JPH0859635A - エンドセリン受容体拮抗作用を有するスルホンアミド誘導体 - Google Patents
エンドセリン受容体拮抗作用を有するスルホンアミド誘導体Info
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- JPH0859635A JPH0859635A JP19306094A JP19306094A JPH0859635A JP H0859635 A JPH0859635 A JP H0859635A JP 19306094 A JP19306094 A JP 19306094A JP 19306094 A JP19306094 A JP 19306094A JP H0859635 A JPH0859635 A JP H0859635A
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- cycloalkyl
- alkenyl
- alkyl
- hydroxy
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式
〔式中、Ｒ１は低級アルキル、Ｒ２はハロゲン又はヒド
ロキシ、Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、
ニトロ、置換されていてもよいアルキルなど、ｎは１，
２又は３を表す〕で示される化合物またはその製薬上許
容される塩、並びにそれを含有する医薬組成物。 【効果】 上記化合物はエンドセリンの作用に起因する
循環系障害等、様々な疾患の治療に有用である。
ロキシ、Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、
ニトロ、置換されていてもよいアルキルなど、ｎは１，
２又は３を表す〕で示される化合物またはその製薬上許
容される塩、並びにそれを含有する医薬組成物。 【効果】 上記化合物はエンドセリンの作用に起因する
循環系障害等、様々な疾患の治療に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品の分野で有用な化
合物とその用途に関し、さらに詳しくは、エンドセリン
の作用に起因する疾患の予防または治療に有用な、新規
スルホンアミド誘導体および該スルホンアミド誘導体を
含有するエンドセリン受容体拮抗剤に関する。
合物とその用途に関し、さらに詳しくは、エンドセリン
の作用に起因する疾患の予防または治療に有用な、新規
スルホンアミド誘導体および該スルホンアミド誘導体を
含有するエンドセリン受容体拮抗剤に関する。
【０００２】
【従来技術】エンドセリンは、２１個のアミノ酸からな
る内皮細胞由来の血管収縮性のペプチドである。このペ
プチドは、血管や気管などの多くの臓器に作用し、細胞
膜上にある特異的受容体の活性化を介して、平滑筋収縮
などをはじめとする多様な作用を発揮するため、循環器
系疾患の発現に関与していると推測される。例えば、そ
の過剰分泌は、血圧の上昇、虚血性心疾患、脳循環障
害、腎障害、諸臓器の循環不全、喘息などの種々の病態
の発現に係わっていると考えられている。そのため、エ
ンドセリン受容体拮抗剤は、上記の様々なエンドセリン
依存性疾患の治療または予防に有効であることが期待さ
れる。
る内皮細胞由来の血管収縮性のペプチドである。このペ
プチドは、血管や気管などの多くの臓器に作用し、細胞
膜上にある特異的受容体の活性化を介して、平滑筋収縮
などをはじめとする多様な作用を発揮するため、循環器
系疾患の発現に関与していると推測される。例えば、そ
の過剰分泌は、血圧の上昇、虚血性心疾患、脳循環障
害、腎障害、諸臓器の循環不全、喘息などの種々の病態
の発現に係わっていると考えられている。そのため、エ
ンドセリン受容体拮抗剤は、上記の様々なエンドセリン
依存性疾患の治療または予防に有効であることが期待さ
れる。
【０００３】
【発明が解決すべき課題】従来、エンドセリン受容体拮
抗作用を有する化合物として、スルホンアミド誘導体が
開示されている(欧州特許公開０５５８２５８Ａ１)。し
かし、この文献には、化合物の活性を示す薬理データが
なく、エンドセリン受容体拮抗剤としての有用性は確実
でない。従って、臨床適用を目的とした、エンドセリン
拮抗作用を有する化合物の開発が望まれていた。
抗作用を有する化合物として、スルホンアミド誘導体が
開示されている(欧州特許公開０５５８２５８Ａ１)。し
かし、この文献には、化合物の活性を示す薬理データが
なく、エンドセリン受容体拮抗剤としての有用性は確実
でない。従って、臨床適用を目的とした、エンドセリン
拮抗作用を有する化合物の開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決する手段】本発明者らは、エンドセリン受
容体拮抗作用を有する化合物を提供するために、鋭意、
研究を重ね、以下の式Ｉで示される新規なスルホンアミ
ド誘導体が、その目的に適うことを見い出した。即ち、
本発明は、式Ｉ：
容体拮抗作用を有する化合物を提供するために、鋭意、
研究を重ね、以下の式Ｉで示される新規なスルホンアミ
ド誘導体が、その目的に適うことを見い出した。即ち、
本発明は、式Ｉ：
【化２】 ［式中、Ｒ1は、低級アルキル；Ｒ2は、ハロゲンまたは
ヒドロキシ；Ｒ3は、独立して水素；ハロゲン；ヒドロ
キシ；シアノ；ニトロ；置換されていてもよいアルキ
ル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていて
もよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、
置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていて
もよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよい
シクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケ
ニルアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置
換されていてもよいアラルキル；−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ
(Ｏ)Ｒ6；−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ6；−ＳＨ、−Ｓ
(Ｏ)rＲ6、−Ｓ(Ｏ)m-ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)m−Ｏ−Ｒ6、−Ｏ
−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨまたは−Ｏ−Ｓ
(Ｏ)m−ＯＲ6；−Ｚ4−ＮＲ7Ｒ8；または−Ｚ4−Ｎ(Ｒ
11)−Ｚ5−ＮＲ9Ｒ10から選択される基；そしてｎは、
０、１、２または３を表す。ここに、Ｒ6は、置換され
ていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニ
ル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていて
もよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキ
ル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置
換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていて
もよいシクロアルケニルアルキル、置換されていてもよ
いアリールまたは置換されていてもよいアラルキル；
ヒドロキシ；Ｒ3は、独立して水素；ハロゲン；ヒドロ
キシ；シアノ；ニトロ；置換されていてもよいアルキ
ル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていて
もよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、
置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていて
もよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよい
シクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケ
ニルアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置
換されていてもよいアラルキル；−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ
(Ｏ)Ｒ6；−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ6；−ＳＨ、−Ｓ
(Ｏ)rＲ6、−Ｓ(Ｏ)m-ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)m−Ｏ−Ｒ6、−Ｏ
−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨまたは−Ｏ−Ｓ
(Ｏ)m−ＯＲ6；−Ｚ4−ＮＲ7Ｒ8；または−Ｚ4−Ｎ(Ｒ
11)−Ｚ5−ＮＲ9Ｒ10から選択される基；そしてｎは、
０、１、２または３を表す。ここに、Ｒ6は、置換され
ていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニ
ル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていて
もよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキ
ル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置
換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていて
もよいシクロアルケニルアルキル、置換されていてもよ
いアリールまたは置換されていてもよいアラルキル；
【０００５】Ｒ7は、水素；ヒドロキシ；シアノ；置換
されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアル
ケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されて
いてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロア
ルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキ
ル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換され
ていてもよいシクロアルケニルアルキル、置換されてい
てもよいアリールまたは置換されていてもよいアラルキ
ル；−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6；−ＣＯ2Ｈまたは−
ＣＯ2Ｒ6；−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)rＲ6、−Ｓ(Ｏ)m-ＯＨ、−
Ｓ(Ｏ)m−Ｏ−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)
mＯＨまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6、ただしＺ4が−Ｓ
(Ｏ)r−である場合を除く；Ｒ8は、水素；置換されてい
てもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、
置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよ
いアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、
置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換さ
れていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよ
いシクロアルケニルアルキル、置換されていてもよいア
リールまたは置換されていてもよいアラルキル；−Ｃ
(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ただしＺ4が−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ
7が−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−ＣＯ2Ｈまたは−
ＣＯ2Ｒ6である場合を除く；
されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアル
ケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されて
いてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロア
ルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキ
ル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換され
ていてもよいシクロアルケニルアルキル、置換されてい
てもよいアリールまたは置換されていてもよいアラルキ
ル；−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6；−ＣＯ2Ｈまたは−
ＣＯ2Ｒ6；−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)rＲ6、−Ｓ(Ｏ)m-ＯＨ、−
Ｓ(Ｏ)m−Ｏ−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)
mＯＨまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6、ただしＺ4が−Ｓ
(Ｏ)r−である場合を除く；Ｒ8は、水素；置換されてい
てもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、
置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよ
いアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、
置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換さ
れていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよ
いシクロアルケニルアルキル、置換されていてもよいア
リールまたは置換されていてもよいアラルキル；−Ｃ
(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ただしＺ4が−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ
7が−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−ＣＯ2Ｈまたは−
ＣＯ2Ｒ6である場合を除く；
【０００６】あるいは、Ｒ7とＲ8は、置換されていても
よいアルキレンまたは置換されていてもよいアルケニレ
ンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
て３−８員環の飽和または不飽和の芳香環を形成してい
てもよい；Ｒ9は、水素；ヒドロキシ；置換されていて
もよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置
換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい
アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置
換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換され
ていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい
シクロアルケニルアルキル、置換されていてもよいアリ
ールまたは置換されていてもよいアラルキル；−Ｃ(Ｏ)
Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6；−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ 2Ｒ6；−
ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)rＲ6、−Ｓ(Ｏ)m-ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)m−Ｏ
−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨまたは
−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6；Ｒ10は、水素；置換されていて
もよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置
換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい
アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置
換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換され
ていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい
シクロアルケニルアルキル、置換されていてもよいアリ
ールまたは置換されていてもよいアラルキル；−Ｃ(Ｏ)
Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ただし、Ｚ5が−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ9
が−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2
Ｒ6である場合を除く；Ｒ11は、水素；置換されていて
もよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置
換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい
アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置
換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換され
ていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい
シクロアルケニルアルキル、置換されていてもよいアリ
ールまたは置換されていてもよいアラルキル；−Ｃ(Ｏ)
Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6；ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｒ6または
ＣＯ2Ｈ、ただし、Ｒ9またはＲ10のいずれかがヒドロキ
シ、−ＣＯ2Ｒ6またはＣＯ2Ｈである場合を除く；
よいアルキレンまたは置換されていてもよいアルケニレ
ンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
て３−８員環の飽和または不飽和の芳香環を形成してい
てもよい；Ｒ9は、水素；ヒドロキシ；置換されていて
もよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置
換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい
アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置
換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換され
ていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい
シクロアルケニルアルキル、置換されていてもよいアリ
ールまたは置換されていてもよいアラルキル；−Ｃ(Ｏ)
Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6；−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ 2Ｒ6；−
ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)rＲ6、−Ｓ(Ｏ)m-ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)m−Ｏ
−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨまたは
−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6；Ｒ10は、水素；置換されていて
もよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置
換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい
アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置
換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換され
ていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい
シクロアルケニルアルキル、置換されていてもよいアリ
ールまたは置換されていてもよいアラルキル；−Ｃ(Ｏ)
Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ただし、Ｚ5が−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ9
が−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2
Ｒ6である場合を除く；Ｒ11は、水素；置換されていて
もよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置
換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい
アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置
換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換され
ていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい
シクロアルケニルアルキル、置換されていてもよいアリ
ールまたは置換されていてもよいアラルキル；−Ｃ(Ｏ)
Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6；ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｒ6または
ＣＯ2Ｈ、ただし、Ｒ9またはＲ10のいずれかがヒドロキ
シ、−ＣＯ2Ｒ6またはＣＯ2Ｈである場合を除く；
【０００７】あるいは、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11の内の任
意の２つは、置換されていてもよいアルキレンまたは置
換されていてもよいアルケニレンであり、それらが結合
している窒素原子と一緒になって３−８員環の飽和また
は不飽和の芳香環を形成していてもよい；Ｚ4およびＺ5
は、独立して単結合、−Ｓ(Ｏ)r−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ
(Ｓ)−、置換されていてもよいアルキル、置換されてい
てもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニ
ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されて
いてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていても
よいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロア
ルケニルアルキル、置換されていてもよいアリールまた
は置換されていてもよいアラルキル；ｍは、１または
２；そしてｒは０、１または２を表す。］で示される化
合物またはその製薬上許容される塩を提供するものであ
る。
意の２つは、置換されていてもよいアルキレンまたは置
換されていてもよいアルケニレンであり、それらが結合
している窒素原子と一緒になって３−８員環の飽和また
は不飽和の芳香環を形成していてもよい；Ｚ4およびＺ5
は、独立して単結合、−Ｓ(Ｏ)r−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ
(Ｓ)−、置換されていてもよいアルキル、置換されてい
てもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニ
ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されて
いてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていても
よいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロア
ルケニルアルキル、置換されていてもよいアリールまた
は置換されていてもよいアラルキル；ｍは、１または
２；そしてｒは０、１または２を表す。］で示される化
合物またはその製薬上許容される塩を提供するものであ
る。
【０００８】アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シ
クロアルキル、シクロアルキル、アルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラル
キルアルキレンまたはアルケニレンにおける置換基とし
ては、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アルコキシ；−Ｓ
Ｈ、−Ｓ(Ｏ)rＺ6、−Ｓ(Ｏ)m-ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)m−Ｏ
Ｚ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｚ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨ、−Ｏ−
Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ6；オキソ；ニトロ；シアノ；−Ｃ(Ｏ)
Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｚ6；−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｚ6；ＮＺ7Ｒ8、
−Ｃ(Ｏ)ＮＺ7Ｚ8または−Ｓ(Ｏ)rＺ7Ｚ8からなる群か
ら選択される１〜３個の基が挙げられる。ここに、
Ｚ6、Ｚ7およびＺ8は、それぞれ独立して、水素、アル
キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケ
ニルアルキル、アリールまたはアラルキルからなる群か
ら選択される基、あるいはＺ7およびＺ8はアルキレンま
たはアルケニレンであり、それらが結合している窒素原
子と一緒になって３−８員環の飽和または不飽和芳香環
を形成していてもよい。なおｍは１または２、ｒは０、
１または２を表す。
クロアルキル、シクロアルキル、アルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラル
キルアルキレンまたはアルケニレンにおける置換基とし
ては、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アルコキシ；−Ｓ
Ｈ、−Ｓ(Ｏ)rＺ6、−Ｓ(Ｏ)m-ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)m−Ｏ
Ｚ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｚ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨ、−Ｏ−
Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ6；オキソ；ニトロ；シアノ；−Ｃ(Ｏ)
Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｚ6；−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｚ6；ＮＺ7Ｒ8、
−Ｃ(Ｏ)ＮＺ7Ｚ8または−Ｓ(Ｏ)rＺ7Ｚ8からなる群か
ら選択される１〜３個の基が挙げられる。ここに、
Ｚ6、Ｚ7およびＺ8は、それぞれ独立して、水素、アル
キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケ
ニルアルキル、アリールまたはアラルキルからなる群か
ら選択される基、あるいはＺ7およびＺ8はアルキレンま
たはアルケニレンであり、それらが結合している窒素原
子と一緒になって３−８員環の飽和または不飽和芳香環
を形成していてもよい。なおｍは１または２、ｒは０、
１または２を表す。
【０００９】好ましい化合物は、Ｒ1がメチルおよび／
またはＲ3が水素、低級アルキル、シクロアルキル、低
級アルケニル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、シアノ、ニトロおよびカルボキシからなる群から選
択される同一または異なる基である化合物である。本発
明化合物は、製薬的に許容し得る塩の形であってよく、
例えば、アルカリ金属(ナトリウム、 カリウム、リチウ
ム等)、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム
等)、アンモニウムまたは有機塩基(ジシクロヘキシルア
ミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ヒド
ラバミン等)、アミノ酸(アルギニン、リジン等)等との
塩、および無機酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸等)または有
機酸(酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等)との塩の形であってもよい。これ
らの塩は、当業者既知の方法で形成される。
またはＲ3が水素、低級アルキル、シクロアルキル、低
級アルケニル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、シアノ、ニトロおよびカルボキシからなる群から選
択される同一または異なる基である化合物である。本発
明化合物は、製薬的に許容し得る塩の形であってよく、
例えば、アルカリ金属(ナトリウム、 カリウム、リチウ
ム等)、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム
等)、アンモニウムまたは有機塩基(ジシクロヘキシルア
ミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ヒド
ラバミン等)、アミノ酸(アルギニン、リジン等)等との
塩、および無機酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸等)または有
機酸(酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等)との塩の形であってもよい。これ
らの塩は、当業者既知の方法で形成される。
【００１０】本明細書中、「アルキル」とは、Ｃ1−Ｃ
10の直鎖または分枝鎖状アルキル基を指し、Ｃ1−Ｃ4の
「低級アルキル」が好ましい。具体的にはメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル
およびオクチル等が挙げられる。「アルコキシ」とは、
Ｃ1−Ｃ10の直鎖または分枝鎖状アルキル基から導かれ
るアルコキシ基を指し、Ｃ1−Ｃ4の「低級アルコキシ」
が好ましい。具体例として、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキ
シ等が挙げられる。「アリール」または「アラルキル」
とは、フェニル、ナフチルおよびビフェニルまたはそれ
らから誘導される基を指し、具体例として、フェニル、
ナフチル、アンスリルおよびフェナンスリル等が挙げら
れる。「アルケニル」とは、Ｃ2−Ｃ10の、少なくとも
１つの２重結合を有する直鎖または分枝鎖状アルケニル
基を指し、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基が好ましい。具体例と
して、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル等が
挙げられる。「アルキニル」とは、Ｃ2−Ｃ10の、少な
くとも１つの３重結合を有する直鎖または分枝鎖状アル
ケニル基を指し、Ｃ2−Ｃ4アルキニル基が好ましい。具
体例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチ
ニル等が挙げられる。
10の直鎖または分枝鎖状アルキル基を指し、Ｃ1−Ｃ4の
「低級アルキル」が好ましい。具体的にはメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル
およびオクチル等が挙げられる。「アルコキシ」とは、
Ｃ1−Ｃ10の直鎖または分枝鎖状アルキル基から導かれ
るアルコキシ基を指し、Ｃ1−Ｃ4の「低級アルコキシ」
が好ましい。具体例として、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキ
シ等が挙げられる。「アリール」または「アラルキル」
とは、フェニル、ナフチルおよびビフェニルまたはそれ
らから誘導される基を指し、具体例として、フェニル、
ナフチル、アンスリルおよびフェナンスリル等が挙げら
れる。「アルケニル」とは、Ｃ2−Ｃ10の、少なくとも
１つの２重結合を有する直鎖または分枝鎖状アルケニル
基を指し、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基が好ましい。具体例と
して、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル等が
挙げられる。「アルキニル」とは、Ｃ2−Ｃ10の、少な
くとも１つの３重結合を有する直鎖または分枝鎖状アル
ケニル基を指し、Ｃ2−Ｃ4アルキニル基が好ましい。具
体例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチ
ニル等が挙げられる。
【００１１】「アルキレン」とは、例えば、−(ＣＨ2)m
−(ｍ＝１〜５)で示される直鎖の基であり、具体例とし
てメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン等が挙げられる。これらは１〜３個
の低級アルキル基によって置換されていてもよい。「ア
ルケニレン」とは、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ2−のように、１重結合で連結された少なくとも１個
の２重結合を有する基であり、具体例として、ビニレ
ン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペン
テニレン等が挙げられる。これらは１〜３個の低級アル
キル基によって置換されていてもよい。「シクロアルキ
ル」および「シクロアルケニル」とはＣ1−Ｃ3の環状炭
化水素基を指し、具体例として、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル等が挙げられる。「ハロゲン」とは、フッ素、塩
素、臭素および塩素を指す。
−(ｍ＝１〜５)で示される直鎖の基であり、具体例とし
てメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン等が挙げられる。これらは１〜３個
の低級アルキル基によって置換されていてもよい。「ア
ルケニレン」とは、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ2−のように、１重結合で連結された少なくとも１個
の２重結合を有する基であり、具体例として、ビニレ
ン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペン
テニレン等が挙げられる。これらは１〜３個の低級アル
キル基によって置換されていてもよい。「シクロアルキ
ル」および「シクロアルケニル」とはＣ1−Ｃ3の環状炭
化水素基を指し、具体例として、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル等が挙げられる。「ハロゲン」とは、フッ素、塩
素、臭素および塩素を指す。
【００１２】本発明化合物Ｉは、例えば、欧州特許公開
０５５８２５８Ａに記載の方法で製造することができ
る。即ち、式ＩＩ：
０５５８２５８Ａに記載の方法で製造することができ
る。即ち、式ＩＩ：
【化３】 (式中、Ｒ3は上記定義に従い、Ｘはハロゲンを表す)で
示されるスルホニルハライドと、式ＩＩＩ：
示されるスルホニルハライドと、式ＩＩＩ：
【化４】 (式中、Ｒ1およびＲ2は上記定義に従う)で示されるイソ
キサゾールアミンとを、非水有機溶媒(例えばピリジン)
中でカップリングさせることにより、上記の式Ｉの化合
物を得る。出発物質が反応性の基を有する場合は、当業
者既知の適当な保護基を用い、既知の方法で保護しても
よい。例えば、ヒドロキシ保護基としてベンジル、ハロ
ベンジルオキシカルボニル、トシルなど；アミノ保護基
としてベンジルオキシカルボニル、ハロベンジルオキシ
カルボニル、アセチル、ベンゾイル等を用いることがで
きる。反応後、適当な方法で脱保護すれば、目的化合物
Ｉが得られる。反応出発物質ＩＩおよびＩＩＩの調製
は、既知の方法、例えば、上記欧州特許公開０５５８２
５８Ａに記載の方法に従って行う。
キサゾールアミンとを、非水有機溶媒(例えばピリジン)
中でカップリングさせることにより、上記の式Ｉの化合
物を得る。出発物質が反応性の基を有する場合は、当業
者既知の適当な保護基を用い、既知の方法で保護しても
よい。例えば、ヒドロキシ保護基としてベンジル、ハロ
ベンジルオキシカルボニル、トシルなど；アミノ保護基
としてベンジルオキシカルボニル、ハロベンジルオキシ
カルボニル、アセチル、ベンゾイル等を用いることがで
きる。反応後、適当な方法で脱保護すれば、目的化合物
Ｉが得られる。反応出発物質ＩＩおよびＩＩＩの調製
は、既知の方法、例えば、上記欧州特許公開０５５８２
５８Ａに記載の方法に従って行う。
【００１３】本発明化合物は、試験例に記載の実験結果
から明らかなように、エンドセリン受容体拮抗作用を有
する。従って、エンドセリンの過剰分泌に起因する様々
な疾患の治療に有効と考えられ、血管攣縮や高血圧など
の循環器系疾患の予防、治療に有効である。又、免疫抑
制剤シクロスポリンの腎毒性低減にも有用である。本発
明化合物を医薬として用いるときは、常法に従い、各種
担体、希釈剤、賦形剤と共に注射剤、経口剤、坐剤など
に製することができる。投与量は目標とする治療効果、
投与方法、年齢、体重などによって変わるので、一概に
は規定できないが、通常、経口投与における１日投与量
は、成人１人当り、０．１ｍｇ〜１０ｇ好ましくは、１
ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは、１０ｍｇ〜０．１ｇであ
る。また、非経口投与における１日投与量は、成人１人
当り、０．１ｍｇ〜１ｇ好ましくは、１０ｍｇ〜０．１
ｇ、より好ましくは、１ｍｇ〜０．０１ｇである。
から明らかなように、エンドセリン受容体拮抗作用を有
する。従って、エンドセリンの過剰分泌に起因する様々
な疾患の治療に有効と考えられ、血管攣縮や高血圧など
の循環器系疾患の予防、治療に有効である。又、免疫抑
制剤シクロスポリンの腎毒性低減にも有用である。本発
明化合物を医薬として用いるときは、常法に従い、各種
担体、希釈剤、賦形剤と共に注射剤、経口剤、坐剤など
に製することができる。投与量は目標とする治療効果、
投与方法、年齢、体重などによって変わるので、一概に
は規定できないが、通常、経口投与における１日投与量
は、成人１人当り、０．１ｍｇ〜１０ｇ好ましくは、１
ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは、１０ｍｇ〜０．１ｇであ
る。また、非経口投与における１日投与量は、成人１人
当り、０．１ｍｇ〜１ｇ好ましくは、１０ｍｇ〜０．１
ｇ、より好ましくは、１ｍｇ〜０．０１ｇである。
【００１４】以下に実施例を示し、本発明をさらに詳し
く説明するが、これらは本発明をなんら制限するもので
はない。
く説明するが、これらは本発明をなんら制限するもので
はない。
【実施例】製造例１ ４−エチル−５−メチル−３−アミノイソキ
サゾール
サゾール
【化５】 原料(８５.４ｍｇ，０.３５２mmol)をトリフルオロ酢酸
(１.５ml)に溶解し、窒素雰囲気下室温で１時間撹拌す
る。トリフルオロ酢酸を減圧留去した後、残渣に氷水を
加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和する。この
水層を酢酸エチルで２回抽出する。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、目的
化合物を得る。収率 １００％。1 Ｈ ＮＨＲ(ＣＤＣl3)δppm：１.１２(ｔ,３Ｈ,Ｊ＝
７.６Ｈz),２.２６(ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.６Ｈz),３.８３(br
s,２Ｈ) ＴＬＣ Ｒｆ＝０.７１(酢酸エチル)
(１.５ml)に溶解し、窒素雰囲気下室温で１時間撹拌す
る。トリフルオロ酢酸を減圧留去した後、残渣に氷水を
加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和する。この
水層を酢酸エチルで２回抽出する。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、目的
化合物を得る。収率 １００％。1 Ｈ ＮＨＲ(ＣＤＣl3)δppm：１.１２(ｔ,３Ｈ,Ｊ＝
７.６Ｈz),２.２６(ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.６Ｈz),３.８３(br
s,２Ｈ) ＴＬＣ Ｒｆ＝０.７１(酢酸エチル)
【００１５】製造例２ ４−ヨード−５−メチル−３−
アミノイソキサゾール
アミノイソキサゾール
【化６】 原料(３.０ｇ,３０.６mmol)を酢酸(３０ml)に溶解し、
氷冷下撹拌しながら一塩化ヨウ素(４.２ml,３６.７２mm
ol)を加える。室温で３時間撹拌後、反応液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、ｐＨ＝８としたのち
酢酸エチルで抽出する。有機層を水、チオ硫酸ナトリウ
ム、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、目的化合物を得る。収率 ４８
％。1 Ｈ ＮＨＲ(ＣＤＣl3)δppm：２.３７(ｓ,３Ｈ),４.０
４(brs,２Ｈ) ＴＬＣ Ｒｆ＝０.６７(ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１)
氷冷下撹拌しながら一塩化ヨウ素(４.２ml,３６.７２mm
ol)を加える。室温で３時間撹拌後、反応液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、ｐＨ＝８としたのち
酢酸エチルで抽出する。有機層を水、チオ硫酸ナトリウ
ム、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、目的化合物を得る。収率 ４８
％。1 Ｈ ＮＨＲ(ＣＤＣl3)δppm：２.３７(ｓ,３Ｈ),４.０
４(brs,２Ｈ) ＴＬＣ Ｒｆ＝０.６７(ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１)
【００１６】製造例３ ４−ブロモ−５−メチル−３−
アミノイソキサゾール
アミノイソキサゾール
【化７】 原料(１０.０ｇ,１０１mmol)を酢酸(５０ml)に溶解し、
氷冷下撹拌しながら臭素(３２.３ｇ,１０２mmol)を２０
分間で滴下する。氷冷下３０分撹拌後、反応液を塩化メ
チレンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和す
る。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。
残渣を再結晶(塩化メチレン１５ml、ヘキサン１５０ml)
により精製し、目的化合物を得る。収率 ６６％。1 Ｈ ＮＨＲ(ＣＤＣl3)δppm：２.３３(ｓ,３Ｈ) ＴＬＣ Ｒｆ＝０.３７
氷冷下撹拌しながら臭素(３２.３ｇ,１０２mmol)を２０
分間で滴下する。氷冷下３０分撹拌後、反応液を塩化メ
チレンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和す
る。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。
残渣を再結晶(塩化メチレン１５ml、ヘキサン１５０ml)
により精製し、目的化合物を得る。収率 ６６％。1 Ｈ ＮＨＲ(ＣＤＣl3)δppm：２.３３(ｓ,３Ｈ) ＴＬＣ Ｒｆ＝０.３７
【００１７】製造例４ ４−クロロ−５−メチル−３−
アミノイソキサゾール
アミノイソキサゾール
【化８】 原料(１０.０ｇ,１０１mmol)を酢酸(５０ml)に溶解し、
氷冷下撹拌しながら塩素の四塩化炭素溶液(０.９２Ｍ,
１２１ml,１１１mmol)を３０分間で滴下する。氷冷下４
０分撹拌後、反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で中和する。有機層をチオ硫酸ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後濃縮する。残渣を再結晶(塩化メチ
レン１５ml、ヘキサン６０ml)により精製し、目的化合
物を得る。収率７１％。1 Ｈ ＮＨＲ(ＣＤＣl3)δppm：２.３２(ｓ,３Ｈ) ＴＬＣ Ｒｆ＝０.４２
氷冷下撹拌しながら塩素の四塩化炭素溶液(０.９２Ｍ,
１２１ml,１１１mmol)を３０分間で滴下する。氷冷下４
０分撹拌後、反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で中和する。有機層をチオ硫酸ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後濃縮する。残渣を再結晶(塩化メチ
レン１５ml、ヘキサン６０ml)により精製し、目的化合
物を得る。収率７１％。1 Ｈ ＮＨＲ(ＣＤＣl3)δppm：２.３２(ｓ,３Ｈ) ＴＬＣ Ｒｆ＝０.４２
【００１８】実施例１ ５−ジメチルアミノ−Ｎ−(４
−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル)−１−ナ
フタレンスルホンアミド
−クロロ−５−メチル−３−イソキサゾリル)−１−ナ
フタレンスルホンアミド
【化９】 製造例４で得た４−クロロ−５−メチル−３−アミノイ
ソキサゾール(４.０ｇ,３０mmol)のピリジン(８０ml)溶
液に、氷冷下、撹拌しながらダンシルクロライド(９.８
ｇ,３６mmol)を加える。室温で一晩撹拌後、反応液に２
Ｎ塩酸を加え、ｐＨ＝４とする。酢酸エチルで２回抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後濃縮する。残渣をメタノール４mlに溶解し、
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４mlを加える。この懸濁液
を９０℃で３時間撹拌する。２Ｎ塩酸を加えてｐＨ４と
し、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、目的化合物を得る。収率 ３０％。1 Ｈ ＮＨＲ(ＣＤＣl3)δppm：２.２６(ｓ,３Ｈ),２.８
９(ｓ,６Ｈ),７.０５(brs,１Ｈ)７.１９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝
７.４Ｈz),７.５８(dd,１Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz,８.６Ｈz),
７.６０(dd,１Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz,８.６Ｈz),８.３１(ｄ,
１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),８.４９(dd,１Ｈ,Ｊ＝１.２Ｈz,
７.４Ｈz),８.６０(dd,１Ｈ,Ｊ＝１.２Ｈz,８.６Ｈz) ＴＬＣ Ｒｆ＝０.２５(ジクロロメタン／酢酸エチル＝
９／１)
ソキサゾール(４.０ｇ,３０mmol)のピリジン(８０ml)溶
液に、氷冷下、撹拌しながらダンシルクロライド(９.８
ｇ,３６mmol)を加える。室温で一晩撹拌後、反応液に２
Ｎ塩酸を加え、ｐＨ＝４とする。酢酸エチルで２回抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後濃縮する。残渣をメタノール４mlに溶解し、
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４mlを加える。この懸濁液
を９０℃で３時間撹拌する。２Ｎ塩酸を加えてｐＨ４と
し、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、目的化合物を得る。収率 ３０％。1 Ｈ ＮＨＲ(ＣＤＣl3)δppm：２.２６(ｓ,３Ｈ),２.８
９(ｓ,６Ｈ),７.０５(brs,１Ｈ)７.１９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝
７.４Ｈz),７.５８(dd,１Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz,８.６Ｈz),
７.６０(dd,１Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz,８.６Ｈz),８.３１(ｄ,
１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),８.４９(dd,１Ｈ,Ｊ＝１.２Ｈz,
７.４Ｈz),８.６０(dd,１Ｈ,Ｊ＝１.２Ｈz,８.６Ｈz) ＴＬＣ Ｒｆ＝０.２５(ジクロロメタン／酢酸エチル＝
９／１)
【００１９】実施例２ ５−ジメチルアミノ−Ｎ−(４
−ブロモ−５−メチル−３−イソキサゾリル)−１−ナ
フタレンスルホンアミド
−ブロモ−５−メチル−３−イソキサゾリル)−１−ナ
フタレンスルホンアミド
【化１０】 製造例３で得た４−ブロモ−５−メチル−３−アミノイ
ソキサゾール(２００ｍｇ,１.１３mmol)のピリジン(４m
l)溶液に、氷冷下、撹拌しながらダンシルクロライド
(４５７ｍｇ,１.７０mmol)を加える。室温で一晩撹拌
後、反応液に２Ｎ塩酸を加えてｐＨ４とする。酢酸エチ
ルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。残渣をＴＨＦ４mlと
メタノール４mlの混合溶液に溶解し、１０％水酸化カリ
ウム水溶液５.５mlを加える。この懸濁液を室温で一晩
撹拌する。２Ｎ塩酸を加えてｐＨ４とし、酢酸エチルで
２回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物を得
る。収率 ３０％。1 Ｈ ＮＨＲ(ＣＤＣl3)δppm：２.２５(s,３Ｈ),２.８
９(s,６Ｈ),７.１８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz),７.５６(d
d,１Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz,８.６Ｈz),７.５９(dd,１Ｈ,Ｊ＝
７.４Ｈz,８.６Ｈz),８.３２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),
８.４９(dd,１Ｈ,Ｊ＝１.４Ｈz,７.４Ｈz),８.５９(ｄ,
１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz) ＴＬＣ Ｒｆ＝０.２１(ジクロロメタン／酢酸エチル＝
９／１)
ソキサゾール(２００ｍｇ,１.１３mmol)のピリジン(４m
l)溶液に、氷冷下、撹拌しながらダンシルクロライド
(４５７ｍｇ,１.７０mmol)を加える。室温で一晩撹拌
後、反応液に２Ｎ塩酸を加えてｐＨ４とする。酢酸エチ
ルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。残渣をＴＨＦ４mlと
メタノール４mlの混合溶液に溶解し、１０％水酸化カリ
ウム水溶液５.５mlを加える。この懸濁液を室温で一晩
撹拌する。２Ｎ塩酸を加えてｐＨ４とし、酢酸エチルで
２回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物を得
る。収率 ３０％。1 Ｈ ＮＨＲ(ＣＤＣl3)δppm：２.２５(s,３Ｈ),２.８
９(s,６Ｈ),７.１８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz),７.５６(d
d,１Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz,８.６Ｈz),７.５９(dd,１Ｈ,Ｊ＝
７.４Ｈz,８.６Ｈz),８.３２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),
８.４９(dd,１Ｈ,Ｊ＝１.４Ｈz,７.４Ｈz),８.５９(ｄ,
１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz) ＴＬＣ Ｒｆ＝０.２１(ジクロロメタン／酢酸エチル＝
９／１)
【００２０】実施例３ ５−ジメチルアミノ−Ｎ−(４
−ヨード−５−メチル−３−イソキサゾリル)−１−ナ
フタレンスルホンアミド
−ヨード−５−メチル−３−イソキサゾリル)−１−ナ
フタレンスルホンアミド
【化１１】 製造例２で得た４−ヨード−５−メチル−３−アミノイ
ソキサゾール(１９６ｍｇ,０.８７５mmol)のピリジン
(４ml)溶液に、氷冷下、撹拌しながダンシルクロライド
(２８３ｍｇ,１.０５mmol)を加える。室温で２４時間撹
拌後、反応液に２Ｎ塩酸を加えてｐＨ４とする。酢酸エ
チルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。残渣をメタノール
４mlに溶解し２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４mlを加え
る。この懸濁液を９０℃で２時間撹拌する。２Ｎ塩酸を
加えてｐＨ５とし、酢酸エチルで２回抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し目的化合物を得る。収率３６％。1 Ｈ ＮＨＲ(ＣＤＣl3)δppm：２.３０(ｓ,３Ｈ),２.８
８(ｓ,６Ｈ),６.８８(brs,１Ｈ),７.１８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝
７.４Ｈz),７.５７(dd,１Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz,８.６Ｈz),
７.６０(dd,１Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz,８.６Ｈz),８.３１(ｄ,
１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),８.４９(dd,１Ｈ,Ｊ＝１.２Ｈz,
７.４Ｈz),８.５９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz) ＴＬＣ Ｒｆ＝０.２１(ジクロロメタン／酢酸エチル＝
９／１)
ソキサゾール(１９６ｍｇ,０.８７５mmol)のピリジン
(４ml)溶液に、氷冷下、撹拌しながダンシルクロライド
(２８３ｍｇ,１.０５mmol)を加える。室温で２４時間撹
拌後、反応液に２Ｎ塩酸を加えてｐＨ４とする。酢酸エ
チルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。残渣をメタノール
４mlに溶解し２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４mlを加え
る。この懸濁液を９０℃で２時間撹拌する。２Ｎ塩酸を
加えてｐＨ５とし、酢酸エチルで２回抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し目的化合物を得る。収率３６％。1 Ｈ ＮＨＲ(ＣＤＣl3)δppm：２.３０(ｓ,３Ｈ),２.８
８(ｓ,６Ｈ),６.８８(brs,１Ｈ),７.１８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝
７.４Ｈz),７.５７(dd,１Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz,８.６Ｈz),
７.６０(dd,１Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz,８.６Ｈz),８.３１(ｄ,
１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),８.４９(dd,１Ｈ,Ｊ＝１.２Ｈz,
７.４Ｈz),８.５９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz) ＴＬＣ Ｒｆ＝０.２１(ジクロロメタン／酢酸エチル＝
９／１)
【００２１】実施例４ ５−ジメチルアミノ−Ｎ−(４
−ヒドロキシ−５−メチル−３−イソキサゾリル)−１
−ナフタレンスルホンアミド
−ヒドロキシ−５−メチル−３−イソキサゾリル)−１
−ナフタレンスルホンアミド
【化１２】 実施例３で得た５−ジメチルアミノ−Ｎ−(４−ヨード
−５−メチル−３−イソキサゾリル)−１−ナフタレン
スルホンアミド(１０ｍｇ,０.０２２mmol)をＴＨＦ(０.
５ml)に溶解し、窒素雰囲気下、０℃で水素化ナトリウ
ム(６０％オイル懸濁液,１.３ｍｇ,０.０３３mmol)を加
え、０℃で３０分間撹拌する。反応液を冷却後、ｔ−Ｂ
uＬi(ヘプタン溶液,１.７Ｍ,３２.２μｌ,０.０５５mmo
l)を滴下し、さらに３０分間撹拌を続ける。トリメトキ
シボラン(３.８μｌ,０.０３３mmol)を加え、−７８℃
で１時間、０℃で３０分間撹拌する。酢酸(４.０μｌ)
および３０％過酸化水素水(３５μｌ)を加え、室温で一
晩撹拌する。反応液に２Ｎ塩酸を加えてｐＨ２とする。
水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、目的化合物を得る。収率 １１％。1 Ｈ ＮＨＲ(ＣＤＣl3)δppm：２.３１(ｓ,３Ｈ),２.８
８(ｓ,６Ｈ),６.８８(brs,１Ｈ),７.１８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝
７.４Ｈz),７.５７(dd,１Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz,８.６Ｈz),
７.６０(dd,１Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz,８.６Ｈz),８.３１(ｄ,
１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),８.４９(dd,１Ｈ,Ｊ＝１.２Ｈz,
７.４Ｈz),８.５９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz) ＴＬＣ Ｒｆ＝０.７２(酢酸エチル／ヘキサン＝２／
１）
−５−メチル−３−イソキサゾリル)−１−ナフタレン
スルホンアミド(１０ｍｇ,０.０２２mmol)をＴＨＦ(０.
５ml)に溶解し、窒素雰囲気下、０℃で水素化ナトリウ
ム(６０％オイル懸濁液,１.３ｍｇ,０.０３３mmol)を加
え、０℃で３０分間撹拌する。反応液を冷却後、ｔ−Ｂ
uＬi(ヘプタン溶液,１.７Ｍ,３２.２μｌ,０.０５５mmo
l)を滴下し、さらに３０分間撹拌を続ける。トリメトキ
シボラン(３.８μｌ,０.０３３mmol)を加え、−７８℃
で１時間、０℃で３０分間撹拌する。酢酸(４.０μｌ)
および３０％過酸化水素水(３５μｌ)を加え、室温で一
晩撹拌する。反応液に２Ｎ塩酸を加えてｐＨ２とする。
水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、目的化合物を得る。収率 １１％。1 Ｈ ＮＨＲ(ＣＤＣl3)δppm：２.３１(ｓ,３Ｈ),２.８
８(ｓ,６Ｈ),６.８８(brs,１Ｈ),７.１８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝
７.４Ｈz),７.５７(dd,１Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz,８.６Ｈz),
７.６０(dd,１Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz,８.６Ｈz),８.３１(ｄ,
１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),８.４９(dd,１Ｈ,Ｊ＝１.２Ｈz,
７.４Ｈz),８.５９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz) ＴＬＣ Ｒｆ＝０.７２(酢酸エチル／ヘキサン＝２／
１）
【００２２】参考例１ ５−ジメチルアミノ−Ｎ−（４
−エチル−５−メチル−３−イソキサゾリル)−１−ナ
フタレンスルホンアミド
−エチル−５−メチル−３−イソキサゾリル)−１−ナ
フタレンスルホンアミド
【化１３】 製造例１で得た４−エチル−５−メチル−３−アミノイ
ソキサゾール(１９.２ｍｇ,０.１５２mmol)のピリジン
(０.５ml)溶液に氷冷下、撹拌しながダンシルクロライ
ド(６９.８ｍｇ,０.２５８mmol)を加える。室温で一晩
撹拌後、反応液に２Ｎ塩酸を加えてｐＨ４とする。酢酸
エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物
を得る。収率 ３５％。1 Ｈ ＮＨＲ(ＣＤＣl3)δppm：１.０１(ｔ,３Ｈ,Ｊ＝
８.６Ｈz),２.２１(ｓ,３Ｈ),２.３０(ｑ,２Ｈ,Ｊ＝８.
６Ｈz),２.８８(ｓ,６Ｈ),７.１６(brs,１Ｈ),７.１７
(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz),７.５３(dd,１Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈ
z,８.６Ｈz),７.５５(dd,１Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz,８.６Ｈ
z),８.３２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),８.３６(dd,１Ｈ,
Ｊ＝１.４Ｈz,７.４Ｈz),８.５６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈ
z) ＴＬＣ Ｒｆ＝０.３７(ジクロロメタン／酢酸エチル＝
９／１)
ソキサゾール(１９.２ｍｇ,０.１５２mmol)のピリジン
(０.５ml)溶液に氷冷下、撹拌しながダンシルクロライ
ド(６９.８ｍｇ,０.２５８mmol)を加える。室温で一晩
撹拌後、反応液に２Ｎ塩酸を加えてｐＨ４とする。酢酸
エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物
を得る。収率 ３５％。1 Ｈ ＮＨＲ(ＣＤＣl3)δppm：１.０１(ｔ,３Ｈ,Ｊ＝
８.６Ｈz),２.２１(ｓ,３Ｈ),２.３０(ｑ,２Ｈ,Ｊ＝８.
６Ｈz),２.８８(ｓ,６Ｈ),７.１６(brs,１Ｈ),７.１７
(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz),７.５３(dd,１Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈ
z,８.６Ｈz),７.５５(dd,１Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz,８.６Ｈ
z),８.３２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz),８.３６(dd,１Ｈ,
Ｊ＝１.４Ｈz,７.４Ｈz),８.５６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈ
z) ＴＬＣ Ｒｆ＝０.３７(ジクロロメタン／酢酸エチル＝
９／１)
【００２３】本発明化合物の抗エンドセリン作用を、以
下の試験例に示す方法で検討した。なお、対照化合物と
して、ＥＰ０５５８２５８Ａ記載の実施例１化合物（BM
S-182874,J.Med.Chem.1994,37,329)を用いた。試験例１ 125Ｉ−標識エンドセリン１のレセプタ−結
合に対する阻害作用 ラット大動脈由来の平滑筋細胞Ａ７r５を、被検化合物
の存在下、あるいは非存在下で２５ｐＭ125Ｉ−標識エ
ンドセリン１と３７℃で１時間イン キュベ−トした。
反応終了後、ガラス繊維濾紙で膜成分と結合した125Ｉ
−標識 エンドセリン１を分離し、ガンマ−カウンタ−
にて放射活性を測定した。特異的結合は非放射性エンド
セリン１を１０-7Ｍ含む条件下で得た非特異的結合を差
し引くことにより求めた。膜成分に対する125Ｉ−標識
エンドセリン１の特異的結合を５０％阻害する本発明化
合物の濃度(ｎＭ)を表１に示す。
下の試験例に示す方法で検討した。なお、対照化合物と
して、ＥＰ０５５８２５８Ａ記載の実施例１化合物（BM
S-182874,J.Med.Chem.1994,37,329)を用いた。試験例１ 125Ｉ−標識エンドセリン１のレセプタ−結
合に対する阻害作用 ラット大動脈由来の平滑筋細胞Ａ７r５を、被検化合物
の存在下、あるいは非存在下で２５ｐＭ125Ｉ−標識エ
ンドセリン１と３７℃で１時間イン キュベ−トした。
反応終了後、ガラス繊維濾紙で膜成分と結合した125Ｉ
−標識 エンドセリン１を分離し、ガンマ−カウンタ−
にて放射活性を測定した。特異的結合は非放射性エンド
セリン１を１０-7Ｍ含む条件下で得た非特異的結合を差
し引くことにより求めた。膜成分に対する125Ｉ−標識
エンドセリン１の特異的結合を５０％阻害する本発明化
合物の濃度(ｎＭ)を表１に示す。
【表１】表１ エンドセリン受容体拮抗作用化合物 ＩＣ50 (μＭ) 実施例１ ０.０１３ 実施例２ ０.０１４ 実施例３ ０.０２ 実施例４ ０.０２５対照＊ ０.０８５ ＊：５−ジメチルアミノ−Ｎ−(３，４−ジメチル−５
−イソキサゾリル)−１−ナフタレンスルホンアミド
−イソキサゾリル)−１−ナフタレンスルホンアミド
【００２４】
【発明の効果】以上の試験例から明らかなように、本発
明化合物はエンドセリン受容体に対するエンドセリンの
結合に拮抗し、エンドセリンの作用を特異的に抑制す
る。従って、本発明化合物はエンドセリンの作用に起因
する疾患、例えば、血圧上昇、虚血性心疾患、脳循環障
害、腎障害、諸臓器の循環不全、喘息などの疾病に対す
る予防または治療効果が期待できる。
明化合物はエンドセリン受容体に対するエンドセリンの
結合に拮抗し、エンドセリンの作用を特異的に抑制す
る。従って、本発明化合物はエンドセリンの作用に起因
する疾患、例えば、血圧上昇、虚血性心疾患、脳循環障
害、腎障害、諸臓器の循環不全、喘息などの疾病に対す
る予防または治療効果が期待できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＥＤ (72)発明者 藤本 正文 奈良県生駒市南田原町1102−99 (72)発明者 鴻池 敏郎 大阪府吹田市内本町３−15−８
Claims (4)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ1は、低級アルキル；Ｒ2は、ハロゲンまたは
ヒドロキシ；Ｒ3は、独立して水素；ハロゲン；ヒドロ
キシ；シアノ；ニトロ；置換されていてもよいアルキ
ル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていて
もよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、
置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていて
もよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよい
シクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケ
ニルアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置
換されていてもよいアラルキル；−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ
(Ｏ)Ｒ6；−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ6；−ＳＨ、−Ｓ
(Ｏ)rＲ6、−Ｓ(Ｏ)m-ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)m−Ｏ−Ｒ6、−Ｏ
−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨまたは−Ｏ−Ｓ
(Ｏ)m−ＯＲ6；−Ｚ4−ＮＲ7Ｒ8；または−Ｚ4−Ｎ(Ｒ
11)−Ｚ5−ＮＲ9Ｒ10から選択される基；そしてｎは、
１、２または３を表す。ここに、Ｒ6は、置換されてい
てもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、
置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよ
いアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、
置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換さ
れていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよ
いシクロアルケニルアルキル、置換されていてもよいア
リールまたは置換されていてもよいアラルキル；Ｒ
7は、水素；ヒドロキシ；シアノ；置換されていてもよ
いアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換さ
れていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアル
コキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換さ
れていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されてい
てもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシク
ロアルケニルアルキル、置換されていてもよいアリール
または置換されていてもよいアラルキル；−Ｃ(Ｏ)Ｈま
たは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6；−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ6；−Ｓ
Ｈ、−Ｓ(Ｏ)rＲ6、−Ｓ(Ｏ)m-ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)m−Ｏ−
Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨまたは−
Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6、ただしＺ4が−Ｓ(Ｏ)r−である場
合を除く；Ｒ8は、水素；置換されていてもよいアルキ
ル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていて
もよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、
置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていて
もよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよい
シクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケ
ニルアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置
換されていてもよいアラルキル；−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ
(Ｏ)Ｒ6、ただしＺ4が−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ7が−Ｃ(Ｏ)Ｈま
たは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ6である場
合を除く；あるいは、Ｒ7とＲ8は、置換されていてもよ
いアルキレンまたは置換されていてもよいアルケニレン
であり、それらが結合している窒素原子と一緒になって
３−８員環の飽和または不飽和の芳香環を形成していて
もよい；Ｒ9は、水素；ヒドロキシ；置換されていても
よいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換
されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいア
ルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換
されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されて
いてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシ
クロアルケニルアルキル、置換されていてもよいアリー
ルまたは置換されていてもよいアラルキル；−Ｃ(Ｏ)Ｈ
または−Ｃ(Ｏ)Ｒ6；−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ6；−Ｓ
Ｈ、−Ｓ(Ｏ)rＲ6、−Ｓ(Ｏ)m-ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)m−Ｏ−
Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨまたは−
Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6；Ｒ10は、水素；置換されていても
よいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換
されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいア
ルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換
されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されて
いてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシ
クロアルケニルアルキル、置換されていてもよいアリー
ルまたは置換されていてもよいアラルキル；−Ｃ(Ｏ)Ｈ
または−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ただし、Ｚ5が−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ9が
−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ6
である場合を除く；Ｒ11は、水素；置換されていてもよ
いアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換さ
れていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアル
コキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換さ
れていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されてい
てもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシク
ロアルケニルアルキル、置換されていてもよいアリール
または置換されていてもよいアラルキル；−Ｃ(Ｏ)Ｈま
たは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6；ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｒ6またはＣＯ2
Ｈ、ただし、Ｒ9またはＲ10のいずれかがヒドロキシ、
−ＣＯ2Ｒ6またはＣＯ2Ｈである場合を除く；あるい
は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11の内の任意の２つは、置換さ
れていてもよいアルキレンまたは置換されていてもよい
アルケニレンであり、それらが結合している窒素原子と
一緒になって３−８員環の飽和または不飽和の芳香環を
形成していてもよい；Ｚ4およびＺ5は、独立して単結
合、−Ｓ(Ｏ)r−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、置換され
ていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニ
ル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていて
もよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロア
ルキルアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニ
ル、置換されていてもよいシクロアルケニルアルキル、
置換されていてもよいアリールまたは置換されていても
よいアラルキル；ｍは、１または２；そしてｒは０、１
または２を表す。］で示される化合物またはその製薬上
許容される塩。 - 【請求項２】 Ｒ1がメチルである請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 Ｒ3が水素、低級アルキル、シクロアル
キル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、シアノ、ニトロおよびカルボキシからなる群
から選択される同一または異なる基である、請求項１ま
たは２記載の化合物。 - 【請求項４】 請求項１記載の化合物を含有するエンド
セリン受容体の拮抗剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19306094A JPH0859635A (ja) | 1994-08-17 | 1994-08-17 | エンドセリン受容体拮抗作用を有するスルホンアミド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19306094A JPH0859635A (ja) | 1994-08-17 | 1994-08-17 | エンドセリン受容体拮抗作用を有するスルホンアミド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0859635A true JPH0859635A (ja) | 1996-03-05 |
Family
ID=16301533
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19306094A Pending JPH0859635A (ja) | 1994-08-17 | 1994-08-17 | エンドセリン受容体拮抗作用を有するスルホンアミド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0859635A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997011942A1 (en) * | 1995-09-26 | 1997-04-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel sulfonamide compounds and medicinal composition |
-
1994
- 1994-08-17 JP JP19306094A patent/JPH0859635A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997011942A1 (en) * | 1995-09-26 | 1997-04-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel sulfonamide compounds and medicinal composition |
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