JPH0859687A - Ｎ４−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン誘導体を製造する方法 - Google Patents
Ｎ４−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン誘導体を製造する方法Info
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- JPH0859687A JPH0859687A JP7211579A JP21157995A JPH0859687A JP H0859687 A JPH0859687 A JP H0859687A JP 7211579 A JP7211579 A JP 7211579A JP 21157995 A JP21157995 A JP 21157995A JP H0859687 A JPH0859687 A JP H0859687A
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- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗腫瘍活性を有するＮ4 −アシル−５’−デ
オキシ−５−フルオロシチジン誘導体を得るための優れ
た方法を提供すること。 【解決手段】 式（Ｉ）（式中、Ｒは、アルキル、シク
ロアルキル、アルケニル、アラルキル又はアリールを表
す）のＮ4 −アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシ
チジン誘導体を製造する方法であって、式（II）（式
中、Ｒは、上記のとおりである）の化合物を、水性又は
不活性有機溶媒中で、有機塩基又は無機塩基で処理する
ことを特徴とする方法。 【化８】
オキシ−５−フルオロシチジン誘導体を得るための優れ
た方法を提供すること。 【解決手段】 式（Ｉ）（式中、Ｒは、アルキル、シク
ロアルキル、アルケニル、アラルキル又はアリールを表
す）のＮ4 −アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシ
チジン誘導体を製造する方法であって、式（II）（式
中、Ｒは、上記のとおりである）の化合物を、水性又は
不活性有機溶媒中で、有機塩基又は無機塩基で処理する
ことを特徴とする方法。 【化８】
Description
【０００１】本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化４】
【０００３】（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキ
ル、アルケニル、アラルキル又はアリールを表す）で示
されるＮ4 −アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシ
チジン誘導体の新規な製造方法を提供するものである。
ル、アルケニル、アラルキル又はアリールを表す）で示
されるＮ4 −アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシ
チジン誘導体の新規な製造方法を提供するものである。
【０００４】式（Ｉ）の化合物は、抗腫瘍活性を有する
公知の化合物であり、欧州特許出願第０３１６７０４Ａ
号明細書に記載のとおり、５’−デオキシ−５−フルオ
ロシチジンを出発物質として製造することができる。
公知の化合物であり、欧州特許出願第０３１６７０４Ａ
号明細書に記載のとおり、５’−デオキシ−５−フルオ
ロシチジンを出発物質として製造することができる。
【０００５】この製造方法は時間がかかり、商業規模で
行うことは難しく、この化合物の糖部分の水酸基中に保
護アシル基を導入し、この化合物のアミノ基にアシル基
を導入し、その後糖部分からアシル基を除去するといっ
た逐次的工程を必要とする。
行うことは難しく、この化合物の糖部分の水酸基中に保
護アシル基を導入し、この化合物のアミノ基にアシル基
を導入し、その後糖部分からアシル基を除去するといっ
た逐次的工程を必要とする。
【０００６】これらのアシルシチジン誘導体の糖部分の
脱アシル化方法は、〔J.H. van Bloomら , Nucleic Aci
ds Research, vol. 4 (4), pp. 1047-63 (1977) 〕に記
載されている。アシルシチジン誘導体がアルカリと反応
すると、糖部分のアシル基が除去されることは、一般に
知られている。しかし、アミノ基のアシルも除去される
ので、アミノ基に結合するアシルのみを含むＮ4 −アシ
ル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン誘導体を得
るためには、分離及び精製の複雑な作業が必要である。
脱アシル化方法は、〔J.H. van Bloomら , Nucleic Aci
ds Research, vol. 4 (4), pp. 1047-63 (1977) 〕に記
載されている。アシルシチジン誘導体がアルカリと反応
すると、糖部分のアシル基が除去されることは、一般に
知られている。しかし、アミノ基のアシルも除去される
ので、アミノ基に結合するアシルのみを含むＮ4 −アシ
ル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン誘導体を得
るためには、分離及び精製の複雑な作業が必要である。
【０００７】本発明により、式（Ｉ）の化合物は、式
（II）：
（II）：
【０００８】
【化５】
【０００９】（式中、Ｒは、上記と同様の意味を有す
る）の化合物を、水性又は不活性有機溶媒中で有機塩基
又は無機塩基で処理することにより製造される。
る）の化合物を、水性又は不活性有機溶媒中で有機塩基
又は無機塩基で処理することにより製造される。
【００１０】上記の反応を行う場合、反応温度は臨界的
なものではなく、−３０〜＋２０℃の範囲でよい。この
温度は、約−１０〜約＋１０℃の温度範囲内であること
が好ましい。最も良好な結果は０℃で得られる。不活性
溶媒は、いかなる水性又は水混和性のある不活性有機溶
媒でもよい。好ましい溶媒は、水；メタノール、エタノ
ール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノールよ
りなる群から選択されるアルコール；テトラヒドロフラ
ン等のエーテル；ジオキサン；アセトン；ジメチルホル
ムアミド等の酸アミド；塩化メチレン、クロロホルム等
のハロゲン化炭素；トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素；及びそれらの混合物又は組合せである。
なものではなく、−３０〜＋２０℃の範囲でよい。この
温度は、約−１０〜約＋１０℃の温度範囲内であること
が好ましい。最も良好な結果は０℃で得られる。不活性
溶媒は、いかなる水性又は水混和性のある不活性有機溶
媒でもよい。好ましい溶媒は、水；メタノール、エタノ
ール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノールよ
りなる群から選択されるアルコール；テトラヒドロフラ
ン等のエーテル；ジオキサン；アセトン；ジメチルホル
ムアミド等の酸アミド；塩化メチレン、クロロホルム等
のハロゲン化炭素；トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素；及びそれらの混合物又は組合せである。
【００１１】溶媒の混合物が使用される場合、反応は、
相間移動触媒を加えて行ってよい。
相間移動触媒を加えて行ってよい。
【００１２】有機塩基又は無機塩基は、式（II）の化合
物を式（III ）の化合物に変換するために使用してよ
い。有機塩基の例としては、アルカリ金属アルコキシ
ド、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ〔５．
４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵとして公知）、Ｎ
−メチルモルホリン及びピリジンを含む。好ましい有機
塩基は、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコ
キシドである。無機塩基の例としては、水酸化アンモニ
ウム及び水酸化ナトリウムを含む。好ましい無機塩基は
水酸化ナトリウムである。式（II）から式（Ｉ）への変
換のために使用される塩基の量は、臨界的なものではな
い。式（II）の化合物の糖部分から、カルボニル基を選
択的に加水分解するのに使用される塩基の量は、式（I
I）の化合物の量に対して約２〜約６モル等量の範囲内
である。好ましい塩基の量は４モル当量である。
物を式（III ）の化合物に変換するために使用してよ
い。有機塩基の例としては、アルカリ金属アルコキシ
ド、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ〔５．
４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵとして公知）、Ｎ
−メチルモルホリン及びピリジンを含む。好ましい有機
塩基は、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコ
キシドである。無機塩基の例としては、水酸化アンモニ
ウム及び水酸化ナトリウムを含む。好ましい無機塩基は
水酸化ナトリウムである。式（II）から式（Ｉ）への変
換のために使用される塩基の量は、臨界的なものではな
い。式（II）の化合物の糖部分から、カルボニル基を選
択的に加水分解するのに使用される塩基の量は、式（I
I）の化合物の量に対して約２〜約６モル等量の範囲内
である。好ましい塩基の量は４モル当量である。
【００１３】Ｒは、いかなるアルキル基、シクロアルキ
ル基、アルケニル基、アラルキル基又はアリール基でも
よい。Ｒがアルキルの場合、Ｒは、１〜２２個の炭素原
子を有する、いかなる直鎖状アルキル基又は分枝状アル
キル基でもよい。好ましいアルキル基は、１〜６個の炭
素原子を含む低級アルキルで、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチ
ル等である。
ル基、アルケニル基、アラルキル基又はアリール基でも
よい。Ｒがアルキルの場合、Ｒは、１〜２２個の炭素原
子を有する、いかなる直鎖状アルキル基又は分枝状アル
キル基でもよい。好ましいアルキル基は、１〜６個の炭
素原子を含む低級アルキルで、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチ
ル等である。
【００１４】Ｒがシクロアルキルの場合、Ｒは、３〜１
２個の炭素原子を含むいかなるシクロアルキル、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、アダマンチル等を含む。
２個の炭素原子を含むいかなるシクロアルキル、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、アダマンチル等を含む。
【００１５】Ｒがアルケニルの場合、Ｒは、２〜２２個
の炭素原子を含むいかなる置換又は非置換アルケニル基
でもよい。Ｒがアルケニルの場合、１〜６個の炭素原子
を含む低級アルケニルが好ましい。好ましい低級アルケ
ニル基は、アリール、１−プロピル、ブテニル、ペンテ
ニル及びヘキセニルである。Ｒが置換アルケニルの場
合、好ましい置換基は低級アルキル又はアリールであ
る。
の炭素原子を含むいかなる置換又は非置換アルケニル基
でもよい。Ｒがアルケニルの場合、１〜６個の炭素原子
を含む低級アルケニルが好ましい。好ましい低級アルケ
ニル基は、アリール、１−プロピル、ブテニル、ペンテ
ニル及びヘキセニルである。Ｒが置換アルケニルの場
合、好ましい置換基は低級アルキル又はアリールであ
る。
【００１６】Ｒがアリールの場合、アリールは置換又は
非置換でもよい。アリールとは、フェニルのような単核
芳香族炭化水素基、及びナフチル、アントリル、フェナ
ントリル等のような多核アリール基を意味する。単核及
び多核アリール基は、一以上の位置で置換されていても
よい。Ｒが非置換単核アリールの場合、フェニルが例示
される。Ｒが置換単核アリールの場合、好ましい置換基
は、１〜６個の炭素原子を含む低級アルキル、ハロ、低
級アルコキシ、ニトロ、シアノ、アセチル、カルバモイ
ル、及び低級アルコキシカルバノイルである。
非置換でもよい。アリールとは、フェニルのような単核
芳香族炭化水素基、及びナフチル、アントリル、フェナ
ントリル等のような多核アリール基を意味する。単核及
び多核アリール基は、一以上の位置で置換されていても
よい。Ｒが非置換単核アリールの場合、フェニルが例示
される。Ｒが置換単核アリールの場合、好ましい置換基
は、１〜６個の炭素原子を含む低級アルキル、ハロ、低
級アルコキシ、ニトロ、シアノ、アセチル、カルバモイ
ル、及び低級アルコキシカルバノイルである。
【００１７】アリール基はヘテロ原子を含んでよく、こ
の場合ヘテロ原子は窒素、酸素、又は硫黄よりなる群か
ら選ばれる。これらのヘテロアリールは非置換でもよ
く、又は上述の置換基で置換されていてもよい。
の場合ヘテロ原子は窒素、酸素、又は硫黄よりなる群か
ら選ばれる。これらのヘテロアリールは非置換でもよ
く、又は上述の置換基で置換されていてもよい。
【００１８】Ｒが単核ヘテロアリールの場合、Ｒは、チ
エニル、メチルチエニル、フリル、ニトルフリル等でよ
い。
エニル、メチルチエニル、フリル、ニトルフリル等でよ
い。
【００１９】好ましい多核アリール基は、ナフチル、ビ
フェニリル、ピロリル、メチルピロリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、ピリジル、メチルピリジル、ピラジニ
ル等を含む。
フェニリル、ピロリル、メチルピロリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、ピリジル、メチルピリジル、ピラジニ
ル等を含む。
【００２０】Ｒがアラルキルの場合、アラルキルは、ア
リール低級アルキル基を意味し、ここでこのアリールは
上述の通り定義され、低級アルキルは、１〜６個の炭素
原子を含む。このアリール基は非置換でもよく、又は上
記アリールに関して記述した置換基で置換されたもので
もよい。好ましい非置換アラルキル基は、ベンジル及び
１−フェニルエチルを含む。置換アラルキルは、メチル
ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、メトキ
シベンジル、ジメトキシベンジル、ニトロベンジル、フ
ェネチル、ピコリル、３−インドリルメチル等を含む。
リール低級アルキル基を意味し、ここでこのアリールは
上述の通り定義され、低級アルキルは、１〜６個の炭素
原子を含む。このアリール基は非置換でもよく、又は上
記アリールに関して記述した置換基で置換されたもので
もよい。好ましい非置換アラルキル基は、ベンジル及び
１−フェニルエチルを含む。置換アラルキルは、メチル
ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、メトキ
シベンジル、ジメトキシベンジル、ニトロベンジル、フ
ェネチル、ピコリル、３−インドリルメチル等を含む。
【００２１】反応終了後、式（Ｉ）の化合物は従来の分
離及び精製方法を組み合わせることで、単離された純粋
な形態で得られる。
離及び精製方法を組み合わせることで、単離された純粋
な形態で得られる。
【００２２】本発明の製法は、糖部分水酸基からカルボ
ニルＣＯＯＲ基のみを選択的に除去するためのものであ
る。選択的な加水分解の工程のため、Ｎ4 −アシル−
５’−デオキシ−５−フルオロシチジン誘導体は、式
（II）の化合物から８０％までのすばらしい収率で、わ
ずかな化学的工程のより簡単な製法により製造すること
ができる。この方法によって、５−フルオロシトシンか
らＮ4 −アシル−５’−デオキシ−フルオロシチジン
を、全体的には６２％の収率で得ることができる。
ニルＣＯＯＲ基のみを選択的に除去するためのものであ
る。選択的な加水分解の工程のため、Ｎ4 −アシル−
５’−デオキシ−５−フルオロシチジン誘導体は、式
（II）の化合物から８０％までのすばらしい収率で、わ
ずかな化学的工程のより簡単な製法により製造すること
ができる。この方法によって、５−フルオロシトシンか
らＮ4 −アシル−５’−デオキシ−フルオロシチジン
を、全体的には６２％の収率で得ることができる。
【００２３】本発明の別の態様において、式（II）の化
合物は、下記式（III ）：
合物は、下記式（III ）：
【００２４】
【化６】
【００２５】で表される５’−デオキシ−５−フルオロ
シチジンを、以下の化合物：
シチジンを、以下の化合物：
【００２６】
【化７】
【００２７】（式中、Ｒは上記と同様の意味を有し、そ
してＸは反応基である）の化合物と、有機塩基の存在下
に、不活性有機溶媒中で処理して製造することができ
る。Ｘは、ハロゲン化物、無水物、無水混合物、硫酸化
アルキル、例えばメシル、又は硫酸化アリール、例えば
トシルのようないかなる反応基でもよい。Ｘがハロゲン
化物の場合、臭素、フッ素又は塩素等のいかなるハロゲ
ン化物が使用されてよい。好ましいハロゲン化物は塩素
である。
してＸは反応基である）の化合物と、有機塩基の存在下
に、不活性有機溶媒中で処理して製造することができ
る。Ｘは、ハロゲン化物、無水物、無水混合物、硫酸化
アルキル、例えばメシル、又は硫酸化アリール、例えば
トシルのようないかなる反応基でもよい。Ｘがハロゲン
化物の場合、臭素、フッ素又は塩素等のいかなるハロゲ
ン化物が使用されてよい。好ましいハロゲン化物は塩素
である。
【００２８】上記反応の反応温度は臨界的なものではな
い。温度範囲は、約−３０〜約＋２０℃がよく、好まし
くは約−１０〜約＋１０℃である。最も良好な結果は約
０℃で得られる。
い。温度範囲は、約−３０〜約＋２０℃がよく、好まし
くは約−１０〜約＋１０℃である。最も良好な結果は約
０℃で得られる。
【００２９】溶媒は、ジメチルホルムアミド、アセトニ
トリル、トルエン、クロロホルム、ピリジン、ルチジン
又はジメチルスルホキシド等のいかなる極性不活性有機
溶媒又は非極性不活性有機溶媒；あるいはジクロロメタ
ン等のハロゲン化炭化水素でよい。好ましい有機溶媒は
ジクロロメタンである。例えば、トリエチルアミン、ト
リブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン、ルチジン、Ｎ−メチル−モリホリン等のいかな
る有機塩基が使用されてもよい。好ましい有機塩基はピ
リジンである。
トリル、トルエン、クロロホルム、ピリジン、ルチジン
又はジメチルスルホキシド等のいかなる極性不活性有機
溶媒又は非極性不活性有機溶媒；あるいはジクロロメタ
ン等のハロゲン化炭化水素でよい。好ましい有機溶媒は
ジクロロメタンである。例えば、トリエチルアミン、ト
リブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン、ルチジン、Ｎ−メチル−モリホリン等のいかな
る有機塩基が使用されてもよい。好ましい有機塩基はピ
リジンである。
【００３０】上記反応の出発物質である５’デオキシ−
５−フルオロシチジンは、公知の化合物〔J. Med. Che
m., 22 1330 (1979) 〕であり、公知の方法で、例えば
５−フルオロシトシンから５−フルオロシチジンを経由
して製造〔Chem. Pharm. Bull., vol 26, No. 10 2990
(1978)〕（米国特許第４，９６６，８９１号）（参考特
公昭５８−３４４７９号）されるか、又は５’−デオキ
シ−５−フルオロウリジンから〔Chem. Pharm. Bull.,
No. 33, 2575 (1985) 〕の文献に記載の方法により製造
される。
５−フルオロシチジンは、公知の化合物〔J. Med. Che
m., 22 1330 (1979) 〕であり、公知の方法で、例えば
５−フルオロシトシンから５−フルオロシチジンを経由
して製造〔Chem. Pharm. Bull., vol 26, No. 10 2990
(1978)〕（米国特許第４，９６６，８９１号）（参考特
公昭５８−３４４７９号）されるか、又は５’−デオキ
シ−５−フルオロウリジンから〔Chem. Pharm. Bull.,
No. 33, 2575 (1985) 〕の文献に記載の方法により製造
される。
【００３１】式（II）の化合物は新規の化合物であり、
本発明の一部でもある。
本発明の一部でもある。
【００３２】式（II）の典型的な化合物は、５’−デオ
キシ−２’，３’−ジ−Ｏ−ｎ−ペンチルオキシカルボ
ニル−５−フルオロ−Ｎ4 −ｎ−ペンチルオキシカルボ
ニルシチジン、及び５’−デオキシ−２’，３’−ジ−
Ｏ−ｎ−ブチルオキシカルボニル−５−フルオロ−Ｎ4
−ｎ−ブチルオキシカルボニルシチジンである。
キシ−２’，３’−ジ−Ｏ−ｎ−ペンチルオキシカルボ
ニル−５−フルオロ−Ｎ4 −ｎ−ペンチルオキシカルボ
ニルシチジン、及び５’−デオキシ−２’，３’−ジ−
Ｏ−ｎ−ブチルオキシカルボニル−５−フルオロ−Ｎ4
−ｎ−ブチルオキシカルボニルシチジンである。
【００３３】以下の実施例は本発明をさらに説明したも
のである。
のである。
【００３４】
実施例１ ５００mlのジャケット付丸底フラスコを不活性雰囲気下
−１０℃に冷却し、ジクロロメタン１２５ml、クロロペ
ンチルホーマート５０ml（０．３３モル）及びピリジン
３０ml（０．３８モル）を、反応温度を−１０℃又はそ
れ以下に維持しながらフラスコ中に導入した。
−１０℃に冷却し、ジクロロメタン１２５ml、クロロペ
ンチルホーマート５０ml（０．３３モル）及びピリジン
３０ml（０．３８モル）を、反応温度を−１０℃又はそ
れ以下に維持しながらフラスコ中に導入した。
【００３５】温度を−５℃未満に保ちながら、粉末添加
用漏斗を使用して、５’デオキシ−５−フルオロシチジ
ン２４．５g を４５分間に亘って加えた。最初は固体が
容易に溶解するのが見られたが、後半に向かい溶解が明
白に行われなくなってきた。若干の発熱は冷却システム
により制御した。反応混合物を０℃で一晩攪拌した。
用漏斗を使用して、５’デオキシ−５−フルオロシチジ
ン２４．５g を４５分間に亘って加えた。最初は固体が
容易に溶解するのが見られたが、後半に向かい溶解が明
白に行われなくなってきた。若干の発熱は冷却システム
により制御した。反応混合物を０℃で一晩攪拌した。
【００３６】浮遊固体をろ過し、湿潤ケークをそれぞれ
ジクロロメタン５mlで３回洗浄した。水溶性ケークはＣ
5 Ｈ5 Ｎ・ＨＣl であると決定された。ろ液を、ロータ
リーエバポレータで濃縮し、４０℃、２０mmHgで乾燥し
た。残渣を酢酸エチル７５ｍｌに溶解し、不溶性物質を
ろ別した。ケークをそれぞれ酢酸エチル２５ｍｌで３回
洗浄し、洗浄液をろ液と合わせた。溶液を濃縮し、乾燥
して、５’デオキシ２’，３’ジ−Ｏ−ｎ−ペンチル−
オキシカルボニル−５−フルオロ−Ｎ4 −ｎ−ペンチル
オキシ−カルボニルシチジン５０．５５g を得た。出発
物質２４．５g からの収率は９２％であった。
ジクロロメタン５mlで３回洗浄した。水溶性ケークはＣ
5 Ｈ5 Ｎ・ＨＣl であると決定された。ろ液を、ロータ
リーエバポレータで濃縮し、４０℃、２０mmHgで乾燥し
た。残渣を酢酸エチル７５ｍｌに溶解し、不溶性物質を
ろ別した。ケークをそれぞれ酢酸エチル２５ｍｌで３回
洗浄し、洗浄液をろ液と合わせた。溶液を濃縮し、乾燥
して、５’デオキシ２’，３’ジ−Ｏ−ｎ−ペンチル−
オキシカルボニル−５−フルオロ−Ｎ4 −ｎ−ペンチル
オキシ−カルボニルシチジン５０．５５g を得た。出発
物質２４．５g からの収率は９２％であった。
【００３７】実施例２ 実施例１で得られた残渣（すなわち、５’−デオキシ−
２’，３’ジ−Ｏ−ｎ−ペンチル−オキシカルボニル−
５−フルオロ−Ｎ4 −ｎ−ペンチルオキシカルボニルシ
チジン５０．５５g ）をメタノール５０ml中に溶解し、
−１０℃に冷却した。２度蒸留した水２２ml中に溶解し
た水酸化ナトリウム１６g を、温度を−１０℃未満に保
ちながら、残渣溶液へ３０分間に亘って加えた。溶液を
１５分間激しく攪拌し、反応の終了を確認した。終了
後、濃塩化水素３２ml（３７％）を加え、反応混合物の
ｐＨを４．５〜５．５まで下げた。
２’，３’ジ−Ｏ−ｎ−ペンチル−オキシカルボニル−
５−フルオロ−Ｎ4 −ｎ−ペンチルオキシカルボニルシ
チジン５０．５５g ）をメタノール５０ml中に溶解し、
−１０℃に冷却した。２度蒸留した水２２ml中に溶解し
た水酸化ナトリウム１６g を、温度を−１０℃未満に保
ちながら、残渣溶液へ３０分間に亘って加えた。溶液を
１５分間激しく攪拌し、反応の終了を確認した。終了
後、濃塩化水素３２ml（３７％）を加え、反応混合物の
ｐＨを４．５〜５．５まで下げた。
【００３８】ジクロロメタン２５０mlを水５０mlととも
にスラリーへ加え、混合物を１５分間激しく攪拌し、次
いで下層有機相を分離した。この相を水５０mlで洗浄
し、水性相を合わせ、ジクロロメタン７０mlで逆洗し
た。生成物相を合わせ、濃縮し、乾燥した。得られた物
質は、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ4 −ｎ−ペン
チルオキシカルボニルシチジンであった。得られた物質
の粗重量は４０．４５g であり、出発物質５０．５５g
からの収率は１１３％であった。
にスラリーへ加え、混合物を１５分間激しく攪拌し、次
いで下層有機相を分離した。この相を水５０mlで洗浄
し、水性相を合わせ、ジクロロメタン７０mlで逆洗し
た。生成物相を合わせ、濃縮し、乾燥した。得られた物
質は、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ4 −ｎ−ペン
チルオキシカルボニルシチジンであった。得られた物質
の粗重量は４０．４５g であり、出発物質５０．５５g
からの収率は１１３％であった。
【００３９】実施例３ 実施例２で得られた５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ
4 −ｎ−ペンチルオキシカルボニルシチジン４０．４５
g を精製するため、非常に激しく攪拌しながら、実施例
２からの残渣を酢酸エチル１２５mlに溶解した。直ちに
生成物の沈殿が生じた。粗製物質をすべて溶解させたの
ち、スラリーを０℃に冷却し、１時間熟成した。結晶を
回収し、それぞれヘキサン／酢酸エチル（５０／５０氷
冷混合物）２０mlで２回洗浄した。極度に白色の生成物
を４０℃で一晩、５mmHg気圧で乾燥した。収量は２８．
７g 、すなわち５’−デオキシ−５−フルオロシチジン
２４．５g を基準に、全収率８０％であった。
4 −ｎ−ペンチルオキシカルボニルシチジン４０．４５
g を精製するため、非常に激しく攪拌しながら、実施例
２からの残渣を酢酸エチル１２５mlに溶解した。直ちに
生成物の沈殿が生じた。粗製物質をすべて溶解させたの
ち、スラリーを０℃に冷却し、１時間熟成した。結晶を
回収し、それぞれヘキサン／酢酸エチル（５０／５０氷
冷混合物）２０mlで２回洗浄した。極度に白色の生成物
を４０℃で一晩、５mmHg気圧で乾燥した。収量は２８．
７g 、すなわち５’−デオキシ−５−フルオロシチジン
２４．５g を基準に、全収率８０％であった。
【００４０】実施例４ ５００mlのジャケット付丸底フラスコを不活性雰囲気
下、２０℃に冷却し、ピリジン１２０ml（１４８モル）
及び５’デオキシ−５−フルオロシチジン３６．１g を
導入した。添加漏斗を使用し、ｎ−ブチルクロロホーマ
ート６６．４g を、温度を２０℃未満に保ちながら１時
間に亘って加えた。反応混合物を２０℃で２時間攪拌し
た。
下、２０℃に冷却し、ピリジン１２０ml（１４８モル）
及び５’デオキシ−５−フルオロシチジン３６．１g を
導入した。添加漏斗を使用し、ｎ−ブチルクロロホーマ
ート６６．４g を、温度を２０℃未満に保ちながら１時
間に亘って加えた。反応混合物を２０℃で２時間攪拌し
た。
【００４１】反応混合物を、ロータリーエバポレータで
濃縮し、４０℃、２０mmHgで乾燥した。残渣を酢酸エチ
ル２２５mlに溶解し、水１２０mlで洗浄した。有機相を
分離し、１０％塩酸水溶液１６５mlで洗浄し、次いで飽
和ＮａＨＣＯ3 １１mlで洗浄した。
濃縮し、４０℃、２０mmHgで乾燥した。残渣を酢酸エチ
ル２２５mlに溶解し、水１２０mlで洗浄した。有機相を
分離し、１０％塩酸水溶液１６５mlで洗浄し、次いで飽
和ＮａＨＣＯ3 １１mlで洗浄した。
【００４２】酢酸エチル相を集め、濃縮し、乾燥した。
得られた物質は、５’−デオキシ−２’，３’−ジ−Ｏ
−ｎ−ブチル−オキシカルボニル−５−フルオロ−Ｎ4
−ｎ−ブチルオキシカルボニルシチジンであった。得ら
れた物質の粗重量は６３．０g であり、収率は８５％で
あった。
得られた物質は、５’−デオキシ−２’，３’−ジ−Ｏ
−ｎ−ブチル−オキシカルボニル−５−フルオロ−Ｎ4
−ｎ−ブチルオキシカルボニルシチジンであった。得ら
れた物質の粗重量は６３．０g であり、収率は８５％で
あった。
【００４３】実施例５ 実施例４で得られた残渣（すなわち５’−デオキシ
２’，３’−ジ−Ｏ−ｎ−ブチル−オキシカルボニル−
５−フルオロ−Ｎ4 −ｎ−ブチルオキシカルボニルシチ
ジン６３．０g ）を、メタノール１２５ml中に溶解し、
０℃に冷却した。温度を０℃に保ちながら、３０分間に
亘って、５０％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。
２’，３’−ジ−Ｏ−ｎ−ブチル−オキシカルボニル−
５−フルオロ−Ｎ4 −ｎ−ブチルオキシカルボニルシチ
ジン６３．０g ）を、メタノール１２５ml中に溶解し、
０℃に冷却した。温度を０℃に保ちながら、３０分間に
亘って、５０％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。
【００４４】溶液を２時間激しく攪拌し、次いで反応の
終了を確認した。終了後、濃塩化水素１２ml（３７％）
を加え、ｐＨを４．５に下げた。
終了を確認した。終了後、濃塩化水素１２ml（３７％）
を加え、ｐＨを４．５に下げた。
【００４５】ジクロロメタン１５０mlを、水１５０mlと
ともにスラリーに加え、混合物を１５分間激しく攪拌
し、下層有機相を分離し、この相を飽和ＮａＨＣＯ3 １
５０mlで洗浄した。有機相を分離し、濃縮乾燥した。得
られた物質は、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ4 −
ｎ−ブチルオキシカルボニルシチジンであった。得られ
た物質の粗重量は３０．５g であり、収率は７２％であ
った。
ともにスラリーに加え、混合物を１５分間激しく攪拌
し、下層有機相を分離し、この相を飽和ＮａＨＣＯ3 １
５０mlで洗浄した。有機相を分離し、濃縮乾燥した。得
られた物質は、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ4 −
ｎ−ブチルオキシカルボニルシチジンであった。得られ
た物質の粗重量は３０．５g であり、収率は７２％であ
った。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パナイオティス・カラリティス アメリカ合衆国、ニュージャージー 07974、ニューピロビデンス、エバーグリ ーン・アベニュー 25 (72)発明者 ジョン・フランシス・モリセイ アメリカ合衆国、ニュージャージー 07109、ベルビル、ブライトン・アベニュ ー 13
Claims (2)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アルケニ
ル、アラルキル又はアリールを表す）で示されるＮ4 −
アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン誘導体
を製造する方法であって、式（II）： 【化２】 （式中、Ｒは、上記のとおりである）で示される化合物
を、水性又は不活性有機溶媒中で、有機塩基又は無機塩
基で処理することを特徴とする方法。 - 【請求項２】 式（II）： 【化３】 （式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アルケニ
ル、アラルキル又はアリールを表す）で示される化合
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/296842 | 1994-08-26 | ||
| US08/296,842 US5476932A (en) | 1994-08-26 | 1994-08-26 | Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0859687A true JPH0859687A (ja) | 1996-03-05 |
| JP3986574B2 JP3986574B2 (ja) | 2007-10-03 |
Family
ID=23143805
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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|---|---|
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| JP (1) | JP3986574B2 (ja) |
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| CN (1) | CN1053194C (ja) |
| AT (1) | ATE185811T1 (ja) |
| DE (1) | DE69512851T2 (ja) |
| DK (1) | DK0698611T3 (ja) |
| ES (1) | ES2138691T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| DE60326950D1 (de) | 2002-05-15 | 2009-05-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | N-substituierte tricyclische 3-aminopyrazole als pdgf rezeptorenhemmer |
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