによるσレセプターに対する親和性に及ぼす影響につ
いては研究されていなかった。
ペラジン誘導体がσレセプターに対し親和性を有するこ
とが報告されている（ＷＯ９１／０９５９４）。しかし
ながら、ピペラジン環をホモピペラジン環に置換するこ
とによるσレセプターに対する親和性に及ぼす影響につ
いては研究されていなかった。
【０００４】また、１，４−（ジフェニルアルキル）ホ
モピペラジン誘導体が虚血あるいは低酸素から脳を保護
し、脳機能障害の改善あるいは障害の進展を防止するこ
とが報告されている（特開平３−２１４４）。しかしな
がら、この報告で具体的に示されているのは二つのフェ
ニル環の双方に三つのトリメトキシ基が導入されている
化合物だけであり、一つのフェニル環に二つのアルコキ
シ基を導入した化合物については何ら開示されていな
い。無論、この文献には、σレセプターに対する親和性
についての報告はされていない。
モピペラジン誘導体が虚血あるいは低酸素から脳を保護
し、脳機能障害の改善あるいは障害の進展を防止するこ
とが報告されている（特開平３−２１４４）。しかしな
がら、この報告で具体的に示されているのは二つのフェ
ニル環の双方に三つのトリメトキシ基が導入されている
化合物だけであり、一つのフェニル環に二つのアルコキ
シ基を導入した化合物については何ら開示されていな
い。無論、この文献には、σレセプターに対する親和性
についての報告はされていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】１，４−（ジフェニル
アルキル）ピペラジン誘導体のピペラジン環をホモピペ
ラジン環に置換することにより、σレセプターに対する
親和性がどのように変わるか、特にフェニル環にアルコ
キシ基を２個導入した化合物については未だ研究されて
おらず、この化合物の合成研究およびその薬理作用につ
いての研究は非常に興味ある課題であった。
アルキル）ピペラジン誘導体のピペラジン環をホモピペ
ラジン環に置換することにより、σレセプターに対する
親和性がどのように変わるか、特にフェニル環にアルコ
キシ基を２個導入した化合物については未だ研究されて
おらず、この化合物の合成研究およびその薬理作用につ
いての研究は非常に興味ある課題であった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者等は１，４−
（ジフェニルアルキル）ピペラジン誘導体のピペラジン
環をホモピペラジン環に置換し、さらにフェニル環に着
目し、アルコキシ基を２個導入した新規１，４−（ジフ
ェニルアルキル）ホモピペラジン誘導体の合成を行な
い、その薬理作用を検討した。
（ジフェニルアルキル）ピペラジン誘導体のピペラジン
環をホモピペラジン環に置換し、さらにフェニル環に着
目し、アルコキシ基を２個導入した新規１，４−（ジフ
ェニルアルキル）ホモピペラジン誘導体の合成を行な
い、その薬理作用を検討した。
【０００７】σレセプターのリガンドとして知られてい
る［ 3Ｈ］（＋）−ペンタゾシン（［ 3Ｈ］（＋）−Ｐ
ＴＺ）を標識リガンドとして、σレセプターとの親和性
を検討した結果、本発明の新規１，４−（ジフェニルア
ルキル）ホモピペラジン誘導体はσレセプターに対し強
い親和性を有することが判明した。
る［ 3Ｈ］（＋）−ペンタゾシン（［ 3Ｈ］（＋）−Ｐ
ＴＺ）を標識リガンドとして、σレセプターとの親和性
を検討した結果、本発明の新規１，４−（ジフェニルア
ルキル）ホモピペラジン誘導体はσレセプターに対し強
い親和性を有することが判明した。
【０００８】
【発明の開示】本発明は下記一般式［Ｉ］で表わされる
化合物およびその塩類（以下、本発明化合物とする）に
関する。
化合物およびその塩類（以下、本発明化合物とする）に
関する。
【０００９】
【化７】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子または低級アル
キル基を示す。Ｒ2 およびＲ3 は同一もしくは異なっ
て、低級アルコキシ基を示す。ＡおよびＢは同一もしく
は異なって、低級アルキレン基を示す。］ 上記の定義をさらに詳しく説明すると、ハロゲン原子と
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示し、低級アルキル
とは、メチル、エチル、プロピル、ヘキシル、イソプロ
ピル、tert.-ブチル等の１〜６個の炭素原子を有する直
鎖または分枝のアルキルを示し、低級アルコキシとは、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシ、イ
ソプロポキシ、tert.-ブトキシ等の１〜６個の炭素原子
を有する直鎖または分枝のアルコキシを示し、低級アル
キレンとは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テト
ラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、（ジメ
チル）メチレン、（ジエチル）メチレン等の１〜６個の
炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレンを示す。
キル基を示す。Ｒ2 およびＲ3 は同一もしくは異なっ
て、低級アルコキシ基を示す。ＡおよびＢは同一もしく
は異なって、低級アルキレン基を示す。］ 上記の定義をさらに詳しく説明すると、ハロゲン原子と
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示し、低級アルキル
とは、メチル、エチル、プロピル、ヘキシル、イソプロ
ピル、tert.-ブチル等の１〜６個の炭素原子を有する直
鎖または分枝のアルキルを示し、低級アルコキシとは、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシ、イ
ソプロポキシ、tert.-ブトキシ等の１〜６個の炭素原子
を有する直鎖または分枝のアルコキシを示し、低級アル
キレンとは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テト
ラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、（ジメ
チル）メチレン、（ジエチル）メチレン等の１〜６個の
炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレンを示す。
【００１０】塩類としては、塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩等の医薬として許容され
る塩類が挙げられる。
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩等の医薬として許容され
る塩類が挙げられる。
【００１１】本発明化合物のうち、好ましい例として
は、Ｒ1 が水素原子またはハロゲン原子、Ｒ2 およびＲ
3 が同一の低級アルコキシ基の化合物が挙げられる。よ
り好ましい例は、Ｒ1 が水素原子またはフッ素原子、Ｒ
2 およびＲ3 が隣接したメトキシ基で示される化合物で
ある。また、Ａはトリメチレンまたはテトラメチレン、
Ｂはエチレンまたはトリメチレンが好ましい。
は、Ｒ1 が水素原子またはハロゲン原子、Ｒ2 およびＲ
3 が同一の低級アルコキシ基の化合物が挙げられる。よ
り好ましい例は、Ｒ1 が水素原子またはフッ素原子、Ｒ
2 およびＲ3 が隣接したメトキシ基で示される化合物で
ある。また、Ａはトリメチレンまたはテトラメチレン、
Ｂはエチレンまたはトリメチレンが好ましい。
【００１２】本発明化合物のうち特に優れた作用を有す
る化合物の例として、１−［３−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−１−プロピル］−４−（４−フェニル−１
−ブチル）ホモピペラジン、１−（３，４−ジメトキシ
フェネチル）−４−［３−（４−フルオロフェニル）−
１−プロピル］ホモピペラジンおよび１−（３，４−ジ
メトキシフェネチル）−４−（３−フェニル−１−プロ
ピル）ホモピペラジン、さらにそれぞれの塩類が挙げら
れる。
る化合物の例として、１−［３−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−１−プロピル］−４−（４−フェニル−１
−ブチル）ホモピペラジン、１−（３，４−ジメトキシ
フェネチル）−４−［３−（４−フルオロフェニル）−
１−プロピル］ホモピペラジンおよび１−（３，４−ジ
メトキシフェネチル）−４−（３−フェニル−１−プロ
ピル）ホモピペラジン、さらにそれぞれの塩類が挙げら
れる。
【００１３】本発明化合物は、例えばホモピペラジンの
２個の窒素原子にフェニルアルキル基を導入することで
得られる。このとき、フェニルアルキル基の導入する順
序については制限がない。本発明化合物の代表的な合成
法として、下記ａ）およびｂ）が挙げられる。
２個の窒素原子にフェニルアルキル基を導入することで
得られる。このとき、フェニルアルキル基の導入する順
序については制限がない。本発明化合物の代表的な合成
法として、下記ａ）およびｂ）が挙げられる。
【００１４】ａ）
【化８】 ［式中、Ｘ1 およびＸ2 はハロゲン原子を示す。］ ｂ）
【化９】 ［式中、Ｘ1 およびＸ2 はハロゲン原子を示す。］ ａ）の方法は、まず式［Ｖ］で表わされる化合物をホモ
ピペラジン（式［VI］）と反応させて、式 [VII]の化合
物に導き、次いでこれを式［VIII］の化合物と反応さ
せ、本発明化合物［Ｉ］を得る方法である。
ピペラジン（式［VI］）と反応させて、式 [VII]の化合
物に導き、次いでこれを式［VIII］の化合物と反応さ
せ、本発明化合物［Ｉ］を得る方法である。
【００１５】一方、ｂ）の方法は、まず式［VIII］で表
わされる化合物をホモピペラジンと反応させて、式［I
X］の化合物に導き、次いでこれを式［Ｖ］の化合物と
反応させ、本発明化合物［Ｉ］を得る方法である。
わされる化合物をホモピペラジンと反応させて、式［I
X］の化合物に導き、次いでこれを式［Ｖ］の化合物と
反応させ、本発明化合物［Ｉ］を得る方法である。
【００１６】上記の方法によって得られた化合物は、常
法により前述の様な塩類とすることができる。
法により前述の様な塩類とすることができる。
【００１７】本発明化合物の有用性を調べるべく、本発
明化合物のσレセプターに対する親和性についての実験
を行なった。詳細については後述の薬理試験の項で示す
が、［ 3Ｈ］（＋）−ＰＴＺを標識リガンドとしてσレ
セプターとの親和性を検討した結果、本発明化合物はσ
レセプターに対し強い親和性を示すことがわかった。
明化合物のσレセプターに対する親和性についての実験
を行なった。詳細については後述の薬理試験の項で示す
が、［ 3Ｈ］（＋）−ＰＴＺを標識リガンドとしてσレ
セプターとの親和性を検討した結果、本発明化合物はσ
レセプターに対し強い親和性を示すことがわかった。
【００１８】さらに、脳血管障害による痴呆症の疾患モ
デルとして知られているスコポラミンによる学習障害モ
デル、すなわち Starter 等の方法（Psychopharmacolo
gy,107, 144-159 (1992) ）に準じて実験を行なったと
ころ、本発明化合物は学習障害に対する改善作用を有し
ていた。
デルとして知られているスコポラミンによる学習障害モ
デル、すなわち Starter 等の方法（Psychopharmacolo
gy,107, 144-159 (1992) ）に準じて実験を行なったと
ころ、本発明化合物は学習障害に対する改善作用を有し
ていた。
【００１９】また、脳内アセチルコリン量を増加させる
化合物は、痴呆症等の治療剤として有用であると報告さ
れている（New Engl. J. Med., 315, 1241-1245 (198
6)）ことから、Matsuno らの文献（Brain Res., 575, 3
15-319 (1992) ）に基づき、ラット脳内のアセチルコリ
ン量を測定したところ、本発明化合物はアセチルコリン
の増加作用を示した。
化合物は、痴呆症等の治療剤として有用であると報告さ
れている（New Engl. J. Med., 315, 1241-1245 (198
6)）ことから、Matsuno らの文献（Brain Res., 575, 3
15-319 (1992) ）に基づき、ラット脳内のアセチルコリ
ン量を測定したところ、本発明化合物はアセチルコリン
の増加作用を示した。
【００２０】以上の薬理試験の結果から、本発明化合物
はσレセプターに対して強い親和性を有しており、σレ
セプターが関与する疾患である痴呆症、うつ病、精神分
裂病、不安症等の脳神経機能障害、免疫異常や内分泌異
常に伴なう疾患、消化器系潰瘍等の治療剤として広い医
薬用途を有し、さらに脳血管障害による学習障害に対す
る改善作用や脳内アセチルコリン量の増加作用を有して
いることから、特に脳神経機能障害治療剤として有用で
あることがわかった。
はσレセプターに対して強い親和性を有しており、σレ
セプターが関与する疾患である痴呆症、うつ病、精神分
裂病、不安症等の脳神経機能障害、免疫異常や内分泌異
常に伴なう疾患、消化器系潰瘍等の治療剤として広い医
薬用途を有し、さらに脳血管障害による学習障害に対す
る改善作用や脳内アセチルコリン量の増加作用を有して
いることから、特に脳神経機能障害治療剤として有用で
あることがわかった。
【００２１】本発明化合物の投与方法としては経口、非
経口のいずれでも良く、投与剤型としては錠剤、カプセ
ル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、注射剤等が挙げられ、通
常の製剤方法として汎用されている技術を用いて製剤化
することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、軟カプ
セル剤、顆粒剤等の経口剤は、必要に応じて、乳糖、デ
ンプン、結晶セルロース、植物油等の増量剤、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等の
コーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤を用いて製剤
化することができる。投与量は症状、剤型等により適宜
選択されるが、通常１日１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好まし
くは１ｍｇ〜２００ｍｇを１回または数回にわけ投与す
ればよい。
経口のいずれでも良く、投与剤型としては錠剤、カプセ
ル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、注射剤等が挙げられ、通
常の製剤方法として汎用されている技術を用いて製剤化
することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、軟カプ
セル剤、顆粒剤等の経口剤は、必要に応じて、乳糖、デ
ンプン、結晶セルロース、植物油等の増量剤、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等の
コーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤を用いて製剤
化することができる。投与量は症状、剤型等により適宜
選択されるが、通常１日１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好まし
くは１ｍｇ〜２００ｍｇを１回または数回にわけ投与す
ればよい。
【００２２】
参考例１ ４−フェニルブチルクロリド（参考化合物１−１）
【化１０】 ４−フェニル−１−ブタノール（９．００ｇ）のクロロ
ホルム（４０ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化チオニル
（６．５３ｍｌ）を撹拌しながら滴下し、２．５時間加
熱還流する。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽
出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮し、標記化合物（参考化合物１−１）１０．１ｇ
（９９．９％）を得る。
ホルム（４０ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化チオニル
（６．５３ｍｌ）を撹拌しながら滴下し、２．５時間加
熱還流する。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽
出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮し、標記化合物（参考化合物１−１）１０．１ｇ
（９９．９％）を得る。
【００２３】ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０８４，３０
６２，２９４０，２８６０，１６０３，１４９６，７４
９，６９９
６２，２９４０，２８６０，１６０３，１４９６，７４
９，６９９
【００２４】参考例１と同様に操作し、下記化合物を得
る。
る。
【００２５】・４−フルオロフェネチルクロリド（参考
化合物１−２）
化合物１−２）
【００２６】・３，４−ジメトキシベンジルクロリド
（参考化合物１−３） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９５８，１６０６，１５９
２，１５１５，１４６４，１２６３，１１６０，１１３
７，１０２７
（参考化合物１−３） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９５８，１６０６，１５９
２，１５１５，１４６４，１２６３，１１６０，１１３
７，１０２７
【００２７】・３，４−ジメトキシフェネチルクロリド
（参考化合物１−４） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９９９，２９５５，２８３
４，１６０７，１５９１，１５１５，１２６１，１０２
８
（参考化合物１−４） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９９９，２９５５，２８３
４，１６０７，１５９１，１５１５，１２６１，１０２
８
【００２８】・３−（３，４−ジメトキシフェニル）プ
ロピルクロリド（参考化合物１−５） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９９８，２８３４，１６０
７，１５９１，１５１６，１２５８
ロピルクロリド（参考化合物１−５） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９９８，２８３４，１６０
７，１５９１，１５１６，１２５８
【００２９】参考例２ ３−（４−フルオロフェニル）プロピルクロリド（参考
化合物２−１）
化合物２−１）
【化１１】 １）窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（６．
８５ｇ）のジエチルエーテル（３００ｍｌ）懸濁液に、
氷冷下、４−フルオロけい皮酸（１０．００ｇ）のテト
ラヒドロフラン（１００ｍｌ）−ジエチルエーテル（３
０ｍｌ）混液中の溶液を撹拌しながら滴下し、５時間加
熱還流する。反応液を氷−塩化ナトリウムで冷却し、１
Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を炭酸水
素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して、３−（４−フル
オロフェニル）−１−プロパノール９．２８ｇ（定量
的）を得る。
８５ｇ）のジエチルエーテル（３００ｍｌ）懸濁液に、
氷冷下、４−フルオロけい皮酸（１０．００ｇ）のテト
ラヒドロフラン（１００ｍｌ）−ジエチルエーテル（３
０ｍｌ）混液中の溶液を撹拌しながら滴下し、５時間加
熱還流する。反応液を氷−塩化ナトリウムで冷却し、１
Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を炭酸水
素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して、３−（４−フル
オロフェニル）−１−プロパノール９．２８ｇ（定量
的）を得る。
【００３０】ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３４５，２９
３９，２８６７，１６００，１５０９
３９，２８６７，１６００，１５０９
【００３１】２）３−（４−フルオロフェニル）−１−
プロパノール（９．２８ｇ）のクロロホルム（６５ｍ
ｌ）溶液に、氷冷下、塩化チオニル（６．５９ｍｌ）を
撹拌しながら滴下し、３時間加熱還流する。反応液を減
圧濃縮し、得られる油状物に水を加え、酢酸エチルで抽
出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマ
トで精製し、標記化合物（参考化合物２−１）７．６８
ｇ（７３．９％）を得る。
プロパノール（９．２８ｇ）のクロロホルム（６５ｍ
ｌ）溶液に、氷冷下、塩化チオニル（６．５９ｍｌ）を
撹拌しながら滴下し、３時間加熱還流する。反応液を減
圧濃縮し、得られる油状物に水を加え、酢酸エチルで抽
出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマ
トで精製し、標記化合物（参考化合物２−１）７．６８
ｇ（７３．９％）を得る。
【００３２】ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９５８，１６
０１，１５１０
０１，１５１０
【００３３】参考例２と同様に操作し、下記化合物を得
る。
る。
【００３４】・３−（ｐ−トリル）プロピルクロリド
（参考化合物２−２）
（参考化合物２−２）
【００３５】・４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブ
チルクロリド（参考化合物２−３） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０００，２９３７，２８３
４，１５９０，１５１７，１４６５，１２６１，１１５
６，１０２９，７５８
チルクロリド（参考化合物２−３） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０００，２９３７，２８３
４，１５９０，１５１７，１４６５，１２６１，１１５
６，１０２９，７５８
【００３６】参考例３ ４−（４−フルオロフェニル）ブチルクロリド（参考化
合物３−１）
合物３−１）
【化１２】 １）３−（４−フルオロフェニル）プロピルクロリド
（参考化合物２−１、１．７３ｇ）のアセトニトリル
（１８ｍｌ）溶液にシアン化カリウム（１．０４ｇ）お
よび１８−クラウン−６（０．０２ｇ）を加え、１．５
時間加熱還流する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮して、４−（４−フルオロフェニル）ブチロニト
リルルを得る。
（参考化合物２−１、１．７３ｇ）のアセトニトリル
（１８ｍｌ）溶液にシアン化カリウム（１．０４ｇ）お
よび１８−クラウン−６（０．０２ｇ）を加え、１．５
時間加熱還流する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮して、４−（４−フルオロフェニル）ブチロニト
リルルを得る。
【００３７】２）４−（４−フルオロフェニル）ブチロ
ニトリル（１．１４ｇ）のエタノール（３５ｍｌ）溶液
に６Ｎ水酸化ナトリウム（１１．９ｍｌ）を加え、５時
間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、得られる油状物
に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄する。水層
に６Ｎ塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出する。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後減圧濃縮して、４−（４−フルオロフェニル）酪
酸を得る。
ニトリル（１．１４ｇ）のエタノール（３５ｍｌ）溶液
に６Ｎ水酸化ナトリウム（１１．９ｍｌ）を加え、５時
間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、得られる油状物
に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄する。水層
に６Ｎ塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出する。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後減圧濃縮して、４−（４−フルオロフェニル）酪
酸を得る。
【００３８】３）窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミ
ニウム（０．４２ｇ）のジエチルエーテル（１０ｍｌ）
懸濁液に、４−（４−フルオロフェニル）酪酸（０．９
１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）−ジエチルエ
ーテル（３ｍｌ）混液中の溶液を撹拌しながら滴下し、
５時間加熱還流する。反応液を氷−塩化ナトリウムで冷
却し、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧濃縮して、４−（４−フルオロフェニル）−１−ブ
タノールを得る。
ニウム（０．４２ｇ）のジエチルエーテル（１０ｍｌ）
懸濁液に、４−（４−フルオロフェニル）酪酸（０．９
１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）−ジエチルエ
ーテル（３ｍｌ）混液中の溶液を撹拌しながら滴下し、
５時間加熱還流する。反応液を氷−塩化ナトリウムで冷
却し、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧濃縮して、４−（４−フルオロフェニル）−１−ブ
タノールを得る。
【００３９】４）４−（４−フルオロフェニル）−１−
ブタノール（０．５０ｇ）のクロロホルム（３．５ｍ
ｌ）溶液に、氷冷下、塩化チオニル（０．２６ｍｌ）を
撹拌しながら滴下し、３時間加熱還流する。反応液を減
圧濃縮し、得られる油状物に水を加え、酢酸エチルで抽
出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮して、標記化合物（参考化合物３−１）を得る。
ブタノール（０．５０ｇ）のクロロホルム（３．５ｍ
ｌ）溶液に、氷冷下、塩化チオニル（０．２６ｍｌ）を
撹拌しながら滴下し、３時間加熱還流する。反応液を減
圧濃縮し、得られる油状物に水を加え、酢酸エチルで抽
出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮して、標記化合物（参考化合物３−１）を得る。
【００４０】参考例３と同様に操作し、下記化合物を得
る。
る。
【００４１】・４−（ｐ−トリル）ブチルクロリド（参
考化合物３−２）
考化合物３−２）
【００４２】実施例１ １−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−フェネチル
ホモピペラジン 二塩酸塩（化合物１）
ホモピペラジン 二塩酸塩（化合物１）
【化１３】 １）ホモピペラジン（１３．５３ｇ）のジメチルホルム
アミド（６０ｍｌ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（７．４
７ｇ）および炭酸カリウム（８．１０ｇ）を加え、撹拌
する。反応液にフェネチルブロミド（６．７８ｍｌ）の
ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液を滴下し、さら
に５０℃で４時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、Ｎ−フェネチルホ
モピペラジン７．８１ｇ（７７．０％）を得る。
アミド（６０ｍｌ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（７．４
７ｇ）および炭酸カリウム（８．１０ｇ）を加え、撹拌
する。反応液にフェネチルブロミド（６．７８ｍｌ）の
ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液を滴下し、さら
に５０℃で４時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、Ｎ−フェネチルホ
モピペラジン７．８１ｇ（７７．０％）を得る。
【００４３】ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０５，２９
３３，２８１５，１６０２，１５８３，１４９７
３３，２８１５，１６０２，１５８３，１４９７
【００４４】２）Ｎ−フェネチルホモピペラジン（２．
００ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、
炭酸カリウム（２．７１ｇ）およびヨウ化ナトリウム
（２．９３ｇ）を加え、撹拌する。反応液に３，４−ジ
メトキシベンジルクロリド（参考化合物１−３、２．１
９ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を滴下
し、５０℃で５時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸
エチルで抽出する。有機層を減圧濃縮し、得られる油状
物に１Ｎ塩酸−ジエチルエーテル混液（２：１）を１５
０ｍｌ加えて抽出する。水層に４Ｎ水酸化ナトリウムを
加えてアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層
を水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトで精製し、１−（３，４−ジメトキシベン
ジル）−４−フェネチルホモピペラジン１．８８ｇ（５
４．４％）を得る。
００ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、
炭酸カリウム（２．７１ｇ）およびヨウ化ナトリウム
（２．９３ｇ）を加え、撹拌する。反応液に３，４−ジ
メトキシベンジルクロリド（参考化合物１−３、２．１
９ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を滴下
し、５０℃で５時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸
エチルで抽出する。有機層を減圧濃縮し、得られる油状
物に１Ｎ塩酸−ジエチルエーテル混液（２：１）を１５
０ｍｌ加えて抽出する。水層に４Ｎ水酸化ナトリウムを
加えてアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層
を水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトで精製し、１−（３，４−ジメトキシベン
ジル）−４−フェネチルホモピペラジン１．８８ｇ（５
４．４％）を得る。
【００４５】ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９３４，２８
３０，１５９１，１５１４，１２６１，１２３４
３０，１５９１，１５１４，１２６１，１２３４
【００４６】３）１−（３，４−ジメトキシベンジル）
−４−フェネチルホモピペラジン（１．６４ｇ）のエタ
ノール（５ｍｌ）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液
（５．４ｍｌ）を加え、撹拌する。析出する結晶を濾取
し、標記化合物０．８８ｇ（４４．６％）を得る。
−４−フェネチルホモピペラジン（１．６４ｇ）のエタ
ノール（５ｍｌ）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液
（５．４ｍｌ）を加え、撹拌する。析出する結晶を濾取
し、標記化合物０．８８ｇ（４４．６％）を得る。
【００４７】ｍｐ ２１９．２〜２２３．０℃（分解）
（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９５６，２４６５，１６１
０，１５９３，１５２３，１２７２，１２４９
（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９５６，２４６５，１６１
０，１５９３，１５２３，１２７２，１２４９
【００４８】実施例１と同様に操作し、下記化合物を得
る。
る。
【００４９】・１−（３，４−ジメトキシフェネチル）
−４−フェネチルホモピペラジン 二塩酸塩（化合物
２） ｍｐ ２２５〜２２７℃（分解）（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０２９，２９５２，２４０
６，１５９４，１５１６，１４９１
−４−フェネチルホモピペラジン 二塩酸塩（化合物
２） ｍｐ ２２５〜２２７℃（分解）（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０２９，２９５２，２４０
６，１５９４，１５１６，１４９１
【００５０】・１−（３，４−ジメトキシフェネチル）
−４−（４−フルオロフェネチル）ホモピペラジン 二
塩酸塩（化合物３）
−４−（４−フルオロフェネチル）ホモピペラジン 二
塩酸塩（化合物３）
【００５１】・１−［３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−１−プロピル］−４−フェネチルホモピペラジン
二塩酸塩（化合物４） ｍｐ ２０６．１〜２１１．１℃（分解）（エタノール
−酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９５６，２４３８，１６０
６，１５９１，１５１７
ル）−１−プロピル］−４−フェネチルホモピペラジン
二塩酸塩（化合物４） ｍｐ ２０６．１〜２１１．１℃（分解）（エタノール
−酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９５６，２４３８，１６０
６，１５９１，１５１７
【００５２】・１−［３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−１−プロピル］−４−（４−フルオロフェネチ
ル）ホモピペラジン 二塩酸塩（化合物５）
ル）−１−プロピル］−４−（４−フルオロフェネチ
ル）ホモピペラジン 二塩酸塩（化合物５）
【００５３】・１−［４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−１−ブチル］−４−フェネチルホモピペラジン
二塩酸塩（化合物６）
ル）−１−ブチル］−４−フェネチルホモピペラジン
二塩酸塩（化合物６）
【００５４】・１−（３，４−ジメトキシベンジル）−
４−（３−フェニル−１−プロピル）ホモピペラジン
二塩酸塩（化合物７） 非晶性粉末 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４２４，２９５９，２５８
１，１５９３，１５２１，１４５４，１２６６，１１６
５，１１４６，１０２５
４−（３−フェニル−１−プロピル）ホモピペラジン
二塩酸塩（化合物７） 非晶性粉末 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４２４，２９５９，２５８
１，１５９３，１５２１，１４５４，１２６６，１１６
５，１１４６，１０２５
【００５５】・１−（３，４−ジメトキシベンジル）−
４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−プロピル］
ホモピペラジン 二塩酸塩（化合物８）
４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−プロピル］
ホモピペラジン 二塩酸塩（化合物８）
【００５６】・１−（３，４−ジメトキシフェネチル）
−４−（３−フェニル−１−プロピル）ホモピペラジン
二塩酸塩（化合物９） ｍｐ ２０８．５〜２１２．６℃（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３５，２８３３，２４０
６，１５９３，１４９９，１２６６，１０８０
−４−（３−フェニル−１−プロピル）ホモピペラジン
二塩酸塩（化合物９） ｍｐ ２０８．５〜２１２．６℃（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３５，２８３３，２４０
６，１５９３，１４９９，１２６６，１０８０
【００５７】・１−（３，４−ジメトキシフェネチル）
−４−［３−（ｐ−トリル）−１−プロピル］ホモピペ
ラジン 二塩酸塩（化合物１０）
−４−［３−（ｐ−トリル）−１−プロピル］ホモピペ
ラジン 二塩酸塩（化合物１０）
【００５８】・１−（３，４−ジメトキシフェネチル）
−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−プロピ
ル］ホモピペラジン シュウ酸塩（化合物１１） 非晶性粉末 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０１４，２９５４，２６２
３，１７２７，１６０９，１５１２
−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−プロピ
ル］ホモピペラジン シュウ酸塩（化合物１１） 非晶性粉末 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０１４，２９５４，２６２
３，１７２７，１６０９，１５１２
【００５９】・１−［３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−１−プロピル］−４−（３−フェニル−１−プロ
ピル）ホモピペラジン 二塩酸塩（化合物１２） ｍｐ ２０５．３〜２０９．０℃（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９４７，２４１８，１５９
０，１５１７，１２５６，１２３４
ル）−１−プロピル］−４−（３−フェニル−１−プロ
ピル）ホモピペラジン 二塩酸塩（化合物１２） ｍｐ ２０５．３〜２０９．０℃（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９４７，２４１８，１５９
０，１５１７，１２５６，１２３４
【００６０】・１−［３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−１−プロピル］−４−［３−（ｐ−トリル）−１
−プロピル］ホモピペラジン 二塩酸塩（化合物１３）
ル）−１−プロピル］−４−［３−（ｐ−トリル）−１
−プロピル］ホモピペラジン 二塩酸塩（化合物１３）
【００６１】・１−［３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−１−プロピル］−４−［３−（４−フルオロフェ
ニル）−１−プロピル］ホモピペラジン 二塩酸塩（化
合物１４） ｍｐ ２２２〜２２４℃（分解）（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９４６，２４１８，１５９
１，１５１７
ル）−１−プロピル］−４−［３−（４−フルオロフェ
ニル）−１−プロピル］ホモピペラジン 二塩酸塩（化
合物１４） ｍｐ ２２２〜２２４℃（分解）（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９４６，２４１８，１５９
１，１５１７
【００６２】・１−［４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−１−ブチル］−４−（３−フェニル−１−プロピ
ル）ホモピペラジン 二塩酸塩（化合物１５） ｍｐ １９５．８〜２０５．２℃（アセトン） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３７，２４３８，１６０
３，１５８７，１５１５，１４５３，１２５７，１２３
３，１１４４，１０２４
ル）−１−ブチル］−４−（３−フェニル−１−プロピ
ル）ホモピペラジン 二塩酸塩（化合物１５） ｍｐ １９５．８〜２０５．２℃（アセトン） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９３７，２４３８，１６０
３，１５８７，１５１５，１４５３，１２５７，１２３
３，１１４４，１０２４
【００６３】・１−［４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−１−ブチル］−４−［３−（４−フルオロフェニ
ル）−１−プロピル］ホモピペラジン 二塩酸塩（化合
物１６）
ル）−１−ブチル］−４−［３−（４−フルオロフェニ
ル）−１−プロピル］ホモピペラジン 二塩酸塩（化合
物１６）
【００６４】・１−（３，４−ジメトキシベンジル）−
４−（４−フェニル−１−ブチル）ホモピペラジン 二
塩酸塩（化合物１７）
４−（４−フェニル−１−ブチル）ホモピペラジン 二
塩酸塩（化合物１７）
【００６５】・１−（３，４−ジメトキシベンジル）−
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ブチル］ホ
モピペラジン 二塩酸塩（化合物１８）
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ブチル］ホ
モピペラジン 二塩酸塩（化合物１８）
【００６６】・１−（３，４−ジメトキシフェネチル）
−４−（４−フェニル−１−ブチル）ホモピペラジン
二塩酸塩（化合物１９） ｍｐ ２００〜２２５℃（分解）（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９８１，２９５２，２３９
０，１６０４，１５９１，１５２１，１２６５，１２３
７
−４−（４−フェニル−１−ブチル）ホモピペラジン
二塩酸塩（化合物１９） ｍｐ ２００〜２２５℃（分解）（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９８１，２９５２，２３９
０，１６０４，１５９１，１５２１，１２６５，１２３
７
【００６７】・１−（３，４−ジメトキシフェネチル）
−４−［４−（ｐ−トリル）−１−ブチル］ホモピペラ
ジン 二塩酸塩（化合物２０）
−４−［４−（ｐ−トリル）−１−ブチル］ホモピペラ
ジン 二塩酸塩（化合物２０）
【００６８】・１−（３，４−ジメトキシフェネチル）
−４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ブチル］
ホモピペラジン 二塩酸塩（化合物２１）
−４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ブチル］
ホモピペラジン 二塩酸塩（化合物２１）
【００６９】・１−［３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−１−プロピル］−４−（４−フェニル−１−ブチ
ル）ホモピペラジン 二塩酸塩（化合物２２） ｍｐ １８３〜１９５℃（分解）（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９９５，２９４０，２８５
２，２３６６，１６０６，１５９０，１５１７，１２７
０，１２５７，１２３４
ル）−１−プロピル］−４−（４−フェニル−１−ブチ
ル）ホモピペラジン 二塩酸塩（化合物２２） ｍｐ １８３〜１９５℃（分解）（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９９５，２９４０，２８５
２，２３６６，１６０６，１５９０，１５１７，１２７
０，１２５７，１２３４
【００７０】・１−［３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−１−プロピル］−４−［４−（ｐ−トリル）−１
−ブチル］ホモピペラジン 二塩酸塩（化合物２３）
ル）−１−プロピル］−４−［４−（ｐ−トリル）−１
−ブチル］ホモピペラジン 二塩酸塩（化合物２３）
【００７１】・１−［３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−１−プロピル］−４−［４−（４−フルオロフェ
ニル）−１−ブチル］ホモピペラジン 二塩酸塩（化合
物２４）
ル）−１−プロピル］−４−［４−（４−フルオロフェ
ニル）−１−ブチル］ホモピペラジン 二塩酸塩（化合
物２４）
【００７２】・１−［４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−１−ブチル］−４−（４−フェニル−１−ブチ
ル）ホモピペラジン 二塩酸塩（化合物２５） ｍｐ ２１５．５〜２１９．１℃（分解）（エタノー
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９４０，２８６０，２４４
４，１６０５，１５９０，１５２０，１２６４，１２３
４
ル）−１−ブチル］−４−（４−フェニル−１−ブチ
ル）ホモピペラジン 二塩酸塩（化合物２５） ｍｐ ２１５．５〜２１９．１℃（分解）（エタノー
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９４０，２８６０，２４４
４，１６０５，１５９０，１５２０，１２６４，１２３
４
【００７３】・１−［４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−１−ブチル］−４−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−１−ブチル］ホモピペラジン 二塩酸塩（化合物
２６）
ル）−１−ブチル］−４−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−１−ブチル］ホモピペラジン 二塩酸塩（化合物
２６）
【００７４】・１−（３，４−ジメトキシベンジル）−
４−（５−フェニル−１−ペンチル）ホモピペラジン
二マレイン酸塩（化合物２７）
４−（５−フェニル−１−ペンチル）ホモピペラジン
二マレイン酸塩（化合物２７）
【００７５】・１−（３，４−ジメトキシフェネチル）
−４−（５−フェニル−１−ペンチル）ホモピペラジン
二マレイン酸塩（化合物２８） ｍｐ １４４．０〜１４５．７℃（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９４４，２３５９，１６９
８，１５７５，１５１９，１４５６，１３５６，８６９
−４−（５−フェニル−１−ペンチル）ホモピペラジン
二マレイン酸塩（化合物２８） ｍｐ １４４．０〜１４５．７℃（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９４４，２３５９，１６９
８，１５７５，１５１９，１４５６，１３５６，８６９
【００７６】・１−［３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−１−プロピル］−４−（５−フェニル−１−ペン
チル）ホモピペラジン 二マレイン酸塩（化合物２９） ｍｐ １３８．７〜１３９．５℃（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９４０，２３６０，１６９
９，１５７４，１５１６，１４５５，１３５６，８６９
ル）−１−プロピル］−４−（５−フェニル−１−ペン
チル）ホモピペラジン 二マレイン酸塩（化合物２９） ｍｐ １３８．７〜１３９．５℃（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９４０，２３６０，１６９
９，１５７４，１５１６，１４５５，１３５６，８６９
【００７７】・１−［４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−１−ブチル］−４−（５−フェニル−１−ペンチ
ル）ホモピペラジン 二マレイン酸塩（化合物３０）
ル）−１−ブチル］−４−（５−フェニル−１−ペンチ
ル）ホモピペラジン 二マレイン酸塩（化合物３０）
【００７８】実施例２ ・１−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−プ
ロピル］−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−
プロピル］ホモピペラジン 二塩酸塩（化合物１４）
ロピル］−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−
プロピル］ホモピペラジン 二塩酸塩（化合物１４）
【化１４】 １）３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピルクロ
リド（参考化合物１−５、２．５０ｇ）およびホモピペ
ラジン（５．８３ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍ
ｌ）溶液に、炭酸カリウム（３．４９ｇ）およびヨウ化
ナトリウム（３．２２ｇ）を加え、窒素雰囲気下、５０
℃で一晩撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出する。有機層を減圧濃縮し、油状物に１Ｎ塩酸−ジエ
チルエーテル混液（２：１）を１５０ｍｌ加え、１Ｎ塩
酸で抽出する。水層に４Ｎ水酸化ナトリウムを加えてア
ルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮
し、１−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−
プロピル］ホモピペラジン２．５１ｇ（７７．４％）を
得る。
リド（参考化合物１−５、２．５０ｇ）およびホモピペ
ラジン（５．８３ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍ
ｌ）溶液に、炭酸カリウム（３．４９ｇ）およびヨウ化
ナトリウム（３．２２ｇ）を加え、窒素雰囲気下、５０
℃で一晩撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出する。有機層を減圧濃縮し、油状物に１Ｎ塩酸−ジエ
チルエーテル混液（２：１）を１５０ｍｌ加え、１Ｎ塩
酸で抽出する。水層に４Ｎ水酸化ナトリウムを加えてア
ルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮
し、１−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−
プロピル］ホモピペラジン２．５１ｇ（７７．４％）を
得る。
【００７９】ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３８，２９
３４，２８３１，１６０７，１５９０，１５１５
３４，２８３１，１６０７，１５９０，１５１５
【００８０】２）１−［３−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−１−プロピル］ホモピペラジン（１．００ｇ）
および３−（４−フルオロフェニル）プロピルクロリド
（参考化合物２−１、１．１６ｇ）のジメチルホルムア
ミド（１０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１．８３ｇ）
およびヨウ化ナトリウム（１．６８ｇ）を加え、窒素雰
囲気下、５０℃で５．５時間撹拌する。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得ら
れる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。
ニル）−１−プロピル］ホモピペラジン（１．００ｇ）
および３−（４−フルオロフェニル）プロピルクロリド
（参考化合物２−１、１．１６ｇ）のジメチルホルムア
ミド（１０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１．８３ｇ）
およびヨウ化ナトリウム（１．６８ｇ）を加え、窒素雰
囲気下、５０℃で５．５時間撹拌する。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得ら
れる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製する。
【００８１】３）この精製油状物を酢酸エチルに溶解
し、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（１ｍｌ）を加え、
撹拌する。析出する結晶を濾取し、標記化合物０．５６
ｇ（３２．０％）を得る。得られた化合物の物性は実施
例１で得られた化合物１４のそれと同じであった。
し、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（１ｍｌ）を加え、
撹拌する。析出する結晶を濾取し、標記化合物０．５６
ｇ（３２．０％）を得る。得られた化合物の物性は実施
例１で得られた化合物１４のそれと同じであった。
【００８２】［製剤例］本発明化合物の製剤処方の一例
を以下に示す。
を以下に示す。
【００８３】
【００８４】（錠剤） 本発明化合物 １ｍｇ 乳糖 １２０ｍｇ 結晶セルロース ３８ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス ５ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロ−ス ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 計 １７０ｍｇ
【００８５】 本発明化合物 ５ｍｇ 乳糖 １７５ｍｇ 結晶セルロース ６８ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス １０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロ−ス １０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 計 ２７０ｍｇ
【００８６】
【００８７】
【００８８】
「薬理試験」本願化合物の有用性を調べるべく、σレセ
プターに対する親和性についての実験を行なった。
プターに対する親和性についての実験を行なった。
【００８９】DeHaven-Hudkins らの文献（Eur. J. Phar
macol., 227, 371-378 (1992) ）に準じて、［ 3Ｈ］
（＋）−ＰＴＺを標識リガンドとして用い、以下の方法
によりσレセプターに対する親和性を求めた。
macol., 227, 371-378 (1992) ）に準じて、［ 3Ｈ］
（＋）−ＰＴＺを標識リガンドとして用い、以下の方法
によりσレセプターに対する親和性を求めた。
【００９０】（実験方法）膜標品の調製は Tam らの論
文（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 6703-6707 (198
3)）に準じて、以下の方法により行った。
文（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 6703-6707 (198
3)）に準じて、以下の方法により行った。
【００９１】Hartley 系モルモット（体重３００〜４０
０ｇ）から脳を摘出し、脳重量の８倍量のトリス−塩酸
緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．７、０．３２Ｍのショ糖を
含む）中でホモジナイズした後、遠心して上清を得た。
その上清を２０分間超遠心して得られたペレットをトリ
ス−塩酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．７、以下同じ）に
懸濁し、再度遠心することにより膜標品を得た。
０ｇ）から脳を摘出し、脳重量の８倍量のトリス−塩酸
緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．７、０．３２Ｍのショ糖を
含む）中でホモジナイズした後、遠心して上清を得た。
その上清を２０分間超遠心して得られたペレットをトリ
ス−塩酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．７、以下同じ）に
懸濁し、再度遠心することにより膜標品を得た。
【００９２】予め［ 3Ｈ］（＋）−ＰＴＺの特異的結合
量を次の手法で求めておいた。トリス−塩酸緩衝液に懸
濁させた膜標品に、トリス−塩酸緩衝液に溶解させた［
3Ｈ］（＋）−ＰＴＺ（５ｎＭ）を加え（被験化合物は
加えず）、３７℃で１５０分間反応させた。反応終了
後、反応液をガラスフィルターで吸引ろ過し、フィルタ
ー上の放射能を液体シンチレーションカウンターで測定
し、総結合量を求めた。また、膜標品に［ 3Ｈ］（＋）
−ＰＴＺ（５ｎＭ）と放射活性を持たない（＋）−ＰＴ
Ｚ（１００μＭ）の混合物を添加し（被験化合物は加え
ず）、上記と同様の方法を用いて膜標品との結合量を求
め、非特異的結合量とした。このようにして得られた総
結合量と非特異的結合量との差を特異的結合量とした。
量を次の手法で求めておいた。トリス−塩酸緩衝液に懸
濁させた膜標品に、トリス−塩酸緩衝液に溶解させた［
3Ｈ］（＋）−ＰＴＺ（５ｎＭ）を加え（被験化合物は
加えず）、３７℃で１５０分間反応させた。反応終了
後、反応液をガラスフィルターで吸引ろ過し、フィルタ
ー上の放射能を液体シンチレーションカウンターで測定
し、総結合量を求めた。また、膜標品に［ 3Ｈ］（＋）
−ＰＴＺ（５ｎＭ）と放射活性を持たない（＋）−ＰＴ
Ｚ（１００μＭ）の混合物を添加し（被験化合物は加え
ず）、上記と同様の方法を用いて膜標品との結合量を求
め、非特異的結合量とした。このようにして得られた総
結合量と非特異的結合量との差を特異的結合量とした。
【００９３】次に、膜標品と［ 3Ｈ］（＋）−ＰＴＺの
結合量を被験化合物の存在下で測定し、被験化合物の濃
度を変えることにより、先に求めた［ 3Ｈ］（＋）−Ｐ
ＴＺの特異的結合量が５０％抑制される被験化合物の濃
度（ＩＣ50）を求めた。
結合量を被験化合物の存在下で測定し、被験化合物の濃
度を変えることにより、先に求めた［ 3Ｈ］（＋）−Ｐ
ＴＺの特異的結合量が５０％抑制される被験化合物の濃
度（ＩＣ50）を求めた。
【００９４】（結果）表１に実験結果の一例として、化
合物９、化合物１１、化合物１２、化合物１４、化合物
１５、化合物２２についての結果を示す。
合物９、化合物１１、化合物１２、化合物１４、化合物
１５、化合物２２についての結果を示す。
【００９５】
【表１】 表１に示されるように、本発明化合物は［ 3Ｈ］（＋）
−ＰＴＺの特異的結合量を低濃度で顕著に阻害すること
が認められ、本発明化合物はσレセプターに対し強い親
和性を有することが判明した。
−ＰＴＺの特異的結合量を低濃度で顕著に阻害すること
が認められ、本発明化合物はσレセプターに対し強い親
和性を有することが判明した。
【００９６】以上の薬理試験の結果から、本発明化合物
はσレセプターに対し強い親和性を有し、σレセプター
が関与する疾患である痴呆症、うつ病、精神分裂病、不
安症等の脳神経機能障害、免疫異常や内分泌異常に伴な
う疾患、消化器系潰瘍等の治療剤として広い医薬用途を
有し、さらに、脳血管障害に基づく学習障害に対する改
善効果や脳内アセチルコリン量の増加効果を考え合わせ
ると、特に脳神経機能障害治療剤として有用であること
が明らかとなった。
はσレセプターに対し強い親和性を有し、σレセプター
が関与する疾患である痴呆症、うつ病、精神分裂病、不
安症等の脳神経機能障害、免疫異常や内分泌異常に伴な
う疾患、消化器系潰瘍等の治療剤として広い医薬用途を
有し、さらに、脳血管障害に基づく学習障害に対する改
善効果や脳内アセチルコリン量の増加効果を考え合わせ
ると、特に脳神経機能障害治療剤として有用であること
が明らかとなった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＬ
Claims (11)
- 【請求項１】 下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物お
よびその塩類。 【化１】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子または低級アル
キル基を示す。Ｒ2 およびＲ3 は同一もしくは異なっ
て、低級アルコキシ基を示す。ＡおよびＢは同一もしく
は異なって、低級アルキレン基を示す。］ - 【請求項２】 下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物お
よびその塩類。 【化２】 ［式中、Ｒ1 は水素原子またはハロゲン原子を示す。Ｒ
2 およびＲ3 は同一の低級アルコキシ基を示す。Ａおよ
びＢは同一もしくは異なって、低級アルキレン基を示
す。］ - 【請求項３】 下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物お
よびその塩類。 【化３】 ［式中、Ｒ1 は水素原子またはハロゲン原子を示す。Ｒ
2 およびＲ3 は隣接した位置にある同一の低級アルコキ
シ基を示す。ＡおよびＢは同一もしくは異なって、低級
アルキレン基を示す。］ - 【請求項４】 下記一般式［II］で表わされる化合物お
よびその塩類。 【化４】 ［式中、Ｒ4 は水素原子またはフッ素原子を示す。Ａお
よびＢは同一もしくは異なって、低級アルキレン基を示
す。］ - 【請求項５】 下記一般式[III] で表わされる化合物お
よびその塩類。 【化５】 ［式中、ＡおよびＢは同一もしくは異なって、低級アル
キレン基を示す。］ - 【請求項６】 下記一般式［IV］で表わされる化合物お
よびその塩類。 【化６】 ［式中、ＡおよびＢは同一もしくは異なって、低級アル
キレン基を示す。］ - 【請求項７】 Ａがトリメチレンまたはテトラメチレ
ン、Ｂがエチレンまたはトリメチレンである請求項４記
載の化合物およびその塩類。 - 【請求項８】 １−［３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−１−プロピル］−４−（４−フェニル−１−ブチ
ル）ホモピペラジンおよびその塩類。 - 【請求項９】 １−（３，４−ジメトキシフェネチル）
−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−プロピ
ル］ホモピペラジンおよびその塩類。 - 【請求項１０】 １−（３，４−ジメトキシフェネチ
ル）−４−（３−フェニル−１−プロピル）ホモピペラ
ジンおよびその塩類。 - 【請求項１１】 請求項１から請求項１０記載の化合物
またはその塩類を有効成分とする脳神経機能障害の治療
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19696394A JP2920727B2 (ja) | 1994-08-22 | 1994-08-22 | 新規１，４−（ジフェニルアルキル）ホモピペラジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19696394A JP2920727B2 (ja) | 1994-08-22 | 1994-08-22 | 新規１，４−（ジフェニルアルキル）ホモピペラジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0859632A true JPH0859632A (ja) | 1996-03-05 |
| JP2920727B2 JP2920727B2 (ja) | 1999-07-19 |
Family
ID=16366563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19696394A Expired - Fee Related JP2920727B2 (ja) | 1994-08-22 | 1994-08-22 | 新規１，４−（ジフェニルアルキル）ホモピペラジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2920727B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997007806A1 (en) * | 1995-08-29 | 1997-03-06 | Kowa Co., Ltd. | Preventive or remedy for kidney diseases |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990013539A1 (fr) | 1989-04-28 | 1990-11-15 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Nouveaux derives de piperazine a substitution n et medicament de traitement des troubles fonctionnels du cerveau |
-
1994
- 1994-08-22 JP JP19696394A patent/JP2920727B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997007806A1 (en) * | 1995-08-29 | 1997-03-06 | Kowa Co., Ltd. | Preventive or remedy for kidney diseases |
| US5824675A (en) * | 1995-08-29 | 1998-10-20 | Kowa Co., Ltd. | Preventive and therapeutic agent for kidney diseases |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2920727B2 (ja) | 1999-07-19 |
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