JPH0859653A - α−リポ酸の純粋な光学異性体またはα−リポ酸の純粋な光学異性体の混合物のラセミ化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 α−リポ酸の純粋な光学異性体または光学異
性体のうちの一つが過剰に存在しているα−リポ酸の純
粋な光学異性体の混合物のラセミ化法。 【解決手段】 α−リポ酸を、固体形で、懸濁液または
不活性有機溶剤−混合物中で、水の添加下にまたは水の
添加なしに、１１０〜２００℃の温度で、常圧から５０
バールまでで、１０〜４８時間かかってラセミ化する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、α−リポ酸の鏡像
体をそのラセミ体(Racemat)へ変換する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】α−リポ酸は、文献中では、同様に、
１，２−ジチオラン−３−ペンタン酸またはチオクト酸
と称される。α−リポ酸は、α−ケト酸デヒドロゲナー
ゼの補酵素として、植物および動物において広く分布さ
れている；天然に生じる形は、Ｒ配置である。α−リポ
酸は、薬理学的に有効であり、かつとりわけ、消炎的お
よび抗有害受容的(antinociceptive)（鎮痛的;analgeti
sche）並びに細胞保護的特性を有する。重要な医薬適用
は、糖尿病性多発神経障害(diabetischen Polyneuropat
hie)の治療である。α−リポ酸の純粋な光学異性体（Ｒ
−およびＳ−形、すなわち、Ｒ−α−リポ酸およびＳ−
α−リポ酸）は、ラセミ体に対して、Ｒ−鏡像体は、主
に、消炎的に、かつＳ−鏡像体は、主に抗有害受容的に
作用する（欧州特許（ＥＰ）第０４２７２４７号明細
書）。

【０００３】α−リポ酸の純粋な光学異性体の公知の合
成はキラル前駆体を介して進行し、このキラル前駆体
は、例えば、合成の経過において分割される。更に、ラ
セミのα−リポ酸も、α−メチルベンジルアミンの純粋
な光学異性体の塩への変換および結晶化により分離され
え、その際、まず、純粋なジアステレオマーの塩の対(S
alzpaaren)を単離する（ドイツ国特許出願公開第４１３
７７７３.７号公報）。

【０００４】しかしながら、引用した方法において、そ
れぞれ、不所望な鏡像体は、時として、そのものとして
治療にもはや使用することができず、かつそれによっ
て、α−リポ酸の所望の純粋な光学異性体のための分割
法は不経済的に展開するという欠点がある。

【０００５】鏡像体的に純粋な(enantiomerenreiner)Ｒ
（＋）α−リポ酸およびＳ（−）−α−リポ酸の多工程
的製法（欧州特許第０２６１３３６号明細書）は、分割
法を避けているが、技術的利用において、それが同様に
不利であることが明らかである。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、α−
リポ酸の純粋な光学異性体を、または異性体のうちの一
つが過剰に存在しているα−リポ酸の純粋な光学異性体
の混合物を、α−リポ酸のラセミ体へ変換することであ
る。それによって、古典的なラセミ分割において必然的
に生じる鏡像体を再び経済的に使用することができる。

【０００７】化合物のラセミ化は、α−リポ酸において
は困難であることが明らかである、原子結合(Atombindu
ng)がとれることおよび新たに形成されることと結び付
いている。α−リポ酸は、化学的および熱的に感受性の
−Ｓ−Ｓ−橋を有し、かつ対称中心は、−ＣＯＯＨ官能
基から十分に離れているので、従って、立体的相互作用
(sterische Wechselwirkungen)が減少される。従って、
α−リポ酸のラセミ化において、中性条件下でも、塩基
性または酸性触媒反応下でも、転位および分解工程は考
慮されるべきである。

【０００８】リポ酸（融点６１℃）およびその純粋な光
学異性体は、加温の際に迅速に重合し、かつもやは更に
使用することができない粘着性の粘性ポリマーα−リポ
酸が生じる。更に、このポリマーチオクト酸は、更に加
熱する際に溶融し、かつ黒く着色下に分解する。しか
し、一方では重合を避け、かつ他方では分解をおこさな
い、しかし意外にも光学異性体のラセミ化の原因を与え
る本発明の条件を見つけだすことができた。その際、過
剰に存在する光学異性体をラセミ化し、かつ使用したα
−リポ酸は最終的にラセミ体として存在する。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明の課題は、α−リ
ポ酸の不所望な純粋な光学異性体または異性体のうちの
一つが過剰に存在しているα−リポ酸の純粋な光学異性
体の混合物を、純粋な形で、懸濁液または適当な溶剤中
に溶かし、かつ添加剤の添加下または添加なしに、１１
０℃〜２００℃の温度で、常圧から５０バールまでで、
１０〜４８時間処理することによりラセミ化することに
より解決された。ラセミ化は、有利には、有機溶剤中
で、１５０℃〜１９０℃の温度で、常圧から２０バール
までで、１０〜４８時間実施するが、その際、場合によ
って、酸性または塩基性添加物を０．０１モル％〜５モ
ル％の量で添加する。殊に、ラセミ化を、有機溶剤中
で、水の添加下または添加なしで、１５０℃〜１８０℃
の温度で、１０バールまでの圧力下で、２０〜２６時間
実施する。圧力条件は、温度に依存しているが、その
際、より高温では、より高い圧力が形成される。

【００１０】溶剤としては、水の他に、例えば次のもの
が挙げられる；３〜１０個の炭素鎖長を有する脂肪族炭
化水素、液体である芳香族炭化水素、炭素原子２〜６個
を有する脂肪族または脂環式カルボン酸と炭素原子２〜
６個を有する脂肪族または脂環式アルコールとからのエ
ステル、エーテルおよびグリコールエーテルまたは前記
溶剤の均一混合物。殊に有利な溶剤は、例えば、次のも
のである；トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼ
ン、酢酸エチルエステルおよびシクロヘキサン。適当な
添加物は、純粋なα−リポ酸、その懸濁液または溶液へ
の酸性または塩基性添加物である。無機鉱酸およびルイ
ス酸の他に、次のものが挙げられる；芳香族スルホン酸
および鎖長１〜３のカルボン酸。無機塩基の他に、次の
ものが挙げられる；脂肪族および芳香族アミンおよびア
ミノ化合物。

【００１１】例えば、添加物として、次のものを使用す
ることができる；酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸
エステル、トリエチルアミン、モルホリン等。

【００１２】ラセミ化されたα−リポ酸は、直接、また
は懸濁液からの濾過によって得られる。ラセミ化溶液
は、前記した方法（ドイツ国特許出願公開第４１３７７
７３．７号公報）により、純粋な光学ジアステレオマー
の塩の対の結晶化を直接実施するためにも適当である。

【００１３】生じたα−リポ酸のラセミ体を、引き続き
ドイツ国特許出願公開第４１３７７７３．７号公報に記
載された方法に相応して、再び分解することができ、か
つ更に所望の純粋な光学的鏡像体が生じる。これによ
り、α−リポ酸の所望の純粋な光学異性体の適切な製造
は、著しくより経済的になり、かつ生態学的観点下でも
より有利になる。現在の認識によれば、Ｒ（＋）鏡像体
は、薬理学的に重要な作用を示すので、ラセミ化の際
に、主に、Ｓ（−）鏡像体または過剰のＳ（−）鏡像体
を有する光学異性体の混合物が使用された。同じ方法
で、もちろん、Ｒ（＋）鏡像体または過剰量のＲ（＋）
鏡像体を有する光学異性体の混合物もラセミ化すること
ができる。ラセミ化における収率は、反応条件に応じ
て、約７０％であり、鏡像体のラセミ化された割合は４
９％までであった。

【００１４】

【発明の実施の形態】光学異性体の純度は、比旋光度を
用いて測定した。

【００１５】更に、α−リポ酸の光学異性体の相対的含
有率を、光学活性カラムで、ＨＰＬＣにより、＞０．５
％の検出限度を用いて測定した。このために、それぞれ
の反応バッチの均一試料を使用した。

【００１６】

【実施例】本発明方法を、次の例により更に詳しく説明
する。

【００１７】例１ （Ｓ）−（−）−α−リポ酸７５ｇを、窒素下で、１５
０℃で撹拌した。２２時間後に冷却した。Ｒ−（＋）−
α−リポ酸の含有率は、３％であった。

【００１８】例２ （Ｓ）−（−）−α−リポ酸７５ｇを、窒素下で、１６
０℃で撹拌した。２２時間後に冷却した。Ｒ−（＋）−
α−リポ酸の含有率は、１５．３％であった。

【００１９】例３ （Ｓ）−（−）−α−リポ酸７５ｇを、窒素下で、１７
０℃で撹拌した。２２時間後に冷却した。Ｒ−（＋）−
α−リポ酸の含有率は、４７．８％であった。

【００２０】固体形でのラセミ化の収量は、α−リポ酸
の分解速度に基づいて、１６０℃より上で避けられる。

【００２１】例４ 変法：溶剤：トルエン 温度：１８０℃ 固有圧：６バール （Ｓ）−（−）−α−リポ酸７５ｇを、トルエン３００
ｍｌ中に溶かす（澄明黄色溶液）。この溶液を１０００
ｍｌオートクレーブ中に充填する。オートクレーブの閉
鎖後に、１８０℃まで加熱し、かつこの温度で２４時間
撹拌する。この際に、約６バールの固有圧に調節する。

【００２２】反応時間の終了後に、溶液をオートクレー
ブから取り出し、かつトルエンを真空中で、４０〜５０
℃の缶内温度で留去する。

【００２３】残留する油状缶内物に、シクロヘキサン３
３３ｍｌ／酢酸エステル１６７ｍｌからなる混合物５０
０ｍｌを加え、かつ４０〜５０℃まで加温する。短時間
の後に、澄明な黄色溶液が得られる。

【００２４】溶液に、セルロース−濾過助剤ジアセル(D
iacel)（登録商標；Cellulose-Fuellstoff-Vertriebs-G
mbH Moenchengladbach）を加え、かつ５分間撹拌する。
引き続き、吸引濾過器を介して吸引濾過し、かつシクロ
ヘキサン／酢酸エステル−混合物５０ｍｌを用いて後洗
浄する。濾液をゆっくりと撹拌下に冷却する。５℃で、
α−リポ酸の結晶化が始まる。α−リポ酸を晶出させた
後に、更に、約５℃まで冷却し、かつこの温度で２時間
後撹拌する。引き続き、生成物を吸引濾過器を介して吸
引濾過し、かつシクロヘキサン５０ｍｌで後洗浄する。
溶剤湿潤α−リポ酸を、２０〜２５℃で、真空中で（１
０〜２０ミリバール）で乾燥させる。

【００２５】α−リポ酸５７ｇが得られる、α_D ²⁰＝０
゜（ｃ＝１、エタノール）。

【００２６】これは、収率７６％に相当する。

【００２７】Ｒ（＋）α−リポ酸の割合は、４９％であ
る。

【００２８】母液中に存在するα−リポ酸は、部分的
に、１／３まで濃縮された母液から再結晶されうる。こ
の第二結晶を、更に再結晶させるべきである。

【００２９】

【表１】

【００３０】α−リポ酸の光学異性体の相対的含有率
は、光学活性カラムでのＨＰＬＣによって測定した。

【００３１】キラルな担体材料でのＲ，Ｓ−チオクト酸
の鏡像体分離 クロマトグラフィー条件 カラム：キラルＡＧＰ（ＩＣＴ社） カラム寸法：１００ｍｍ×４ｍｍ 前カラム：キラルＡＧＰ（ＩＣＴ社） カラム寸法：１０ｍｍ×３ｍｍ 移動相：０．０１ｍジ−硫酸水素ナトリウム溶液１００
０ｍｌを希リン酸を用いてｐＨ値４．９５〜５．０５に
調節し、メタノール１５０ｍｌを添加しかつ混合する。

【００３２】流速：０．５ｍｌ／分 圧力：約３５バール 温度：２０℃ 波長：２１０ｎｍ。

【００３３】試料調合 それぞれの対掌体約１．５〜２ｍｇをメタノール１ｍｌ
で溶かし、かつ流動相で２０ｍｌまで希釈する。必要な
場合、溶液を０．４５μｍ膜フィルタを介して濾過すべ
きである。この溶液２０μｌを注入する（injizier
t）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ローラント メラー ドイツ連邦共和国 ハンマースバッハ ハ ウプシュトラーセ 65 (72)発明者 ゲルハルト ザトール ドイツ連邦共和国 ディーブルク キーフ ェルンヴェーク ５ (72)発明者 シュテファン メルゲト ドイツ連邦共和国 ロートガウ ハウプト シュトラーセ 159 (72)発明者 トーマス バイスヴェンガー ドイツ連邦共和国 ラーデボイル エドゥ アルト−ビルツ−シュトラーセ 23

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 α−リポ酸の純粋な光学異性体または光
   学異性体のうちの一つが過剰に存在しているα−リポ酸
   の純粋な光学異性体の混合物のラセミ化法において、α
   −リポ酸を、固体形で、懸濁液または不活性有機溶剤−
   混合物中で、水の添加下にまたは水の添加なしに、１１
   ０〜２００℃の温度で、常圧から５０バールまでで、１
   ０〜４８時間かかってラセミ化することを特徴とする、
   α−リポ酸の純粋な光学異性体または光学異性体のうち
   の一つが過剰に存在しているα−リポ酸の純粋な光学異
   性体の混合物のラセミ化法。
2. 【請求項２】 ラセミ化を液体形で実施し、かつ塩基性
   または酸性反応助剤を０．０１モル％〜５モル％の割合
   で添加する、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 ラセミ化を１５０℃〜１９０℃の温度で
   実施する、請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 ラセミ化を、常圧から２０バールまでで
   実施する、請求項１記載の方法。
5. 【請求項５】 ラセミ化の反応時間は２０〜４０時間で
   ある、請求項１記載の方法。
6. 【請求項６】 ラセミ化を芳香族または脂肪族有機溶剤
   中で実施する、請求項１記載の方法。
7. 【請求項７】 助剤を、酢酸、ｐ−トルエンスルホン
   酸、酢酸エステル、トリエチルアミン、モルホリンの群
   から選択する、請求項２記載の方法。