KR20120136422A - 치환된 모르폴린 및 티오모르폴린 유도체 - Google Patents

치환된 모르폴린 및 티오모르폴린 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20120136422A
KR20120136422A KR1020127029156A KR20127029156A KR20120136422A KR 20120136422 A KR20120136422 A KR 20120136422A KR 1020127029156 A KR1020127029156 A KR 1020127029156A KR 20127029156 A KR20127029156 A KR 20127029156A KR 20120136422 A KR20120136422 A KR 20120136422A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
morpholin
acetamide
dimethyl
alk
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020127029156A
Other languages
English (en)
Inventor
토르뇌에 크리스티안 벤셀
마리오 로트렌더
니콜라이 칸친
안드레아스 리트센
윌리엄 패트릭 왓슨
Original Assignee
하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37730781&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20120136422(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 filed Critical 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
Publication of KR20120136422A publication Critical patent/KR20120136422A/ko
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 의 모르폴린 및 티오모르폴린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

치환된 모르폴린 및 티오모르폴린 유도체{SUBSTITUTED MORPHOLINE AND THIOMORPHOLINE DERIVATIVES}
본 발명은, KCNQ 계열 칼륨 이온 채널의 개방제 (opener) 인 신규의 치환된 모르폴린 및 티오모르폴린 유도체에 관한 것이다. 상기 화합물은 KCNQ 계열 칼륨 이온 채널의 개방 (opening) 에 반응하는 장애 및 질환의 치료에 유용하며, 그러한 질환 중 한 가지는 간질이다.
이온 채널은 칼륨, 칼슘, 염화물 및 나트륨을 포함하는 이온의 세포 내외 유출을 조절하는 세포 단백질이다. 그러한 채널은 모든 동물 및 인간 세포에 존재하며, 신경 전달, 근육 수축 및 세포 분비를 포함하는 각종 과정에 영향을 준다.
인간은 70 가지가 넘는 칼륨 채널 서브유닛을 가지며 (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21 ~ 30), 구조 및 기능 모두에 있어서 큰 분화성을 가진다. 신경세포의 칼륨 채널은, 뇌에서 발견되는데, 주로 음성 휴지막 전위 유지 뿐만 아니라 활동 전위 이후의 막 재분극에 원인을 제공한다.
칼륨 채널 유전자의 한 가지 서브세트는 KCNQ 계열이다. KCNQ 유전자의 5 분의 4 에서의 돌연변이는 심장 부정맥, 난청 및 간질을 포함하는 기저 질환을 나타낸다 (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21 ~ 30).
KCNQ4 유전자는 달팽이관의 외유모세포 및 안뜰기관의 제 I 형 모세포에서 발견되는 칼륨 채널의 분자 연결 (molecular correlate) 을 코딩하는 것으로 여겨지며, 그의 돌연변이는 유전성 난청의 형태를 유도한다.
KCNQ1 (KvLQT1) 은 심장에서 KCNE1 (최소 K(+)-채널 단백질) 유전자의 산물과 함께 집합되어 심장-지연 정류기형 K(+) 전류를 형성한다. 상기 채널에서 돌연변이는 유전성 긴 QT 증후군 (long QT syndrome) 유형 1 (LQT1) 의 한 형태를 초래할 뿐만 아니라, 난청의 한 형태가 수반된다 (Robbins Pharmacol Ther 2001, 90, 1 ~ 19).
KCNQ2 및 KCNQ3 유전자는 1988 년에 발견되었으며, 양성 가족성 신생아 경련으로 공지된 간질의 유전적 형태에서 돌연변이화된 것으로 나타난다 (Rogawski Trends in Neurosciences 2000, 23, 393 ~ 398). KCNQ2 및 KCNQ3 유전자에 의해 코딩되는 단백질은 발작 형성 및 전파와 관련된 뇌의 영역인 인간 피질 및 해마의 추체 신경세포에 위치한다 (Cooper 등, Proceedings National Academy of Science USA 2000, 97, 4914 ~ 4919).
KCNQ2 및 KCNQ3 은 시험관내 발현시 M-전류를 형성하는 2 개의 칼륨 채널이다. 상기 M-전류는 다수의 신경세포 유형에서 발견되는 비-비활성화 칼륨 전류이다. 각각의 세포 유형에서, 이는 활동 전위 개시 범위 내에서 유일한 지속 전류로 존재함으로써 막 감수성 (excitability) 조절에서 우성이다 (Marrion Annual Review Physiology 1997, 59, 483 ~ 504). M-전류의 조절은 신경세포 감수성에 대해 엄청난 영향을 주는데, 예를 들어 전류의 활동은 신경세포 감수성을 감소시킨다. 상기 KCNQ 채널의 개방제 또는 M-전류의 활성화제는 과도한 신경세포 활성을 감소시키며, 이에 따라 과도한 신경세포 활성을 특징으로 하는 발작 및 기타 질환 및 장애, 예컨대 경련성 장애, 간질 및 신경병성 통증을 포함하는 신경세포 과민증의 치료에 이용될 수 있다.
레티가빈 (D-23129; N-(2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-페닐) 카르밤산 에틸 에스테르) 및 그의 유사체는 EP 554543 에 개시되어 있다. 레티가빈은 시험관내 및 생체내에서 모두 넓은 스펙트럼 및 강력한 항경련 특징이 있는 항경련 화합물이다. 이는, 전기적으로 유도된 경련, 펜틸렌테트라졸, 피크로톡신 및 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 에 의해 화학적으로 유도된 경련을 포함하는 항경련 시험의 범위에서 래트 및 마우스 및 유전학적 동물 모델인 DBA/2 마우스 (Rostock 등, Epileptic Research 1996, 23, 211 ~ 223) 에 경구 및 경피 투여 후에 활성이다. 또한, 레티가빈은 복합적인 부분적 발작의 편도 촉발 모델에서 활성이며, 추가로 상기 화합물이 항경련요법용으로 잠재성을 가짐을 시사한다. 임상적인 시도에서, 레티가빈은 최근 간질 환자에서 발작의 발생을 감소시킴에 있어서 유효함을 보였다 (Bialer 등, Epileptic Research 2002, 51, 31 ~ 71).
레티노가빈은 신경세포에서의 K(+) 전류를 활성화하는 것으로 나타났으며, 상기 유도된 전류의 약학은 M-채널의 공개된 약학과 일치성을 나타내어, 이는 최근의 KCNQ2/3 K(+) 채널 헤테로멀티머와 상관성이 있었다. 이는 KCNQ2/3 채널의 활성화가 상기 시약의 소정의 항경련 활성에 대하여 원인을 제공함을 시사하며 (Wickenden 등, Molecular Pharmacology 2000, 58, 591 ~ 600), 동일한 메카니즘에 의해 작용하는 기타 시약도 유사한 용도를 가질 수 있음을 시사한다.
KCNQ 2 및 3 채널은 또한 신경병성 통증의 모델에서 상향조절되는 것으로 보고되었으며 (Wickenden 등, Society for Neuroscience Abstracts 2002, 454.7), 칼륨 채널 조절자는 신경병성 통증 및 간질에서 모두 활성화된다고 가설화되었다 (Schroder 등, Neuropharmacology 2001, 40, 888 ~ 898).
레티가빈은 또한 신경병성 통증의 동물 모델에서 유리함을 보였고 (Blackburn-Munro 및 Jensen European Journal of Pharmacology 2003, 460, 109 ~ 116), 이에 따라 KCNQ 채널의 개방제가 신경병성 통증을 포함하는 통증 장애 치료에 사용될 수 있다는 것이 제안되었다.
KCNQ 채널 mRNA 의 위치는 통증과 연관된 뇌 및 기타 중추신경계 영역 내에 있음이 보고되었다 (Goldstein 등, Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8).
신경병성 통증에서의 역할에 더하여, 3 차 신경 및 후근절 및 3 차 신경 미측핵 중의 KCNQ 2-5 에 대한 mRNA 의 발현은 상기 채널의 개방제가 또한 편두통 통증의 감각 과정에 영향을 줄 수 있음을 의미한다 (Goldstein 등, Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8).
최근의 보고들은 KCNQ2 의 것에 더하여 KCNQ 3 및 5 에 대한 mRNA 가 별아교세포 및 신경아교세포에서 발현된다는 것을 증명한다. 이에 따라 KCNQ 2,3 및 5 채널은 CNS 내의 시냅스 활성 조절을 보조하고 KCNQ 채널 개방제의 신경보호적 유효성에 기여한다 (Noda et al., Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.9).
이에 따라, 레티가빈 및 기타 KCNQ 조절자들은 간질의 신경변성 측면에 대한 보호를 나타낼 수 있는데, 이는 레티가빈이 변엽 신경퇴행 및 래트에서 카인산 유도성 경련 중첩증에 따른 아폽토시스의 마커 발현을 억제하는 것으로 나타났다 (Ebert 등, Epilepsia 2002, 43 Suppl 5, 86 ~ 95). 이는 환자에서의 간질 진행 억제, 예를 들어 간질저항성에 대한 친화도를 가질 수 있다. 레티가빈은 또한 간질 발생의 추가적인 모델인 래트에서의 해마 점화현상 진행을 지연시키는 것으로 나타났다 (Tober 등, European Journal Of Pharmacology 1996, 303, 163 ~ 169).
레티가빈 및 기타 KCNQ 조절자의 상기 특성은 과도한 신경세포 활성화에 의해 유도되는 신경세포 손상을 억제할 수 있으며, 신경변성 질환의 치료에 이용될 수 있고, 간질이 있는 환자에서 질환을 변경 (또는 간질저항성) 할 수 있음을 제안한다.
항경련성 화합물, 예컨대 벤조디아제핀 및 클로르메티아졸은 에탄올 금단 증후군의 치료에 임상적으로 이용되며, 기타 항경련성 화합물, 예를 들어 가바펜틴은 상기 증후군의 동물 모델에서 매우 유효하므로 (Watson 등, Neuropharmacology 1997, 36, 1369 ~ 1375), 기타 항경련성 화합물, 예컨대 KCNQ 개방제가 또한 상기 질환에서 유효함이 예측된다.
KCNQ 2 및 3 서브유닛에 대한 mRNA 는 불안 및 감정적인 거동, 예컨대 양극성 장애와 관련된 뇌의 영역, 예를 들어 해마 및 편도에 존재하는 것으로 발견되었고 (Saganich 등, Journal of Neuroscience 2001, 21, 4609 ~ 4624), 레티가빈은 불안형 거동의 일부 동물 모델에서 활성인 것으로 보고되었으며 (Hartz 등, Journal of Psychopharmacology 2003, 17 suppl 3, A28,B16), 기타 임상적으로 사용되는 항경련성 화합물이 양극성 장애의 치료에 사용된다.
WO 200196540 은 불면증에 대한 KCNQ2 및 KCNQ3 유전자의 발현에 의해 형성되는 M-전류의 조절자 용도를 개시하며, WO 2001092526 은 KCNQ5 의 조절자가 수면 장애의 치료에 이용될 수 있다는 것을 개시한다.
WO 01/022953 은 신경병성 통증, 예컨대 무해 자극 통증, 통각과민성 통증, 환상통, 당뇨병 신경병증과 연관된 신경병성 통증 및 편두통과 연관된 신경병성 통증의 예방 및 치료를 위한 레티가빈의 용도를 기재한다.
WO 02/049628 은 불안 장애, 예컨대 불안, 범불안장애, 공황 장애, 강박 반응성 장애, 사회 공포, 수행 불안, 외상 후 스트레스 장애, 급성 스트레스 반응, 적응장애, 건강염려 장애, 분리 불안 장애, 광장공포증 및 특정 공포증의 치료를 위한 레티가빈의 용도를 기재한다.
WO 97/15300 은 신경변성 장애, 예컨대 알츠하이머병 (Alzheimer's disease); 헌팅턴 무도병 (Huntington's chorea); 경화증, 예컨대 다발성 경화증 및 근위축성 측삭 경화증 (amyotrophic lateral sclerosis); 크로이츠펠트-야콥병 (Creutzfeld-Jakob's disease); 파킨슨병 (Parkinson's disease); AIDS-유도성 뇌병증 (encephalopathy) 및 루벨라 바이러스, 헤르페스 (herpes) 바이러스, 보르렐리아 (borrelia) 및 미지의 병원에 의해 초래되는 기타 감염-유도성 뇌병증, 외상 유도성 신경변성, 예컨대 의약 금단 또는 중독에서의 신경세포 과민 상태, 및 말초신경계의 신경변성 장애, 예컨대 다발성신경병증 및 다발성신경염의 치료를 위한 레티가빈의 용도를 기재한다.
따라서, KCNQ 계열 칼륨 채널의 강력한 개방제인 신규한 화합물에 대한 큰 수요가 있다.
KCNQ 계열 칼륨 채널의 개방제인 공지된 화합물, 예컨대 레티가빈에 비해 개선된 특성을 가진 신규한 화합물이 요망된다. 하기 기준들 중 하나 이상의 것에 대한 개선이 요망된다: 반감기, 청소율, 선택성, 다른 의약과의 상호작용, 생물이용능, 강력함, 제형화능, 화학적 안정성, 대사적 안정성, 막 투과능, 용해능 및 치료 지수. 상기 파라미터의 개선은 하기와 같은 것의 개선을 유도할 수 있다:
ㆍ1 일 필요 투여 횟수의 감소에 의한 개선된 투여 섭생,
ㆍ다중적 투약 상에서의 환자에 대한 투여의 용이성,
ㆍ부작용 감소,
ㆍ치료 지수 확대,
ㆍ용인능 개선 또는
ㆍ순응도 개선.
본 발명의 한 목적은 KCNQ 계열 칼륨 채널의 강력한 개방제인 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 화학식 I 의 치환된 모르폴린 및 티오모르폴린 유도체 또는 이의 염이다:
Figure pat00001
[식 중, q, W, X, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 하기 정의된 바와 같음].
본 발명은, 의약으로서 화학식 I 의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 발작 장애, 불안 장애, 신경병증성 통증 및 편두통 통증 장애 또는 신경변성 장애 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 발작 장애, 불안 장애, 신경병증성 통증 및 편두통 통증 장애 또는 신경변성 장애를 치료하는 방법에서의 화학식 I 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은, KCNQ 칼륨 채널의 강력한 개방제인 치환된 모르폴린 및 티오모르폴린 유도체에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 유리 염기로서의 하기 화학식 I 의 치환된 모르폴린 및 티오모르폴린 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure pat00002
[식 중,
q 는 0 또는 1 이고;
W 는 O 또는 S 이고;
X 는 CO 이고;
Z 는 O 이고;
R1 은 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 는 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 임의 치환된 페닐 및 임의 치환된 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 페닐 및 피리딜은, 독립적으로 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 또는 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일인 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
R3 은 C1 -10-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4, R5, R6 및 R7 은 수소 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨].
화학식 I 의 화합물의 한 구현예에서, q 는 0 이고;
화학식 I 의 화합물의 다른 구현예에서, q 는 1 이다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 구현예에서, W 는 산소 원자이고;
또다른 구현예에서 W 는 황 원자이다.
화학식 I 의 화합물의 추가적 구현예에서, R1 은 C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
또다른 구현예에서, R1 은 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전형적으로, R1 은 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 C1 -6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명을 제한하지 않고, 추가로 설명하기 위한 R1 의 구현예는 할로겐이고;
R1 의 또다른 구현예는 시아노이고;
R1 의 또다른 구현예는 C1 -6-알크(엔/인)일이고;
R1 의 또다른 구현예는 할로-C1 -6-알크(엔/인)일이고;
R1 의 또다른 군현예는 C1 -6-알크(엔/인)일옥시이다.
화학식 I 의 화합물의 추가적 구현예에서, R2 는 C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
또다른 구현예에서 R2 는 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전형적으로, R2 는 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 임의 치환된 페닐 및 임의 치환된 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명을 제한하지 않고, 추가로 설명하기 위해 R2 의 구현예는 할로겐이고;
R2 의 또다른 구현예는 시아노이고;
R2 의 또다른 구현예는 C1 -6-알크(엔/인)일이고;
R2 의 또다른 구현예는 할로-C1 -6-알크(엔/인)일이고;
R2 의 또다른 구현예는 C1 -6-알크(엔/인)일옥시이고:
R2 의 또다른 구현예는 임의 치환된 페닐이고;
R2 의 또다른 구현예는 임의 치환된 피리딜이다.
R2 의 화합물의 추가적 구현예에서, 임의 치환된 페닐 및 임의 치환된 피리딜은, 할로겐 또는 C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
R2 의 또다른 구현예에서, 페닐 및 피리딜은 치환되지 않고;
R2 의 또다른 구현예에서, 임의 치환된 페닐 및 임의 치환된 피리딜은 하나의 치환체로 치환되고;
R2 의 또다른 구현예에서, 임의 치환된 페닐 및 임의 치환된 피리딜은 두 치환체로 치환되고;
R2 의 또다른 구현예에서, 임의 치환된 페닐 및 임의 치환된 피리딜은 세 치환체로 치환된다.
화학식 I 의 화합물의 추가적 구현예에서, R3 은 C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일 및 Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전형적으로, R3 은 C1 -10-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명을 제한하지 않고, 추가로 설명하기 한 R3 의 구현예는 C1 -10-알크(엔/일)일이고;
R3 의 또다른 구현예는 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일이고;
R3 의 또다른 구현예는 Ar-C1 -6-알크(엔/인)일이고;
R3 의 또다른 구현예는 Ar 이다.
화학식 I 의 화합물의 추가적 구현예에서, Ar 은 임의 치환된 푸란, 임의 치환된 티아졸, 임의 치환된 퀴놀린, 임의 치환된 인돌, 임의 치환된 피리미딘, 임의 치환된 피롤 및 임의 치환된 옥사졸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
또다른 구현예에서 Ar 은 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 티오펜 및 임의 치환된 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
또다른 구현예에서 Ar 은 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 티오펜, 임의 치환된 나프틸 및 임의 치환된 2,3-디히드로-벤조푸란로 이루어진 군으로부터 선택되고;
또다른 구현예에서 Ar 은 임의 치환된 페닐 및 임의 치환된 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 구현예에서, Ar 은 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 나프틸, 임의 치환된 티오펜 또는 임의 치환된 2,3-디히드로-벤조푸란을 나타낸다.
전형적으로, Ar 은 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 나프틸, 임의 치환된 피리딘, 임의 치환된 2,3-디히드로-벤조푸란 및 임의 치환된 티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명을 제한하지 않고, 추가로 설명하기 위한 Ar 의 구현예는 임의 치환된 페닐이고;
Ar 의 또다른 구현예는 임의 치환된 나프틸이고;
Ar 의 또다른 구현예는 임의 치환된 피리딘이고;
Ar 의 또다른 구현예는 임의 치환된 2,3-디히드로-벤조푸란이고;
Ar 의 또다른 구현예는 임의 치환된 티오펜이다.
화학식 I 의 화합물의 추가적 구현예에서, Ar 은 탄소수 5 내지 10 의 임의 치환된 방향족계를 나타낸다.
전형적으로, 그러한 임의 치환된 탄소수 5 내지 10 의 방향족계는 임의 치환된 페닐 및 임의 치환된 나프틸로부터 선택된다.
화학식 I 의 화합물의 추가적 구현예에서, Ar 은 임의 치환된 탄소수 5 내지 10 의 방향족 시스템을 나타내고, 여기서, 1, 2, 3 또는 4 탄소 원자는 N, S, 또는 O 로부터 독립적으로 선택되는 헤테로 원자로 대체된다.
화학식 I 의 화합물의 추가적 구현예에서, 그러한 탄소수 5 내지 10 의 임의 치환된 방향족 시스템 (1, 2, 3 또는 4 탄소 원자가 헤테로 원자로 대체됨) 는 임의 치환된 피리딘, 임의 치환된 티오펜, 임의 치환된 푸란, 임의 치환된 티아졸, 임의 치환된 퀴놀린, 임의 치환된 인돌, 임의 치환된 2,3-디히드로-벤조푸란, 임의 치환된 피리미딘, 임의 치환된 피롤 및 임의 치환된 옥사졸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전형적으로, 그러한 탄소수 5 내지 10 의 임의 치환된 방향족 시스템 (1, 2, 3 또는 4 탄소 원자가 헤테로 원자로 대체됨) 는 임의 치환된 피리딘, 임의 치환된 2,3-디히드로-벤조푸란 및 임의 치환된 티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I 의 화합물의 추가적 구현예에서 Ar 은, 독립적으로 히드록시, 아실, 니트로 또는 시아노, -CO-NH-C1 -6-알크(엔/인)일, -CO-N(C1 -6-알크(엔/인)일)2, -NH2, -NH-C1 -6-알크(엔/인)일, -N(C1 -6-알크(엔/인)일)2, -S-C1 -6-알크(엔/인)일, -SO2-C1-6-알크(엔/인)일, -SO2N(C1 -6-알크(엔/인)일)2 및 -SO2NH-C1 -6-알크(엔/인)일인 하나 이상의 치환체로 임의 치환되거나, 또는 두 인접한 치환체가, 이들이 부착된 방향족기와 함께, 하나, 둘 또는 세 헤테로 원자를 임의 함유하는 4 ~ 8 원 고리를 형성할 수 있고;
또다른 구현예에서 Ar 은, 독립적으로 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시 또는 C3 -8-알크(엔/인)일옥시인 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
또다른 구현예에서 Ar 은 독립적으로 할로겐 또는 할로-C1 -6-알크(엔/인)일인 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다.
본 발명의 한 추가적 구현예에서 Ar 은, 독립적으로 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시인 하나 이상의 치환체로 치환된다.
본 발명을 제한하지 않고 추가로 설명하기 위해, Ar 의 구현예는 할로겐으로 치환되고;
Ar 의 또다른 구현예는 C1 -6-알크(엔/인)일로 치환되고;
Ar 의 또다른 구현예는 할로-C1 -6-알크(엔/인)일로 치환되고;
Ar 의 또다른 구현예는 C1 -6-알크(엔/인)일옥시로 치환되고;
Ar 의 또다른 구현예는 비치환되고;
Ar 의 또다른 구현예는 하나의 치환체로 치환되고;
Ar 의 또다른 구현예는 두 치환체로 치환되고;
Ar 의 또다른 구현예는 세 치환체로 치환된다.
한 구현예는, R4 및 R5 중 하나 이상이 Ar 이 아닌, 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예는, R6 및 R7 중 하나 이상이 Ar 이 아닌, 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예는, R4, R5, R6 및 R7 중 셋 이상이 Ar 이 아닌, 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예는, R3, R45 R5, R6 및 R7 중 하나 이하가 Ar 을 함유하는 , 화학식 I 의 화합물에 관한 것이고;
또다른 구현예는, R3, R4, R5, R6 및 R7 중 둘 이하가 Ar 을 함유하는, 화학식 I 의 화합물에 관한 것이고;
또다른 구현예는, R3, R4, R5, R6 및 R7 중 셋 이하가 Ar 을 함유하는, 화학식 I 의 화합물에 관한 것이고;
또다른 구현예는, R3 이 Ar 을 함유하지 않는, 화학식 I 의 화합물에 관한 것이고;
또다른 구현예는, R4 가 Ar 을 함유하지 않는, 화학식 I 의 화합물에 관한 것이고;
또다른 구현예는, R5 가 Ar 을 함유하지 않는, 화학식 I 의 화합물에 관한 것이고;
또다른 구현예는, R6 이 Ar 을 함유하지 않는, 화학식 I 의 화합물에 관한 것이고;
또다른 구현예는, R7 이 Ar 을 함유하지 않는, 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
한 구현예는, R4 및 R5 가 부착된 탄소 원자상에서의 입체 배위가 S-배위인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예는, R4 및 R5 가 부착된 탄소 원자상에서의 입체 배위가 R-배위인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예는, R6 및 R7 이 부착된 탄소 원자상에서의 입체 배위가 S-배위인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예는, R6 및 R7 이 부착된 탄소 원자상에서의 입체 배위가 R-배위인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예는, R4 및 R5 가 부착된 탄소 원자상에서의 입체 배위가 R6 및 R7 이 부착된 탄소 원자상에서의 입체 배위와 동일한 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예는, R4 및 R5 가 부착된 탄소 원자상에서의 입체 배위가 R6 및 R7 이 부착된 탄소 원자상에서의 입체 배위와 상이한 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
유리 염기로서의 하기 리스트의 화합물 및 이의 염 또는 이의 염은 본 발명을 예시하는 것으로, 하기 리스트가 본 발명을 한정하는 것은 아니다:
N-(2- 브로모 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-(4- 플루오로 - 페닐)-아세트아미드;
2- 시클로펜틸 -N-(2- 브로모 -6- 트리플루오로메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드;
N-(2- 브로모 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-3- 시클로펜틸 - 프로피온아미드;
N-(2- 클로로 -6- 시아노 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-3- 시클로헥실 - 프로피온아미드 ;
2- 시클로펜틸 -N-(2,6-디메틸-4- 티오모르폴린 -4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
2- 시클로펜틸 -N-[2,6-디메틸-4-(2- 페닐 -모르폴린-4-일)- 페닐 ]- 아세트아미드 ;
2- 시클로펜틸 -N-[2,6-디메틸-4-(2- 페닐 - 티오모르폴린 -4-일)- 페닐 ]- 아세트아미드;
2- 시클로펜틸 -N-[2,6-디메틸-4-(3-피리딘-3-일- 티오모르폴린 -4-일)- 페닐 ]- 아세트아미드;
2- 시클로펜틸 -N-{2,6-디메틸-4-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 티오모르폴린 -4-일]-페닐}-아세트아미드;
N-{4-[2-(2- 클로로 - 페닐 )- 티오모르폴린 -4-일]-2,6-디메틸- 페닐 }-2- 시클로펜틸-아세트아미드;
2- 바이시클로[2.2.1]헵트 -2-일-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드;
2- 시클로헥실 -N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
3-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 프로피온아미드;
2- 시클로펜틸 -N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 카르밤산 부틸 에스테르;
2-(4- 클로로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -2- 카르복실산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
3- 시클로헥실 -N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 프로피온아미드 ;
3- 시클로펜틸 -N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 프로피온아미드 ;
N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-(4- 플루오로 - 페닐 )- 아세트아미드 ;
N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-티오펜-2-일- 아세트아미드 ;
N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-3,3-디메틸- 부티라미드 ;
헥산산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
2- 시클로헵틸 -N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 카르밤산 벤질 에스테르;
(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 카르밤산 2- 클로로 -벤질 에스테르;
3,5,5- 트리메틸 - 헥산산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
옥탄산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
헵탄산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2- 페닐 - 아세트아미드 ;
2-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
2-(4- 알릴옥시 -3- 클로로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드;
N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아세트아미드;
N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-나프탈렌-2-일- 아세트아미드 ;
3-(3- 클로로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 프로피온아미드 ;
N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-(3,4-디메틸- 페닐 )- 아세트아미드 ;
2-(3- 브로모 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
2-(3- 클로로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-p- 톨릴 - 아세트아미드 ;
N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-m- 톨릴 - 아세트아미드 ;
2-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드; N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-아세트아미드;
N-(2- 브로모 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-3- 시클로헥실 - 프로피온아미드;
N-(2- 브로모 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-(3- 플루오로 - 페닐)-아세트아미드;
N-(2- 브로모 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 프로피온아미드 ;
N-(2- 브로모 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 부티라미드 ;
N-(2- 클로로 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-(3- 플루오로 - 페닐)-아세트아미드;
N-(2- 클로로 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2- 시클로펜틸 - 아세트아미드;
2- 시클로펜틸 -N-{2,6-디메틸-4-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-모르폴린-4-일]-페닐}-아세트아미드;
N-{4-[2-(2- 클로로 - 페닐 )-모르폴린-4-일]-2,6-디메틸- 페닐 }-2- 시클로펜틸 - 아세트아미드;
2- 시클로펜틸 -N-{4-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-모르폴린-4-일]-2,6-디메틸- 페닐 }-아세트아미드;
2-(2- 클로로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
펜탄산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
4- 메틸 - 펜탄산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
2- 시클로펜트 -2- 에닐 -N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
5- 메틸 - 헥산산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
3- 메틸 - 펜탄산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
헥스 -5- 엔산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
3-에틸- 펜탄산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
2- 시클로펜틸 -N-(4-모르폴린-4-일-2-피리딘-3-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아세트아미드;
2- 시클로펜틸 -N-(5-모르폴린-4-일-3- 트리플루오로메틸 - 바이페닐 -2-일)- 아세트아미드;
2- 시클로펜틸 -N-(4'- 플루오로 -5-모르폴린-4-일-3- 트리플루오로메틸 - 바이페닐-2-일)-아세트아미드;
2- 시클로펜틸 -N-(4'- 메틸 -5-모르폴린-4-일-3- 트리플루오로메틸 - 바이페닐 -2-일)-아세트아미드;
2- 시클로펜틸 -N-(3'- 메틸 -5-모르폴린-4-일-3- 트리플루오로메틸 - 바이페닐 -2-일)-아세트아미드;
2- 시클로펜틸 -N-(3',4'- 디플루오로 -5-모르폴린-4-일-3- 트리플루오로메틸 - 바이페닐-2-일)-아세트아미드;
2-(4- 플루오로 - 페닐 )-N-(4-모르폴린-4-일-2-피리딘-3-일-6- 트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
2- 시클로펜틸 -N-(2,6- 디에틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
2- 시클로펜틸 -N-(2,6- 디이소프로필 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
2- 시클로펜틸 -N-(2,6- 디플루오로 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
헥산산 (2,6- 디플루오로 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
N-(2,6- 디플루오로 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-3,3-디메틸- 부티라미드 ;
N-(2,6- 디플루오로 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-(3- 플루오로 - 페닐 )- 아세트아미드;
2- 시클로펜트 -2- 에닐 -N-(2,6- 디플루오로 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드;
2- 바이시클로[2.2.1]헵트 -2-일-N-(2,6- 디플루오로 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드;
2- 바이시클로[2.2.1]헵트 -2-일-N-(2- 메틸 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
5- 메틸 - 펜탄산 (2- 메틸 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드;
5- 메틸 - 헥산산 (2- 메틸 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드;
2- 시클로펜트 -2- 에닐 -N-(2- 메틸 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아세트아미드;
2- 시클로펜틸 -N-(2- 메틸 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아세트아미드;
헥산산 (2- 메틸 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드;
3,3-디메틸-N-(2- 메틸 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 부티라미드;
2-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-N-(2- 메틸 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐)-아세트아미드;
헥산산 (2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
2- 시클로펜틸 -N-(2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )~ 아세트아미드 ;
N-(2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-3,3-디메틸- 부티라미드 ;
2-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-N-(2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드;
2- 시클로펜트 -2- 에닐 -N-(2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드;
2-(3- 플루오로 - 페닐 )-N-(2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드;
2- 바이시클로[2.2.1]헵트 -2-일-N-(2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아세트아미드;
4- 메틸 - 펜탄산 (2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
5- 메틸 - 헥산산 (2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
N-(2- 클로로 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-(3- 플루오로 - 페닐 )- 아세트아미드; 및
N-(2- 클로로 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2- 시클로펜틸 - 아세트아미드 .
각각의 상기 화합물은 구체적 구현예로서 고려되며, 개별적인 청구항이 될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 염, 전형적으로는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명의 염에는 산 부가 염, 금속 염, 암모늄 및 알킬화 암모늄 염이 포함된다.
본 발명의 염은 바람직하게는 산 부가 염이다. 본 발명의 산 부가 염은 바람직하게는 비독성 산으로 형성된 본 발명 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다. 산 부가 염에는 무기산 뿐만 아니라 유기산도 포함된다. 적합한 무기산의 예에는 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 인산, 황산, 술팜산 및 질산 등이 포함된다. 적합한 유기산의 예에는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 이타콘산, 락트산, 메탄술폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄 술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 테오필린 아세트산 뿐 아니라, 8-할로테오필린, 예를 들어, 8-브로모테오필린 등이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산 부가 염의 추가예에는, 본원에 참고로 포함되는 문헌 [J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2] 에 열거된 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
또한 산 부가 염으로서, 본 화합물로 형성 가능한 수화물이 의도된다.
금속 염의 예에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 염 등이 포함된다.
암모늄 및 알킬화 암모늄 염의 예에는 암모늄, 메틸-, 디메틸-, 트리메틸-, 에틸-, 히드록시에틸-, 디에틸-, n-부틸-, sec-부틸-, tert-부틸-, 테트라메틸암모늄 염 등이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매를 사용한 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적에 있어서 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 분리된 것으로서의 임의의 광학 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체), 순수한 또는 부분적으로 정제된 광학 이성질체, 또는 라세믹 혼합물을 포함하는 이의 임의의 혼합물, 즉 입체이성질체의 혼합물이 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 의도된다.
라세믹 형태는 공지된 방법, 예를 들어, 광학 활성 산을 이용한 그의 부분입체이성질성 염의 분리 및 염기를 사용한 처리에 의한 광학 활성 아민 화합물의 유리에 의해, 광학적 대장체 (optical antipode) 로 분할될 수 있다. 라세미체를 광학적 대장체로 분할시키는 또다른 방법은 광학 활성 매트릭스 상에서의 크로마토그래피를 근거로 한다. 본 발명의 라세미 화합물은 또한 그의 광학적 대장체로, 예를 들어, 분할 결정화에 의해 분할될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 부분입체이성질성 유도체의 형성에 의해 분할될 수 있다. 당업계에 공지된 광학 이성질체의 추가적인 분할 방법이 이용될 수 있다. 그러한 방법에는 ["Enantiomers, Racemates, and Resolutions" John Wiley and Sons, New York (1981)] 에서 J. Jaques, A. Collet 및 S. Wilen 에 의해 논의된 것이 포함된다. 광학 활성 화합물은 또한 광학 활성 출발 물질로부터, 또는 입체 선택적 합성에 의해 제조될 수 있다.
더욱이, 이중 결합 또는 완전히 또는 부분적으로 포화된 고리 시스템이 분자 내에 존재하는 경우, 기하 이성질체가 형성될 수 있다. 단리된 임의의 기하 이성질체, 순수하거나 또는 부분적으로 정제된 이성질체 또는 이의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다. 유사하게, 제한된 회전이 있는 분자가 기하 이성질체를 형성할 수 있다. 이들은 또한 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
추가로, 본 발명의 일부 화합물들은 상이한 호변체 형태로 존재할 수 있으며, 상기 화합물이 형성할 수 있는 임의의 호변체 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 전구약물을 포함하며, 이는 투여시 대사 과정에 의해 화학적 변환을 겪은 후 약학적으로 활성인 물질로 된다. 일반적으로, 그러한 전구약물은 화학식 I 의 화합물의 관능성 유도체인 것이며, 생체내에서 화학식 I 의 필요한 화합물로 쉽게 변환된다. 적합한 전구약물 유도체의 선별 및 제조에 대한 통상적인 방법이, 예를 들어 ["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985] 에 기술되어 있다.
본 발명은 또한 본 화합물의 활성 대사물을 포함한다.
본 발명의 한 국면은, 의약으로서 화학식 I 의 화하물 또는 이의 염의 의약 로서의 용도를 제공한다.
한 구현예에서, 본 발명은 치료 방법에서 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물의 용도에 관한 것이다. 치료될 장애 또는 질환은 KCNQ 계열 칼륨 이온 채널과 같은 칼륨 이온에서의 증가된 이온 흐름에 반응한다. 그러한 장애 또는 질환은 바람직하게는 중추신경계의 장애 또는 질환이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 및 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가적 구현예는, KCNQ 칼륨 채널 개방제, 예컨대 KCNQ2 칼륨 채널 개방제가 유익한 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 전형적으로, 그러한 장애 또는 질환은 발작 장애, 불안 장애, 신경병증성 통증 및 편두통 통증 장애 또는 신경변성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 오직 치료적으로 유효한 화합물로서만 투여될 수 있다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 병용 요법의 일부로서 투여될 수 있으며, 즉, 본 발명의 화합물이, 예를 들어 항경련 특성을 가진 기타 치료적으로 유효한 화합물과 병용되어 투여될 수 있다. 항경련 성질을 가진 그러한 기타 화합물의 효과에는, 이에 한정되지 않으나, 하기에 대한 활성이 포함될 수 있다:
ㆍ이온 채널, 예컨대 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘 채널
ㆍ흥분성 아미노산 시스템, 예를 들어, NMDA 수용체의 차단 또는 조절
ㆍ억제성 신경전달 시스템, 예를 들어 GABA 방출 촉진, 또는 GABA-흡수의 차단 또는
ㆍ멤브레인 안정화 효과.
현재의 항경련 의약에는, 이에 한정되지 않지만, 티아가빈, 카르바마제핀, 나트륨 발프로에이트, 라모트리진, 가바펜틴, 프레가발린, 에토숙시미드, 레베티라세탐, 페니토인, 토피라메이트, 조니사미드 뿐만 아니라 벤조디아제핀 및 파르비투레이트 류가 포함된다.
본 발명의 화합물은 인간과 같은 포유류에서의 전압-의존성 칼륨 채널에서의 이온 흐름 증가에 유용한 것으로 간주된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 전압-의존성 칼륨 채널, 예컨대 KCNQ 계열 칼륨 이온 채널에서의 증가된 이온 흐름에 반응하는 장애 또는 질환의 치료에 유용한 것으로 간주된다. 그러한 장애 또는 질환는 바람직하게는 중추신경계의 장애 또는 질환이다.
한 구현예에서, 상기 장애 또는 질환은 발작 장애; 예컨대 급성 발작, 경련, 간질지속상태 및 간질, 예컨대 간질 증후군 및 간질 발작; 특히 경련, 간질 및 간질지속상태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 구현예에서, 상기 장애 또는 질환은 신경병성 통증 및 편두통 통증 장애; 예컨대 무해 자극 통증, 통각과민성 통증, 환상 통증, 당뇨병 신경병증과 연관된 신경병성 통증, 삼차신경통과 연관된 신경변성 통증 및 편두통과 연관된 신경병성 통증; 특히 무해 자극 통증, 통각과민성 통증, 환상 통증, 당뇨병 신경병증과 연관된 신경병성 통증 및 편두통과 연관된 신경병성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 구현예에서, 상기 장애 또는 질환은 불안 장애; 예컨대 공황 발작, 광장공포증, 광장공포증을 수반하는 공황 장애, 광장공포증을 수반하지 않는 공황 장애, 공황 장애 병력이 없는 광장공포증, 특이적 공포증, 사회 공포증 및 기타 특이적 공포증, 강박 반응성 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 불안 장애, 물질 유도 불안 장애, 분리 불안 장애, 적응 장애, 수행 불안, 심기성 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 불안 장애 및 물질 유도 불안 장애 및 달리 기술되지 않은 불안 장애와 관련된 질환 및 장애 및 불안; 특히, 불안, 범불안 장애, 공황 불안, 강박 반응성 장애, 사회 공포증, 수행 불안, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 반응, 적응 장애, 심기성 장애, 분리 불안 장애, 광장공포증, 특이적 공포증, 일반적인 의학적 상태로 인한 불안 장애 및 물질 유도 불안 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 구현예에서, 상기 장애 또는 질환은 신경변성 장애; 예컨대 알츠하이머병 (Alzheimer's disesase), 헌팅턴 무도병 (Huntington's chorea), 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 (amyotrophic lateral sclerosis), 크로이츠펠트-야콥병 (Creutzfeld-Jakob disesase), 파킨슨병 (Parkinson's disesase), AIDS-유발 뇌병증 (encephalopathy), 또는 풍진 바이러스, 헤르페스 (herpes) 바이러스, 보르렐리아 (borrelia) 또는 미지의 병원체에 의한 감염, 외상유발 신경퇴행, 의약 금단 또는 중독과 같은 신경 과다 흥분 상태, 및 다발신경병증 및 다발성신경염과 같은 말초신경계의 신경변성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 구현예에서, 상기 장애 또는 질환은, 의약 금단에서의 또는 중독에 의한 신경 과다 흥분 상태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 구현예에서는, 상기 장애 또는 질환이 양극성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 구현예에서는, 상기 장애 또는 질환이 수면 장애; 예컨대 불면증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
질환 또는 장애와 관련하여, 본 원에서 사용되는 용어 "치료" 에는 또한 사례에 따라 예방, 억제 및 개선이 포함된다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 KCNQ 계열, 특히 KCNQ2 서브유닛의 칼륨 채널에 효과가 있음을 발견하였다.
본 발명은 하기 시험 중 하나 이상에서 유효성을 나타내는 화합물을 제공한다:
ㆍ "KCNQ2 채널을 통한 상대적인 유출"
표적 채널에서의 화합물의 강력함을 측정함.
ㆍ "최대 전기쇼크"
전기적 수단에 의한 비특이적인 CNS 자극으로 유발되는 발작을 측정함.
ㆍ "필로카르민 유도성 발작"
필로카르빈에 의해 유도되는 발작은 종종 다수의 현존하는 항발작 (antisezure) 투약물로써 치료하기 어려우며, 이는 "약물 저항성 경련" 의 모델을 반영한다
ㆍ"전기적 발작-역치 (threshold) 시험" 및 "화학적 발작-역치 시험"
상기 모델들은 발작이 시작되는 역치값을 측정하으로써, 화합물이 발작 시작을 지연시킬 수 있는지를 탐지하는 모델이 됨.
ㆍ "편도 점화현상"
본 모델에서 정상적인 동물에서의 발작은 상기 동물이 추가적 자극을 수용할수록 더욱 심해지므로, 질환 진행의 측정으로서 이용됨.
ㆍ"CHO 세포에서의 전기생리학적 막전압 고정법" 및 "난포세포에서 KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 또는 KCNQ5 채널의 전기생리학적 기록"
이러한 시험에서 전압-활성화 KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 또는 KCNQ5 전류가 기록됨.
한 구현예에서, 화합물은 "KCNQ2 채널을 통한 상대적인 유출" 시험에 의해 측정된 바와 같이, 15,000 nM 미만, 예컨대 10,000 nM 미만의 EC50 으로 활성된 KCNQ2 이다. 또다른 구현예에서, "KCNQ2 채널을 통한 상대적인 유출" 시험에 의해 측정된 바와 같이, 2,000 nM 미만, 예컨대 1,500 nM 미만의 EC50 으로 활성된 KCNQ2 이다. 또다른 구현예에서, "KCNQ2 채널을 통한 상대적인 유출" 시험에 의해 측정된 바와 같이, 200 nM 미만, 예컨대 150 nM 미만의 EC50 으로 활성된 KCNQ2 이다. "KCNQ2 채널을 통한 상대적인 유출" 시험이 하기에 기술된다.
한 구현예에서, 화합물은 "최대 전기쇼크" 시험에서 15 mg/kg 미만의 ED50 를 갖는다. 또다른 구현예에서, 화합물은 "최대 전기쇼크" 시험에서 5 mg/kg 미만의 ED50 를 갖는다. "최대 전기쇼크" 시험이 하기에 기술된다.
한 구현예에서, 화합물은 하기 기술되는 "전기 발작-역치 시험" 및 "화학 발작-역치 시험" 에서 5 mg/kg 미만의 ED50 을 갖는다.
일부 화합물은 부작용이 거의 없거나 임상적으로 미미하다. 따라서, 일부 화합물은 화합물의 불필요한 진정 (sedative), 저체온 및 운동 실조 (ataxic) 작용 모델에서 시험된다.
화합물 중 일부는, 회전봉 (rotating rod) 상에서의 실행에 의해 측정된 바와 같이, 항경련 효능과 자발 운동량 (locomotor activity) 저하 또는 운동 실조 효과와 같은 부작용 사이에서 큰 치료 지수를 갖는다. 이는 상기 화합물이 높은 복용량이 사용되는 환자에게서 부작용이 발견되기 전에 양호하게 내성이 될 것이 기대됨을 의미한다. 그로 인해, 치료와 양호하게 조화될 것으로 기대되고, 치료를 더욱 효과적으로 하기 위해 다른 방식으로는 타약물에 부작용을 일으키는 환자에게 높은 복용량을 투여하는 것이 가능할 수 있다.
발명의 비제한적 국면은 하기의 구현예 1 ~ 10 에 따른 화합물을 고려한다:
1. 유리 염기로서 화학식 I 의 치환된 모르폴린 또는 티오모르폴린 유도체 또는 이의 염:
Figure pat00003
[식 중,
q 는 0 또는 1 이고;
W 는 O 또는 S 이고;
X 는 CO 이고;
Z 는 O 이고;
R1 및 R2 는 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3 은 C1 -10-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
R4, R5, R6 및 R7 은 수소 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨].
2. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 구현예 1 의 화합물:
N-(2- 브로모 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-(4- 플루오로 - 페닐)-아세트아미드;
2- 시클로펜틸 -N-(2- 브로모 -6- 트리플루오로메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드;
N-(2- 브로모 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-3- 시클로펜틸 - 프로피온아미드;
N-(2- 클로로 -6- 시아노 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-3- 시클로헥실 - 프로피온아미드 ;
2- 시클로펜틸 -N-(2,6-디메틸-4- 티오모르폴린 -4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
2- 시클로펜틸 ~N-[2,6-디메틸-4-(2- 페닐 -모르폴린-4-일)- 페닐 ]- 아세트아미드 ;
2- 시클로펜틸 -N-[2,6-디메틸-4-(2- 페닐 - 티오모르폴린 -4-일)- 페닐 ]- 아세트아미드;
2- 시클로펜틸 -N-[2,6-디메틸-4-(3-피리딘-3-일- 티오모르폴린 -4-일)- 페닐 ]- 아세트아미드;
2- 시클로펜틸 -N-{2,6-디메틸-4-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 티오모르폴린 -4-일]-페닐}-아세트아미드;
N-{4-[2-(2- 클로로 - 페닐 )- 티오모르폴린 -4-일]-2,6-디메틸- 페닐 }-2- 시클로펜틸-아세트아미드;
2- 바이시클로[2.2.1]헵트 -2-일-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드;
2- 시클로헥실 -N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
3-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 프로피온아미드;
2- 시클로펜틸 -N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 카르밤산 부틸 에스테르;
2-(4- 클로로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -2- 카르복실산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
3- 시클로헥실 -N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 프로피온아미드 ;
3- 시클로펜틸 -N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 프로피온아미드 ;
N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-(4- 플루오로 - 페닐 )- 아세트아미드 ;
N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-티오펜-2-일- 아세트아미드 ;
N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-3,3-디메틸- 부티라미드 ;
헥산산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
2- 시클로헵틸 -N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 카르밤산 벤질 에스테르;
(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 카르밤산 2- 클로로 -벤질 에스테르;
3,5,5- 트리메틸 - 헥산산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
옥탄산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
헵탄산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2- 페닐 - 아세트아미드 2-(3,4- 디클로로-페닐)-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드;
2-(4- 알릴옥시 -3- 클로로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드;
N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아세트아미드;
N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-나프탈렌-2-일- 아세트아미드 ;
3-(3- 클로로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 프로피온아미드 ;
N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-(3,4-디메틸- 페닐 )- 아세트아미드 ;
2-(3- 브로모 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
2-(3- 클로로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-p- 톨릴 - 아세트아미드 ;
N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-m- 톨릴 - 아세트아미드 ;
2-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드; 및
N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-(3- 플루오로 - 페닐 )- 아세트아미드 .
3. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 및 구현예 1 및 2 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학 조성물.
4. 인간과 같은 포유류의 전압-의존성 칼륨 채널에서의 이온 흐름 증가를 위한 구현예 3 에 따른 약학 조성물의 용도.
5. 전압-의존성 칼륨 채널에서의 이온 흐름의 증가에 반응하는 장애 또는 질환, 바람직하게는 중추신경계의 장애 또는 질환의 치료에서의 구현예 4 에 따른 용도.
6. 장애 또는 질환이 경련, 간질 및 간질지속상태와 같은 발작 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 구현예 5 에 따른 용도.
7. 장애 또는 질환이 이질통증, 통각과민 통증, 환각 통증, 당뇨병신경병증 관련 신경병증성 통증 및 편두통 관련 신경병증성 통증과 같은 신경병증 및 편두통 통증 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 구현예 5 에 따른 용도.
8. 장애 또는 질환이, 불안, 범불안 장애, 공황 불안, 강박 반응성 장애, 사회 공포증, 수행 불안, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 반응, 적응 장애, 심기성 장애, 분리 불안 장애, 광장공포증, 특이적 공포증, 일반적인 의학적 상태로 인한 불안 장애 및 물질 유도 불안 장애와 같은 불안 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 구현예 5 에 따른 용도.
9. 장애 또는 질환이, 알츠하이머병, 헌팅턴 무도병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, AIDS-유발 뇌병증, 및 풍진 바이러스, 헤르페스 바이러스, 보르렐리아 및 미지의 병원체에 의한 감염, 크로이츠펠트-야콥병, 파킨슨병, 외상유발 신경퇴행과 같은 신경변성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 구혀예 5 에 따른 용도.
10. 장애 또는 질환이, 의약 금단에서의 또는 중독에 의한 것과 같은 신경 과다 흥분 상태로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 구현예 5 에 따른 용도.
정의
헤테로원자라는 용어는 질소, 산소 또는 황 원자를 지칭한다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
C1 -6-알크(엔/인)일이란 표현은 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐기를 의미한다. C1 -6-알킬이란 용어는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필을 포함하나 이에 제한되지 않는, 탄소수 1 내지 6 의 분지형 또는 비분지형 알킬기를 지칭한다. 유사하게, C2 -6-알케닐 및 C2 -6-알키닐의 각각은, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 포함하나 이에 제한되지 않는, 각각 하나의 이중 결합 및 하나의 삼중 결합을 포함하는, 탄소수 2 내지 6 의 기를 나타낸다.
C1 -10-알크(엔/인)일이란 표현은 C1 -10-알킬, C2 -10-알케닐 또는 C2 -10-알키닐기를 의미한다. C1 -10-알킬이란 용어는, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 1-펜틸, 1-헥실, 1-헵틸, 1-옥틸, 1-노닐, 1-데실, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-l-프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 탄소수 1 내지 6 의 분지형 또는 비분지형 알킬기를 나타낸다. 유사하게, C2 -10-알케닐 및 C2 -10-알키닐은 각각, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐 및 데시닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 각각 하나의 이중 결합 및 하나의 삼중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6 의 기를 나타낸다.
C3 -8-시클로알크(엔)일이란 표현은 C3 -8-시클로알킬-또는 시클로알케닐기를 의미한다. C3 -8-시클로알킬이란 용어는, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, [l.l.l]바이시클로펜틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸, [2.2.2]바이시클로옥틸 및 [3.3.0]바이시클로옥틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 탄소수 3 내지 8 의 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보사이클을 나타낸다. C3 -8-시클로알케닐이란 용어는, 하나의 이중 결합을 포함하는 탄소수 3 내지 8 의 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보사이클을 나타낸다.
할로-C1 -6-알크(엔/인)일이란 용어는 트리플루오로메틸을 포함하나 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1 -6-알크(엔/인)일을 나타낸다. 유사하게, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C3 -8-시클로알크(엔)일을 나타낸다.
할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일이란 표현에서, 용어 C1 -6-알크(엔/인)일 및 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일은 상기한 바와 같이 정의된다.
두 인접 치환체가 이들이 부착되는 방향족기와 함께, 하나, 둘 또는 세 헤테로 원자를 임의 함유하는 4 ~ 8 원 고리를 형성하는 경우, 고리 시스템은 4 내지 8 개의 탄소 원자 및 N, S, 또는 O 에서 선택되는 0 ~ 3 개의 헤테로 원자로부터 선택되는 4 ~ 8 개의 원자로 형성된다. 그러한 두 인접 치환체는 하기를 형성할 수 있다:
Figure pat00004
(식 중, b 는 1, 2 또는 3 이고, a 는 2,3 또는 4 이고, c 는 1 또는 2 임).
Ar 이란 용어는 탄소수 5 내지 10 의 임의 치환된 방향족 시스템을 지칭하고, 여기서 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자가 N, S, 또는 O 로부터 독립적으로 선택되는 헤테로 원자로 치환될 수 있다. 그러한 Ar 기의 예로서는 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 나프틸, 임의 치환된 피리딘, 임의 치환된 티오펜, 임의 치환된 푸란, 임의 치환된 티아졸, 임의 치환된 퀴노린, 임의 치환된 인돌, 임의 치환된 2,3-디히드로-벤조푸란, 임의 치환된 피리미딘, 임의 치환된 피롤 및 임의 치환된 옥사졸이 있다. Ar 은 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3 -8-알크(엔/인)일옥시, 아실, 니트로 또는 시아노, -CO-NH-C1 -6-알크(엔/인)일, -CO-N(C1 -6-알크(엔/인)일)2, -NH2, -NH-C1 -6-알크(엔/인)일,-N(C1 -6-알크(엔/인)일)2, S-C1 -6-알크(엔/인)일, SO2-C1 -6-알크(엔/인)일, -SO2N(C1-6-알크(엔/인)일)2 및 -SO2NH-C1 -6-알크(엔/인)일인 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있거나; 또는 두 인접 치환체가 이들이 부착된 방향족기와 함께, 하나, 둘 또는 세 헤테로 원자를 임의 함유하는 4 ~ 8 원 고리를 형성할 수 있다.
Ar 이 CO-NH-C1 -6-알크(엔/인)일 또는 CO-N(C1 -6-알크(엔/인)일)2 로 치환되면, CO 기의 탄소 원자가 Ar 에 부착된다.
Ar 이 NH2, NH-C1 -6-알크(엔/인)일 또는 N(C1 -6-알크(엔/인)일)2 로 치환되면, 질소 원자가 Ar 에 부착된다.
Ar 이 -S-C1 -6-알크(엔/인)일, -SO2-C1 -6-알크(엔/인)일, -SO2N(C1 -6-알크(엔/인)일)2 또는 -SO2NH-C1 -6-알크(엔/인)일로 치환되면, 황 원자가 Ar 에 부착된다.
아실이란 용어는 포르밀, C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐, C3 -8-시클로알크(엔)일카르보닐, Ar-카르보닐, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐 또는 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일-카르보닐 기를 나타내고, 여기서 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 Ar 은 상기 정의된 바와 같다.
C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/일)일옥시 및 C3 -8-시클로알크(엔)일옥시란 용어는; C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 Ar 이 앞서 정의된 바와 같은 기를 나타낸다.
유사하게, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시는, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C1 -6-알크(엔/인)일옥시가 앞서 정의된 바와 같은 기를 나타낸다.
Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일이란 표현은, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 Ar 이 앞서 정의된 바와 같은 기를 나타낸다.
약학 조성물
본 발명의 화합물은 또한 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 병용되어, 단독 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 뿐만 아니라, [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995] 에 개시된 것과 같은 통상적인 기술에 따라 임의의 기타 공지된 보조제 및 부형제를 사용하여 제형화될 수 있다.
상기 약학 조성물은 경구, 직장, 비강, 폐, 국소 (협측 및 설하 포함), 경피, 수조내 (intracisternal), 복막내, 질내 및 비경구 (피하, 근육내, 경막내, 정맥내 및 진피내 포함) 경로와 같은 임의의 적합한 경로로 투여하기 위해 구체적으로 제형화될 수 있으며, 경구 경로가 바람직하다. 바람직한 경로가 투여될 대상의 일반적인 상태 및 연령, 치료될 장애 또는 질환의 특징 및 선택된 활성 성분에 따라 좌우된다는 것이 인정될 것이다.
본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체가 배합되어 형성된 약학 조성물은 개시된 투여 경로에 적합한 다양한 제형으로서 이후 용이하게 투여된다. 통상적으로, 제형물은 약학 분야에서 공지된 방법에 의하여 단위 투여량에 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 유리 (free) 물질로서 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서 사용된다. 하나의 예는 유리 염기로서의 이용성이 있는 화합물의 산 부가 염이다. 본 발명 화합물이 유리 염기를 함유하는 경우, 본 발명 화합물의 유리 염기의 용액 또는 현탁액을 화학적 당량의 약학적으로 허용가능한 산으로 처리하여 통상적인 방법으로 상기 염을 제조할 수 있다. 대표적인 예는 전술하였다.
경구 투여용 약학 조성물은 고체 또는 액체일 수 있다. 경구 투여용 고체 투여 형태 (dosage form) 에는, 예를 들어, 캡슐, 정제 (tablet), 당의정 (dragee), 환제 (pill), 정제 (lozenge), 파우더, 과립이 포함되며, 경질 젤라틴 (hard gelatine) 캡슐 중에 파우더 또는 펠렛 형태로 위치한 정제 (tablette) 이거나, 또는, 예를 들어, 트로키 (troche) 또는 로젠지 (lozenge) 일 수 있다. 적절한 경우, 경구 투여용 약학 조성물이 장용성 (enteric) 코팅과 같은 코팅을 사용하여 제조될 수 있거나 또는 지속형 또는 서방형과 같이 활성 성분의 방출을 조절하기 위하여 당업계에 공지된 방법에 따라 제형될 수 있다. 경구 투여용 액체 투여 형태에는, 예를 들어, 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭셔 (elixir) 가 포함된다.
경구 투여용으로 적합한 본 발명의 제형물은, 각각이 소정량의 활성 성분을 함유하는, 캡슐 또는 정제와 같은 개별 단위체로서 존재할 수 있고, 이는 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 더욱이, 경구적으로 이용가능한 제형물은 분말 또는 과립, 용액 또는 수성 또는 비수성 액체 중 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼 형태일 수 있다.
적합한 약학적 담체에는 비활성 고체 희석제 또는 충진제, 살균 수용액 및 다양한 유기 용매가 포함된다. 고체 담체의 예는 락토스, 테라 알바 (terra alba), 수크로스, 시클로덱스트린, 활석, 젤라틴, 한천 (agar), 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르, 옥수수 전분, 감자 전분, 검 (gum) 등이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물이다.
담체 또는 희석제에는, 단독으로 또는 왁스와 혼합된 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 당업계에 공지된 임의의 서방형 물질이 포함될 수 있다.
그러한 목적을 위해 통상적으로 사용되는 임의의 기타 보조제 또는 첨가제, 예컨대 착색제, 향신료, 보존제 등이 사용될 수 있으나, 단, 이들은 활성 성분과 상용성이어야 한다.
고체 담체의 함량은 매우 가변적이지만 통상적으로 약 25 mg 내지 약 1 g 일 것이다.
액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 (soft gelatine) 캡슐, 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 살균 주사액 형태일 수 있다.
정제는 통상의 보조제 또는 희석제와 활성 성분을 혼합한 다음, 통상의 타정기에서 상기 혼합물을 압축함으로써 제조할 수 있다.
비경구 투여용 약학적 조성물에는 살균 수성 및 비수성 주사 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라, 사용 전에 살균 주사 용액 또는 분산액 내에 재구성되는 살균 파우더가 포함된다. 저장형 주사 제형물이 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 이해된다.
살균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜, 수성 비타민 E 또는 참깨 또는 땅콩 오일 중 본 발명의 화합물의 용액이, 비경구 투여용으로서, 사용될 수 있다. 그러한 수용액은 필요한 경우 적절하게 완충되어야 하고, 액체 희석제를 먼저 충분한 식염수 또는 글루코오스로 등장시켜야 한다. 상기 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 투여용으로 특히 적합하다. 사용되는 살균 수성 매체는 모두 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 이용가능하다.
주사 용액은 주사용 용매 일부분, 바람직하게는 살균수에 활성 성분 및 가능한 첨가제를 용해시키고, 상기 용액을 원하는 부피로 조절하고, 상기 용액을 살균하고, 적합한 앰플 (ampule) 또는 바이얼에 채움으로써 제조할 수 있다. 긴장제 (tonicity agent), 보존제, 항산화제 등과 같은, 당업계에서 통상적으로 사용되는 임의의 적합한 첨가제가 첨가될 수 있다.
기타 적합한 투여형태로는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부 패치, 이식 등이 포함된다.
1 내지 3 회의 복용과 같이 1 회 이상의 복용으로 투여되는 전형적인 경구 복용량은 1 일 약 0.001 내지 약 100 ㎎/체중kg, 바람직하게는 1 일 약 0.01 내지 약 50 mg/체중kg, 더욱 바람직하게는 1 일 약 0.05 내지 약 10 mg/체중kg 범위이다. 정확한 복용량은 투여 빈도 및 방식, 치료 대상의 성별, 연령, 체중 및 일반적인 상태, 치료될 장애 및 질환의 성질 및 심각성, 치료되는 임의의 부수 질환 및 당업자에게 자명한 기타 요인들에 의존한 것이다.
통상적으로는 제형물이 당업자에게 공지된 방법으로 단위 복용량 내에 존재할 수 있다. 1 일 1 내지 3 회와 같이 1 일 1 회 이상의 경구 투여를 위한 전형적인 단위 복용량은 0.01 내지 약 1000 ㎎, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 500 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 200 ㎎ 을 함유할 수 있다.
정맥내, 경막내, 근육내 및 유사한 투여와 같은 비경구 경로에 대하여, 전형적인 복용량은 경구 투여에 적용되는 복용량의 약 절반이다.
본 발명의 제형물을 위한 대표적 처방예는 하기와 같다 :
1) 유리 염기로서 의도되는 본 발명의 화합물 5.0 mg 을 함유하는 정제 (tablet):
화학식 I 의 화합물 5.0 mg
락토스 60 mg
마이즈 전분 (Maize starch) 30 mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.4 mg
미세결정질 셀룰로오스 19.2 mg
크로스카멜로스 나트륨 A 형 2.4 mg
마그네슘 스테아레이트 0.84 mg
2) 유리 염기로서 의도되는 본 발명의 화합물 0.5 mg 을 함유하는 정제 :
화학식 I 의 화합물 0.5 mg
락토스 46.9 mg
마이즈 전분 23.5 mg
포비돈 1.8 mg
미세결정질 셀룰로오스 14.4 mg
크로스카멜로스 나트륨 A 형 1.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.63 mg
3) 밀리리터 당 하기를 함유하는 시럽 :
화학식 I 의 화합물 25 mg
소르비톨 500 mg
히드록시프로필셀룰로오스 15 mg
글리세롤 50 mg
메틸-파라벤 1 mg
프로필-파라벤 0.1 mg
에탄올 0.005 mL
향료 0.05 mg
사카린 나트륨 0.5 mg
물 1 mL 까지
4) 밀리리터 당 하기를 함유하는 주사 용액 :
화학식 I 의 화합물 0.5 mg
소르비톨 5.1 mg
아세트산 0.05 mg
사카린 나트륨 0.5 mg
물 1 mL 까지
본 발명의 화합물이란 표현은 본 원에서 기술되는 바와 같은 화학식 I 의 구현예 중 임의의 하나를 의미한다.
추가적 국면에서, 본 발명은 하기되는 바와 같은 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 제조
화학식 I 의 본 발명의 화합물 (q, W, X, Z, Rl, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 앞서 정의된 바와 같음) 이 하기의 도식에 나타내어진 방법 및 하기에 기술되는 바에 따라 제조될 수 있다:
Figure pat00005
Figure pat00006

상기 화학식 I ~ XV 의 화합물에서, q, W, X, Z, Rl, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 앞서 정의된 바와 같다.
화학식 II, III, VI, VIII 및 XI 의 화합물은 시판되는 것으로부터 구입되거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
대안적으로는, 화학식 III 의 화합물 (R2 가 Cl, Br 또는 I (도식 1) 과 같은 할로겐임) 이, ["Electrophilic halogenations" P.B.D. de Ia Mare, Cambridge University Press, Cambridge, 1976] 에 기술된 바와 같이, 아세트산과 같은 적절한 용매 중에서 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, 브롬, 요오드 또는 요오도클로라이드와 같은 적합한 친전자체를 이용한, 당업자에게 공지된 위치선택적 친전자성 방향족 치환에 의해 수득된다.
화학식 III, IX 및 XIII (도식 1, 4 및 6) 의 화합물의 니트로기는, 적합한 온도 또는 초음파 조사 하에서, 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중, 아세트산 또는 염산 수용액과 같은 산의 존재 하에서 아연 또는 철 분말, 또는 활성 탄소 상의 팔라듐과 같은 적합한 수소화 촉매 존재 하에서 수소 기체 또는 암모늄 포르메이트와 같은 환원제를 사용하여 환원시켜 화학식 IV, V 및 XIV 의 아닐린을 각각 수득할 수 있다. 대안적으로, 염화 주석 (II) 또는 나트륨 디티오나이트를 당업자에게 공지된 조건 하에서 환원제로 사용할 수 있다.
화학식 I 및 VII 의 화합물 (도식 1, 2,3 및 4) 은, 실온 또는 환류 온도와 같은 적합한 온도에서, 에틸 아세테이트, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 디에틸에테르와 같은 적합한 용매 중에서, 피리딘, 트리알킬 아민, 탄산 칼륨, 산화 마그네슘 또는 리튬-, 나트륨-, 또는 칼륨 알콜레이트와 같은 염기를 첨가하거나 또는 첨가하지 않고, 화학식 V 및 VI 의 화합물을 각각 적절히 치환된 카르복실산 클로라이드, 카르복실산 브로마이드, 카르복실산 요오다이드, 무수 카르복실산, 활성 에스테르, 클로로 포르메이트와 같은, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌, 적절한 친전자성 반응물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
대안적으로는, 화학식 I 및 V 의 화합물 (도식 2 및 3) 이, [S. L. Buchwald 등 (M. C. Harris, X. Hang 및 S. L. Buchwald, Organic Letters, 2002, 4, 2885)] 에 기술된 바와 같이, 적절히 치환된 화학식 VII 및 VI 의 화합물과 적절히 치환된 모르폴린 또는 티오모르폴린 사이에서 팔라듐-촉매화된 C-N 결합-형성 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 V 및 XV 의 화합물 (도식 1 및 6) 은, 실온 또는 환류 온도와 같은 적합한 온도에서, 디메틸 술폭사이드 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 중에서, 트리알킬 아민, 탄산 칼륨, 또는 리튬-, 나트륨- 또는 칼륨 알콜레이트와 같은 염기를 첨가하거나 또는 첨가하지 않고, 화학식 IV 및 XIV 의 화합물을 적절히 치환된 비스-(2-할로에틸)에테르와 반응시켜 제조할 수 있다.
대안적으로는, 화학식 V 의 화합물 (도식 3) 이, 실온 또는 환류 온도와 같은 적합한 온도에서, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 중에서, 탄산 칼륨, 또는 리튬-, 나트륨- 또는 칼륨 알콜레이트와 같은 염기의 존재 하에서, (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸과 같은 적절한 포스핀 리간드를 첨가하고, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 적절히 치환된 모르폴린 또는 티오모르폴린 유도체를 화학식 IV 의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 IX 의 화합물 (도식 4) 은, 실온 또는 환류 온도와 같은 적합한 온도에서, 디메틸 술폭사이드 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 중에서, 탄산 칼륨과 같은 염기를 첨가하거나 또는 첨가하지 않고, 화학식 VIII 의 화합물을 적절히 치환된 모르폴린 또는 티오모르폴린과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 I 의 화합물 (R2 가 Ar 또는 Het 임) (도식 5) 은, 스즈끼 (Suzuki) 커플링, 스틸레 (Stille) 커플링 또는 기타 전이 금속 촉매 상호 커플링 반응과 같은 당업자에게 공지된 상호 커플링 반응에 의해 화학식 X 의 화합물로부터 제조될 수 있다 [D.W. Knight, "Coupling reactions between sp2 carbon centers", Comprehensive Organic Synthesis, v.3, pp.481 ~ 520, Pergamon Press, 1991].
화학식 VI 의 화합물 (도식 7) 은, [P.B.D. de Ia Mare 및 J.H. Ridd, "Preparative methods of aromatic hologenation", Aromatic substitutions, pp.105 ~ 115, Butterworths Scientific Publications, London, 1959] 에 기술된 바와 같이, 아세트산과 같은 적절한 용매 중에서, N-브로모숙신이미드 또는 브롬과 같은 적합한 친전자체를 이용한, 당업자에게 공지된 친전자성 방향족 치환에 의해 화학식 XI 의 화합물로부터 제조할 수 있다
화학식 XII 의 화합물 (도식 6) 은, 실온 또는 환류 온도와 같은 적합한 온도에서, 피리딘, 에틸 아세테이트, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 디에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서, 피리딘, 트리알킬 아민, 탄산 칼륨, 탄산 수소 나트륨, 산화 마그네슘, 또는 리튬-, 나트륨- 또는 칼륨 알콜레이트와 같은 염기를 첨가하거나 또는 첨가하지 않고, 화학식 XI 의 화합물을 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 XIII 의 화합물 (도식 6) 은, 예를 들어, [P.B.D. de Ia Mare 및 J.H. Ridd, "Preparative methods of aromatic hologenation", Aromatic substitutions, pp. 105 ~ 115, Butterworths Scientific Publications, London, 1959] 에 기술된 바와 같이, 적절한 온도에서, 빙초산, 무수 아세트산, 트리플루오로아세트산, 농축 황산 또는 이의 혼합물과 같은 적절한 용매 중에서, 화학식 XII 의 화합물을, 농축 질산, 나트륨 나이트라이트 또는 나트륨 나이트레이트와의 반응과 같은, 당업자에게 공지된 질화 반응에 의해 제조할 수 있다.
화학식 V 의 화합물 (도식 6) 은, 실온 또는 환류 온도와 같은 적합한 온도에서, 황산 수용액 또는 염산 수용액과 같은 강산 조건 하에서 화학식 XV 의 화합물을 처리함으로써 제조할 수 있다.
[실시예]
대기압 광이온화 이온 공급원 및 Shimadzu LC-8A/SLC-1OA LC 시스템이 장착된 PE Sciex API 150EX 장비 상에서 분석적 LC-MS 데이타를 측정하였다. 컬럼: 3.5 ㎛ 입자 크기를 갖는 30 × 4.6 mm Waters Symmetry C18 컬럼; 용매 시스템: A = 물/트리플루오로아세트산 (100:0.05) 및 B = 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.03); 방법: 4 분 내 90 % A 내지 100 % B 이고 2 mL/분의 유량을 갖는 선형 구배 용리. 순도는 UV (254 nm) 적분 및 ELSD 트레이스로 측정하였다. 체류 시간 (tR) 을 분으로 표시하였다.
제조용 LC-MS-정제를, 대기압 화학적 이온화 이온 공급원이 장착된 동일한 장치 상에서 수행하였다. 컬럼: 5 ㎛ 의 입자 크기를 갖는 50 × 20 mm YMC ODS-A; 방법: 7 분 내 80 % A 내지 100 % B 이고, 유량이 22.7 mL/분인 선형 구배 용리. 분휙 수합은 분할-흐름 MS 검출기로 수행하였다.
분석적 LC/MS-TOF (TOF = 비행-시간법) 데이타를, Waters 2488/Sedex 754 탐지 시스템이 장착된 마이크로매스 (micromass) LCT 4-단계 (4-way) MUX 상에서 수득하였다. 컬럼: 3.5 ㎛ 입자 크기를 갖는 30 × 4.6 mm Waters Symmetry C18 컬럼; 용매 시스템: A = 물/트리플루오로아세트산 (100:0.05) 및 B = 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.03); 방법: 4 분 내 90 % A 내지 100 % B 이고, 유량이 2 mL/분인 선형 구배 용리. 순도는 UV (254 nm) 적분 및 ELSD 트레이스 (trace) 로 측정하였다. 체류 시간 (tR) 을 분으로 표시하였다.
Varian Saturn 2000 이온트랩 질량 스펙트로미터와 Phenomenex 컬럼 (Zebron ZB-5, 길이: 15 미터, 내부 직경: 0.25 mm) 이 고정된 Varian CP 3800 기체크로마토그래프 상에서 GC-MS 데이터를 수득하였다. 방법: 지속 기간 15 분, 컬럼 흐름 1.4 mL/분 (운반 기체는 헬륨임), 오븐 구배: 0 ~ 1 분, 6O ℃; 1 ~ 13 분, 60 ~ 300 ℃; 13 ~ 15 분, 300 ℃.
1H NMR 스펙트럼이 Bruker Avance DRX500 장치 상에서, 500.13 MHz 에서 기록되었다. 중수소화 클로로포름 (99.8 %D) 또는 디메틸 술폭시드 (99.8 %D) 가 용매로서 사용되었다. TMS 를 내부 표준 물질로서 사용하였다. 화학적 이동값을 ppm-값으로 표시하였다. 하기 약칭을 NMR 신호의 다중도에 대하여 사용하였다: s = 단일체, d = 이중체, t = 삼중체, q = 사중체, qui = 오중체, h = 육중체, dd = 이중 이중체 (double doublet), ddd = 이중 이중 이중체 (double double doublet), dt = 이중 삼중체 (double triplet), dq = 이중 사중체 (double quartet), tt = 삼중 삼중체 (triplet of triplets), m = 다중체 (multiplet) 및 b = 넓은 단일체 (broad singlet).
Emrys Synthesizer 또는 Emrys Optimizer EXP (Personal Chemistry 사제) 또는 Milestone Microsynth 장치 (Milestone 사제) 을 이용하여, 밀봉된 처리용 바이얼 또는 반응기에서 초단파 실험을 수행하였다. 반응기가 초단파 장치에서 가열되었을 때, 다음 공정 단계 전에 25 ℃ 로 냉각시켰다.
중간체의 제조
2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐아민.
비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (2.88 g) 및 (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (4.69 g) 를 건조 톨루엔에 첨가하고 (아르곤 175 mL 으로 퍼지), 아르곤 하에서 15 분 동안 교반하였다. 칼륨 tert-부톡사이드 (7.06 g), 모르폴린 (8.7 mL) 및 4-브로모-2,6-디메틸아닐린 (10.03 g) 을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 16 시간 동안 가열하여 환류시키고, 냉각시키고, 실리카 (200 g) 를 통해 여과하였다. 염수 (250 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 × 200 mL). 배합된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 디에틸 에테르 (250 mL) 에 용해시키고, 실리카 (200 g) 를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축시켜, 8.5 g (수율: 41 %) 의 표제 화합물을 암색 오일로서 수득하였다. 추가의 정제없이 생성물을 이용하였다.
Figure pat00007

N-(4- 브로모 -2,6-디메틸- 페닐 )-2- 시클로펜틸 - 아세트아미드 .
4-브로모-2,6-디메틸아닐린 (5.92 g) 및 시클로펜틸아세틸 클로라이드 (4.87 mL) 를 아세토니트릴 (26 mL) 에 용해시키고, 밀봉된 초단파 처리용 바이얼에서 10 분 동안 150 ℃ 로 가열하였다. 반응을 0 ℃ 로 냉각시키고, 생성물을 여과 제거하고, 차가운 아세토니트릴 (50 mL) 로 세정하여, 8.43 g (수율: 92 %) 의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 추가의 정제없이 조생성물을 이용하였다.
Figure pat00008

2- 브로모 -4-니트로-6- 트리플루오로메틸 - 페닐아민 .
아세트산 (11 mL) 중에 용해된 브롬 (0.60 mL) 을 아세트산 (12 mL) 중 4-니트로-2-트리플루오로메틸-페닐아민 (2.4 g) 의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 120 ℃ 로 가열하고, 물 (400 mL) 에 붓고 여과하였다. 수거된 고체를 물 (200 mL) 로 세정하고, 진공 하에서 건조하여, 3.03 g (수율: 91 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00009

2- 브로모 -6- 트리플루오로메틸 -벤젠-l,4- 디아민 .
염산 수용액 (2 M, 45 mL) 을, 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 아연 분말 (zinc dust) (8.6 g) 및 2-브로모-4-니트로-6-트리플루오로메틸-페닐아민 (2.5 g) 의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 여과하고, 중탄산나트륨 포화수용액 (100 mL) 으로 중화시켰다. 물 (100 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 × 100 mL). 배합된 유기상을 물 (2 × 200 mL) 및 염수 (200 mL) 로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 2.22 g (수율: 98 %) 의 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00010

2- 브로모 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐아민.
2-브로모-6-트리플루오로메틸-벤젠-l,4-디아민 (2.21 g), 비스-(2-브로모에틸)에테르 (1.30 mL) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 (4.64 mL) 를 N,N-디메틸포름아미드 (19 mL) 중에서 혼합하고, 밀봉된 초단파 처리용 바이얼에서 30 분 동안 180 ℃ 로 가열하였다. 중탄산염 포화수용액 (100 mL) 을 첨가하고, 조혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출하였다. 유기상을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여, 1.78 g (63 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00011

2,5- 디아미노 -3- 클로로 - 벤조니트릴 .
염산 수용액 (12 M, 5.3 mL) 을 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 아연 분말 (2.01 g) 및 2-아미노-3-클로로-5-니트로-벤조니트릴 (0.50 g) 의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 탄산 나트륨 포화 수용액 (50 mL) 으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL) 로 추출하였다. 배합된 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 0.42 g (수율: 99 %) 의 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00012

2-아미노-3- 클로로 -5-모르폴린-4-일- 벤조니트릴 .
2,5-디아미노-3-클로로-벤조니트릴 (387 mg), 비스-(2-브로모에틸)에테르 (0.35 mL) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 (1.25 mL) 을 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중에서 혼합시키고, 밀봉된 초단파 처리용 바이얼에서 30 분 동안 180 ℃ 로 가열하였다. 중탄산염 포화수용액 (20 mL) 을 첨가하고, 조혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 추출하였다. 유기상을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL) 로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 0.50 g (91 %) 의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00013

[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-히드록시-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
아세토니트릴 (6 mL) 중 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.22 g) 의 교반된 용액에 하기를 0 ℃ 에서 차례대로 첨가하였다: 물 (5 mL) 중 수산화 나트륨 (52 mg); 2 분 후, tert-부틸 하이포클로라이트 (139 μL); 10 분 후, 물 (1 mL) 중 칼륨 오스메이트 (VI) 디히드레이트 (9 mg); 1 분 후, 아세토니트릴 (4 mL) 중 히드로퀴닌 (안트라퀴논-1,4-디일)디에테르 (26 mg); 3 분 후, 아세토니트릴 (6.7 mL) 및 포스페이트 완충액 (3.3 mL, 0.5 M pH 7.65); 5 분 후, pH = 7.65 를 만들기에 충분한 나트륨 바이포스페이트 모노히드레이트; 및 마지막으로 4-플루오로스티렌. 25 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 0 ℃ 에서 물 (2 mL) 중 나트륨 술파이트 (0.20 g) 을 사용하여 반응을 종료시켰다. 상들을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (3 × 20 mL) 로 추출하였다. 배합된 유기상을 물 (1 × 50 mL) 로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여, 90 mg (57 %) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00014

하기의 화합물을 유사하게 제조하였다:
[2-히드록시-2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
Figure pat00015

[2-(2- 클로로 - 페닐 )-2-히드록시-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
Figure pat00016

2-(4- 플루오로 - 페닐 )-모르폴린.
디클로로메탄 (1 mL) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL) 중 [2-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (90 mg) 의 용액을 25 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물이 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 탄산 칼륨 포화수용액 (5 mL) 사이에서 분할되었다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 건조 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 트리에틸아민 (54 μL) 중에 재용해시켰다. 건조 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 클로로아세틸 클로라이드 (31 μL) 를 O ℃ 에서 적가하였다. 30 분 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 로 희석시키고, 물/염수 (1:1, 3 × 10 mL) 로 세정하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, tert-부탄올 (5 mL) 중에 재용해시켰다. 칼륨 tert-부톡사이드 (79 mg) 를 첨가하고, 반응물을 25 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 염화 암모늄 포화 수용액 (30 mL) 을 사용하여 반응을 종료시키고, 에틸 아세테이트 (2 × 30 mL) 로 추출하였다. 배합된 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 톨루엔 (2 × 5 mL) 과 공증발 (co-evaporation) 시켰다. 잔류물을 아르곤 하에서 건조 톨루엔 (5 mL) 에 용해시키고, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드 (톨루엔 중 70 %, 205 μL) 를 적가하고, 25 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 10 % 수산화 나트륨 수용액 (5 mL) 을 이용하여 0 ℃ 에서 반응을 종료시키고, 혼합물을 디에틸 에테르 (2 × 15 mL) 로 추출하였다. 배합된 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 60 mg (94 %) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00017

하기의 화합물을 유사하게 제조하였다:
2-(4- 트리플루오로 - 페닐 )-모르폴린.
Figure pat00018

2-(2- 클로로 - 페닐 )-모르폴린.
Figure pat00019

4- 브로모 -2- 메톡시 -6- 메틸 - 페닐아민 .
아세토니트릴 (200 mL) 중에 용해된 2-메톡시-6-메틸-페닐아민 (10.0 g) 에 N-브로모숙신이미드 (14.3 g) 를 첨가하고, 밀봉된 초단파 처리용 용기에서 반응 혼합물을 15 분 동안 145 ℃ 로 교반하였다. 조혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 디에틸 에테르 (200 mL) 를 사용하여 희석시키고, 수산화 나트륨 (2 M, 2 × 100 mL) 및 염수 (1 × 100 mL) 로 세정하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여, 3.4 g (26 %) 의 표제 화합물을 검정색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00020

하기의 화합물을 유사하게 제조하였다:
4- 브로모 -2- 메틸 -6- 트리플루오로메틸 - 페닐아민 .
Figure pat00021

2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐아민 .
비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (0.63 g) 및 (2'-디시클로헥실포스파닐-바이페닐-2-일)-디메틸-아민 (0.68 g) 을 건조 톨루엔 (아르곤 100 mL 로 퍼지) 에 첨가하고, 아르곤 하에서 15 분 동안 교반하였다. 칼륨 tert-부톡사이드 (3.70 g), 모르폴린 (4.0 mL) 및 4-브로모-2-메톡시-6-메틸-페닐아민 (3.40 g) 을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 16 시간 동안 가열하여 환류시키고, 냉각시키고, 실리카 (50 g) 를 통해 여과시켰다. 수산화 나트륨 (2 M, 200 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 200 mL) 로 추출하였다. 배합된 유기상을 염수 (1 × 200 mL) 로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여, 1.0 g (수율: 29 %) 의 표제 화합물을 검정색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00022

하기의 화합물을 유사하게 제조하였다:
2- 메틸 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐아민 .
Figure pat00023

4-(3,5- 디플루오로 -4-니트로- 페닐 )-모르폴린.
2,4,6-트리플루오로니트로벤젠 (4.95 g) 및 탄산 칼륨 (4.63 g) 을 건조 디메틸 술폭사이드 (40 mL) 중에 혼합시키고, 아르곤 하에서 10 ℃ 로 냉각하였다. 모르폴린 (2.56 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃ 로 가온하고, 아르곤 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 염수 (50 mL) 를 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL) 로 추출하였다. 배합된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조물질을 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여, 2.49 g (수율: 37 %) 의 표제 화합물 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00024

2,6- 디플루오로 -4-모르폴린-4-일- 페닐아민.
농축 염산 (4.2 mL) 을, 0 ℃ 로 냉각된 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 아연 분말 (3.3 g) 및 4-(3,5-디플루오로-4-니트로-페닐)-모르폴린 (2.49 g) 의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 및 25 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 (10 g) 를 통해 여과시키고, 진공 하에서 농축시키고, 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여, 1.96 g (수율" 90 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00025

2- 클로로 -4-니트로-6- 트리플루오로메틸 - 페닐아민.
4-니트로-2-트리플루오로메틸-페닐아민 (5.6 g) 및 N-클로로숙신이미드 (4.0 g) 를 아세토니트릴 (15 mL) 에 현탁시키고, 밀봉된 초단파 처리용 바이얼에서 10 분 동안 150 ℃ 로 가열하였다. 에틸 아세테이트 (80 mL) 를 첨가하고, 유기상을 5 % NaOH 수용액 (2 × 50 mL), 물 (2 × 50 mL) 및 염수 (2 × 50 mL) 로 세정하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여, 4.9 g (수율: 75 %) 의 표제 화합물 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00026

하기의 화합물을 유사하게 제조하였다:
2- 클로로 -6- 메틸 -4-니트로- 페닐아민.
Figure pat00027

N-(2- 클로로 -6- 메틸 -4-니트로- 페닐 )-2- 시클로펜틸 - 아세트아미드 .
2-클로로-6-메틸-4-니트로-페닐아민 (6.0 g) 및 시클로펜틸아세틸 클로라이드 (5.1 g) 를 아세토니트릴 (45 mL) 중에 용해시키고, 밀봉된 초단파 처리용 바이얼 용기에서 20 분 동안 150 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 침전된 생성물을 여과에 의해 수거하고, 차가운 아세토니트릴로 세정하여, 5.5 g (58 %) 의 표제 화합물 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00028

하기의 화합물을 유사하게 제조하였다:
N-(2- 클로로 -6- 메틸 -4-니트로- 페닐 )-2-(3- 플루오로 - 페닐 )- 아세트아미드 .
Figure pat00029

2- 클로로 -6- 트리플루오로메틸 -벤젠-l,4- 디아민 .
아세트산 (13 mL) 을, 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 아연 분말 (12.4 g) 및 2-클로로-4-니트로-6-트리플루오로메틸-페닐아민 (4 g) 의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 실리카를 통해 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여, 2.9 g (83 %) 의 표제 화합물을 검정색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00030

하기의 화합물을 유사하게 제조하였다:
N-(4-아미노-2- 클로로 -6- 메틸 - 페닐 )-2- 시클로펜틸 - 아세트아미드 .
Figure pat00031

N-(4-아미노-2- 클로로 -6- 메틸 - 페닐 )-2-(3- 플루오로 - 페닐 )- 아세트아미드 .
Figure pat00032

2- 클로로 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐아민.
2-클로로-6-트리플루오로메틸-벤젠-l,4-디아민 (2.9 g), 비스-(2-클로로에틸)에테르 (1.7 mL) 및 나트륨 요오다이드 (516 mg) 를 아세토니트릴 (45 mL) 중에서 혼합시키고, 밀봉된 초단파 처리용 용기에서 1 시간 동안 165 ℃ 로 가열하였다. 조혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 재용해시키고, 물 (2 × 100 mL) 및 염수 (1 × 100 mL) 로 세정하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여, 940 mg (24 %) 의 표제 화합물을 검정색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00033

N-(2,6- 디이소프로필 -4-니트로- 페닐 )-4- 메틸 - 벤젠술폰아미드.
2,6-디이소프로필-페닐아민 (1.80 mL) 및 para-톨루엔술포닐 클로라이드 (2.00 g) 를 피리딘 (4 mL) 중에 용해시키고, 밀봉된 초단파 처리용 바이얼에서 10 분 동안 160 ℃ 로 가열하였다. 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트 (10 mL) 로 희석시키고, 염산 (2 M, 10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 세정하였다. 유기상 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 65 % 질산 (15 mL) 및 물 (60 mL) 에 현탁시켰다. 아세트산 (60 mL) 및 나트륨 나이트라이트 (0.99 g) 를 연속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 12 시간 동안 100 ℃ 로 가열하였다. 혼합물을 25 ℃ 로 냉각하고, 얼음물 (200 mL) 에 붓고, 여과하여, 2.07 g (58 %) 의 표제 화합물 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00034

N-(4-아미노-2,6- 디이소프로필 - 페닐 )-4- 메틸 - 벤젠술폰아미드.
에탄올 (50 mL) 중 N-(2,6-디이소프로필-4-니트로-페닐)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (3.72 g) 의 현탁액에 주석 (∏) 클로라이드 디히드레이트 (11.2 g) 를 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 80 ℃ 로 가열하였다. 이후, 이를 얼음 (300 mL) 상에 붓고, 고체 수산화 나트륨 (20 g) 을 사용하여 강염기로 만들고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 희석시켰다. 현탁액을 여과하고, 에틸 아세테이트 (3 × 100 mL) 로 추출하였다. 배합된 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여, 2.60 g (76 %) 의 표제 화합물을 백색에 가까운 고체로서 수득하였다.
Figure pat00035

2,6- 디이소프로필 -4-모르폴린-4-일- 페닐아민 .
N-(4-아미노-2,6-디이소프로필-페닐)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (346 mg), 비스-(2-브로모에틸)에테르 (151 μL), N,N-디이소프로필-에틸아민 (0.53 mL) 및 N-메틸피롤리딘 (1.0 mL) 의 혼합물을 밀봉된 초단파 처리용 바이얼에서 20 분 동안 180 ℃ 로 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 희석시키고, 염수 (30 mL) 및 탄산 칼륨 포화수용액 (30 mL) 으로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축시키고, 황산 (1.9 mL) 및 물 (0.1 mL) 의 혼합물에 재용해시키고, 3 시간 동안 40 ℃ 에서 교반하였다. 얼음 (30 mL) 및 물 (30 mL) 을 첨가하고, 고체 탄산 칼륨을 사용하여 혼합물을 염기화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 20 mL) 로 추출하고, 배합된 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 260 mg (99 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00036

N-(2,6- 디에틸 -4-니트로- 페닐 )-4- 메틸 - 벤젠술폰아미드 .
2,6-디에틸-페닐아민 (1.57 mL) 및 para-톨루엔술포닐 클로라이드 (2.00 g) 를 피리딘 (4 mL) 중에 용해시키고, 밀봉된 초단파 처리용 바이얼에서 10 분 동안 160 ℃ 로 가열하였다. 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트 (10 mL) 로 희석시키고, 염산 (2 M, 10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 세정하였다. 유기상 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 65 % 질산 (15 mL) 및 물 (60 mL) 에 현탁시켰다. 아세트산 (60 mL) 및 나트륨 나이트라이트 (0.99 g) 를 연속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 12 시간 동안 100 ℃ 로 가열하였다. 혼합물을25 ℃ 로 냉각시키고, 얼음물 (200 mL) 에 붓고, 고체 수산화 나트륨을 사용하여 염기화시키고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL) 로 추출하였다. 배합된 유기상 을 염수 (1 × 100 mL) 로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 0.31 g (9 %) 의 표제 화합물을 황색 시럽으로서 수득하였다.
Figure pat00037

N-(4-아미노-2,6- 디에틸 - 페닐 )-4- 메틸 - 벤젠술폰아미드 .
물 (6 mL) 중 나트륨 디티오나이트 (772 mg) 의 용액을, 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 N-(2,6-디에틸-4-니트로-페닐)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (309 mg) 의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 시간 동안 50 ℃ 에서 교반하였다. 냉각 후,물을 탄산 칼륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (2 × 10 mL) 로 추출하였다. 배합된 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여, 70 mg (25 %) 의 표제 화합물을 백색에 가까운 고체로서 수득하였다. 생성물을 분광학적으로 분석하지 않고, 하기의 반응에 바로 사용하였다.
Figure pat00038

N-(2,6- 디에틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-4- 메틸 - 벤젠술폰아미드.
N-(4-아미노-2,6-디에틸-페닐)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (70 mg), 비스-(2-브로모에틸)에테르 (33 μL), N,N-디이소프로필-에틸아민 (115 μL) 및 N-메틸피롤리딘 (0.3 mL) 의 혼합물을 밀봉된 초단파 처리용 바이얼에서 20 분 동안 180 ℃ 로 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 희석시키고, 염수 (30 mL) 및 탄산 칼륨 포화수용액 (30 mL) 으로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축시켜, 78 mg (91 %) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00039
조생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-아세틸 클로라이드.
1,2-디클로로에탄 (5 mL) 에 용해된 (3,4-디플루오로-페닐)-아세트산 (2.0 g) 에 티오닐 클로라이드 (5 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에서 16 시간 동안 환류시켰다. 조혼합물을 진공 하에서 농축시켜, 2.2 g (100 %) 의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00040

하기의 화합물을 유사하게 제조하였다:
(3- 플루오로 - 페닐 )-아세틸 클로라이드.
Figure pat00041

본 발명의 화합물
당업자에게 공지된 방법에 의해 본 발명의 화합물의 산 부가 염을 용이하게 형성할 수 있다.
실시예 1
la N-(2- 브로모 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-(4- 플루오로-페닐)-아세트아미드.
2-브로모-4-모르폴린-4-일-6-트리플루오로메틸-페닐아민 (0.236 g) 및 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드 (0.105 mL) 를 아세토니트릴 (5 mL) 에 용해시키고, 밀봉된 초단파 처리용 바이얼에서 10 분 동안 150 ℃ 로 가열하였다. 물 (25 mL) 을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 × 25 mL) 로 추출하였다. 유기상을 염수 (50 mL) 로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.027 g (9 %) 의 표제 화합물을 백색에 가까운 고체로서 수득하였다.
Figure pat00042

하기의 화합물을 유사하게 제조하였다:
1b 2- 시클로펜틸 -N-(2- 브로모 -6- 트리플루오로메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐)-아세트아미드.
Figure pat00043

1c N-(2- 브로모 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-3- 시클로펜틸-프로피온아미드.
Figure pat00044

1d N-(2- 클로로 -6- 시아노 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-3- 시클로헥실 - 프로피온아미드.
Figure pat00045

1e N-(2- 브로모 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-3- 시클로헥실-프로피온아미드.
Figure pat00046

1f N-(2- 브로모 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-(3- 플루오로-페닐)-아세트아미드.
Figure pat00047

1g N-(2- 브로모 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 프로피온아미드.
Figure pat00048

1h N-(2- 브로모 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 부티라미드 .
Figure pat00049

1i N-(2- 클로로 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-(3- 플루오로-페닐)-아세트아미드.
Figure pat00050

1j N-(2- 클로로 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2- 시클로펜틸-아세트아미드.
Figure pat00051

실시예 2
2a 2- 시클로펜틸 -N-(2,6-디메틸-4- 티오모르폴린 -4-일- 페닐 )- 아세트아미드.
비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (37 mg) 및 (2'-디시클로헥실포스파닐-바이페닐-2-일)-디메틸-아민 (38 mg) 을 아르곤 하에서 5 분 동안 건조 탈기 톨루엔 (2 mL) 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 N-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-2-시클로펜틸-아세트아미드 (200 mg), 칼륨 tert-부톡사이드 (90 mg) 및 티오모르폴린 (80 mg) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 4 mL 바이얼에서 아르곤 하에서 16 시간 동안 90 ℃ 로 가열하고, 냉각시키고, 실리카 (2 g) 를 통해 여과시켰다. 물/염수 (1:1, 총 4 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 2 mL) 로 추출하였다 . 배합된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 제조용 LC-MS 로 정제하여, 5.6 mg (수율: 3 %) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00052

하기의 화합물을 유사하게 제조하였다:
2b 2- 시클로펜틸 -N-[2,6-디메틸-4-(2- 페닐 -모르폴린-4-일)- 페닐 ]- 아세트아미드.
Figure pat00053

2c 2- 시클로펜틸 -N-[2,6-디메틸-4-(2- 페닐 - 티오모르폴린 -4-일)- 페닐 ]- 아세트아미드.
Figure pat00054

2d 2- 시클로펜틸 -N-[2,6-디메틸-4-(3-피리딘-3-일- 티오모르폴린 -4-일)- 페닐]-아세트아미드.
Figure pat00055

2e 2- 시클로펜틸 -N-{2,6-디메틸-4-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 티오모르폴린-4-일]-페닐}-아세트아미드.
Figure pat00056

2f N-{4-[2-(2- 클로로 - 페닐 )- 티오모르폴린 -4-일]-2,6-디메틸- 페닐 }-2- 시클로펜틸-아세트아미드.
Figure pat00057

2g 2- 시클로펜틸 -N-{2,6-디메틸-4-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-모르폴린-4-일]-페닐}-아세트아미드.
Figure pat00058

2h N-{4-[2-(2- 클로로 - 페닐 )-모르폴린-4-일]-2,6-디메틸- 페닐 }-2- 시클로펜틸-아세트아미드.
Figure pat00059

2i 2- 시클로펜틸 -N-{4-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-모르폴린-4-일]-2,6-디메틸-페닐}-아세트아미드.
Figure pat00060

실시예 3
3a 2- 바이시클로[2.2.1]헵트 -2-일-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아세트아미드.
바이시클로[2.2.1]헵트-2-일-아세트산 (0.41 g) 을, 티오닐 클로라이드 및 1,2-디클로로에탄의 1:1 혼합물 (총 10 mL) 중에서 아르곤 하에서 2 시간 동안 50 ℃ 로 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 생성된 산 염화물을 아세토니트릴 (5 mL) 에 재용해시키고, 2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐아민 (0.50 g) 을 첨가했다. 밀봉된 초단파 처리용 바이얼에서 반응 혼합물을 10 분 동안 15O ℃ 로 가열했다. 물 (25 mL) 을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 × 25 mL) 로 추출하였다. 배합된 유기상을 염수 (50 mL) 로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.074 g (9 %) 의 표제 화합물을 백색에 가까운 고체로서 수득하였다.
Figure pat00061

하기의 화합물을 유사하게 제조하였다:
3b 2- 시클로헥실 -N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드.
Figure pat00062

3c 3-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 프로피온아미드.
Figure pat00063

실시예 4
4a 2- 시클로펜틸 -N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드.
2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐아민 (0.50 g) 및 시클로펜틸아세틸 클로라이드 (0.53 mL) 를 아세토니트릴 (5 mL) 에 용해시키고, 밀봉된 초단파 처리용 바이얼에서 10 분 동안 15O ℃ 로 가열하였다. 물 (25 mL) 을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 × 25 mL) 로 추출하였다. 유기상을 염수 (50 mL) 로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.138 g (20 %) 의 표제 화합물 백색에 가까운 고체로서 수득하였다.
Figure pat00064

하기의 화합물을 유사하게 제조하였다:
4b (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 카르밤산 부틸 에스테르.
Figure pat00065

4c 2-(4- 클로로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드.
Figure pat00066

4d 2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -2- 카르복실산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐)-아미드.
Figure pat00067

4e 3- 시클로헥실 -N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 프로피온아미드.
Figure pat00068

4f 3- 시클로펜틸 -N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 프로피온아미드.
Figure pat00069

4g N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-(4- 플루오로 - 페닐 )- 아세트아미드.
Figure pat00070

4h N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-티오펜-2-일- 아세트아미드 .
Figure pat00071

4i N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-3,3-디메틸- 부티라미드.
Figure pat00072

4j 헥산산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드.
Figure pat00073

실시예 5
5a 2- 시클로헵틸 -N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드.
시클로헵틸-아세트산 (0.45 g) 및 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를, 옥살릴 클로라이드 (디클로로메탄 중 2 M) 및 1,2-디클로로에탄 (총 12 mL) 의 1:1 혼합물 중에 아르곤 하에서 2 시간 동안 25 ℃ 에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 생성된 산 염화물을 아세토니트릴 (8 mL) 중에 재용해시키고, 2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐아민 (0.50 g) 및 산화 마그네슘 (0.20 g) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 16 시간 동안 25 ℃ 에서 교반한 후, 셀라이트 (10 g) 를 통해 여과시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축시키고, 조생성물을 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.133 g (16 %) 의 표제 화합물을 백색에 가까운 고체로서 수득하였다.
Figure pat00074

실시예 6
6a (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 카르밤산 벤질 에스테르.
벤질 클로로포르메이트 (32 mg) 를, 1,2-디클로로에탄 (1 mL) 중 0.15 M 의 2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐아민 및 0.30 M 의 N,N-디이소프로필-에틸아민의 용액에 첨가했다. 바이얼을 16 시간 동안 진탕시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 수산화 나트륨 수용액 (1 M, 2 mL) 을 첨가하고, 조혼합물을 이소프로필 아세테이트/테트라히드로푸란 (4:1, 2.5 mL) 으로 추출하였다. 유기상을 진공 하에서 농축시키고, 디메틸 술폭사이드 (0.5 mL) 에 재용해시키고, 이것의 0.2 mL 를 제조용 LC-MS 로 정제시켜, 9.5 mg (수율: 47 %) 의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
Figure pat00075

하기의 화합물을 유사하게 제조하였다:
6b (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 카르밤산 2- 클로로 -벤질 에스테르.
Figure pat00076

6c 3,5,5- 트리메틸 - 헥산산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드.
Figure pat00077

6d 옥탄산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드.
Figure pat00078

6e 헵탄산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드.
Figure pat00079

6f N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2- 페닐 - 아세트아미드.
Figure pat00080

실시예 7
7a 2-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드.
3,4-디클로로페닐아세트산 (39 mg) 을, 옥살릴 클로라이드 (디클로로메탄 중 2 M) 및 1,2-디클로로에탄 (총 1 mL) 의 1:1 혼합물 중에서 아르곤 하에서 2 시간 동안 25 ℃ 에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 1,2-디클로로에탄 (1 mL) 중 0.15 M 의 2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐아민 및 0.30 M 의 N,N-디이소프로필-에틸아민의 용액을 생성된 산 염화물에 첨가하였다. 바이얼을 16 시간 동안 진탕시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 수산화 나트륨 수용액 (1 M, 2 mL) 을 첨가하고, 조혼합물을 이소프로필 아세테이트/테트라히드로푸란 (4:1, 2.5 mL) 으로 추출하였다. 유기상을 진공 하에서 농축시키고, 디메틸 술폭사이드 (0.5 mL) 에 재용해시키고, 아것의 0.2 mL 를 제조용 LC-MS 로 정제하여, 2.7 mg (수율: 11 %) 의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
Figure pat00081

하기의 화합물을 유사하게 제조하였다:
7b 2-(4- 알릴옥시 -3- 클로로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아세트아미드.
Figure pat00082

7c N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아세트아미드.
Figure pat00083

7d N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-나프탈렌-2-일- 아세트아미드.
Figure pat00084

7e 3-(3- 클로로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 프로피온아미드.
Figure pat00085

7f N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-(3,4-디메틸- 페닐 )- 아세트아미드.
Figure pat00086

7g 2-(3- 브로모 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드.
Figure pat00087

7h 2-(3- 클로로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드.
Figure pat00088

7i N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-p- 톨릴 - 아세트아미드.
Figure pat00089

7j N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-m- 톨릴 - 아세트아미드.
Figure pat00090

7k 2-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드.
Figure pat00091

7l N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-(3- 플루오로 - 페닐 )- 아세트아미드.

7m 2-(2- 클로로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드.
Figure pat00093

7n 펜탄산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드.
펜탄산 (0.37 g), N,N-디이소프로필-에틸아민 (1.51 mL) 및 N-[(디메틸아미노)-lH-l,2,3-트리아졸-[4,5-b]피리딘-l-일-메틸렌]-iV-메틸-메탄아미늄 헥사플루오로-포스페이트 N-옥사이드 (1.66 g) 를 건조 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중에서 혼합하고, 아르곤 하에서 2 분 동안 교반하였다. 건조 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 에 용해된 2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐아민 (0.50 g) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 아르곤 하 25 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 를 첨가하고, 유기상을 염화 암모늄 포화 수용액/물 (1:1, 20 mL), 물 (20 mL), 염수/물 (1:1, 20 mL) 로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 플레쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.28 g (수율: 40 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

하기의 화합물을 유사하게 제조하였다:
7o 4- 메틸 - 펜탄산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드.
Figure pat00095

7p 2- 시클로펜트 -2- 에닐 -N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드.
Figure pat00096

7q 5- 메틸 - 헥산산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드.
Figure pat00097

7r 3- 메틸 - 펜탄산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드.
Figure pat00098

7s 헥스 -5- 엔산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드.
Figure pat00099

7t 3-에틸- 펜탄산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드.
3-에틸펜탄산 (0.79 g) 및 티오닐 클로라이드 (0.44 mL) 를 아세토니트릴 (10 mL) 중에서 혼합시키고, 밀봉된 초단파 처리용 바이얼에서 5 분 동안 110 ℃ 로 가열하였다. 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해된 2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐아민 (1.25 g) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 밀봉된 초단파 처리용 바이얼에서 15 분 동안 150 ℃ 로 가열하였다. 중탄산나트륨 포화수용액/염수/물 (1 :1:1, 50 mL) 을 조혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL) 로 추출하였다. 배합된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 뜨거운 톨루엔으로부터 재결정시키고, 생성물을 여과에 의해 수거하고, 차가운 톨루엔으로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜, 0.59 g (수율: 30 %) 의 표제 화합물 백색에 가까운 고체로서 수득하였다.
Figure pat00100

실시예 8
8a 2- 시클로펜틸 -N-(4-모르폴린-4-일-2-피리딘-3-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐)-아세트아미드.
2-시클로펜틸-N-(2-브로모-6-트리플루오로메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드 (1b, 15 mg), 3-피리딜보론산 (21 mg), 탄산 칼륨 수용액 (5 M, 90 μL) 및 팔라듐 (II) 아세테이트 (1 mg) 를 아세톤 (2 mL) 중에서 혼합시키고, 밀봉된 초단파 처리용 바이얼에서 20 분 동안 13O ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 (500 mg) 를 통해 여과시키고, 진공 하에서 농축시키고, 디메틸 술폭사이드 (0.5 mL) 에 재용해시키고, 제조용 LC-MS 로 정제하여, 2.7 mg (수율: 18 %) 의 표제 화합물 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00101

하기의 화합물을 유사하게 제조하였다:
8b 2- 시클로펜틸 -N-(5-모르폴린-4-일-3- 트리플루오로메틸 - 바이페닐 -2-일)-아세트아미드.
Figure pat00102

8c 2- 시클로펜틸 -N-(4'- 플루오로 -5-모르폴린-4-일-3- 트리플루오로메틸 - 바이페닐-2-일)-아세트아미드.
Figure pat00103

8d 2- 시클로펜틸 -N-(4'- 메틸 -5-모르폴린-4-일-3- 트리플루오로메틸 - 바이페닐-2-일)-아세트아미드.
Figure pat00104

8e 2- 시클로펜틸 -N-(3'- 메틸 -5-모르폴린-4-일-3- 트리플루오로메틸 - 바이페닐-2-일)-아세트아미드.
Figure pat00105

8f 2- 시클로펜틸 -N-(3',4'- 디플루오로 -5-모르폴린-4-일-3- 트리플루오로메틸-바이페닐-2-일)-아세트아미드.
Figure pat00106

8g 2-(4- 플루오로 - 페닐 )-N-(4-모르폴린-4-일-2-피리딘-3-일-6- 트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드.
Figure pat00107

실시예 9
9a 2- 시클로펜틸 -N-(2,6- 디에틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드.
N-(2,6-디에틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (78 mg), 황산 (0.95 mL) 및 물 (50 μL) 을 3 시간 동안 40 ℃ 에서 교반하였다. 얼음 (30 mL) 및 물 (30 mL) 을 첨가하고, 고체 탄산 칼륨을 사용하여 혼합물을 염기화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 × 20 mL), 배합된 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (1 mL) 에 재용해시키고, 피리딘 (49 μL) 및 시클로펜틸아세틸 클로라이드 (44 μL) 와 혼합시켰다. 혼합물을 25 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 희석시키고, 10 % 중탄산나트륨 수용액 (20 mL) 및 염수 (20 mL) 로 세정하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여, 35 mg (51 %) 의 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00108

9b 2- 시클로펜틸 -N-(2,6- 디이소프로필 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드.
테트라히드로푸란 (2 mL) 중 2,6-디이소프로필-4-모르폴린-4-일-페닐아민 (279 mg) 및 피리딘 (245 μL) 의 용액에 시클로펜틸아세틸 클로라이드 (210 μL) 를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 희석시키고, 10 % 중탄산나트륨 수용액 (20 mL) 및 염수 (20 mL) 로 세정하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 플레쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 뜨거운 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 갈색 조물질을 재결정시켜, 122 mg (33 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00109

실시예 10
1 Oa 2- 시클로펜틸 -N-(2,6- 디플루오로 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드.
2,6-디플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐아민 (0.20 g) 및 시클로펜틸아세틸 클로라이드 (149 μL) 를 아세토니트릴 (4 mL) 에 용해시키고, 밀봉된 초단파 처리용 바이얼에서 10 분 동안 15O ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 플레쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 228 mg (75 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00110

하기의 화합물을 유사하게 제조하였다:
10b 헥산산 (2,6- 디플루오로 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드.
Figure pat00111

1 Oc N-(2,6- 디플루오로 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-3,3-디메틸- 부티라미드 .
Figure pat00112

1 Od N-(2,6- 디플루오로 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-(3- 플루오로 - 페닐 )- 아세트아미드.
Figure pat00113

1 Oe 2- 시클로펜트 -2- 에닐 -N-(2,6- 디플루오로 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드.
시클로펜트-2-에닐아세트산 (0.17 mL), N,N-디이소프로필-에틸아민 (0.50 mL) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸-[4,5-b]피리딘-1-일-메틸렌]-N-메틸-메탄아미늄 헥사플루오로-포스페이트 N-옥사이드 (0.55 g) 를 건조 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중에서 혼합시키고, 아르곤 하에서 2 분 동안 교반하였다. 건조 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중에 용해된 2,6-디플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐아민 (0.20 g) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 아르곤 하 25 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 를 첨가하고, 유기상을 염화 암모늄 포화 수용액/물 (1:1, 20 mL), 물 (20 mL), 염수/물 (1:15 20 mL) 로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.21 g (수율: 71 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00114

하기의 화합물을 유사하게 제조하였다:
10f 2- 바이시클로[2.2.1]헵트 -2-일-N-(2,6- 디플루오로 -4-모르폴린-4-일- 페닐)-아세트아미드.
Figure pat00115

실시예 11
11a 2- 바이시클로[2.2.1]헵트 -2-일-N-(2- 메틸 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드.
바이시클로[2.2.1]헵트-2-일-아세트산 (160 mg), N,N-디이소프로필-에틸아민 (0.44 mL) 및 N-[(디메틸아미노)-lH-l,2,3-트리아졸-[4,5-b]피리딘-l-일-메틸렌]-N-메틸-메탄아미늄 헥사플루오로-포스페이트 N-옥사이드 (0.47 g) 를 건조 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중에서 혼합하고, 아르곤 하에서 2 분 동안 교반하였다. 건조 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중에 용해된 2-메틸-4-모르폴린-4-일-6-트리플루오로메틸-페닐아민 (0.18 g) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 아르곤 하 25 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 를 첨가하고, 유기상을 염화 암모늄 포화 수용액/물 (1:1, 20 mL), 물 (20 mL), 염수/물 (1:1, 20 mL) 로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여, 16 mg (수율: 6 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00116

하기의 화합물을 유사하게 제조하였다:
l1b 5- 메틸 - 펜탄산 (2- 메틸 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드.
Figure pat00117

l1e 5- 메틸 - 헥산산 (2- 메틸 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드.
Figure pat00118

l1d 2- 시클로펜트 -2- 에닐 -N-(2- 메틸 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 -페닐)-아세트아미드.
Figure pat00119

l1e 2- 시클로펜틸 -N-(2- 메틸 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아세트아미드.
2-메틸-4-모르폴린-4-일-6-트리플루오로메틸-페닐아민 (0.18 g) 및 시클로펜틸아세틸 클로라이드 (112 mg) 를 아세토니트릴 (4 mL) 중에 용해시키고, 밀봉된 초단파 처리용 바이얼에서 10 분 동안 150 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 희석시키고, 물 (2 × 20 mL) 및 염수 (1 × 20 mL) 로 세정하였다. 유기상 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여, 132 mg (52 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00120

하기의 화합물을 유사하게 제조하였다:
11f 헥산산 (2- 메틸 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드.
Figure pat00121

11g 3,3-디메틸-N-(2- 메틸 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 부티라미드.
Figure pat00122

11h 2-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-N-(2- 메틸 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드.
Figure pat00123

11i 헥산산 (2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드.
Figure pat00124

11j 2- 시클로펜틸 -N-(2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드.
Figure pat00125

11k N-(2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-3,3-디메틸- 부티라미드 .
Figure pat00126

11l 2-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-N-(2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아세트아미드.
Figure pat00127

11m 2- 시클로펜트 -2- 에닐 -N-(2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드.
Figure pat00128

11n 2-(3- 플루오로 - 페닐 )-N-(2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드.
Figure pat00129

11o 2- 바이시클로[2.2.1]헵트 -2-일-N-(2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드.
옥살릴 클로라이드 (디클로로메탄 중 2 M, 0.7 mL) 중에 용해된 바이시클로[2.2.1]헵트-2-일-아세트산 (0.17 g) 을 아르곤 하 25 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 생성된 산 염화물을 아세토니트릴 (4 mL) 에 재용해시키고, 2-메톡시-6-메틸-4-모르폴린-4-일-페닐아민 (50 mg) 을 첨가하였다. 밀봉된 초단파 처리용 바이얼에서 반응 혼합물을 10 분 동안 150 ℃ 로 가열한 후, 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 희석시키고, 물 (2 × 20 mL) 및 염수 (1 × 20 mL) 로 세정하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여, 20 mg (25 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00130

하기의 화합물을 유사하게 제조하였다:
11p 4- 메틸 - 펜탄산 (2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드.
Figure pat00131

11q 5- 메틸 - 헥산산 (2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드.
Figure pat00132

실시예 12
12a N-(2- 클로로 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-(3- 플루오로 - 페닐 )- 아세트아미드.
N-(4-아미노-2-클로로-6-메틸-페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-아세트아미드 (616 mg), 비스-(2-클로로에틸)에테르 (260 μL) 및 칼륨 요오다이드 (400 mg) 를 건조 N,N-디메틸포름아미드 (11 mL) 중에서 혼합하고, 밀봉된 초단파 처리용 바이얼에서 30 분 동안 180 ℃ 로 가열하였다. 5 % 중탄산나트륨 수용액 (100 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 80 mL) 로 추출하였다. 배합된 유기상을 물 (2 × 100 mL), 염수 (1 × 100 mL) 로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여, 236 mg (31 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00133

12b N-(2- 클로로 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2- 시클로펜틸 - 아세트아미드.
N-(4-아미노-2-클로로-6-메틸-페닐)-2-시클로펜틸-아세트아미드 (830 mg), 비스-(2-클로로에틸)에테르 (3.35 mL) 및 칼륨 요오다이드 (470 mg) 를 무수 에탄올 (33 mL) 중에서 혼합시키고, 밀봉된 초단파 처리용 바이얼에서 1 시간 동안 170 ℃ 로 가열하였다. 조혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여, 390 mg (41 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00134

[표 1]
Figure pat00135

Figure pat00136

Figure pat00137

Figure pat00138

시험관 내 및 생체 내 시험
본 발명의 화합물을 하기 모델 중 하나 이상에 시험하였고, 효과가 있음이 나타났다:
KCNQ2 채널을 통한 상대적 유출량.
이는 본 발명 화합물을 측정하기 위한 KCNQ2 탐지 프로토콜 (screening protocol) 을 예시한다. 상기 검사는 KCNQ2 채널을 통한 상대적 유출량을 측정하고, 하기 변형을 갖는 hERG 칼륨 채널에 대해 Tang 등이 기술한 방법 (Tang, W. 등, J. Biomol . Screen. 2001, 6, 325 ~ 331) 에 따라 수행하였다.
실험일에, 전압-게이트 (voltage-gate) 된 KCNQ2 채널을 안정적으로 발현하는 적정수의 CHO 세포를, 단일 융합층을 제공하기에 충분한 밀도에서 플레이트시켰다. 실험일 전일에 세포를 시딩 (seeding) 하고, 1 μCi/ml [86Rb] 로 하룻밤 동안 로딩 (loading) 시켰다. 실험일에, 세포를 HBSS-함유 완충액로 세정하였다. 세포를 약물로 30 분 동안 예비 항온배양시키고, 약물의 지속적 존재 하에 추가 30 분 간 15 mM 의 KCl 아최대 (submaximal) 농도로 86Rb+ 유출을 자극시켰다. 적합한 항온배양 기간 후에, 상청액을 제거하고, 액체 섬광 계수기 (Tricarb) 로 측정하였다. 세포를 2 mM NaOH 로 용리시키고, 86Rb+ 의 양을 측정하였다. 상대적 유출량을 계산하였다 ((CPM상청액/(CPM상청액+ CPM세포))화합물/ (CPM상청액/(CPM상청액+ CPM세포))15 mM KCl)*100-100.
본 발명의 화합물은 EC50 이 20,000 nM 미만, 대부분의 경우 2,000 nM 미만 및 많은 경우 200 nM 미만이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 KCNQ 계열 칼륨 채널과 연관된 질환의 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
CHO 세포에서의 전기생리학적 막전압 고정법 ( patch - clamp recording ).
전압-활성화 KCNQ2 흐름을, 전세포 (whole-cell) 막전압 고정 배열 중 통상적인 막전압 고정 기술을 사용하여 포유동물 CHO 세포로부터 기록하였다 (Hamill OP 등, Pflugers Arch 1981; 391: 85 ~ 100). 전압-활성화 KCNQ2 채널의 안정적 발현을 갖는 CHO 세포를 CO2 항온배양기 내에서 통상의 세포 배양 조건 하에서 성장시키고, 플레이트 후, 1 내지 7 일에 전기생리학적 기록을 위해 사용하였다. -100 mV 내지 -40 mV 사이의 막 고정 전위로부터 5 ~ 20 mV 의 증가량으로 +80 mV 까지의 전압 단계에 의해 (또는 경사 프로토콜 (ramp protocol) 을 사용하여) KCNQ2 칼륨 채널을 활성화시켰다 (Tatulian L 등, J Neuroscience 2001; 21 (15): 5535 ~ 5545). 화합물에 의해 유도된 전기생리학적 효과는 전압-활성화 KCNQ2 흐름의 각종 변수에 의해 측정되었다. 특히, 상기 흐름에서의 활성화 역치 및 최대 유도 흐름에 대한 효과가 연구되었다.
본 발명의 화합물 중 일부를 상기 시험에서 시험하였다. 활성화 역치의 좌측 이동 또는 최대 유도 칼륨 흐름의 증가는 신경계에서 활성을 감소시킬 것으로 기대되고, 따라서, 본 발명의 화합물은 간질과 같은 증가된 신경 활성을 갖는 질환에 유용하다.
난모 세포에서의 전기생리학적 기록.
KCNQ2, KCNQ2/ KCNQ3 또는 KCNQ5 이온 채널을 위해 코딩하는 mRNA 가 주입된 Xenopus 난모 세포로부터, 전압-활성화 KCNQ2, KCNQ2/ KCNQ3 또는 KCNQ5 흐름을 기록하였다 (Wang 등, Science 1988; 282, 1890 ~ 1893; Lerche 등, J Biol Chem 2000, 275, 22395 ~ 400). 막 고정 전위 (-100 mV 내지 -40 mV 사이) 로부터 5 ~ 20 mV 의 증가량으로 +40 mV 까지의 전압 단계에 의해 (또는 경사 프로토콜 (ramp protocol) 에 의하여) KCNQ2, KCNQ2/ KCNQ3 또는 KCNQ5 칼륨 채널을 활성화시켰다 (Tatulian L 등, J Neuroscience 2001; 21 (15): 5535 ~ 5545). 화합물에 의해 유도된 전기생리학적 효과는 전압-활성화 KCNQ2, KCNQ2/ KCNQ3 또는 KCNQ5 흐름의 각종 변수에 의해 측정되었다. 특히, 상기 흐름에서의 활성화 역치 및 최대 유도 흐름에 대한 효과가 연구되었다.
상기 화합물 중 일부의 과분극 효과 또한 흐름 클램프 동안 막 전위에서 직접 시험하였다.
최대 전기쇼크
본 시험은 수컷 마우스 군에 각막 전극을 사용하고, 0.4 초 동안 26 mA 의 구형파 전류를 가하여 강직성 뒷다리 신전 (tonic hind limb extension) 을 특징으로 하는 경련을 유도하였다 (Wlaz 등, Epilepsy Research 1998, 30, 219 ~ 229).
필로카르핀 유도 발작
필로카르핀 유도 발작은 수컷 마우스 군에 필로카르핀 250mg/kg 을 복강내 주사하고, 30 분의 기간 내 자세 상실 (loss of posture) 을 야기하는 발작 활성을 관찰함으로써 수행되었다 (Starr 등, Pharmacology Biochemistry and Behavior 1993, 45, 321 ~ 325).
전기 발작-역치 시험
상하법 (up-and-down method) 의 변형 (Kimball 등, Radiation Research 1957, 1 ~ 12) 을 사용하여, 수컷 마우스 군에서 각막 전기쇼크에 반응하는 강직성 뒷다리 신전을 유도하는 중간 역치를 측정하였다. 각 군의 제 1 마우스는 14 mA (0.4 초, 50 Hz) 의 전기 쇼크를 받았고, 발작 활성이 관찰되었다. 발작이 관찰되는 경우, 다음 마우스에 대해서는 전류를 1mA 씩 감소시켰으나, 발작이 관찰되지 않은 경우, 전류를 1mA 씩 증가시켰다. 상기 과정을 처리 군의 15 마리 마우스 전부에 대해 반복하였다.
화학 발작-역치 시험
간대성 경련을 유도하기 위해 필요한 펜틸렌테트라졸 역치 복용량을 수컷 마우스 군의 외측 꼬리 (lateral tail) 정맥 내로 펜틸렌테트라졸을 시간별로 주사 (0.5 mL/분에서 5 mg/mL) 하여 측정하였다 (Nutt 등, J Pharmacy and Pharmacology 1986, 38, 697 ~ 698).
편도선 흥분
래트에 등쪽외측 편도성으로의 삼극성 전극 이식 수술을 하였다. 수술 후에 상기 동물을 회복시킨 후, 복용량을 달리하면서 시험 화합물 또는 약물 운반체를 래트 군에 가하였다. 상기 동물을 3 ~ 5 주 동안 매일 그들의 초기 후방전 (after discharge) 역치인 +25 μA 로 자극하고, 각각의 경우에 발작의 심각성, 발작 기간 및 전기적 후방전 지속 기간을 기록하였다 (Racine. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1972, 32, 281 ~ 294).
부작용
중추신경계 부작용은 마우스가 로타로드 (rotarod) 장치 상에 잔류하는 시간을 측정하거나 (Capacio 등, Drug and Chemical Toxicology 1992, 15, 177 ~ 201); 또는 시험 우리 내에 가로질러 있는 적외선 빔의 수를 세어 그들의 자발 운동량을 측정함으로써 (Watson 등, Neuropharmacology 1997, 36, 1369 ~ 1375) 측정되었다. 화합물의 동물 체온에 대한 저체온 작용을 직장 프로브 (rectal probe) 또는 온도 측정이 가능한 이식된 무선 원격측정 송신기 (radiotelemetry transmitter) 로 측정하였다 (Keeney 등, Physiology and Behaviour 2001, 74, 177 ~ 184).
약동학
화합물의 약동학적 성질은 Spraque Dawley 래트에 i.v. 및 p.o. 복용시킨 후, 20 시간에 걸쳐 혈액 샘플을 추출함으로써 측정되었다. 혈장 농도를 LC/MS/MS 로 측정하였다.

Claims (13)

  1. 유리 염기로서 하기 화학식 I 의 치환된 모르폴린 또는 티오모르폴린 유도체 또는 이의 염:
    Figure pat00139

    [식 중,
    q 는 0 또는 1 이고;
    W 는 O 또는 S 이고;
    X 는 CO 이고;
    Z 는 O 이고;
    R1 은 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 는 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일옥시, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 치환될 수 있는 페닐 및 치환될 수 있는 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 페닐 및 피리딜은, 독립적으로 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 또는 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일인 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    R3 은 C1 -10-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R4, R5, R6 및 R7 은 수소 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨].
  2. 제 1 항에 있어서, q 가 0 인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, q 가 1 인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, W 가 산소 원자인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, W 가 황 원자인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 C1 -6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 치환될 수 있는 페닐 및 치환될 수 있는 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, 치환될 수 있는 페닐 및 치환될 수 있는 피리딜이, 독립적으로 할로겐 또는 C1 -6-알크(엔/인)일인 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 C1 -10-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 Ar 이, 독립적으로 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 또는 C1 -6-알크(엔/인)일옥시인 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    q 가 0 또는 1 이고;
    W 가 O 또는 S 이고;
    X 가 CO 이고;
    Z 가 O 이고;
    R1 및 R2 가 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3 이 C1 -10-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4, R5, R6 및 R7 이 수소 및 Ar 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환된 모르폴린 유도체 또는 이의 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    N-(2- 브로모 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-(4- 플루오로 - 페닐 )- 아세트아미드 ;
    2- 시클로펜틸 -N-(2- 브로모 -6- 트리플루오로메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    N-(2- 브로모 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-3- 시클로펜틸 - 프로피온아미드 ;
    N-(2- 클로로 -6- 시아노 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-3- 시클로헥실 - 프로피온아미드 ;
    2- 시클로펜틸 -N-(2,6-디메틸-4- 티오모르폴린 -4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    2- 시클로펜틸 -N-[2,6-디메틸-4-(2- 페닐 -모르폴린-4-일)- 페닐 ]- 아세트아미드 ;
    2- 시클로펜틸 -N-[2,6-디메틸-4-(2- 페닐 - 티오모르폴린 -4-일)- 페닐 ]- 아세트아미드 ;
    2- 시클로펜틸 -N-[2,6-디메틸-4-(3-피리딘-3-일- 티오모르폴린 -4-일)- 페닐 ]- 아세트아미드 ;
    2- 시클로펜틸 -N-{2,6-디메틸-4-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 티오모르폴린 -4-일]- 페닐 }- 아세트아미드 ;
    N-{4-[2-(2- 클로로 - 페닐 )- 티오모르폴린 -4-일]-2,6-디메틸- 페닐 }-2- 시클로펜틸 - 아세트아미드 ;
    2- 바이시클로[2.2.1]헵트 -2-일-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    2- 시클로헥실 -N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    3-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 프로피온아미드 ;
    2- 시클로펜틸 -N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 카르밤산 부틸 에스테르;
    2-(4- 클로로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -2- 카르복실산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
    3- 시클로헥실 -N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 프로피온아미드 ;
    3- 시클로펜틸 -N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 프로피온아미드 ;
    N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-(4- 플루오로 - 페닐 )- 아세트아미드 ;
    N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-티오펜-2-일- 아세트아미드 ;
    N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-3,3-디메틸- 부티라미드 ;
    헥산산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
    2- 시클로헵틸 -N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 카르밤산 벤질 에스테르;
    (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 카르밤산 2- 클로로 -벤질 에스테르;
    3,5,5- 트리메틸 - 헥산산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
    옥탄산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
    헵탄산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
    N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2- 페닐 - 아세트아미드 ;
    2-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    2-(4- 알릴옥시 -3- 클로로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아세트아미드 ;
    N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-나프탈렌-2-일- 아세트아미드 ;
    3-(3- 클로로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 프로피온아미드 ;
    N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-(3,4-디메틸- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    2-(3- 브로모 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    2-(3- 클로로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-p- 톨릴 - 아세트아미드 ;
    N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-m- 톨릴 - 아세트아미드 ;
    2-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-(3- 플루오로 - 페닐 )- 아세트아미드 ;
    N-(2- 브로모 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-3- 시클로헥실 - 프로피온아미드 ;
    N-(2- 브로모 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-(3- 플루오로 - 페닐 )- 아세트아미드 ;
    N-(2- 브로모 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 프로피온아미드 ;
    N-(2- 브로모 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 부티라미드 ;
    N-(2- 클로로 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-(3- 플루오로 - 페닐 )- 아세트아미드 ;
    N-(2- 클로로 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2- 시클로펜틸 - 아세트아미드 ;
    2- 시클로펜틸 -N-{2,6-디메틸-4-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-모르폴린-4-일]- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    N-{4-[2-(2- 클로로 - 페닐 )-모르폴린-4-일]-2,6-디메틸- 페닐 }-2- 시클로펜틸 - 아세트아미드 ;
    2- 시클로펜틸 -N-{4-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-모르폴린-4-일]-2,6-디메틸- 페닐 }-아세트아미드;
    2-(2- 클로로 - 페닐 )-N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    펜탄산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
    4- 메틸 - 펜탄산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
    2- 시클로펜트 -2- 에닐 -N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    5- 메틸 - 헥산산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
    3- 메틸 - 펜탄산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
    헥스 -5- 엔산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
    3-에틸- 펜탄산 (2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
    2- 시클로펜틸 -N-(4-모르폴린-4-일-2-피리딘-3-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아세트아미드;
    2- 시클로펜틸 -N-(5-모르폴린-4-일-3- 트리플루오로메틸 - 바이페닐 -2-일)- 아세트아미드 ;
    2- 시클로펜틸 -N-(4'- 플루오로 -5-모르폴린-4-일-3- 트리플루오로메틸 - 바이페닐 -2-일)- 아세트아미드 ;
    2- 시클로펜틸 -N-(4'- 메틸 -5-모르폴린-4-일-3- 트리플루오로메틸 - 바이페닐 -2-일)- 아세트아미드 ;
    2- 시클로펜틸 -N-(3'- 메틸 -5-모르폴린-4-일-3- 트리플루오로메틸 - 바이페닐 -2-일)- 아세트아미드 ;
    2- 시클로펜틸 -N-(3',4'- 디플루오로 -5-모르폴린-4-일-3- 트리플루오로메틸 - 바이페닐 -2-일)- 아세트아미드 ;
    2-(4- 플루오로 - 페닐 )-N-(4-모르폴린-4-일-2-피리딘-3-일-6- 트리플루오로메틸 -페닐)- 아세트아미드 ;
    2- 시클로펜틸 -N-(2,6- 디에틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    2- 시클로펜틸 -N-(2,6- 디이소프로필 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    2- 시클로펜틸 -N-(2,6- 디플루오로 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    헥산산 (2,6- 디플루오로 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
    N-(2,6- 디플루오로 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-3,3-디메틸- 부티라미드 ;
    N-(2,6- 디플루오로 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-(3- 플루오로 - 페닐 )- 아세트아미드 ;
    2- 시클로펜트 -2- 에닐 -N-(2,6- 디플루오로 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    2- 바이시클로[2.2.1]헵트 -2-일-N-(2,6- 디플루오로 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    2- 바이시클로[2.2.1]헵트 -2-일-N-(2- 메틸 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아세트아미드 ;
    5- 메틸 - 펜탄산 (2- 메틸 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드;
    5- 메틸 - 헥산산 (2- 메틸 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드;
    2- 시클로펜트 -2- 에닐 -N-(2- 메틸 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아세트아미드;
    2- 시클로펜틸 -N-(2- 메틸 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아세트아미드 ;
    헥산산 (2- 메틸 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아미드;
    3,3-디메틸-N-(2- 메틸 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 부티라미드 ;
    2-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-N-(2- 메틸 -4-모르폴린-4-일-6- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아세트아미드 ;
    헥산산 (2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
    2- 시클로펜틸 -N-(2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    N-(2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-3,3-디메틸- 부티라미드 ;
    2-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-N-(2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    2- 시클로펜트 -2- 에닐 -N-(2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    2-(3- 플루오로 - 페닐 )-N-(2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아세트아미드 ;
    2- 바이시클로[2.2.1]헵트 -2-일-N-(2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아세트아미드;
    4- 메틸 - 펜탄산 (2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
    5- 메틸 - 헥산산 (2- 메톡시 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-아미드;
    N-(2- 클로로 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2-(3- 플루오로 - 페닐 )- 아세트아미드 ; 및
    N-(2- 클로로 -6- 메틸 -4-모르폴린-4-일- 페닐 )-2- 시클로펜틸 - 아세트아미드.
  13. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제, 및 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학 조성물.
KR1020127029156A 2004-03-12 2005-03-09 치환된 모르폴린 및 티오모르폴린 유도체 Ceased KR20120136422A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200400412 2004-03-12
DKPA200400412 2004-03-12
PCT/DK2005/000159 WO2005087754A1 (en) 2004-03-12 2005-03-09 Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067018688A Division KR101411204B1 (ko) 2004-03-12 2005-03-09 치환된 모르폴린 및 티오모르폴린 유도체

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20120136422A true KR20120136422A (ko) 2012-12-18

Family

ID=37730781

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127029156A Ceased KR20120136422A (ko) 2004-03-12 2005-03-09 치환된 모르폴린 및 티오모르폴린 유도체
KR1020067018688A Expired - Fee Related KR101411204B1 (ko) 2004-03-12 2005-03-09 치환된 모르폴린 및 티오모르폴린 유도체

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067018688A Expired - Fee Related KR101411204B1 (ko) 2004-03-12 2005-03-09 치환된 모르폴린 및 티오모르폴린 유도체

Country Status (31)

Country Link
US (6) US7501414B2 (ko)
EP (3) EP2138487A1 (ko)
JP (1) JP5006184B2 (ko)
KR (2) KR20120136422A (ko)
CN (2) CN1930138A (ko)
AR (1) AR049784A1 (ko)
AT (2) ATE443702T1 (ko)
AU (1) AU2005221762B2 (ko)
BR (1) BRPI0508570B8 (ko)
CA (1) CA2559397C (ko)
CO (1) CO5721001A2 (ko)
CY (2) CY1110392T1 (ko)
DE (2) DE602005007474D1 (ko)
DK (2) DK1727809T3 (ko)
EA (1) EA015120B1 (ko)
EG (1) EG25344A (ko)
ES (2) ES2334076T3 (ko)
HR (1) HRP20090685T1 (ko)
IL (1) IL177859A (ko)
MY (2) MY143698A (ko)
NO (1) NO337161B1 (ko)
NZ (1) NZ549133A (ko)
PL (2) PL1947093T3 (ko)
PT (2) PT1947093E (ko)
RS (2) RS51066B (ko)
SG (1) SG151254A1 (ko)
SI (2) SI1947093T1 (ko)
TW (2) TWI357901B (ko)
UA (2) UA102517C2 (ko)
WO (1) WO2005087754A1 (ko)
ZA (2) ZA200607286B (ko)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050089559A1 (en) 2003-10-23 2005-04-28 Istvan Szelenyi Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains
TWI357901B (en) * 2004-03-12 2012-02-11 Lundbeck & Co As H Substituted morpholine and thiomorpholine derivati
UA89503C2 (uk) * 2004-09-13 2010-02-10 Х. Луннбек А/С Заміщені похідні аніліну
EP1861394A1 (en) 2005-03-03 2007-12-05 H.Lundbeck A/S Substituted pyridine derivatives
UA92340C2 (en) * 2005-03-03 2010-10-25 Х. Луннбек А/С Substituted pyridine derivatives
AU2007214128B2 (en) 2006-02-07 2012-05-17 H. Lundbeck A/S Use of KCNQ-openers for treating or reducing the symptoms of schizophrenia
US7960436B2 (en) 2006-06-05 2011-06-14 Valeant Pharmaceuticals International Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators
US8993593B2 (en) 2006-08-23 2015-03-31 Valeant Pharmaceuticals International N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators
BRPI0716715B1 (pt) 2006-08-23 2021-07-06 Xenon Pharmaceuticals, Inc Derivados de 4-(n-azacicloalquil) anilidas como moduladores de canal de potássio, seus usos, produto, composição, comprimido e cápsula
CA2670966A1 (en) 2006-11-28 2008-06-05 Valeant Pharmaceuticals International 1,4 diamino bicyclic retigabine analogues as potassium channel modulators
US20100197564A1 (en) * 2007-04-19 2010-08-05 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
US8367684B2 (en) 2007-06-13 2013-02-05 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
CN101790374A (zh) * 2007-08-01 2010-07-28 H.隆德贝克有限公司 Kcnq钾通道开放剂用于减轻多巴胺能系统受到干扰的障碍或病症的症状或治疗这种障碍或病症的用途
US7786146B2 (en) 2007-08-13 2010-08-31 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators
JP2010043063A (ja) * 2008-05-09 2010-02-25 Agency For Science Technology & Research 川崎病の診断及び治療
WO2010094644A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Neurosearch A/S Substituted pyridine derivatives and their medical use
WO2010094645A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Neurosearch A/S Substituted pyridine derivatives and their medical use
US20100286138A1 (en) * 2009-05-11 2010-11-11 H. Lundbeck A/S Stable forms of N-(2,6-Dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl)-3,3-dimethyl-butyramide
TW201041857A (en) * 2009-05-11 2010-12-01 Lundbeck & Co As H Stable forms of N-(2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl)-3,3-dimethyl-butyramide
WO2011026891A1 (en) * 2009-09-07 2011-03-10 Neurosearch A/S Substituted pyridine derivatives and their medical use
CA2804165C (en) 2010-07-08 2015-02-24 Pfizer Inc. Piperidinyl pyrimidine amides as kv7 potassium channel openers
CN103073455B (zh) 2011-10-25 2015-08-19 中国科学院上海药物研究所 一类新型的kcnq钾通道激动剂、其制备方法和用途
EP2844247A4 (en) * 2012-04-20 2015-11-25 Anderson Gaweco ROR MODULATORS AND ITS USES
CN103044431A (zh) * 2012-10-22 2013-04-17 中国药科大学 制备五氟磺草胺的新方法
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
CA2969756A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide derivatives, compositions and methods of use in the treatment of neurodegenerative diseases
EP3366683A1 (en) * 2017-02-28 2018-08-29 Acousia Therapeutics GmbH Cyclic amides, acteamides and ureas useful as potassium channel openers
WO2020157126A1 (en) 2019-01-29 2020-08-06 Università degli Studi di Salerno Modulators of potassium ion channels and uses thereof
TWI886158B (zh) 2019-10-10 2025-06-11 加拿大商再諾製藥公司 選擇性鉀通道調節劑之固態晶型
WO2021092439A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of treating depressive disorders
IL304920A (en) 2021-02-09 2023-10-01 Xenon Pharmaceuticals Inc A voltage-gated potassium channel opener for use in the treatment of anhedonia
IL282188A (en) * 2021-04-08 2022-11-01 Yeda Res & Dev Combined use of ketamine and bretigabine for the treatment of psychiatric disorders
CN116478068A (zh) 2022-01-14 2023-07-25 中国科学院上海药物研究所 一种高选择性kcnq4钾通道激动剂、其制备方法和用途
CN118239907B (zh) * 2024-03-25 2024-09-03 威海天宇新材料科技有限公司 一种橡胶硫化剂dtdm的合成方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03175086A (ja) * 1989-09-14 1991-07-30 Fuji Photo Film Co Ltd ジアゾ感熱記録材料
DE4200259A1 (de) 1992-01-08 1993-07-15 Asta Medica Ag Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE19539861A1 (de) 1995-10-26 1997-04-30 Asta Medica Ag Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen
NZ329200A (en) * 1996-12-16 1999-05-28 Hoechst Ag Sulphonamide substituted quinazoline, isoquinoline, quinoline or benzo[1,3-]oxazine derivatives and medicaments
US6187797B1 (en) * 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
CN1246847A (zh) 1996-12-23 2000-03-08 杜邦药品公司 作为Xa因子抑制剂的含氮杂芳族化合物
CA2276034A1 (en) * 1996-12-23 1998-07-02 Mimi Lifen Quan Oxygen or sulfur containing 5-membered heteroaromatics as factor xa inhibitors
IL136637A0 (en) 1997-12-22 2001-06-14 Du Pont Pharm Co Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted pi's as factor xa inhibitors
DE69920888T2 (de) 1998-03-27 2006-02-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Disubstituierte pyrazoline und triazoline als faktor xa inhibitoren
US6495550B2 (en) * 1999-08-04 2002-12-17 Icagen, Inc. Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers
NZ527771A (en) * 1999-08-04 2005-04-29 Icagen Inc Methods for treating or preventing anxiety
US6117900A (en) 1999-09-27 2000-09-12 Asta Medica Aktiengesellschaft Use of retigabine for the treatment of neuropathic pain
US6893858B2 (en) 2000-05-26 2005-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Human kcnq5 potassium channel, methods and compositions thereof
WO2001096540A2 (en) 2000-06-11 2001-12-20 Dupont Pharmaceuticals Company Hepatitis c protease exosite for inhibitor design
PE20020044A1 (es) * 2000-06-16 2002-01-30 Upjohn Co Tiazina oxazolidinona
US6589986B2 (en) * 2000-12-20 2003-07-08 Wyeth Methods of treating anxiety disorders
CN1592745A (zh) * 2001-01-16 2005-03-09 阿斯特拉曾尼卡有限公司 治疗用苯并－γ－吡喃酮化合物
NZ526699A (en) * 2001-01-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab 8-amino derivatives and their use in treating migraine
CN1250519C (zh) * 2001-01-19 2006-04-12 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 具有调节钾通道功能的胺衍生物及其制备方法和应用
US20020183335A1 (en) * 2001-02-20 2002-12-05 Piyasena Hewawasam 2, 4-disubstituted pyrimidine-5-carboxamide derivatives as KCNQ potassium channel modulators
SE0103648D0 (sv) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic quinolone compounds
SE0103649D0 (sv) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic quinoline compounds
TWI357901B (en) 2004-03-12 2012-02-11 Lundbeck & Co As H Substituted morpholine and thiomorpholine derivati

Also Published As

Publication number Publication date
ATE443702T1 (de) 2009-10-15
ES2306087T3 (es) 2008-11-01
KR20060128004A (ko) 2006-12-13
TW200811121A (en) 2008-03-01
IL177859A0 (en) 2006-12-31
CN1930138A (zh) 2007-03-14
JP5006184B2 (ja) 2012-08-22
EP1947093B9 (en) 2010-03-03
TW200533359A (en) 2005-10-16
UA102517C2 (ru) 2013-07-25
US20110294787A1 (en) 2011-12-01
EA200601686A1 (ru) 2007-02-27
SI1727809T1 (sl) 2008-10-31
CY1109656T1 (el) 2014-08-13
PL1727809T3 (pl) 2008-11-28
ZA200607286B (en) 2008-04-30
CY1110392T1 (el) 2015-04-29
SG151254A1 (en) 2009-04-30
EP1727809B1 (en) 2008-06-11
US8012962B2 (en) 2011-09-06
HK1172618A1 (zh) 2013-04-26
MY143698A (en) 2011-06-30
EP1947093B1 (en) 2009-09-23
ES2334076T3 (es) 2010-03-04
RS50606B (sr) 2010-05-07
US20090137571A1 (en) 2009-05-28
US20060167248A1 (en) 2006-07-27
BRPI0508570B8 (pt) 2021-05-25
CN102516204A (zh) 2012-06-27
TWI349666B (en) 2011-10-01
US7812023B2 (en) 2010-10-12
US20100063036A1 (en) 2010-03-11
EP1727809B8 (en) 2008-10-29
AR049784A1 (es) 2006-09-06
US8299075B2 (en) 2012-10-30
PT1727809E (pt) 2008-08-13
NZ549133A (en) 2010-09-30
EG25344A (en) 2011-12-14
CA2559397C (en) 2010-08-10
CO5721001A2 (es) 2007-01-31
EA015120B1 (ru) 2011-06-30
NO20064599L (no) 2006-12-08
DE602005007474D1 (en) 2008-07-24
AU2005221762A1 (en) 2005-09-22
DK1947093T3 (da) 2010-02-01
DE602005016849D1 (de) 2009-11-05
JP2007528880A (ja) 2007-10-18
US7501414B2 (en) 2009-03-10
PL1947093T3 (pl) 2010-02-26
US7632835B2 (en) 2009-12-15
MY147786A (en) 2013-01-31
SI1947093T1 (sl) 2010-01-29
UA90670C2 (en) 2010-05-25
EP2138487A1 (en) 2009-12-30
EP1947093A1 (en) 2008-07-23
BRPI0508570B1 (pt) 2018-11-21
PT1947093E (pt) 2009-12-22
WO2005087754A1 (en) 2005-09-22
US20100063033A1 (en) 2010-03-11
IL177859A (en) 2013-02-28
ZA200709718B (en) 2008-09-25
RS51066B (sr) 2010-10-31
HRP20090685T1 (hr) 2010-02-28
NO337161B1 (no) 2016-02-01
AU2005221762B2 (en) 2011-06-09
TWI357901B (en) 2012-02-11
EP1727809A1 (en) 2006-12-06
CN102516204B (zh) 2016-01-20
CA2559397A1 (en) 2005-09-22
KR101411204B1 (ko) 2014-06-23
DK1727809T3 (da) 2008-09-29
ATE398112T1 (de) 2008-07-15
US20090143369A1 (en) 2009-06-04
BRPI0508570A (pt) 2007-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101411204B1 (ko) 치환된 모르폴린 및 티오모르폴린 유도체
CA2599890C (en) Substituted pyridine derivatives
US20060264496A1 (en) Substituted indoline and indole derivatives
AU2005284501A1 (en) Substituted aniline derivatives
JP2009507052A (ja) ピリミジン誘導体およびそのｋｃｎｑカリウムチャネル開口薬としての使用
IL185113A (en) Converted pyridine derivatives, pharmaceuticals containing it, and its use in drug preparation
HK1172618B (en) Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives
MXPA06010329A (en) Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
PA0104 Divisional application for international application

Comment text: Divisional Application for International Patent

Patent event code: PA01041R01D

Patent event date: 20121106

PA0201 Request for examination
PG1501 Laying open of application
E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20130103

Patent event code: PE09021S01D

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20140321

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20130103

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I