JPH0873311A - 皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 一重項酸素消去作用を有し、紫外線による皮
膚の老化防止に有効なアスタキサンチンの水性基剤への
配合を可能とし、相乗的な皮膚老化防止効果を発揮する
皮膚外用剤を得る。 【構成】 アスタキサンチンと、チアミン，リボフラビ
ン，1-β-D-リボフラノシルニコチンアミド，1-β-D-リ
ボフラノシルニコチン酸，ピリドキサール，ピリドキシ
ン，ピリドキサミン，パントテン酸及びアスコルビン酸
といった水溶性ビタミンとを、リン酸，ピロリン酸或い
は硫酸を介してジエステル結合させて複合体とし、皮膚
外用剤に配合する。水溶性を付与することができるの
で、水性基剤に配合でき、また皮膚に塗布した場合、皮
膚表面又は皮膚内のエステラーゼにより分解され、アス
タキサンチンと水溶性ビタミンとの相乗的な皮膚老化防
止効果が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、活性酸素種の消去作用
を有する水溶性誘導体を配合して成る、安定性及び安全
性に優れ、さらに相乗的な生理活性を有する皮膚外用剤
に関する。さらに詳しくは、一重項酸素の消去剤である
アスタキサンチンを、リン酸エステル結合，ピロリン酸
エステル結合又は硫酸エステル結合を介して水溶性ビタ
ミンと結合させて複合体とし、外用剤基剤中に配合して
成る皮膚外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、太陽光線の皮膚に対する影響が研
究され、太陽光線により皮膚内に生じる一重項酸素，ヒ
ドロキシラジカル，スーパーオキシドといった活性酸素
種が、表皮ケラチノサイトや真皮の線維芽細胞を攻撃
し、これら細胞を死に至らしめ、その結果、皮膚の老化
や種々の皮膚疾患を引き起こすことが明らかになってき
た。それにつれて、このような活性酸素種を消去する物
質のスクリーニングも行われ、ビタミンＣ，或いはビタ
ミンＥ群化合物や、動物由来のスーパーオキシドディス
ムターゼ様作用物質、さらにはスーパーオキシドディス
ムターゼ自体を皮膚外用剤に配合する試みがなされてい
る。

【０００３】しかし、従来用いられていたビタミンＣな
どの水溶性の活性酸素種消去剤は細胞に対する親和性が
低く、効果を発現させるにはかなり大量を配合しなけれ
ばならなかった。一方、ビタミンＥ群化合物等は脂溶性
であり、水溶性の皮膚外用剤基剤には配合できず、さら
にこれら自体が外用剤基剤物質と反応して活性酸素種消
去作用が低下するという問題があった。また、動植物由
来のスーパーオキシドディスムターゼ様作用物質も、天
然起源であり、一定した作用を有するものを常時得るの
は難しく、安定性も低く品質管理上の問題があった。さ
らに、スーパーオキシドディスムターゼ自体の配合も、
酵素活性の安定化や皮膚感作性等の面で問題があった。

【０００４】また最近になって、太陽紫外線により発生
する一重項酸素が皮膚のしわ形成，真皮構成成分の変性
等、皮膚の老化現象に深く関与することが明らかになっ
てきた。この活性酸素種の消去剤としてはカロテノイド
が知られるが、安定性が悪く、皮膚外用剤への配合の困
難なものであった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、カロテノイ
ドの１種であり、一重項酸素消去能を有するアスタキサ
ンチンについて、水溶性を付与して水性の皮膚外用剤基
剤への配合を可能とし、また、皮膚外用剤中における一
重項酸素消去作用の安定化を図ることを目的とする。さ
らにまた、相乗的な生理活性作用を有する皮膚外用剤を
得ることをも目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】上記の課題を解決するた
め、われわれはアスタキサンチンの水溶性誘導体の調製
を試みた。その結果、生体内物質であり、且つそれら自
身活性酸素種消去作用や皮膚症状の改善，治癒作用とい
った生理活性を有する水溶性ビタミンと、リン酸エステ
ル結合，ピロリン酸エステル結合，或いは硫酸エステル
結合を介してアスタキサンチンを結合させることがで
き、それにより適度な水溶性を付与することができると
ともに、外用剤基剤中に安定に配合できることを見い出
した。

【０００７】アスタキサンチンと結合させる水溶性ビタ
ミンとしては、チアミン，リボフラビン，1-β-D-リボ
フラノシルニコチンアミド，1-β-D-リボフラノシルニ
コチン酸，ピリドキサール，ピリドキシン，ピリドキサ
ミン，パントテン酸及びアスコルビン酸を挙げることが
できる。これらとアスタキサンチンとの結合は、一般式
１〜一般式３に示されるように、リン酸ジエステル，ピ
ロリン酸ジエステル又は硫酸ジエステルを介して行わせ
ることができる。これらの結合は、化学的手段によって
形成することもできるが、酵素反応を利用して形成する
のが好ましい。

【０００８】従って、本発明においては、アスタキサン
チンと水溶性ビタミンのリン酸ジエステル複合体（一般
式１），ピロリン酸ジエステル複合体（一般式２）、及
び硫酸ジエステル複合体（一般式３）より成る群から選
んだ１種又は２種以上を、外用剤基剤に配合して皮膚外
用剤基剤とする。２種以上の組み合わせは、前記水溶性
ビタミンリン酸ジエステル，ピロリン酸ジエステル及び
硫酸ジエステルより成る群から任意に選択し、行うこと
ができる。外用剤基剤への配合量は、０．００１〜２０
重量％程度が適切である。

【０００９】本発明に係る皮膚外用剤は、液剤，乳剤，
クリーム，軟膏など種々の形態で提供することができ
る。また、化粧水や乳液，皮膚用クリーム等、化粧料と
しても提供することができる。特に、液剤や化粧水等、
水性の皮膚外用剤の形態での提供が可能である。

【００１０】

【作用】本発明に係る皮膚外用剤を皮膚に塗布すると、
表皮或いは皮内のホスホジエステラーゼやスルホジエス
テラーゼにより、外用剤に配合されたアスタキサンチン
と水溶性ビタミンとのリン酸ジエステル結合又は硫酸ジ
エステル結合が切断され、一重項酸素消去剤として有用
なアスタキサンチンが遊離して、皮膚内に生じた一重項
酸素を捕捉し、これに起因する皮膚のしわの形成，真皮
構成成分の変性等の皮膚の老化現象を有効に防止するこ
とができる。また、その際に、同時に遊離する水溶性ビ
タミン類の皮膚症状の改善，治癒作用との相乗効果が得
られる。

【００１１】本発明で使用するアスタキサンチンと水溶
性ビタミンとの結合複合体について、一重項酸素による
細胞傷害に対する防御作用を、ヒト線維芽細胞を用い、
一重項酸素曝露時の細胞生存率を指標として評価した。

【００１２】まず、培養したヒト線維芽細胞に、アスタ
キサンチンのチアミンリン酸ジエステル，リボフラビン
リン酸ジエステル，1-β-D-リボフラノシルニコチンア
ミドピロリン酸ジエステル，アスコルビン酸リン酸ジエ
ステル，ピリドキシン硫酸ジエステル及びパントテン酸
硫酸ジエステルの１０ｍＭ水溶液をそれぞれ作用させた
後洗浄し、ヘマトポルフィリン０．５μＭを添加して長
波長紫外線（ＵＶＡ）を２０分間照射（２０Ｊ／平方ｃ
ｍ）し、一重項酸素を曝露した。曝露後の細胞生存率は
ＭＴＴ還元法により測定した。比較のため、アスタキサ
ンチンの１０ｍＭミセル溶液で同様に細胞を処理した場
合についても測定した。

【００１３】ＭＴＴ還元法は、細胞のミトコンドリア内
に存在する脱水素酵素が基質に作用して生じるＮＡＤＨ
により、系に添加したＭＴＴ（2-(4,5-dimethyl-2-thia
zolyl)-3,5-diphenyltetrazolium bromide）のテトラゾ
リウム環が開環することを利用する測定法であり、テト
ラゾリウム環の開環により生成する青色のフォルマザン
を５６０ｎｍにおける吸光度により測定して、細胞生存
率を求める。

【００１４】その結果、図１に示すように、アスタキサ
ンチンのチアミンリン酸ジエステル（１），リボフラビ
ンリン酸ジエステル（２），1-β-D-リボフラノシルニ
コチンアミドピロリン酸ジエステル（３），アスコルビ
ン酸リン酸ジエステル（４），ピリドキシン硫酸ジエス
テル（５），及びパントテン酸硫酸ジエステル（６）の
水溶液で処理した場合には、７５〜８５％の良好な細胞
生存率を示した。これに対し、アスタキサンチンのミセ
ル溶液（７）で処理した場合には、細胞生存率は３０％
程度と低かった。すなわち、（１）〜（６）のアスタキ
サンチンの水溶性エステル複合体は水溶性が良好である
ため、細胞に効率よく接触し、細胞膜に良好に取り込ま
れるため、一重項酸素による細胞傷害を良好に防御する
ことができると考えられる。これに対し、（７）のアス
タキサンチンのミセル溶液の場合は、アスタキサンチン
がミセル中に取り込まれているため、細胞に効率よく接
触することができず、細胞膜に取り込まれる量が少なく
なって、細胞傷害に対する防御効果が低くなったものと
考えられる。

【００１５】

【実施例】さらに本発明について、実施例により詳細に
説明する。

【００１６】 ［実施例１］ 液状皮膚外用剤 (1)グリセリン ５．０（重量％） (2)プロピレングリコール ４．０ (3)エタノール １０．０ (4)アスタキサンチンのチアミンリン酸ジエステル ２．０ (5)パラオキシ安息香酸メチル ０．１ (6)精製水 ７８．９ (5)を(3)に溶解して(6)に加え、(1)，(2)，(4)を順次添
加し混合，均一化して調製する。

【００１７】 ［実施例２］ 液状皮膚外用剤 (1)グリセリン ５．０（重量％） (2)エタノール １０．０ (3)アスタキサンチンのリボフラビンピロリン酸 ３．０ ジエステル (4)ホウ酸ナトリウム ０．５ (5)パラオキシ安息香酸メチル ０．１ (6)香料 ０．１ (7)精製水 ８１．３ (7)に(4)を溶解し、これに(5)，(6)を(2)に溶解して加
え、ついで(1)及び(3)を添加，混合し、均一化して調製
する。

【００１８】 ［実施例３］ 化粧水 (1)1,3-ブチレングリコール ３．０（重量％） (2)ソルビトール ２．０ (3)ピロリドンカルボン酸ナトリウム ３．０ (4)アスタキサンチンの1-β-D-リボフラノシル ０．５ ニコチンアミドリン酸ジエステル (5)アスタキサンチンの1-β-D-リボフラノシル ０．５ ニコチン酸ピロリン酸ジエステル (6)エタノール ２．０ (7)カルボキシビニルポリマー１．０重量％水溶液 ２．０ (8)パラオキシ安息香酸メチル ０．１ (9)香料 ０．２ (10)精製水 ８６．７ (8)及び(9)を(6)に溶解して(10)に加え、(1)〜(5)を順
次添加して混合した後、(7)を加え、混合して調製す
る。

【００１９】 ［実施例４］ Ｏ／Ｗ型乳剤性軟膏 (1)白色ワセリン ２５．０（重量％） (2)ステアリルアルコール ２５．０ (3)ラウリル硫酸ナトリウム １．０ (4)アスタキサンチンのピリドキサールリン酸 １．０ ジエステル (5)アスタキサンチンのピリドキサミンリン酸 １．０ ジエステル (6)アスタキサンチンのパントテン酸硫酸ジエステル １．０ (7)パラオキシ安息香酸メチル ０．１ (8)精製水 ４５．９ (1)〜(3)の油相成分を混合，溶解して均一とし、７５℃
に加熱する。一方、(7)及び(8)の水相成分を混合，溶解
して７５℃に加熱する。ついで前記水相成分に油相成分
を添加して乳化し、冷却後４０℃にて(4)〜(6)を添加す
る。

【００２０】 ［実施例５］ 乳液 (1)スクワラン ５．０（重量％） (2)白色ワセリン ２．０ (3)ミツロウ ０．５ (4)ソルビタンセスキオレエート ０．８ (5)ポリオキシエチレン(20)オレイルエーエル １．２ (6)プロピレングリコール ５．０ (7)エタノール ５．０ (8)アスタキサンチンのピリドキシンリン酸 １．０ ジエステル (9)アスタキサンチンのアスコルビン酸硫酸 ０．５ ジエステル (10)カルボキシビニルポリマー１．０重量％水溶液 ２０．０ (11)パラオキシ安息香酸メチル ０．１ (12)水酸化カリウム ０．１ (13)香料 ０．２ (14)精製水 ５８．６ (1)〜(5)の油相成分を混合，溶解して均一とし、７５℃
に加熱する。一方、(6)，(11)及び(14)の水相成分を混
合，溶解して７５℃に加熱し、これに前記の油相成分を
添加して予備乳化し、これに(10)を添加した後ホモミキ
サーにて均一に乳化する。その後冷却し、(12)を加えて
ｐＨを調整した後、４０℃にて(7)〜(9)及び(13)を添
加，混合する。

【００２１】本発明の実施例について、皮膚の老化防止
効果を皮膚のしわ発生防止を評価することにより検討し
た。ヘアレスマウス５匹を１群とし、各群について本発
明の実施例及び比較例をそれぞれ１日１回背部に塗布
し、１Ｊ／平方ｃｍ／週のＵＶＡを５０週間照射し、し
わの発生状況を経時的に肉眼観察により評価した。比較
例は、各実施例においてアスタキサンチンの水溶性ビタ
ミン複合体の総量を、アスタキサンチンに代替して調製
した。しわの発生状況は、「発生せず；０点」，「微小
なしわがわずかに発生；１点」，「軽微なしわが明確に
発生；２点」，「中程度のしわが発生；３点」，「深い
しわが発生；４点」として点数化し、各群の平均点を算
出して表１に示した。なお、精製水を塗布した群を対照
とした。

【表１】

【００２２】表１より、本発明の実施例塗布群において
はいずれもしわの発生が顕著に抑制されており、ＵＶＡ
を５０週間照射した後においても、各群とも微小なしわ
の発生を認めただけであった。これに対して、各比較例
塗布群においては、対照群に比べて若干のしわ発生抑制
効果は認められるが、いずれにおいても明確なしわの形
成が見られ、形成されたしわはほぼ中程度の深さまで達
していた。

【００２３】続いて、本発明の実施例及び比較例につい
て使用試験を行った。日常戸外で作業するパネラー２０
名を１群とし、各群にそれぞれ実施例及び比較例をブラ
インドにて顔面及び手に使用させ、しわ及び皮膚弾性の
変化を観察し、評価した。使用期間は４月〜翌年３月の
１年間とした。しわについては「減少」，「変化な
し」，「微小なしわが増加」，「明確なしわが増加」の
４段階、皮膚弾性については「上昇」，「変化なし」，
「やや低下」，「低下」の４段階にて評価し、各評価を
得たパネラー数にて表２に示した。

【表２】

【００２４】表２より明らかなように、本発明の実施例
においては主に太陽紫外線に起因する皮膚の老化が有効
に防止され、実施例使用群においてしわの増加は観察さ
れなかった。さらに、実施例１使用群においては６０
％、実施例２使用群においては５５％、実施例３使用群
においては３０％、実施例４使用群においては７０％、
実施例５使用群においては４０％のパネラーにおいてし
わの減少が認められ、しわの軽減効果も認められた。ま
た、本発明の実施例使用群においては皮膚弾性の低下は
認められず、４５％以上のパネラーにおいて皮膚弾性の
上昇が認められた。これに対して、比較例使用群では６
５％以上のパネラーにおいてしわの増加が認められ、皮
膚弾性の低下したパネラーも２０％以上存在していた。
特に、液状の皮膚外用剤や化粧水等水性の剤型とした場
合には、有効成分であるアスタキサンチンが溶解せず懸
濁状態となるため、しわ防止効果，皮膚弾性低下防止効
果のいずれにおいても評価は低くなっていた。

【００２５】なお、上記表１及び表２に示された本発明
の実施例と比較例との効果の差は、本発明で配合するア
スタキサンチンと水溶性ビタミンとのエステル結合複合
体が、皮膚表面又は内部のエステラーゼにより分解され
ることにより、アスタキサンチン及び水溶性ビタミンそ
れぞれの皮膚に対する生理活性の相乗効果が得られるこ
とにも起因していると考えられる。

【００２６】また、本発明のいずれの実施例について
も、上記使用期間を通じて皮膚刺激や感作を訴えたパネ
ラーはいなかった。さらに、皮膚外用剤の状態の悪化等
も観察されなかった。

【００２７】以上詳述したように、本発明により一重項
酸素消去剤として有効なアスタキサンチンを水性の皮膚
外用剤においても安定に配合することができ、さらに水
溶性ビタミンとの相乗効果をも発揮させることが可能と
なり、少量の配合で有効な皮膚の老化防止効果を発現す
る皮膚外用剤を得ることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明で配合するアスタキサンチンの水溶性ビ
タミンとのエステル結合複合体及びアスタキサンチンに
ついて、一重項酸素による細胞傷害防御作用を示す図で
ある。

【符号の説明】

１ アスタキサンチンのチアミンリン酸ジエステル水溶
液 ２ アスタキサンチンのリボフラビンリン酸ジエステル
水溶液 ３ アスタキサンチンの1-β-D-リボフラノシルニコチ
ンアミドピロリン酸ジエステル水溶液 ４ アスタキサンチンのアスコルビン酸リン酸ジエステ
ル水溶液 ５ アスタキサンチンのピリドキシン硫酸ジエステル水
溶液 ６ アスタキサンチンのパントテン酸硫酸ジエステル水
溶液 ７ アスタキサンチンミセル溶液

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 9/6524 9155−4Ｈ 9/6536 9155−4Ｈ 9/655 9155−4Ｈ // Ｃ０７Ｃ 403/22

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式１で示されるアスタキサンチンと
   水溶性ビタミンとのリン酸ジエステル複合体、一般式２
   で示されるアスタキサンチンと水溶性ビタミンとのピロ
   リン酸ジエステル複合体、及び一般式３で示されるアス
   タキサンチンと水溶性ビタミンとの硫酸ジエステル複合
   体より成る群から選ばれる１種又は２種以上を配合して
   成る、皮膚外用剤。 【化１】 【化２】 【化３】
2. 【請求項２】 水溶性ビタミンが、チアミン，リボフラ
   ビン，1-β-D-リボフラノシルニコチンアミド，1-β-D-
   リボフラノシルニコチン酸，ピリドキサール，ピリドキ
   シン，ピリドキサミン，パントテン酸及びアスコルビン
   酸より成る群から選ばれることを特徴とする、請求項１
   に記載の皮膚外用剤。
3. 【請求項３】 皮膚外用剤が化粧料であることを特徴と
   する、請求項１又は請求項２に記載の皮膚外用剤。