JPH0873457A - １−カルバ（デチア）セファロスポリン抗生物質の合成中間体 - Google Patents

１−カルバ（デチア）セファロスポリン抗生物質の合成中間体

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JPH0873457A
JPH0873457A JP7060854A JP6085495A JPH0873457A JP H0873457 A JPH0873457 A JP H0873457A JP 7060854 A JP7060854 A JP 7060854A JP 6085495 A JP6085495 A JP 6085495A JP H0873457 A JPH0873457 A JP H0873457A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 １−カルバ（デチア）セファロスポリン抗生
物質の合成中間体を提供する。 【構成】 式(４) ［式中、Ｒ0 1はアミノあるいは保護アミノ基Ｒ0、Ｒ1は
水素、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、あ
るいはホルムアミドであり；Ｒ2は水素、カルボキシ−
保護基、あるいは生物学的に不安定のエステルであり；
Ａはヒドロキシ、ハロゲン、アジド、Ｃ1−Ｃ6アルコキ
シ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルオキシ、フエノキシ
等である］で示される化合物ならびにその製造法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】この発明は、１−カルバ(デチア)セファロ
スポリン抗生物質の合成中間体に関するものである。
【０００２】１−カルバ(デチア)セファロスポリン抗生
物質は、以下の式で表わされる二環式構造を有している
(その位置番号の付け方は、通常任意のセファム命名法
で用いられている方法と同じである)。
【化１２】 本明細書では便宜上、１−カルバ(デチア)セファロスポ
リン類を、１−カルバセファロスポリン類、あるいは１
−カルバ−３−セフェム−４−カルボン酸と呼ぶか、ま
たはそれらの位置番号を付した誘導体として命名する。
【０００３】１−カルバセファロスポリン類およびそれ
らのＣ−３置換メチル誘導体の製造法は、クリステンセ
ン(Ｃhristensen)らの米国特許第４,２２６,８６６号に
よって広範に知られている。ヒラタ(Ｈirata)らのイギ
リス国特許出願第２０４１９２３号には、３−Ｈおよび
３−ハロ−１−カルバセファロスポリン類の製造方法が
開示されていて、他方、ハタナカ(Ｈatanaka)らのテト
ラヘドロン レターズ(Ｔetrahedron Ｌetters、２
４、Ｎ０.４４、４８３７−４８３８頁(１９８３)に
は、３−ヒドロキシ−(±)−１−カルバセファロスポリ
ンの製造方法が開示されている。
【０００４】安全で、活性の高い多くのβ−ラクタム群
の抗生物質が知られており、臨床で利用されているが、
より秀れた効能をもつ抗生物質、特に既知の抗生物質に
は感受性のない、即ち抵抗性を示す微生物に対する抗生
物質を見つけ出そうと、この群の研究が行なわれてい
る。
【０００５】７β−アシルアミノ−１−カルバ−３−セ
フェム−４−カルボン酸の３位が、カルボキシル基、カ
ルボキシル誘導体、ケト基あるいは置換ケト誘導体で置
換されているもの、およびそれらのエステルおよび塩
は、広い抗菌スペクトラムの化合物群である。本発明
は、グラム陽性およびグラム陰性菌によって起こる人間
や他の動物の感染症に対処するための治療に有用な１−
カルバセファロスポリン類製剤を提供するものである。
【０００６】また、本発明は、３β−保護アミノ−４β
−(２−ハロエチル)−アゼチジン−２−オンをフェニル
スルフィニル置換あるいはフェニルスルホニル置換アク
リル酸エステルと、強力な非求核性塩基の存在下で環付
加することからなる、１−カルバセファロスポリン類の
製造方法も提供するものである。生成物の７β−保護ア
ミノ基の保護を取り除き、カルボン酸でアミノ基を再度
アシル化し、Ｃ−４カルボキシ・エステルの脱エステル
化によって、半合成セファロスポリン抗生物質の所望の
立体化学構造を有する１−カルバ−３−セフェム−４−
カルボン酸抗生物質を得る。
【０００７】本発明によって得られる１−カルバセファ
ロスポリン類は、式(１):
【化１３】 [式中、Ｒは炭素原子数が１〜２０のカルボン酸、Ｒ−
ＣＯＯＨの残基であって、Ｒは水素、アルキル、アリー
ル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、
および、置換基で置換された上記の基である。ただし、
その置換基は以下の基からなる群:アルキル、アルコキ
シ、アミノ、モノあるいはジアルキルアミノ、アルカノ
イルアミノ、アルカノイル、ヒドロキシ、アシルオキ
シ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、アルキルスルホニ
ルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホ
ニルオキシ、あるいはアリールスルホニルアミノから選
ばれる。好ましくは、ＲＣ(Ｏ)は既知のセファロスポリ
ン抗生物質の７−アシルアミノ基、あるいは既知のペニ
シリン抗生物質の６−アシルアミノ基のアシル部分であ
り;Ｒ1は水素Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチ
オ、あるいはホルムアミド基−ＮＨＣＨＯであり;Ｒ2は
水素、カルボキシ−保護基あるいは生物学的に不安定な
エステル基であり;Ａはヒドロキシ、ハロゲン、アジ
ド、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、
Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボ
ニルオキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、あるいは、
１または２の置換基(同一であっても異なっていてもよ
い)で置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシである。ただし、
上記Ｃ1−Ｃ6アルコキシの置換基は、以下の群から選ば
れる:ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、
ジ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル
アミノ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アル
キルチオ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、Ｎ−
(Ｃ1−Ｃ4アルキル)カルバモイルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−
(Ｃ1−Ｃ4アルキル)カルバモイルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アル
コキシカルボニルオキシ、フェノキシカルボニルオキ
シ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシ
カルボニルアミノ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)カルバモイ
ルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)カルバモイ
ルアミノ、Ｎ−フェニルカルバモイルアミノ、アニリ
ノ、置換アニリノ、フェニル、置換フェニルあるいはヘ
テロ環アミノ基:Ｒ3ＮＨ−(式中、Ｒ3はチエニル、フリ
ルあるいは、式:
【化１４】 (式中、Ｒ3'は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルであるか、ある
いは、カルボキシ、スルホあるいはジ(Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル)アミノで置換されたＣ1−Ｃ4アルキルである）で表
わされる含窒素５員ヘテロ環、あるいは、Ｒ３は、式:
【化１５】 (式中、Ｒ3"は水素あるいはＣ1−Ｃ4アルキル)で表わさ
れる含窒素６員環を表わすか、または、ヘテロ環チオ
基:Ｒ0 3Ｓ−(式中、Ｒ0 3はフェニル、置換フェニル、あ
るいは上記と同定義のＲ3)、あるいは、四級ヘテロ環
基:Ｒ0 4 +Ｘ-(式中、Ｒ0 4 +は式:
【化１６】 (式中、Ｒ4'はＣ1−Ｃ4アルキル、ベンジルあるいは−
ＣＨ2ＣＯＣＨ3、Ｘ-はハライド、スルフェイトあるい
はニトレイト・アニオン)を表わす)、あるいは、上記と
同定義のヘテロ環基Ｒ3で置換されたＣ1−Ｃ6アルコキ
シを表わす)であるか、あるいは、Ａは、式 −Ｎ(Ｒ')(Ｒ") (式中、Ｒ'およびＲ"は互いに独立して水素、フェニ
ル、置換フェニル、Ｃ1−Ｃ 4アルキルであるか、また
は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルオキ
シ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルオキシ、フェニル、置
換フェニル、アミノあるいはＣ1−Ｃ4アルカノイルアミ
ノの中から選ばれる１または２の置換基(同一であって
も異なっていてもよい)で置換されたＣ1−Ｃ4アルキル
を表わすか、または、Ｒ'およびＲ"は、それらが結合し
ている窒素原子と一緒になって、式:
【化１７】 (式中、Ｙは
【化１８】 あるいは−ＣＨ2−Ｙ'−ＣＨ2−であるが、ただしpは２
−４およびＹ'はＯ,ＳあるいはＮＲ'''(Ｒ'''は水素ま
たはＣ1−Ｃ4アルキル)で表わされる５−７員環を形成
していてもよく、あるいは、Ｒ'は水素でありＲ"は、ヘ
テロ環Ｒ3で置換されたＣ1−Ｃ4アルキル、あるいはヘ
テロ環アミノ基Ｒ3ＮＨ−またはヘテロ環チオ基Ｒ3Ｓ−
あるいは四級ヘテロ環基Ｒ0 4 +Ｘ-(式中、Ｒ3、Ｒ0 4 +、
Ｘ-は前記の定義と同意義)であってもよい)で表わされ
たアミノ基;あるいは、Ａはヘテロ環アミノ基Ｒ3ＮＨ−
(式中、Ｒ3は前記と同定義)、フェニルまたは置換フェ
ニル;あるいは、ＡはＣ1−Ｃ4アルキルであるか、また
はヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ4
アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、ハロゲン、カルボ
キシ、シアノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ−
(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルアミ
ノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アル
キルスルホニルオキシ、フェニル、置換フェニル、フェ
ニルチオ、置換フェニルチオ、およびフェノキシ、置換
フェノキシ、アニリノ、置換アニリノ、ヘテロ環基
Ｒ3、ヘテロ環アミノ基Ｒ3ＮＨ、ヘテロ環チオ基Ｒ3Ｓ
−あるいは四級ヘテロ環基Ｒ0 4 +Ｘ-(式中、Ｒ3、Ｒ4 0+
およびＸ-は前記と同定義)で置換されたＣ1−Ｃ4アルキ
ル:あるいは、Ａはフェニル、チエニル、フリル、ピリ
ジル、ピリミジル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラ
ゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルま
たはオキサジアゾリル、および、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ
1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、アミノまたはヒドロキシ
から選ばれる１または２の置換基(同一であっても異な
っていてもよい)によって置換された上記フェニルまた
はヘテロ環;あるいは、Ａはカルボキシ基または、式:−
ＣＯＲ6(式中、Ｒ6は水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アル
コキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、トリ−(Ｃ1−Ｃ
4アルキル)シリルオキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルア
ミノ、ジ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ、フェニル、置換
フェニルまたはＣ1−Ｃ4アルキルである)で表わされる
カルボキシ基の誘導体;あるいは、Ａは−ＣＨ2−+Ｒ4基
(式中、+Ｒ4はピリジニウムであるか、あるいは、Ｃ1−
Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル
チオ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シ
アノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノまたはＣ1−
Ｃ4アルコキシカルボニルの中から選ばれる１または２
の置換基(同一であっても異なっていてもよい)で置換さ
れた置換ピリジニウム基であるか、あるいはピリジニウ
ム環であって、そのピリジニウム環が、式:
【化１９】 (式中、p'は３−５である)で表わされる二価アルキレン
基で隣接炭素原子上に置換されているものであるか、あ
るいは、その二価アルキレン基がＯ、Ｓまたは、１ない
し２個のＮ原子で中断されていて、さらに一つあるいは
二つの二重結合を含むことができ、+Ｒ4が上記置換ピリ
ジンである時の置換基群から選ばれる１または２の置換
基(同一であっても異なっていてもよい)でいずれかの環
が置換されているものであるか、あるいは、+Ｒ4は、チ
アゾリウム環であるか、またはアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、およ
びヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ4
アルキルスルホニルオキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコ
キシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオまたはアミノで置換された
Ｃ1−Ｃ4アルキル、あるいは、チアゾリウム環の近接し
た炭素原子を、式
【化２０】 (式中、p'は３−５)で表わされる二価アルキレン基で置
換したものである)で表わされる化合物、およびＲ2が水
素の時は、その医薬的に許容できる非毒性の塩およびそ
の生物学的に不安定なエステルである。
【０００８】上記の式(１)において、Ｒ2が水素である
１−カルバセファロスポリン類あるいは、それらの生物
学的に不安定なエステルおよび医薬的に許容できる塩
は、人間および動物に対して病原性を示す微生物の発育
を阻害し、感染症の制御に使用できる。本発明の化合物
は、発明により提供される方法により、半合成セファロ
スポリン抗生物質と同じ立体化学的形態で得られる。
【０００９】式(１)によって表わされる１−カルバセフ
ァロスポリン類を規定するのに使用する用語は、以下に
例示する如く、通常求められている意味を有している。
上記の式(１)で使用されているＣ1−Ｃ4アルコキシとい
う用語は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ
プロポキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシなどのような直
鎖状および分枝鎖状の低級アルコキシ基を意味し、Ｃ1
−Ｃ4アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、n−プ
ロピルチオ、イソプロピルチオ、t−ブチルチオなどの
ような対応する低級アルキルチオ基を意味し、ハロある
いはハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、好まし
くは塩素あるいは臭素を意味し、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ
は、上記のＣ1−Ｃ4アルコキシを含む直鎖状あるいは分
枝鎖状アルコキシ基および、n−ペンチルオキシ、n−ヘ
キシルオキシ、３−メチルブチルオキシ、３−メチルペ
ンチルオキシ、２−エチルプロポキシ、２,２−ジメチ
ルブトキシ、２,３−ジメチルブトキシ、ネオペンチル
オキシなどを意味し、Ｃ2−Ｃ６アルケニルオキシは、
ビニルオキシ、アリルオキシ、１−メチルアリルオキ
シ、２−ブテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシなどを
意味し、Ｃ２−Ｃ6アルキニルオキシは、アルキニルオ
キシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３
−ブチニルオキシ、３−ペンチニルオキシ、４−ペンチ
ニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、５−ヘキシニルオ
キシ、２−メチル−４−ペンチニルオキシ、１,１−ジ
メチル−２−プロピニルオキシ、１,１−ジメチル−３
−ブチニルオキシなどを意味する。
【００１０】Ａで表わされる置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基
の例は、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロ
ポキシ、３,４−ジヒドロキシブトキシ、２−アミノエ
トキシ、２−(ジメチルアミノ)エトキシ、４−アミノペ
ントキシ、３−アミノブトキシ、４−(アセチルアミノ)
ブトキシ、２−ヒドロキシ−３−アミノブトキシ、３−
クロロプロポキシ、２−ブロモエトキシ、ブロモメトキ
シ、５−クロロヘキシルオキシ、２−クロロ−４−クロ
ロブトキシ、２−アミノ−４−フルオロブトキシ、２−
フルオロエトキシ、ヨウドメトキシ、３−ヒドロキシ−
５−フルオロヘキシルオキシ、２−シアノエトキシ、３
−シアノプロポキシ、２−シアノ−４−クロロブチルオ
キシ、３−シアノ−５−アミノペントキシ、３−シアノ
−４−ヒドロキシヘキシルオキシ、２−メトキシエトキ
シ、２−エトキシブトキシ、２,３−ジメトキシブトキ
シ、３−ヒドロキシ−４−メトキシペントキシ、３−シ
アノ−４−エトキシペントキシ、３−アミノ−４−メト
キシブトキシ、３−メトキシ−５−アミノペントキシ、
４−メチルチオブトキシ、３−エチルチオプロポキシ、
３−シアノ−５−メチルチオヘキシルオキシ、２−アミ
ノ−４−メチルチオブトキシ、４−カルボキシブトキ
シ、３−アミノ−４−カルボキシブトキシ、カルボキシ
メトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−アミノ−３−
カルボキシプロポキシ、２−クロロ−４−カルボキシペ
ントキシ、２−カルボキシ−４−フルオロブトキシ、６
−カルボキシヘキシルオキシ、２−(メトキシカルボニ
ル)エトキシ、３−(エトキシカルボニル)プロポキシ、
３−メトキシ−５−(メトキシカルボニル)ペントキシ、
カルバモイルメトキシ、２−カルバモイルエトキシ、５
−カルバモイルペントキシ、カルバモイルオキシメトキ
シ、１−(カルバモイルオキシ)エトキシ、２−(カルバ
モイルオキシ)エトキシ、６−(カルバモイルオキシ)ヘ
キシルオキシ、Ｎ−メチルカルバモイルオキシメトキ
シ、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメトキシ、２
−(エトキシカルバモイルオキシ)エトキシ、４−(t−ブ
チルオキシカルボニルオキシ)ブトキシ、２−(フェノキ
シカルボニルオキシ)エトキシ、p−クロロフェノキシカ
ルボニルオキシエトキシ、３−(メトキシカルボニルア
ミノ)プロポキシ、４−(エトキシカルボニルアミノ)ペ
ントキシ、２−(フェノキシカルボニルアミノ)エトキ
シ、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルアミノ)プロポ
キシ、２−(Ｎ−フェニルカルバモイルアミノ)エトキ
シ、ベンジルオキシ、３−アミノベンジルオキシ、３,
４−ジクロロベンジルオキシ、４−メトキシベンジルオ
キシ、４−メチルベンジルオキシ、２−フェニルエトキ
シ、２−フェニルプロポキシ、４−フェニルブトキシ、
２−(４−アミノフェニル)エトキシ、４−(４−フルオ
ロフェニル)ブトキシ、２−チエニルメトキシ、２−(３
−チエニル)エトキシ、２−(２−フリル)エトキシ、お
よび４−(２−フリル)ブトキシであり;ヘテロ環アミノ
基Ｒ3ＮＨ−で置換されたＣ1−Ｃ6のアルコキシの例
は、２−(２−チエニル)アミノエトキシ、３−(２−フ
リル)アミノプロポキシ、２−(アニリノ)エトキシ、５
−(アニリノ)ヘキシルオキシ、３−(４−クロロアニリ
ノ)ブトキシ、２−[(チアゾール−４−イル)アミノ]エ
トキシ、３−[(Ｎ−メチルピラゾール−５−イル)アミ
ノ]プロポキシ、２−[(１,３,４−チアジアゾール−２
−イル)アミノ]エトキシ、３−[(１−カルボキシメチル
−１,３,４−トリアゾール−２−イル)アミノ]プロポキ
シ、２−[(ピリジン−４−イル)アミノ]エトキシ、２−
[(ピリミジン−２−イル)アミノ]プロポキシ、などのア
ニリノおよびヘテロ環置換アルコキシ基であり;Ｒ0 3Ｓ
−置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基の例は、フェニルチオメト
キシ、２−フェニルチオエトキシ、２−(４−クロロフ
ェニルチオ)プロポキシ、(２−アミノチアゾール−４−
イルチオ)メトキシ、５−(ピリジン−３−イルチオ)ペ
ントキシ、２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ)エ
トキシ、３−(ピリミジン−２−イルチオ)プロポキシな
どであり;四級ヘテロ環基Ｒ0 4 +Ｘ-で置換されたＣ1−Ｃ
6アルコキシの例は、２−(１−メチル−ピリジニウム−
２−イル)エトキシ、２−(１−メチルピリジニウム−２
−イル)エトキシ、２−(１−アセチルメチルピリジニウ
ム−２−イル)エトキシ、３−(１−メチルピリミジニウ
ム−４−イル)プロポキシ、４−(１−エチルピラジニウ
ム−２−イル)ブトキシ、２−(３−メチルチアゾリウム
−４−イル)エトキシ、などの四級ヘテロ環置換Ｃ1−Ｃ
6アルコキシ基であり;Ｒ3ヘテロ環によって置換された
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基の例は、２−チエニルメトキシ、
３−チエニルメトキシ、２−(１,３,４−チアジアゾー
ル−２−イル)エトキシ、２−(１Ｈ−テトラゾール−５
−イル)エトキシ、３−(ピリジン−４−イル)プロポキ
シ、２−(２−アミノチアゾール−４−イル)プロポキ
シ、２−(１−カルボキシメチル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル)エトキシ、(１−メチル−５−ヒドロキシ−
１,３,４−トリアジン−６−オン−２−イル)メトキ
シ、ピリジン−３−イルメトキシ、などのヘテロ環アル
コキシ基である。
【００１１】Ａで定義されるアミノ基:−Ｎ(Ｒ')(Ｒ")
の例は、アミノ(Ｒ'＝Ｒ"＝Ｈ)、メチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−(n
−ブチル)アミノ、Ｎ−(３−クロロプロピル)アミノ、
Ｎ−(４−ブロモブチル)−アミノ、２−ヒドロキシエチ
ルアミノ、ジ−(２−ヒドロキシエチル)アミノ、ジ−
(３−ヒドロキシプロピル)アミノ、メチルスルホニルア
ミノ、n−ブチルスルホニルアミノ、Ｎ−(２−アセトキ
シエチル)アミノ、Ｎ−(４−プロピオノキシブチル)ア
ミノ、などのモノまたはジ置換基である。
【００１２】式(１)中でＡがアミノ基:−Ｎ(Ｒ')(Ｒ")
であり、Ｒ'が水素、Ｒ"がヘテロ環Ｒ3で置換されたＣ1
−Ｃ4アルキルの時、このような基の例は、２−(２−チ
エニル)エチルアミノ、２−チエニルメチルアミノ、２
−ピリジルメチルアミノ、２−(２−アミノチアゾール
−４−イル)エチルアミノ、４−(２−フリル)ブチルア
ミノ、２−(１,３,４−チアジアゾール−２−イル)エチ
ルアミノ、１−メチルイミダゾール−２−イルメチルア
ミノ、などのヘテロ環状アルキルアミノ基であり;Ｒ"
が、ヘテロ環状アミノ基:Ｒ3ＮＨ−で置換されたＣ1−
Ｃ4アルキルの例は、２−(２−チエニルアミノ)エチル
アミノ、３−(ピラゾール−５−アミノ)プロピルアミ
ノ、２−(１,３,４−チアジアゾール−２−イルアミノ)
エチルアミノ、４−(１,２,３−トリアゾール−５−イ
ルアミノ)ブチルアミノ、および３−(１−メチル−１,
３,４−トリアゾール−２−アミノ)プロピルアミノであ
り;Ｒ"が、ヘテロ環チオ基:Ｒ3Ｓ−で置換されたＣ1−
Ｃ4アルキルの時の例は、２−(１−メチルテトラゾール
−５−イルチオ)エチルアミノ、３−(５−メチル−１,
３,４−チアジアゾール−２−イルチオ)プロピルアミ
ノ、４−(ピリミジン−２−イルチオ)ブチルアミノ、な
どのヘテロ環状チオアルキルアミノ基であり;Ｒ"が、四
級ヘテロ環基Ｒ0 4 +Ｘ-で置換されたＣ1−Ｃ4アルキルの
時の例は、２−(１−メチルピリジニウム−４−イル)エ
チルアミノ、２−(１−エチルピリジニウム−３−イル)
エチルアミノ、３−(１−メチルピラジニウム−２−イ
ル)プロピルアミノ、２−(３−メチルチアゾリウム−４
−イル)エチルアミノ、３−(１−メチルピラジニウム−
２−イル)プロピルアミノ、２−(３−メチルチアゾリウ
ム−４−イル)エチルアミノ、３−(１−メチルピリミジ
ニウム−２−イル)プロピルアミノ、などのＡが−Ｎ
(Ｒ')(Ｒ")の基である。
【００１３】Ｒ'およびＲ"が一緒になって５−７員環を
形成する時のアミド形成基の例は、ピロリジノ、ピペリ
ジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ、４−
メチルピペラジノおよび４−エチルピペラジノである。
【００１４】式(１)中のＡがアルキルあるいは置換アル
キル基の時の代表的化合物は、３−ケト−１−カルバセ
ファロスポリン類である。Ａが、置換Ｃ1−Ｃ4アルキル
の時の置換３−ケト基を形成する基の例は、２−ヒドロ
キシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシ
ブチル、２−アセトキシエチル、アセトキシメチル、２
−メトキシエチル、３−t−ブチルオキシプロピル、エ
トキシメチル、２−エトキシエチル、４−メトキシブチ
ル、ブロモメチル、クロロメチル、３−ブロモブチル、
４−ヨウドブチル、２−(メチルチオ)エチル、３−(n−
ブチルチオ)ブチル、メチルチオメチル、イソプロピル
チオメチル、２−カルボキシエチル、４−カルボキシブ
チル、３−シアノプロピル、２−シアノエチル、２−ア
ミノエチル、３−アミノブチル、２−(ジメチルアミノ)
エチル、４−(ジエチルアミノ)ブチル、メチルアミノメ
チル、２−(n−ブチルアミノ)エチル、２−(メチルスル
ホニルアミノ)エチル、n−プロピルスルホニルアミノメ
チル、３−(メチルスルホニルオキシ)プロピル、ベンジ
ル、２−フェニルエチル、４−ヒドロキシベンジル、
３,４−ジメトキシベンジル、３,４−メチレンジオキシ
ベンジル、４−クロロベンジル、２−フェノキシエチ
ル、３−フェノキシプロピル、フェノキシメチル、２−
(４−クロロフェノキシ)エチル、２−フェニルチオエチ
ル、フェニルチオメチル、アニリノメチル、２−アニリ
ノエチル、４−アニリノブチル、４−クロロアニリノメ
チル、４−エトキシアニリノメチル、などの置換アルキ
ル基Ａである。さらに、Ａが−ＳＲ3で置換されたＣ1−
Ｃ4アルキルである時のＡの例は、イミダゾール−５−
チオメチル、１−メチルイミダゾール−４−チオメチ
ル、チアゾール−４−チオメチル、チアゾール−２−チ
オメチル、オキサゾール−４−チオメチル、オキサゾー
ル−５−チオメチル、ピラゾール−５−チオメチル、１
−エチルピラゾール−５−チオメチル、１,３,４−チア
ジアゾール−５−チオメチル、１,３,４−オキサジアゾ
ール−５−チオメチル、１,３,４−トリアゾール−５−
チオメチル、１−カルボキシメチル−１,３,４−トリア
ゾール−５−チオメチル、１Ｈ−テトラゾール−５−チ
オメチル、１−(２−カルボキシエチル)−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−チオメチル、１−(２−ジメチルアミノエ
チル)−１Ｈ−テトラゾール−５−チオメチル、１−ス
ルホメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオメチル、ピ
リジル−２−チオメチル、ピリジル−４−チオメチル、
ピリジル−３−チオメチル、ピリジル−４−チオメチ
ル、Ｎ−オキシド、ピリジル−３−チオメチル Ｎ−オ
キシド、ピリミジル−２−チオメチル、ピリミジル−４
−チオメチル、１,３,５−トリアジン−２−イルチオメ
チル、３−メチル−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１,
３,４−トリアジン−２−チオメチル、１−メチル−５
−ヒドロキシ−６−オキソ−１,３,４−トリアジン−２
−イルチオメチル、２−(ピリジル−４−チオ)エチル、
３−(ピリジル−４−チオ)プロピル、２−(５−メチル
−１,３,４−チアジアゾール−２−イルチオ)エチル、
２−(ピリミジン−４−イルチオ)エチル、４−(１,３,
４−トリアゾール−２−イルチオ)ブチル、などのヘテ
ロ環置換アルキル基である。さらに、Ａがヘテロ環アミ
ノ基:Ｒ3ＮＨ−で置換されたＣ1−Ｃ4アルキルである時
のＡの例は、２−(２−チエニルアミノ)エチル、４−
(２−フリルアミノ)ブチル、２−アミノチアゾール−４
−イルアミノメチル、２−(ピリミジン−２−イルアミ
ノ)エチルなどである。さらに、Ａが四級ヘテロ環によ
って置換されているＣ1−Ｃ4アルキルの時のＡの例は、
２−(１−メチルピリジニウム−３−イル)エチル、２−
(１−アセトニルピリジニウム−３−イル)エチル、２−
(３−メチルチアゾリウム−４−イル)エチル、３−(１
−エチルピリジニウム−４−イル)プロピルおよびこれ
らの基のハライド、硫酸塩、硝酸塩である。
【００１５】式(１)におけるＡが、式−ＣＨ2−+Ｒ4の
基である時のこれらの基の例は、式:
【化２１】 (式中、ピリジニウム環は、前記のように置換されてい
てもよい)で表わされる。−ＣＨ2 +Ｒ4ピリジニウム置換
３−ケト基を有する化合物を形成するピリジンおよび二
環状ピリジンの例は、ピリジン、４−メチルピリジン、
３−エチルピリジン、４−ヒドロキシピリジン、３−ヒ
ドロキシピリジン、４−カルボキシピリジン、２−カル
ボキシピリジン、３−カルバモイルピリジン、４−カル
バモイルピリジン、３−クロロピリジン、４−クロロピ
リジン、３−クロロ−４−ヒドロキシピリジン、３−ト
リフルオロメチルピリジン、２−フルオロピリジン、４
−フルオロピリジン、４−イソプロピルピリジン、４−
メトキシカルボニルピリジン、３,４−ジエチルピリジ
ン、３−メチル−４−トリフルオロメチルピリジン、３
−メチルチオピリジン、４−メチルチオピリジン、４−
イソプロピルチオピリジン、３−シアノピリジン、３−
メトキシピリジン、４−エトキシピリジン、３−ヒドロ
キシ−４−エトキシピリジン、４−シアノピリジン、３
−アミノピリジンなどのピリジン群である。
【００１６】上記に定義の−ＣＨ2 +Ｒ4基を形成する二
環式ピリジンの例は、キノリン、イソキノリン、４−ヒ
ドロキシキノリン、４−ヒドロキシイソキノリン、６−
ヒドロキシイソキノリン、５−ヒドロキシイソキノリ
ン、７−クロロキノリン、７−クロロイソキノリン、８
−ヒドロキシイソキノリン、４−クロロ−８−ヒドロキ
シイソキノリン、４−エチルキノリン、５−メチルキノ
リン、６−アミノキノリン、４−トリフルオロメチルキ
ノリン、６,７−ジメトキシイソキノリン、５−エトキ
シキノリン、５,６,７,８−テトラヒドロキノリン、５,
６,７,８−テトラヒドロイソキノリン、２,３−シクロ
ペンタノピリジン、チエノ[２,３−b]ピリジン、チエノ
[３,２−b]ピリジン、チエノ[２,３−c]ピリジン、チエ
ノ[３,２−c]ピリジン、２−メチルチエノ[３,２−c]ピ
リジン、２−カルボキシチエノ[３,２−b]ピリジン、フ
ロ[２,３−b]ピリジン、フロ[３,２−b]ピリジン、フロ
[２,３−c]ピリジン、フロ[３,２−c]−ピリジン、チア
ゾロピリジン、オキサゾロピリジン、イミダゾロピリジ
ン、２−メチルチアゾロピリジン、１−メチルイミダゾ
ロピリジン、２,６−ナフチリジンなどのような２環式
ピリジン類である。
【００１７】Ｒ4 +がチアゾリウム基であるチアゾリウム
メチル置換３−ケト−カルバセファロスポリン類を形成
するチアゾール類の例はチアゾール、２−アミノチアゾ
ール、２−メチルチオチアゾール、２−メチルチアゾー
ル、２−クロロチアゾール、４−エチルチアゾール、２
−クロロ−４−メトキシチアゾール、４,５−ジメチル
チアゾール、４,５−ジエチルチアゾール、４−エチル
−５−メチル−チアゾール、テトラヒドロベンズチアゾ
ール、４,５−シクロペンタノチアゾール、４−メチル
−５−(２−ヒドロキシエチル)チアゾール、４−(２−
ヒドロキシエチル)チアゾール、４−エチル−５−(２−
ヒドロキシエチル)チアゾール、２−メチルチオ−４−
メチル−５−(２−ヒドロキシエチル)チアゾール、２−
トリフルオロメチルチアゾール、２−メトキシ−４−メ
チル−チアゾール、２−ヒドロキシ−５−エチルチアゾ
ール、４−カルバモイルチアゾール、４−エトキシカル
ボニルチアゾールなどのチアゾール類である。
【００１８】式(１)中でＡがヘテロ環アミノ基の場合の
Ａの例は、２−チエニルアミノ、２−フリルアミノ、２
−ピリミジルアミノ、２−イミダゾリルアミノ、２−ア
ミノチアゾール−４−イルアミノ、オキサゾール−２−
イルアミノ、チアゾール−２−イルアミノ、１,３,４−
チアジアゾール−２−イルアミノなどの基である。
【００１９】式(１)中のＡがカルボキシル基あるいはカ
ルボキシル基の誘導体の時は、１−カルバセファロスポ
リンの３−置換分は、式
【化２２】 で表わされる。
【００２０】このような基の例は、Ｒ6が水素の時のグ
リオキシル:−Ｃ(Ｏ)ＣＨＯ、Ｒ6がヒドロキシの時の−
Ｃ(Ｏ)ＣＯＯＨおよび、それらのＣ1−Ｃ4アルキルとフ
ェニルのエステルである。Ｒ6がメトキシ、エトキシ、
フェノキシ、４−クロロフェノキシ、アミノ、ジメチル
アミノ、トリメチルシリルオキシなどの基の時は、Ａ群
の例は、(−ＣＯＲ6)として表わされる。さらに、Ａが
ＣＯＲ6の時は、Ｒ6はフェニルあるいはＣ1−Ｃ4アルキ
ルであってもよく、式:−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−Ｃ6Ｈ5および
−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−ＣＨ3で表わされる３置換基を形成で
きる。
【００２１】置換フェニル、置換フェノキシ、置換フェ
ニルチオ、および置換アニリノという用語は、本明細書
で使用する時は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
シ、メチレンジオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ
ノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)
アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルアミノ、カルボキシ、カ
ルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、およびＣ1
−Ｃ4アルカノイルの中から選ばれる１または２の置換
基(同一であっても異なっていてもよい)でそのフェニル
環上が置換された基を意味する。このような置換基の例
は、４−ヒドロキシフェニル、４−メチルフェニル、４
−クロロフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニ
ル、４−メトキシフェニル、３,４−メチレンジオキシ
フェニル、３−アミノフェニル、４−クロロフェノキ
シ、３−エチルフェノキシ、３−ヒドロキシフェノキ
シ、２−フルオロフェノキシ、４−トリフルオロメチル
フェノキシ、２,４−ジメチルフェノキシ、４−クロロ
フェニルチオ;３,４−ジクロロフェニルチオ、２−メト
キシフェニルチオ;４−フルオロフェニルチオ、３−ア
セチルアミノフェニルチオ;３−シアノフェニルチオ;４
−メチルアニリノ、２,４−ジメチルアニリノ、３−カ
ルボキシアニリノ、４−メトキシアニリノ、４−クロロ
アニリノ、３−ブロモアニリノ、３−クロロ−４−エト
キシアニリノ、４−シアノアニリノ、４−カルバモイル
アニリノ、などの置換基がある。
【００２２】Ｒ2がカルボキシ保護基である式(１)で表
わされる１−カルバセファロスポリン類は、Ｒ2が水素
である抗生物質化合物あるいはその医薬的に許容できる
塩の調製に有効な中間生成物である。１−カルバセファ
ロスポリン類の調製の間は、望ましくない反応が起こる
のを防ぎ、妨たげるために、カルボキシル基を保護する
のが望ましい。保護基は、セファロスポリン抗生物質あ
るいはペニシリン抗生物質のようなβ−ラクタム抗生物
質の調製に通常使用される従来からのカルボキシル保護
基である。Ｒ2カルボキシ保護基の例は、t−ブチル、t
−アミル、ヨウドエチル、２,２,２−トリクロロエチ
ル、２,２,２−トリブロモエチル、フェナシル、シロロ
フェナシル、ベンジル、p−ニトロベンジル、p−メトキ
シベンジル、ジフェニルメチル、４−メトキシジフェニ
ルメチル、４,４'−ジメトキシジフェニルメチル、およ
びトリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジ
メチルシリル、β−(トリメチルシリル)エチルのような
トリアルキルシリル・エステル、などの保護基である。
上記のように、保護基の機能は、分子内の他の部位で起
る所望の反応と競合して保護しない場合には起り得る酸
カルボキシ基の反応を阻害することである。このような
基は、以下に記述するように、中間生成物および最終生
成物の調製の間に、一時的にこれらを保護するのに使用
される。
【００２３】本発明で提供される１−カルバセファロス
ポリン類は生物学的に不安定な基でエステル化し、in v
ivoで遊離酸型抗生物質を形成するエステルにしてもよ
い。
【００２４】Ｒ2が生物学的に不安定なエステルである
式(１)において、Ｒ2は、式
【化２３】 で表わされるアシルオキシメチル基;式:
【化２４】 で表わされるアシルオキシアルキル基;式: Ｃ1−Ｃ4 alk−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2− で表わされるジアルキルエーテル基;フタリジル、イン
ダニル、あるいは式:
【化２５】 で表わされる５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキ
ソレン−４−メチル−４'−イルシクロカルボネート基
である。
【００２５】Ｒ2がアシルオキシメチル基である例は、
アセトキシメチル、プロピオンオキシメチルおよびピバ
ロイルオキシメチルである。アシルオキシアルキル基の
例は、１−アセトキシエチル、１−アセトキシプロピル
および１−プロピオンオキシブチルである。ジアルキル
エーテルエステル基の例は、β−メトキシエトキシメチ
ル、β−エトキシエトキシメチルおよびβ−t−ブチル
オキシエトキシメチルである。
【００２６】本発明の生物学的に不安定なエステルのそ
の他の例は、欧州特許出願第１５９,８９９、１３４,１
３２、１２８,０２９、１２８,０２７および１２８,０
２８に示されているものであり、これらも本発明に包含
される。
【００２７】１−カルバセファロスポリン類の生物学的
に不安定なエステルは、プロドラッグとして使用でき、
抗生物質の製剤化および投与を容易にする。
【００２８】式(１)で表わされる１−カルバセファロス
ポリン類は、本発明の方法では、式(ＡＡ):
【化２６】 (式中、Ｒ0は従来のアミノ保護基で置換されたアミノ基
を表わし、Ｔは臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキ
シ、トリフルオロメチルスルホニルオキシあるいはp−
トルエンスルホニルオキシのような脱離基である。)で
表わされる３β−保護アミノ−４β−(２−置換エチル)
アゼチジン−２−オンから製造できる。アゼチジン(Ａ
Ａ)を、式(ＢＢ):
【化２７】 (式中、Ａ'は以下で定義するものとし、kは１あるいは
２、Ｒ2'はカルボキシル保護基である)で表わされるフ
ェニルスルフィニルあるいはフェニルスルホニル置換ア
クリル酸エステルと縮合すると、式(２):
【化２８】 で表わされる７β−保護アミノ−１−カルバ−３−セフ
ェムエステルが得られる。
【００２９】(ＢＢ)と(ＡＡ)との縮合は、不活性な非プ
ロトン系溶媒中で、実質的に無水の条件下で、温度約−
９０℃と約−４５℃の間で、強力な非求核性塩基の存在
下で行うことが好ましい。
【００３０】使用できる不活性の非プロトン系溶媒は、
非プロトン系有機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、
テトラヒドロピラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジ
エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、１,２−ジメトキシエタン、などの溶媒であ
る。このような溶媒の混合物も使用できる。
【００３１】使用できる非求核性塩基は、ビス(トリ−
Ｃ1−Ｃ4アルキルシリル)リチウムアミドのようなシリ
ル化されたリチウムアミド、たとえばビス−(トリメチ
ルシリル)リチウムアミド、ジイソプロピルアミド・リ
チウム(ＬＤＡ)、ヘキサメチルジシルアジド・ナトリウ
ムあるいはカリウム、などの塩基である。最良の結果を
得るには、塩基、アクリル酸エステル(ＢＢ)および４−
(２−置換エチル)アゼチジノン(ＡＡ)を等モル容量で使
用する。
【００３２】本方法は、不活性溶媒中で、冷えた(ＡＡ)
溶液にまず非求核性塩基を加えることで行う。この溶液
を冷やした状態で、塩基とアゼチジノン窒素でアニオン
が生成するのに十分な時間、溶液を攪拌する。一般に
は、冷やした状態で約２０分から約１時間、混合物を攪
拌する。次いで、フェニルスルフィニル・アクリル酸エ
ステル(ＢＢ)あるいはその不活性非プロトン性溶媒の溶
液を、冷塩基溶液に加える。冷えた状態で短時間、反応
混合物を攪拌し、室温になるまでゆっくりとあたため
る。暖める前に、反応混合物へＤＭＰＵ(約２０モルパ
ーセント)(１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒド
ロ−２(１Ｈ)ピリミジノンを小量加えると、生成物の収
率が増加するようである。混合物が室温まで暖たまった
後も縮合を完全に行なうために攪拌を約３０分から約１
時間続ける。
【００３３】水と混じり合わない有機溶媒で抽出して、
７β−保護アミノ−１−カルバ−３−セフェムエステル
を反応混合物から回収する。溶液を蒸発させ、反応生成
混合物をトルエン、高沸点グリコールエーテル、クロロ
ベンゼン、あるいは適当な沸点を有する他の不活性溶媒
中に溶解し、約１５分から約４時間、約８５℃以上、好
ましくは１００℃以上の温度に加熱すると、フェニルス
ルフィン酸残基あるいはフェニルスルホン酸残基の脱離
が完了する。溶媒を取り除き、シリカゲルのような適当
な吸着剤のクロマトグラフィーによって精製する。この
方法を小規模で行う時は、生成物をＨＰＬＣあるいは調
製用(プレパラティブ)の厚層クロマトグラフィーで精製
を行ってもかまわない。
【００３４】７β−保護アミノ−１−カルバ−３−セフ
ェムエステル生成物(２)を脱保護し、所望のカルボン酸
ＲＣＯＯＨあるいはその活性誘導体でＮ−アシル化する
と、Ｒ2がカルボキシ保護基である式(１)で表わされる
化合物となる。
【００３５】上記の式(ＢＢ)のＡ'は式(１)中のＡ基の
定義と同意義であるが、Ａ'はヒドロキシ、ハロゲン、
前述した四級ヘテロ環、ＳＲ3を含む基あるいは−ＣＨ2
+Ｒ4基ではなく、また、Ａ'が遊離アミノあるいは遊離
カルボキシ置換分を含む時は、その置換分は通常の保護
基で保護されている。
【００３６】上述の縮合環化の後に、生成物(式(２))を
式(１)化合物に変換する。たとえば、Ａ'がＡ(式(１))
で定義されている基以外の基の時、Ａ'をＡに変換し、
７−アミノ−保護基を取り除き、７−アミノ置換中間生
成物を所望のカルボン酸ＲＣＯＯＨあるいはそれらの活
性誘導体でＮ−アシル化して、式(１)で表わされる７−
アシルアミノ−１−カルバ−３−セフェムを製造する。
たとえば、式(ＢＢ)中のＡ'が−ＣＨ2ＯＣＯＣＨ3のよ
うなアシルオキシメチル基の時は、縮合環化生成物(２)
をさらにチオール、たとえば１Ｈ−テトラゾール−５−
チオールと反応させて、Ａ'が−ＣＨ2−Ｓ−Ｒ3の基で
ある中間生成物を作る。同様に、アセトキシメチル基を
ピリジンあるいは置換ピリジンと反応させて、−ＣＨ2 +
Ｒ4基を作る。Ｒ0の保護基を取り除き、Ｎ−アシル化す
ることで式(１)の化合物を得る。
【００３７】アミノ−保護−アゼチジン−２−オン(Ａ
Ａ)は、以下の図１のように、イミン(ベンジルアミンと
３−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピオンアル
デヒドとで作成)をキラル補助剤４(Ｓ)−フェニル−１,
３−オキアゾリジン−２−オン−３−イルアセチルクロ
ライドで環付加することによって調製する(第１工程)。
(このキラル補助剤に関しては、エバンスおよびジオグ
レン(Ｅvans and Ｓjogren)のテトラヘドロン・レタ
ーズ(Ｔetrahedron Ｌetters)２６巻、３２号、３７８
３−３７８６頁、１９８５を参照)。イミンは、分子ふ
るいのような乾燥剤を存在させるか、あるいは水の共沸
蒸留によって乾燥トルエン中で形成させる。次いで、キ
ラル・オキサゾリジノンアセチルクロライドを、塩化メ
チレン中、温度約−８０℃と約−１５℃の間で、トリエ
チルアミンのような第３級アミンの存在の下、前もって
調製しておいたイミンと反応せしめる。環付加生成物
(a)のＮ−ベンジル−３β−[(４Ｓ)−フェニル−１,３
−オキサゾリジン−２−オン−３−イルアセチルアミ
ノ]−４β−(２−t−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル)アゼチジン−２−オンを、t−ブチルアルコール含有
のアンモニア中でリチウムで還元し(第２工程)、キラル
補助剤およびＮ−ベンジル基を取り除いて、３β−アミ
ノ−４β−(２−t−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル)アゼチジン−２−オン(b)を得る。β−アミノ基を、
t−ブチルオキシカルボニル基(tＢＯＣ)のような適当な
通常のアミノ保護基で保護する(第３工程)。アミノ−保
護アゼチジノン(c)を不活性溶媒中、温度約０℃から約
室温で、トリ(n−ブチル)−アンモニウム・フルオリド
と反応させ(第４工程)、シリルエーテルを取り去って、
３β−保護アミノ−４β−(２−ヒドロキシエチル)アゼ
チジン−２−オン(d)を製造する。第５工程において、
メタンスルホニル・クロライド、トリフルオロメチルス
ルホニル・クロライドあるいはトシル・クロライドを用
いて、トリエチルアミンあるいはピリジンのような第３
級アミンの存在下で、ヒドロキシ基をメシレイト、トリ
フレイト、あるいはトシレイトエステル(e)に変換す
る。第６工程において、そのエステルを、アセトン中、
室温で、ヨウ化ナトリウムあるいは臭化ナトリウムと反
応させて、２−ハロエチルアゼチジン−２−オン(ＡＡ)
(Ｔ＝ＣlあるいはＢr)を形成させる。好ましくは、式
(２)で表わされる化合物の調製方法においては、２−ヨ
ウドエチルアゼチジノンを使用する。
【化２９】
【００３８】反応式１において、φはフェニル、Ｒ0は
保護アミノ
【化３０】 はt−ブチルジメチルシリルである。
【００３９】前記の式(ＢＢ)で表わされるフェニルスル
フィニル置換あるいはフェニルスルホニル置換アクリル
酸エステルは、以下の反応式２のように調製する。
【００４０】概略的には、フェニルメルカプト酢酸ある
いはフェニルチオメチルケトンのエステルをハロ酢酸エ
ステルでアルキル化し(第１工程)、３−フェニルチオ−
３−置換プロピオン酸(aa)を製造する。四塩化炭素−Ｔ
ＨＦ中、還流温度で、(aa)をＮ−クロロスクシンイミド
で塩素化する(第２工程)と、３−クロロ−３−フェニル
チオ−３−置換プロピオン酸エステル(bb)になる。
【００４１】(bb)をＤＢＵのような強非求核性塩基で脱
ハロゲン化水素する(第３工程)と、３−フェニルチオ−
３−置換アクリル酸エステル(cc)が二つの幾何異性体の
混合物として形成する。式(１)の１−カルバ−３−セフ
ェム化合物を製造する目的のためなら、この混合物を各
々の異性体に分離する必要はない。
【００４２】第４工程において、(cc)のフェニルチオ基
を、塩化メチレン中、室温あるいはそれ以下で過酢酸の
ような過酸を用いて酸化すると(ＢＢ)を得る。
【００４３】この酸化反応は、塩化メチレンのような不
活性有機溶媒中で実施できる。kが２であるフェニルス
ルホニル中間生成物(ＢＢ)を製造するには、m−クロロ
過安息香酸を使用することができるのに対し、フェニル
スルフィニル中間生成物(式(ＢＢ)、k＝１)の調製では
過酢酸を使用するのが最良である。
【００４４】kが１である式(ＢＢ)で表わされるフェニ
ルスルフィニル置換中間生成物は、１−カルバセファロ
スポリン類の製造において好ましい中間生成物である。
【化３１】
【００４５】反応式２において、φはフェニル、Ｘはク
ロロ、ブロモあるいはヨウド、Ｒ2'はカルボキシ保護エ
ステル基、Ａ'は、反応式２に概要を示した反応に適合
しない基以外の、式(１)のＡで表わされる基であって、
たとえば、緩やかな過酸酸化を受ける基、Ｎ−クロロス
クシンイミドのような強力なクロロ化試剤でクロロ化を
受ける基、あるいはアルキル化または脱ハロゲン化水素
工程に適合しない基以外の基である。たとえば、Ａ'
は、Ａがヒドロキシ、ハロゲン、アジド、Ｃ2−Ｃ6アル
ケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル、あるいは−ＳＲ3基で置換されたＣ1−Ｃ4アル
コキシである時を除いた、前記と同意義のＡである。
Ａ'が(ＢＢ)の製造のための反応式２における条件下で
反応性を有する基を含有している時は、その基が所望の
反応と競合して反応しないように、このような基を通常
の保護基で一時的に保護、防御できることが理解できる
であろう。たとえば、Ａ'が遊離アミノあるいは遊離カ
ルボキシ置換基を含む時は、このような基は、通常の保
護基を保護することができる。
【００４６】反応式２を介して３置換アクリレイト(Ｂ
Ｂ)を製造する例としては、フェニルメルカプト酢酸メ
チルをt−ブチル ブロモアセテイトでアルキル化し、t
−ブチル ３−フェニルチオ−３−メトキシカルボニル
プロピオネイトを作成する。このジエステルをＮ−クロ
ロスクシンイミドでクロロ化して、そのクロロ生成物を
塩基ＤＢＵと反応させて、式:
【化３２】 で表わされる不飽和ジエステルを形成させる。このジエ
ステルを過酢酸で酸化すると、Ａ'がメトキシでＲ2'がt
−ブチルの上記の式(ＢＢ)で表わされる対応するフェニ
ルスルフィニルエステルとなる。
【００４７】上記のジエステルは、(ＢＢ)で表わされる
他の中間生成物の多くのものに転換することのできる用
途の広い中間生成物である。例えば、トリフルオロ酢酸
(ＴＦＡ)を用いて、低温でt−ブチル基を選択的に取り
除いてモノエステルとすることができ、また、遊離のカ
ルボキシル基を再エステル化して異なる混合ジエステル
とすることができる。たとえば、上式の混合メチル・t
−ブチルジエステルをＴＦＡで処理すると、式:
【化３３】 で示されるモノエステルとなる。そして、このモノエス
テルを所望のエステル形成基でエステル化すると、異な
った混合ジエステルになる。たとえば、トリエチルアミ
ンの存在下、遊離酸をアリルブロミドでエステル化し、
式:
【化３４】 で表わされる混合メチル・アリルジエステルを形成させ
る。
【００４８】上記混合メチル・t−ブチルジエステルス
ルフィドのメチルエステル基も、同様に選択的に脱エス
テル化してモノt−ブチルエステルとし、その遊離カル
ボキシ基を再エステル化して、異なった混合ジエステル
にできる。あるいは、その遊離カルボキシ基は、(Ａ)で
表わされる別のカルボキシ誘導体、例えばアミドに転換
でき、そして、式(ＡＡ)の中間生成物との環化反応に使
用し、Ｒ2が(ＢＢ)のカルボキシル保護基Ｒ2'である式
(１)の対応する１−カルバ−３−セフェムを形成させる
ことができる。従って、反応式２の第１〜第３工程で調
製される式:
【化３５】 で表わされる混合メチル・t−ブチルジエステルをＴＨ
Ｆ中で、等モル当量の水酸化リチウムで処理すると、
式:
【化３６】 で表わされるモノt−ブチルエステルが得られる。カル
ボキシ基は、所望のエステル形成試剤で再エステル化で
き、また酸ハロゲン化物、アジドまたはアミドのような
他のカルボキシ誘導体に変換することもできる。再エス
テル化するか、あるいはカルボキシル誘導体に変換した
後、生成物を過酸で酸化すると、対応するフェニルスル
フィニルあるいはフェニルスルホニル誘導体(ＢＢ)にな
る。
【００４９】３−フェニルスルフィニル−３−置換アク
リレイト(ＢＢ)の別の調製例では、ケトン、フェニルチ
オアセトンをＴＨＦ中、t−ブチル ブロモアセテイト
と水素化ナトリウムでアルキル化して、t−ブチル ３
−フェニルチオ−４−オキソペンタノエイトを得る。ケ
トエステルをＴＨＦ中、Ｎ−クロロスクシンイミドでク
ロロ化して、３−クロロケトエステルとし、次いで、後
者を脱ハロゲン化水素化し、t−ブチル ３−フェニル
チオ−４−オキソペント−２−エネオエイトとする。そ
して、不飽和ケトエステルを塩化メチレン中、過酢酸で
酸化すると、以下の式:
【化３７】 で表わされるＡ'がメチル、Ｒ2'がt−ブチルの(ＢＢ)と
なる。
【００５０】上記の方法で得ることのできる、式(ＢＢ)
で表わされる置換アクリレイトエステルの例を以下の表
１に示す。
【表１】
【化３８】 Ａ' Ｒ2' −Ｃ2Ｈ5 t−ブチル −ＯＣＨ3 t−ブチル −ＣＨ2Ｃ6Ｈ5 t−ブチル −Ｃ6Ｈ5 pＭＢ1 −ＮＨ2 Ｃ2Ｈ5 −ＯＨ ＣＨ3 −ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ t−ブチル −ＯＣＨ2ＣＨ2−ＳＣＨ3 ベンジル −Ｎ(ＣＨ3)2 (ＣＨ3)3Ｓi −ＮＨＣ2Ｈ5 ベンジル −ＮＨＣＯＣＨ3 t−ブチル −Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ3 pＮＢ2 −ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5 pＮＢ2 −ＣＨ2−ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2 pＮＢ2 −Ｃ4Ｈ9 (ＣＨ3)3Ｓi −Ｃ(Ｏ)ＮＨ2 ベンジル ２−チエニル ベンジル ２−フリル t−ブチル イミダゾール−２−イル t−ブチル チアゾール−４−イル t−ブチル オキサゾール−２−イル ＣＨ3− ピリミジン−２−イル ＣＣl3ＣＨ2− ピロリジノ ＣＣl3ＣＨ2− ピペリジノ アリル モルホリノ アリル Ｎ−エチルピペラジノ アリル −ＣＨ3 ベンジル −ＣＨ2ＮＨＣ6Ｈ5 ベンジル −Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨピリジル t−ブチル −Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−１−メチル− t−ブチルピリジニ
ウム −ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ− アリルピリミジン−
２−イル −Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ3 アリル −Ｃ(Ｏ)Ｈ アリル −Ｃ(Ｏ)Ｃ6Ｈ5 t−ブチル −ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＮＨ2 ベンジル −Ｏ−(ＣＨ2)3−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ2 アリル １／p−メトキシベンジル ２／p−ニトロベンジル
【００５１】中間生成物(ＡＡ)および(ＢＢ)で１−カル
バ−３−セフェムを生成した後、さらに誘導あるいは置
換することによって、式(１)で表わされる特定の１−カ
ルバ−３−セフェム化合物を得ることができる。同様
に、以下の反応式で示す様に上記の式(２)で表わされる
アミノ−保護１−カルバセファロスポリンを置換し、脱
保護し、Ｎ−アシル化することにより、式(１)で表わさ
れる化合物を得ることができる。
【化３９】
【００５２】たとえば、Ａ'がメチルである中間生成物
(ＢＢ)で製造した式:
【化４０】 (式中、Ｒ0およびＲ2'は前記の定義と同意義)で表わさ
れる７β−アミノ−保護−３−アセチル−１−カルバ−
３−セフェムエステルを、ＬＤＳ(リチウム・ジイソプ
ロピルアミド)のような強非求核性塩基の存在下、臭素
と反応させると、式
【化４１】 で表わされる３−ブロモアセチル誘導体が得られる。３
−ブロモアセチルエステルをＯ、ＳまたはＮ求核体と反
応させると、７β−保護アミノ１−カルバ−３−セフェ
ムエステルが得られ、後者を脱保護してＮ−アシル化す
ると、式(１)の化合物となる。たとえば、その３−ブロ
モアセチルエステルは、含窒素５または６員環のヘテロ
環チオールあるいはそのアルカリ金属塩と反応すること
で、Ａが−ＣＨ2ＳＲ3である化合物を形成することがで
きる。Ｒ0のアミノ−保護基を取り除き、所望のカルボ
ン酸ＲＣＯＯＨでＮ−アシル化することで、式(１)の対
応する３−置換エステルが得られる。脱エステル化によ
り、Ｒ2が水素の化合物(１)を得る。
【００５３】同様に、３−ブロモアセチルエステルを、
ピリジン、置換ピリジン、あるいは式(１)のＲ4で表わ
されるその他の窒素ヘテロ環と反応させると、Ａが−Ｃ
Ｈ2 +Ｒ4Ｘ-基の式(３)で表わされる四級臭素塩ができ
る。たとえば、t−ブチル ７β−t−ブチルオキシカル
ボニルアミノ−３−ブロモアセチル−１−カルバ−３−
セフェム−４−カルボキシレイトを、ＴＨＦ、アセト
ン、またはアセトニトリルのような不活性溶媒中で、
１.１当量のピリジンで処理すると、式
【化４２】 で表わされるt−ブチル ７β−t−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−３−ピリジニウムメチルカルボニル−１−
カルバ−３−セフェム−４−カルボキシレイトブロミド
が形成する。
【００５４】Ａが−ＣＨ2 +Ｒ4Ｘ-である式(３)で表わさ
れる化合物を調製するもうひとつの方法は、３−ブロモ
アセチルエステルを、水と混和し得る有機溶媒を含む水
性媒質中で、酢酸ナトリウムのようなアルカリ金属カル
ボキシレイトと反応させると、以下に示すように、対応
する３−アセトキシメチルカルボニル−１−カルバエス
テルが得られる。
【化４３】 水性アセトン中、約６０℃まで加温して、アセトキシ基
をピリジンのようなＲ4窒素ヘテロ環と置換することに
より、Ａがピリジニウムメチルである式(３)の対応する
３−ピリジニウムメチル−１−カルバ−３−セフェムエ
ステルができる。
【００５５】アミノ−保護基を、上記のピリジニウム生
成物の３β−アミノ基から取り除き、遊離アミノ基を所
望のカルボン酸ＲＣＯＯＨあるいはそのカルボキシ活性
誘導体でＮ−アシル化すると、エステルである(１)が得
られる。
【００５６】上記の誘導体形成反応は、以下の反応式で
示すように、Ａがメチルである式(１)の化合物に関して
も実施することができる。
【化４４】
【００５７】Ｒ1がＣ1−Ｃ4アルコキシである式(１)で
表わされる７β−アシルアミノ−７α−置換−１−カル
バセファロスポリン類は、コペル(Ｋoppel)の米国特許
第３,994,８８５に開示されている方法に従って製造す
る。好ましくは、Ｒ1がＣ1−Ｃ4アルコキシである式
(１)の化合物は、以下の反応式で概略示した方法によっ
て製造する。
【化４５】
【００５８】上の反応式において、もし、Ｒ0がt−ブト
キシカルボニル保護基で置換されたアミノ基ならば、
(ＣＣ)をＰ−トルエンスルホン酸とエタノール中、約４
５℃で処理する。t−ブトキシカルボニル基の除去が完
了したなら、生成物をトルエン中に入れ、濃縮乾固す
る。そして、トシレイト塩をトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物およびn−メチルモルホリンで処理すると(Ｄ
Ｄ)を得る。そして、(ＤＤ)を、ＣＨ2Ｃl2中、塩基の存
在下で、アリルオキシカルボニルクロリドで処理すると
(ＥＥ)となる。
【００５９】式(ＥＥ)の化合物を、ＣＨ2Ｃl2中、塩基
の存在下でＣ1−Ｃ4アルコールと反応させることで、Ｒ
1がＣ1−Ｃ4アルコキシである本発明の化合物が製造で
きる。
【００６０】Ｒ1が−ＮＨＣＨＯである７α−ホルムア
ミド置換化合物は、ミルナー(Ｍillner)の米国特許第
４,５３９,１５９号に開示されている方法によって得ら
れる。この方法によれば、７β−アシルアミノ−あるい
は７β−保護アミノ−７α−メチルチオ−置換１−カル
バセファロスポリンを、酢酸第二水銀の存在下、無水ア
ンモニアまたはアンモニウム塩と反応させると、対応す
る７α−アミノ誘導体が得られる。
【００６１】本発明で提供する１−カルバセファロスポ
リン類の調製法についての記載において、アミノ保護基
という用語は、β−ラクタム分野において、一時的にア
ミノ基を保護するのに通常使用される従来から用いられ
ているアミノ−保護基を意味する。これらの保護基また
は阻害基は、分子内の他の部位で反応が起こっている
間、アミノ基を遮蔽する。多くのアミノ−保護基が知ら
れていて、β−ラクタム抗生物質の調製に通常使用され
ている。このような基の例としては、アルキルオキシカ
ルボニルおよびアリールオキシカルボニル基が挙げられ
る。例えば、エトキシカルボニル、２,２,２−トリクロ
ロエトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、Ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、t−ブチルオキシカルボニルおよびt−
アミルオキシカルボニルであり、β−ケトエステルとア
ミノ基で形成されるようなエナミン−保護アミノ基、た
とえば、メチルまたはエチルアセトアセテイト、２,４
−ジニトロフェニルスルフェニル、アセチル、クロロア
セチル、ジクロロアセチル、４−メトキシ−２,３,６−
トリメチルベンゼンスルホニル、トリチルなどのアミノ
−保護基がある。
【００６２】保護アミノ基Ｒ0と式(１)の７−アシルア
ミノ基とは、前者が合成途上で用いられるものであるの
に対し、後者が抗生物質化合物の１部分を形成する点で
区別される。
【００６３】本発明の１−カルバ(１−デチア)セファロ
スポリン類(式(１))は、既知のセファロスポリンの７位
側鎖、あるいは既知のペニシリン抗生物質の６位側鎖を
有している。好ましい本発明の化合物は、式(１)中、７
位のアシル基ＲＣ(Ｏ)−におけるＲが、水素;Ｃ1−Ｃ6
アルキル、あるいは、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、
アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオま
たはトリフルオロメチルチオで置換されたＣ1−Ｃ6アル
キル;あるいは式
【化４６】 (式中、aとa'は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキ
シ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルオキ
シ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、アミ
ノ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルス
ルホニルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノス
ルホニル、ヒドロキシメチル、アミノメチルあるいはカ
ルボキシメチル)で表わされる置換若しくは無置換フェ
ニル基;式
【化４７】 (式中、aとa'は上記の定義と同意義、ＺはＯまたはＳ、
mは０または１）で表わされる基；式 Ｒ1−ＣＨ2− (式中、Ｒ1はチエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベン
ゾフリル、ピリジル、４−ピリジルチオピリミジル、ピ
リダジニル、インドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、および、この
ようなヘテロアリール基をアミノ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4
アルキルスルホニルアミノで置換したもの)で表わされ
るヘテロアリールメチル基;式
【化４８】 [式中、Ｒ2はシクロヘキサ−１,４−ジエニルまたは式:
【化４９】 (式中、aとa'は上記と同定義)で表わされる置換若しく
は無置換フェニル基、またはＲ2は上記の定義のＲ1であ
り、Ｑはヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルオキシ、カ
ルボキシ、スルホ、アミノ、スルホアミノ、あるいは、
式：
【化５０】 (式中、Ｒxは水素あるいはＣ1−Ｃ3アルキル、ＲyはＣ1
−Ｃ4アルキル、フリル、チエニル、フェニル、ハロフ
ェニル、ニトロフェニル、スチリル、ハロスチリル、ニ
トロスチリルあるいは、式
【化５１】 (式中、Ｒxは水素あるいはＣ1−Ｃ3アルキル、Ｒzは水
素、Ｃ1−Ｃ3アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ3アルキルま
たはＣ1−Ｃ4アルカノイル)である基)で表わされる置換
アミノ基、あるいはＱは、式
【化５２】 (式中、Ｒzは上記の定義と同意義、qは２または３)で表
わされる置換アミノ基、またはＱは、式
【化５３】 で表わされる置換アミノ基、式
【化５４】 (式中、tは１〜３である)で表わされるベンズアミド
基、ピリドン、あるいは式
【化５５】 で表わされるヒドロキシ−置換ピリドン基、式
【化５６】 で表わされるピリジル基、および、このようなピリジル
基をＣ1−Ｃ4アルキル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキ
シ、あるいはハロゲンで置換したもの、さらに、式:
【化５７】 で表わされるイミダゾイルあるいはピラゾイル基、およ
び、このような基をＣ1−Ｃ4アルキル、カルボキシ、ア
ミノまたはハロゲンで置換したもの、式:
【化５８】 (式中、Ｒzは水素あるいはＣ1−Ｃ4アルキル、tは１−
３)で表わされるベンズピリダジン−４−オン−３−イ
ルカルボニルアミノ基、または、Ｑは式:
【化５９】 で表わされる置換アミノ基である]で表わされる置換メ
チル基;または、Ｒが、式:
【化６０】 [式中、Ｒ3は、上記の定義のＲ1またはＲ2、Ｒ4は水
素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲンで置換されたＣ1−Ｃ4
アルキル、カルボキシ置換アルキル、アミノで置換され
たＣ1−Ｃ4アルキル、または式:
【化６１】 (式中、nは０、１、２または３、bとb'は独立して水素
またはＣ1−Ｃ3アルキルであるか、またはbとb'が結合
している炭素と共に３−６員炭素環を形成していてもよ
く、Ｒ5はヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、
Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノまたはジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)ア
ミノである)で表わされるシクロアルキル基、または、
Ｒ4は、式:
【化６２】 (式中、Ｖは２、３または４、Ｒ6は水素またはＣ1−Ｃ3
アルキル)で表わされる環状ラクタム基、または、Ｒ
4は、式: Ｒ1−ＣＨ2− (式中、Ｒ1は上記の定義と同意義)で表わされるヘテロ
アリールメチル基]で表わされるケト基あるいはオキシ
イミノ−置換基である。
【００６４】上記で定義した式(１)で表わされる好まし
い化合物においては、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、メチル、エ
チル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブ
チル、n−ペンチル、n−ヘキシル、３−メチルペンチル
などの直鎖、および分枝鎖状アルキル基を意味し、シア
ノで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルとは、シアノメチル、
シアノエチル、４−シアノブチルなどを意味し、カルボ
キシで置換されたＣ1-C6アルキルとは、カルボキシメチ
ル、２−カルボキシエチル、２−カルボキシプロピル、
４−カルボキシブチル、５−カルボキシペンチルなどの
基を意味し、ハロゲンで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルと
は、クロロメチル、ブロモメチル、２−クロロエチル、
１−ブロモエチル、４−クロロブチル、４−ブロモペン
チル、６−クロロヘキシル、４−フルオロブチル、３−
フルオロプロピル、フルオロメチルなどを意味し、アミ
ノで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルとは、２−アミノエチ
ル、アミノメチル、３−アミノプロピル、４−アミノブ
チルのような基を意味し、Ｃ1−Ｃ4アルコキシで置換さ
れたＣ1−Ｃ6アルキルとは、メトキシメチル、２−メト
キシエチル、２−エトキシエチル、エトキシメチル、３
−プロポキシプロピル、３−エトキシブチル、４−t−
ブチルオキシブチル、３−メトキシペンチル、６−メト
キシヘキシルなどの基を意味し、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチ
オで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルとは、たとえばメチル
チオメチル、２−メチルチオエチル、２−エチルチオプ
ロピル、４−メチルチオブチル、５−エチルチオヘキシ
ル、３−t−ブチルチオプロピルなどのような基を意味
し、トリフルオロメチルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル
の例は、２,２,２−トリフルオロエチル、３,３,３−ト
リフルオロプロピル、４,４,４−トリフルオロブチルな
どであり、トリフルオロメチルチオで置換されたＣ1−
Ｃ6アルキルとは、たとえばトリフルオロメチルチオメ
チル、２−(トリフルオロメチルチオ)エチル、２−(ト
リフルオロメチルチオ)プロピル、４−(トリフルオロメ
チルチオ)ブチル、５−(トリフルオロメチルチオ)ヘキ
シルなどのＣ1−Ｃ6アルキル置換基を意味する。
【００６５】式(１)において、Ｒが置換フェニルであ
り、その置換基がaおよびa'である場合、そのような基
の例は、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２
−フルオロフェニル、２,４−ジクロロフェニルおよび
３,５−ジクロロフェニルのようなハロフェニル;２−ヒ
ドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒド
ロキシフェニル、２,４−ジヒドロキシフェニルおよび
３,４−ジヒドロキシフェニルのようなヒドロキシフェ
ニル;２,６−ジメトキシフェニル、４−メトキシフェニ
ル、３−エトキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニ
ル、４−t−ブチルオキシフェニル、４−メトキシ−３
−エトキシフェニルおよび４−n−プロポキシフェニル
のようなアルコキシフェニル;２−アセトキシフェニ
ル、４−プロピオノキシフェニル、４−ホルミルオキシ
フェニル、４−アセトキシフェニル、３−ブチリルオキ
シフェニルおよび３−アセトキシフェニルのようなアル
カノイルオキシフェニル;４−メチルフェニル、２−メ
チルフェニル、２,４−ジメチルフェニル、３−t−ブチ
ルフェニル、４−エチルフェニル、４−エチル−３−メ
チルフェニルおよび３,５−ジメチルフェニルのような
アルキルフェニル;４−メチルチオフェニル、３−n−ブ
チルチオフェニル、２−エチルチオフェニル、３,４−
ジメチルチオフェニルおよび３−n−プロピルチオフェ
ニルのようなアルキルチオフェニル;２−アミノフェニ
ル、４−アミノフェニル、３,５−ジアミノフェニルお
よび３−アミノフェニルのようなアミノフェニル;２−
アセチルアミノ、４−アセチルアミノ、３−プロピオニ
ルアミノおよび４−ブチリルアミノのようなアルカノイ
ルアミノ;３−メチルスルホニルアミノフェニル、４−
メチルスルホニルアミノフェニル、３,５−(ジメチルス
ルホニルアミノ)フェニル、４−n−ブチルスルホニルア
ミノフェニルおよび３−エチルスルホニルアミノフェニ
ルのようなアルキルスルホニルアミノフェニル;２−,３
−または４−カルボキシフェニル、３,４−ジカルボキ
シフェニルおよび２,４−ジカルボキシフェニルのよう
なカルボキシフェニル;２−カルバモイルフェニル、２,
４−ジカルバモイルフェニルおよび４−カルバモイルフ
ェニルのようなカルバモイルフェニル;４−ヒドロキシ
メチルフェニルおよび２−ヒドロキシメチルフェニルの
ようなヒドロキシメチルフェニル;２−アミノメチルフ
ェニルおよび３−アミノメチルフェニルのようなアミノ
メチルフェニル;また、２−カルボキシメチルフェニ
ル、４−カルボキシメチルフェニルおよび３,４−ジカ
ルボキシメチルフェニルのようなカルボキシメチルフェ
ニル;さらに、４−クロロ−３−メチルフェニル、４−
フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、３,５−ジクロロ
−４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−クロ
ロフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、４
−エチル−３−ヒドロキシフェニル、４−メトキシ−３
−ヒドロキシフェニル、４−t−ブチルオキシ−２−ヒ
ドロキシフェニル、４−アセチルアミノ−３−メトキシ
フェニル、３−アミノ−４−エチルフェニル、２−アミ
ノメチル−４−クロロフェニル、２−ヒドロキシメチル
−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチル−４−
フルオロフェニル、２−アセトキシ−４−アミノフェニ
ル、４−アセトキシ−３−メトキシフェニル、３−イソ
プロピルチオ−４−クロロフェニル、２−メチルチオ−
４−ヒドロキシメチルフェニル、４−カルボキシ−３−
ヒドロキシフェニル、４−エトキシ−３−ヒドロキシフ
ェニル、４−メチルスルホニルアミノ−２−カルボキシ
フェニル、４−アミノ−３−クロロフェニルおよび２−
カルボキシメチル−４−ヒドロキシフェニルのような、
異なる置換基を有する置換フェニル基である。
【００６６】Ｒが、式:
【化６３】 で表わされる基である式(１)のＲＣＯ−基の例は、m＝
０の時、フェニルアセチル、４−ヒドロキシフェニルア
セチル、４−クロロフェニルアセチル、３,４−ジクロ
ロフェニルアセチル、４−メトキシフェニルアセチル、
３−エトキシフェニルアセチル、２−アミノメチルフェ
ニルアセチル、３−カルボキシフェニルアセチル、４−
アセトキシフェニルアセチル、３−アミノフェニルアセ
チルおよび４−アセチルアミノフェニルアセチル;およ
びm＝１でＺ＝Ｏの時、フェノキシアセチル、４−クロ
ロフェノキシアセチル、４−フルオロフェノキシアセチ
ル、３−アミノフェノキシアセチル、３−ヒドロキシフ
ェノキシアセチル、２−メトキシフェノキシアセチル、
２−メチルチオフェノキシアセチル、４−アセチルアミ
ノフェノキシアセチル、３,４−ジメチルフェノキシア
セチルおよび３−ヒドロキシメチルフェノキシアセチ
ル;およびm＝１でＺ＝Ｓの時、フェニルチオアセチル、
４−クロロフェニルチオアセチル、３,４−ジクロロフ
ェニルチオアセチル、２−フルオロフェニルチオアセチ
ル、３−ヒドロキシフェニルチオアセチルおよび４−エ
トキシフェニルチオアセチルである。
【００６７】Ｒ1がヘテロアリール基である式(１)のＲ1
−ＣＨ2ＣＯ−基の例は、２−チエニルアセチル、３−
チエニルアセチル、２−フリルアセチル、２−ベンゾチ
エニルアセチル、２−ベンゾフリルアセチル、３−ベン
ゾチエニルアセチル、インドール−２−イルアセチル、
１Ｈ−テトラゾール−１−イルアセチル、オキサゾール
−２−イルアセチル、オキサゾール−４−イルアセチ
ル、チアゾール−４−イルアセチル、２−アミノチアゾ
ール−４−イルアセチル、１,３,４−オキサジアゾール
−２−イルアセチル、１,３,４−チアジアゾール−２−
イルアセチル、５−エチル−１,３,４−チアジアゾール
−２−イルアセチル、ピリジル−２−アセチル、ピリジ
ル−３−アセチル、ピリジル−４−アセチル、４−アミ
ノピリジル−３−アセチル、ピリミジン−２−イルアセ
チル、ピリミジン−４−イルアセチル、２−アミノピリ
ミジン−４−イルアセチル、４−アミノピリミジン−２
−イルアセチル、ピリダジン−３−アセチル、ピリダジ
ン−４−アセチル、ピリダゾール−３−イルアセチル、
３−メチルピラゾール−１−イルアセチル、イミダゾー
ル−２−イルアセチル、イミダゾール−１−イルアセチ
ル、２−アミノイミダゾール−３−イルアセチル、３−
クロロイミダゾール−４−イルアセチル、および同様の
ヘテロアリール基であって、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル
スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4ア
ルキルあるいはＣ1−Ｃ4アルコキシ基で任意に置換され
た基である。
【００６８】Ｒが、式Ｒ2−ＣＨ(Ｑ)−で表わされる置
換メチル基であり、Ｑがアミノ、カルボキシ、ヒドロキ
シあるいはスルホである式(１)化合物のＲＣＯ−基の例
は、２−カルボキシ−２−フェニルアセチル、２−カル
ボキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)アセチル、２−
アミノ−２−フェニルアセチル、２−アミノ−２−(４
−ヒドロキシフェニル)アセチル、２−アミノ−２−(３
−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)アセチル、２−ア
ミノ−２−(シクロヘキシ−１,４−ジエン−１−イル)
アセチル、２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル、２
−ホルミルオキシ−２−フェニルアセチル、２−スルホ
−２−フェニルアセチル、２−スルホ−２−(４−メチ
ルフェニル)アセチルおよび２−アセトキシ−２−(３−
ヒドロキシフェニル)アセチル、２−アミノ−２−(２−
チエニル)アセチル、２−スルホアミノ−２−フェニル
アセチル、２−スルホアミノ−２−(４−ヒドロキシフ
ェニル)アセチル、２−スルホアミノ−２−(２−アミノ
チアゾール−４−イル)アセチル、２−アミノ−２−(ベ
ンゾチエン−２−イル)アセチル、２−アミノ−２−(３
−メチルスルホニルフェニル)アセチル、２−スルホア
ミノ−２−(１,４−シクロヘキサジエン)アセチル、２
−アミノ−２−(３−ベンゾチエニル)アセチル、２−ア
ミノ−２−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)アセチル、
２−ヒドロキシ−２−(１,３,４−チアジアゾール−２
−イル)アセチル、２−アミノ−２−(２−アミノチアゾ
ール−４−イル)アセチル、２−カルボキシ−２−(２−
チエニル)アセチル、２−カルボキシ−２−(ベンゾチエ
ン−２−イル)アセチル、および２−ヒドロキシ−２−
(ベンゾフル−２−イル)アセチルであり;および、Ｑ
が、式:
【化６４】 で表わされる置換アミノ基の時、このようなアシル基の
例は、２−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンゾイルカルバモイル
アミノ)−２−フェニルアセチル、２−(Ｎ−メチル−Ｎ
−シンナモイルカルバモイルアミノ)−２−(２−フリ
ル)アセチル、２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルウレ
イド)−２−(４−クロロフェニル)アセチル、２−[Ｎ−
メチル−Ｎ−(２−クロロシンナモイル)カルバモイルア
ミノ]−２−(２−チエニル)アセチル、および２−(Ｎ−
エチル−Ｎ−アセチルカルバモイルアミノ)−２−(４−
ヒドロキシフェニル)アセチルであり、またＱが、式：
【化６５】 で表わされる置換アミノ基の時、アシル基
【化６６】 の例は、２−［（３−メチルイミダゾリジン−２−オン
−１−イル)カルボニルアミノ]−２−フェニルアセチ
ル、２−[(３−アセチルイミダゾリジン−２−オン−１
−イル)カルボニルアミノ]−２−フェニルアセチル、２
−[(３−メチルスルホニルイミダゾリジン−２−オン−
１−イル)−２−(２−チエニル)アセチル、および２−
[(３−アセチルヘキサヒドロピリミジン−２−オン−１
−イル)カルボニルアミノ]−２−フェニルアセチルであ
り、また、Ｑが、式:
【化６７】 で表わされるヒドロキシ−置換ベンズアミド基の時、こ
のようなアシル基の例は、２−(２,４−ジヒドロキシベ
ンズアミド)−２−フェニルアセチル、２−(４−ヒドロ
キシベンズアミド)−２−(４−ヒドロキシフェニル)ア
セチル、２−(３,４−ジヒドロキシベンズアミド)−２
−(２−アミノチアゾール−４−イル)アセチル、２−
(３,５−ジヒドロキシベンズアミド)−２−(３−チエニ
ル)アセチル、および２−(２−ヒドロキシベンズアミ
ド)−２−(２−ベンゾフリル)アセチルである。
【００６９】Ｑが、ヒドロキシ−置換ピリジンカルボニ
ルアミノ基の時の例としては、たとえば２−ヒドロキシ
ピリジン−４−オン−６−イルカルボニルアミノおよ
び、３−ヒドロキシピリジン−４−オン−６−イルカル
ボニルアミノがある。Ｑがピリジルカルボニルアミノ基
である例は、たとえばピリジン−３−イルカルボニルア
ミノ、４−アミノピリジン−３−イルカルボニルアミ
ノ、５−クロロピリジン−２−イルカルボニルアミノ、
３−カルボキシピリジン−４−イルカルボニルアミノ、
および４−アミノピリジノ−２−イルカルボニルアミノ
である。Ｑが、前記定義のイミダゾールあるいはピラゾ
ール基の時の例は、たとえば２−アミノイミダゾール−
４−イルカルボニルアミノ、５−カルボキシ−２−メチ
ルイミダゾール−４−イルカルボニルアミノ、５−カル
ボキシピラゾール−３−イルカルボニルアミノ、３−ア
ミノピラゾール−４−イルカルボニルアミノ、および４
−ヒドロキシピラゾール−５−イルカルボニルアミノが
ある。Ｑが、ベンズピリダジン−４−オン−３−イルカ
ルボニルアミノ基の時は、Ｑの例は、式(Ｒ3が水素の時
には、互変異性型を含む):
【化６８】 で表わされる。
【００７０】Ｒが、式：
【化６９】 で表わされるケト基あるいはオキシイミノ置換基である
式（１)で表わされる化合物のＲＣＯアシル基の例は、
ケト基の場合、２−オキソ−２−フェニルアセチル、２
−オキソ−２−(２−チエニル)アセチル、２−オキソ−
２−(２−アミノチアゾール−４−イル)アセチルであ
り、オキシイミノ−置換基の場合、２−フェニル−２−
メトキシイミノアセチル、２−(２−チエニル)−２−エ
トキシイミノアセチル、２−(２−フリル)−２−メトキ
シイミノアセチル、２−(２−ベンゾチエニル)−２−カ
ルボキシメトキシイミノアセチル、２−(２−チエニル)
−２−(２−カルボキシエトキシ)−イミノアセチル、２
−(２−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−４−イル)
−２−メトキシイミノアセチル、２−(２−アミノチア
ゾール−４−イル)−２−メトキシイミノアセチル、２
−(２−クロロチアゾール−４−イル)−２−メトキシイ
ミノアセチル、２−(２−アミノチアゾール−４−イル)
−２−(２−カルボキシプロパン−２−イル)−オキシイ
ミノアセチル、２−(２−アミノチアゾール−４−イル)
−２−(２−カルバモイル−プロプ−２−イル)オキシイ
ミノアセチル、２−(５−アミノ−１,３,４−チアジア
ゾール−２−イル)−２−メトキシイミノアセチル、２
−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−(ピロリジ
ン−２−オン−イル)オキシイミノアセチル、２−(２−
アミノチアゾール−４−イル)−２−(１−メチルピロリ
ジン−２−オン−３−イル)オキシイミノアセチル、２
−フェニル−２−(ピロリジン−２−オン−３−イル)オ
キシイミノアセチル、２−(２−アミノオキサゾール−
４−イル)−２−(１−エチルピロリジン−２−オン−３
−イル)オキシイミノアセチル、２−(２−アミノチアゾ
ール−４−イル)−２−(１−エチルピペリジン−２−オ
ン−３−イル)−２−オキシイミノアセチル、および２
−(２−フリル)−２−(ピロリジン−２−オン−３−イ
ル)オキシイミノアセチルである。
【００７１】本発明で得られる１−カルバセファロスポ
リン類は、適当な塩基と反応して塩、特に医薬的に許容
できる無毒性の塩を形成する。１−カルバセファロスポ
リンのＣ−４カルボキシル基は、アルカリおよびアルカ
リ土類金属水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩と塩を形成
することができる。このような医薬的な許容できる例
は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシ
ウム塩である。塩は、ジベンジルアミン、シクロヘキシ
ルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエ
タノールアミンなどのアミンでも作成できる。同様に、
１−カルバセファロスポリンが２つあるいはそれ以上の
カルボキシル基で置換されている時は、通常の塩の作成
方法でジ−およびトリ−塩を得ることができる。
【００７２】７位の側鎖あるいは３位の側鎖のどちらか
にアミノ置換基を有する式(１)で表わされる１−カルバ
セファロスポリン化合物は、適当な酸により塩を形成
し、医薬的に許容できる塩である抗生物質となる。適当
な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸である。
【００７３】医薬的に許容できる無毒性の塩は、抗生物
質製剤を調製するために有用な抗生物質の形態である。
【００７４】式(１)において、Ｒ2で表わされる生物学
的に不安定なエステルは、既知の方法によって調製で
き、たとえば、アセトキシメチルエステルのようなアシ
ルオキシメチルエステルは、１−カルバセファロスポリ
ン酸のナトリウム塩をハロゲン化アセトキシメチル、た
とえば臭化アセトキシメチルと反応させることで得られ
る。他方、ヨウ化ピバロイルオキシメチルのようなハロ
ゲン化物を、四級アミン、たとえばＮ−メチルモルフォ
リンまたはトリエチルアミンの存在下で遊離酸と反応さ
せると、この様なエステルを形成する。
【００７５】好ましい生物学的に不安定なエステルは、
アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、ピバロイル
オキシメチル、ピバロイルオキシエチルおよびジオキソ
レン−２−オンシクロカルバメイトである。
【００７６】上記で定義した好ましい１−カルバセファ
ロスポリン類の例を、以下の表２〜５に記載する。ただ
し、表の冒頭の用語は、式(１)についてのものである。
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【００７７】本発明の目的のひとつは、式(１)で表わさ
れる抗生物質の調製において、中間生成物として有用な
７β−アミノおよび７β−保護アミノ−１−カルバセフ
ァロスポリン化合物を提供することである。これらの中
間生成物は、以下の式(４)によって表わされる。
【化７０】 (式中、Ｒ0 1はアミノまたは保護アミノ基Ｒ0、Ｒ1とＡ
は、式(１)の定義と同意義、Ｒ2も上記式(１)と同定義
である)。
【００７８】好ましいアミノ−保護基Ｒ0 1は式: Ｒ9ＯＣ(Ｏ)− (式中、Ｒ9はＣ1−Ｃ5アルキル、Ｃ3−Ｃ5アルケニル、
Ｃ1−Ｃ10アルキニル、Ｃ4−Ｃ7シクロアルキル、ベン
ジルあるいは置換ベンジルである)で表わされるアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、およ
びシクロアルキルオキシカルボニル基である。Ｃ1−Ｃ5
アルコキシカルボニル基の例は、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、t−ブチルオキシカルボニル、t−
アミルオキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキ
シカルボニルなどである。アルケニルオキシカルボニル
基の例は、アリルオキシカルボニル、１−メチルアリル
オキシカルボニル、１,１−ジメチルアリルオキシカル
ボニル、２−プロペニルオキシカルボニルなどである。
アルキニルオキシカルボニル基の例は、プロパルギルオ
キシカルボニル、ジメチルエチルカルビニルオキシカル
ボニル、ジエチルエチニルカルビニルオキシカルボニ
ル、１−エチニルシクロペンチルオキシカルボニル、１
−エチニルシクロヘキシルオキシカルボニルなどであ
る。Ｃ4−Ｃ7シクロアルコキシカルボニル基は、シクロ
ブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボ
ニル、およびシクロヘキシルオキシカルボニルで例示さ
れる。ベンジルオキシカルボニルと置換ベンジルオキシ
カルボニル基は、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢz)、p
−ニトロベンジルオキシカルボニル、およびp−クロロ
ベンジルオキシカルボニルがその例である。
【００７９】７β−アミノおよび７β−保護アミノ−１
−カルバセファロスポリン類の例は、t−ブチル ７−
アミノ−３−メトキシカルボニル−１−カルバ(１−デ
チア)−３−セフェム−４−カルボキシレイト、p−メト
キシベンジル ７−アミノ−３−エトキシカルボニル−
１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−カルボキ
シレイト、アリル ７−アミノ−３−アセチル−１−カ
ルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−カルボキシレイ
ト、ジ−(トリメチルシリル) ７−アミノ−１−カルバ
(１−デチア)−３−セフェム−３,４−ジカルボキシレ
イト、７−アミノ−１−カルバ(１−デチア)−３−セフ
ェム−３,４−ジカルボン酸、t−ブチル ７−アミノ−
１−カルバ(１−デチア)−３−カルバモイル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレイト、ベンジル ７−アミノ−
３−アセトキシメチルカルボニル−１−カルバ(１−デ
チア)−３−セフェム−４−カルボキシレイト、t−ブチ
ル ７−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−メト
キシ−カルボニル−１−カルバ(１−デチア)−３−セフ
ェム−カルボキシレイト、ジフェニルメチル ７−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−n−プロポキシカル
ボニル−１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−
カルボキシレイト、アリル ７−アリルオキシカルボニ
ルアミノ−３−ピバロイル−１−カルバ(１−デチア)−
３−セフェム−４−カルボキシレイト、p−メトキシベ
ンジル ７−p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル)−１−カ
ルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−カルボキシレイ
ト、t−ブチル ７β−t−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−７α−メトキシ−３−メトキシカルボニル−１(１
−デチア)−３−セフェム−４−カルボキシレイト、お
よびt−ブチル ７β−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−ベンジルオキシカルボニル−３−セフェム−１
−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−カルボキシ
レイトである。
【００８０】７β−アミノ−１−カルバ−３−セフェム
化合物(式４、Ｒ0 1＝ＮＨ2)を、カルボン酸ＲＣＯＯＨ
あるいはその反応誘導体でＮ−アシル化すると、式(１)
の化合物となる。このＮ−アシル化は、セファロスポリ
ン骨核を有する化合物、たとえば７ＡＣＡおよび７ＡＤ
ＣＡのＮ−アシル化に使用する一般的なアシル化法を用
いて行うことができる。たとえば、カルボジイミドのよ
うな脱水剤、例としてはジシクロヘキシルカルボジイミ
ドの存在下、セファロ骨核化合物(４)を酸ＲＣＯＯＨと
結合させる。一方、そのカルボン酸は、カルボキシル基
の反応誘導体に変換して、その反応誘導体をＮ−アシル
化に使用することができる。使用可能なカルボキシ基の
反応誘導体は、酸ハロゲン化物、酸アジド、酸無水物、
そしてエチル・クロロホルメイトおよびイソブチル・ク
ロロホルメイドでできるような活性エステル、フェニル
カルバメイト、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびＮ
−ヒドロキシフタルイミドで形成されるＮ−ヒドロキシ
イミド、ヒドロキシベンズトリアゾール(ＨＢＴ)で形成
されるもの、などの活性カルボキシ誘導体である。Ｎ−
アシル化の間は、遊離アミノ基あるいはカルボン酸ＲＣ
ＯＯＨにあるカルボキシル基を保護することが望まし
い。
【００８１】好ましい１−カルバセファロスポリン類
は、Ａがヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6ア
ルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシあるいは置
換Ｃ1−Ｃ6アルコキシである式(１)で示される化合物で
ある。さらに、ＡがＣ1−Ｃ4アルキルまたは置換Ｃ1−
Ｃ4アルキルである化合物(１)も好ましい。式(１)で表
わされるその他の好ましい化合物群は、Ａが上記定義の
−Ｎ(Ｒ')(Ｒ")で表わされるアミノ基である３アミド−
あるいは３−置換アミド化合物である。
【００８２】１−カルバセファロスポリン類のさらに好
ましい群は、Ａが上記定義の−Ｃ(Ｏ)Ｒ6である、式
(１)で表わされる化合物である。このような好ましい基
の例は、エトキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイ
ル、Ｎ−メチルカルバモイル、およびＮ,Ｎ−ジメチル
カルバモイルである。
【００８３】本発明のさらに好ましい化合物は、Ｒが置
換メチル基:
【化７１】 である式(１)で表わされる化合物である。
【００８４】詳細には、Ｑがアミノあるいは置換アミノ
の化合物である。特に好ましい化合物は、Ｑがアミノの
時である。このような１−カルバセフェム類の例は、７
β−(Ｄ−フェニルグリシルアミノ)−３−メトキシカル
ボニル−３−セフェム−１−カルバ(１−デチア)−４−
カルボン酸、７β−(Ｄ−４−ヒドロキシフェニルグリ
シルアミノ)−３−エトキシカルボニル−３−セフェム
−１−カルバ(１−デチア)−４−カルボン酸、７β−
(Ｄ−３−ヒドロキシフェニルグリシルアミノ)−３−ケ
ト−３−セフェム−１−カルバ(１−デチア)−４−カル
ボン酸、７β−(Ｄ−２−チエニルグリシルアミノ)−３
−メトキシカルボニル−３−セフェム−１−カルバ(１
−デチア)−４−カルボン酸、７β−(Ｄ−ベンゾチエン
−３−イルグリシルアミノ)−３−メトキシカルボニル
−３−セフェム−１−カルバ(１−デチア)−４−カルボ
ン酸、などの１−カルバ(１−デチア)化合物である。
【００８５】さらに好ましい群は、Ｒが、シン形の基:
【化７２】 である式(１)で表わされる化合物である。
【００８６】特に好ましい化合物は、Ｒ4がＣ1−Ｃ4ア
ルキル、あるいはカルボキシメチル、２−カルボキシエ
チル、３−カルボキシプロピル、２−カルボキシ−２−
プロピルのようなカルボキシ置換アルキル基、または２
−アミノエチルのようなアミノで置換されたＣ1−Ｃ4ア
ルキル、および、Ｒ3が５または６員ヘテロ環Ｒ1、特
に、アミノ置換ヘテロ環の時である。特に好ましいヘテ
ロ環は、２−アミノチアゾールまたは２−アミノオキサ
ゾール環である。このような好ましい化合物の例は、７
β−[２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−メ
トキシイミノアセトアミド]−３−メトキシカルボニル
−３−セフェム−１−カルバ(１−デチア)−４−カルボ
ン酸、および対応する７β−置換３−ケト、３−エトキ
シカルボニル、および３−カルボキシ置換１−カルバ
(１−デチア)−３−セフェム化合物である。
【００８７】この群のさらに好ましい化合物は、式:
【化７３】 で表わされる化合物およびそれらの医薬的に許容できる
無毒性の塩である。この構造で好ましいものは、Ｒ6が
ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシたとえばエトキシ、ア
ミノ、メチルアミノであり、Ｒ4がＣ1−Ｃ4アルキルあ
るいは前記定義のカルボキシ置換アルキル基の時であ
る。
【００８８】本発明で提供する１−カルバセファロスポ
リン類は、人間および動物に対して病原性のある微生物
の発育を阻害する。本発明化合物は、特にグラム陽性菌
に対し効果のある広域スペクトラム抗生物質である。以
下の表６に、代表的な感染性細菌に対する好ましい化合
物の最小発育阻止濃度(mic)を列挙する。阻止濃度は、
寒天稀釈法による標準的なインビトロ試験により求め
た。
【表６】
【００８９】本発明は、ヒトおよび他の動物における感
染症の治療法、およびその治療法において投与に適した
医薬製剤を提供するものである。本発明の治療法は、Ｒ
2が水素である式(１)で表わされる化合物、あるいはそ
の医薬的に許容できる塩またはその生物学的に不安定な
エステルである抗菌的に有効である非毒性の薬剤を、ヒ
トまたは動物に投与することからなる。
【００９０】抗菌効果のある量は、約２５mgと約２gの
間の量である。本発明の化合物あるいはその塩またはエ
ステルは、一日に一回、あるいは多数回で投与してもよ
い。治療は、一週間から１０日間、あるいは感染期間に
よってはそれよりも長く投与してもよい。具体的な投与
量および投与法は、患者の体重と年令、特定の病原微生
物、感染の重度、患者の通常の健康状態、および抗生物
質に対する各人の耐久力に応じてきめることができる。
【００９１】１−カルバセファロスポリン類は、非経口
的、経口的、経皮的あるいは直腸から投与することがで
きる。他のβ−ラクタム抗生物質のように、本発明の方
法も、暴露後の、あるいは暴露する可能性のある前、た
とえば手術前などに感染するのを防ぐための予防として
使用することができる。抗生物質１−カルバセファロス
ポリン類は、通常の方法、たとえばカプセル剤、錠剤、
あるいは注射、点滴静注によって投与できる。
【００９２】本発明の医薬製剤は、抗菌有効量であって
非毒性量のＲ2が水素である式(１)の１−カルバセファ
ロスポリン、またはその医薬的に許容できる非毒性塩、
あるいは生物学的に不安定なそのエステルと、医薬担体
を含んでいる。
【００９３】経口投与の製剤には、カプセル剤、錠剤、
トローチ剤および懸濁液がある。経口投与用のゼラチン
カプセルに、抗生物質、その塩、あるいはそのエステル
を乾燥粉末状にして入れる。抗生物質は、充填の前に、
賦形剤、たとえば安定剤と混合してもよい。カプセルに
は、約１００mgおよび５００mgを入れて単位投与剤型と
する。
【００９４】約１００mgと５００mgの間の抗生物質ある
いはその塩またはエステルを含有する錠剤は、常法によ
って製造することができ、結合剤、崩壊剤、安定剤、酸
化防止剤などをさらに含有させることができる。
【００９５】抗生物質の液体製剤は、幼児および老人用
に調製される。小児用懸濁液は、懸濁剤、香料剤、安定
剤などのような抗生物質用の経口賦形剤とともに製造す
る。抗生物質の溶液も同様に、可溶化剤、香料剤、糖、
水などと共に製剤化できる。
【００９６】注射用抗生物質の非経口的製剤は、注射用
水、リンゲル液、生理食塩水、グルコース溶液を使って
製剤化できる。抗生物質は、滴下法による静脈用液とし
て投与することもできる。
【００９７】非経口的用途においては、抗生物質、ある
いはその塩、または生物学的に不安定なそのエステル
を、結晶性乾燥粉末または凍結乾燥粉末にし、そして、
それらをバイアルにつめることが好ましい。これらのバ
イアルには、ひとつのバイアル当り、約１００mg〜約２
gの抗生物質を含ませる。
【００９８】本発明のもう１つの目的は、 Ａ) 式:
【化７４】 (式中、Ｒ0 1はアミノである）で示される化合物のアシ
ル化、あるいは、 Ｂ） Ｒ1がＨである式(１)の化合物のアルコキシル
化、あるいは、 Ｃ) Ｒ2がＨである式(１)の化合物のエステル化、ある
いは、 Ｄ) Ｒ2がＨでない式(１)の化合物の脱エステル化、あ
るいは Ｅ) Ａが−ＣＨ2ＩあるいはＣＨ2Ｂrである式(１)の化
合物を、塩基の存在下、式ＨＳＲ3の化合物と反応させ
るか、あるいは、式Ｍ+ＳＲ3(式中、Ｍ+は、アルカリ金
属カチオンである)の化合物のアルカリ金属塩と反応さ
せるか、または式Ｒ4の化合物と反応させること、ある
いは、 Ｆ) いくつかのアミノ保護基を取り除くこと、あるい
は、 Ｇ) Ａが
【化７５】 である式(１)の化合物を、式Ｒ4の化合物と反応させる
こと(Ｒ、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2およびＡは上記と同定義であ
る)、からなる式(１)の化合物の調製方法を提供するこ
とである。
【００９９】本発明のさらにもう１つの目的は、式(Ａ
Ａ):
【化７６】 で示される化合物を、非求核性塩基の存在下で、式(Ｂ
Ｂ）：
【化７７】 （式中、kは１または２、Ｔは適当な脱離基)で示される
化合物と反応させることからなる式(２):
【化７８】 で示される化合物の製造方法を提供することである。
【０１００】本発明のさらなる態様は、 １) 不活性な非プロトン性溶媒中、温度約−９０℃と約
−４５℃の間で、式(ＡＡ):
【化７９】 (式中、Ｒ0は保護アミノ基、Ｔは前記の定義と同意義で
ある)で示される３−保護アミノ−４−(２−置換エチ
ル)アゼチジン−２−オンを、式(ＢＢ）：
【化８０】 （式中、φはフェニル、kは１または２、Ｒ2'はカルボ
キシ保護基、およびＡ'は上記式(ＢＢ)での定義と同意
義である)で示される置換アクリル酸エステルと、アゼ
チジノンと約等モル容量の非求核性塩基の存在下で混合
すること、 ２) アミノ保護基を取り除き、式:
【化８１】 で示される３β−アミノ−１−カルバセファロスポリン
にすること、 ３) ３β−アミノ−１−カルバセファロスポリンを、カ
ルボン酸ＲＣＯＯＨあるいはその反応誘導体でＮ−アシ
ル化すること、からなる、Ｒ2がカルボキシ保護基、Ｒ1
が水素である式(１)で示される１−カルバセファロスポ
リンの製造方法を提供することである。
【０１０１】好ましい非求核性塩基とは、ビス(トリア
ルキルシリル)リチウム・アミド、たとえばビス(トリメ
チルシリル)リチウム・アミドである。好ましい溶媒
は、テトラヒドロフランおよび１,２−ジメトキシエタ
ンである。
【０１０２】１−カルバセファロスポリンは、反応混合
物から回収し、通常の抽出法およびクロマトグラフ法で
精製する。
【０１０３】好ましい態様は、Ａ'がＣ1−Ｃ4アルコキ
シあるいはＣ1−Ｃ4アルキル、kが１である場合であ
る。好ましい保護アミノ基Ｒ0は、t−ブチルオキシカル
ボニルアミノで、好ましくは、Ｔはヨードである。
【０１０４】本方法の態様においては、３β−(t−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ)−４β−(２−ヨードエチ
ル)アゼチジン−２−オンを、アリル３−フェニルスル
フィニル−３−メトキシカルボニルアクリレイト(式(Ｂ
Ｂ)中、Ａ'＝−ＯＣＨ3、k＝１、Ｒ2'＝アリル)と反応
させて、アリル３β−(t−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ)−３−メトキシカルボニル−１−カルバ(１−デチ
ア)−３−セフェム−４−カルボキシレイトとする。後
者を、トリフルオロ酢酸で脱保護して、その３β−アミ
ノ−１−カルバ−３−セフェムエステルを、２−(t−ブ
チルオキシカルボニルアミノ)−２−フェニルアセチル
塩化物でアシル化すると、アリル７β−(２−t−ブチル
オキシカルボニルアミノ)−２−フェニルアセチルアミ
ノ)−３−メトキシカルボニル−１−カルバ(１−デチ
ア)−３−セフェム−４−カルボキシレイトができる。
そのアシル化生成物を９８％ギ酸で処理することによっ
てアミノ保護t−ＢＯＣを取り除くと、アリル７β−(２
−アミノ−２−フェニルアセチルアミノ−３−メトキシ
カルボニル−１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−
４−カルボキシレイト(式(１))においてＲ＝α−アミノ
ベンジル、Ｒ1＝Ｈ、Ａ＝−ＯＣＨ3、Ｒ2＝アリル)を得
る。アリルエステル基を既知の方法により取り除くと、
対応する遊離カルボン酸(Ｒ2＝Ｈ)の抗生物質化合物が
得られる。
【０１０５】以下の実施例で、本発明の化合物および、
その製造方法をさらに詳細に記述する。実施例における
以下の省略語は、次の意味を表わす:ＢＳＴＦＡ＝ビス
(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド、ＤＢＵ
＝１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−ウンデカ−７−
エン、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＨＰＬＣ＝高速
液体クロマトグラフィー、t−ＢＯＣ＝t−ブチルオキシ
カルボニル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｊ＝ＮＭＲ
スペクトルにおけるＨz単位の結合定数。
【０１０６】置換アクリル酸エステルの製造 製造例１ １−メチル ４−t−ブチル ２−フェニル
スルフィニルマレイン酸ジエステル 火炎で乾燥させた２リットル用量のフラスコに窒素を充
満させ、滴下漏斗および撹拌器を備え付け、その中に２
００mlＴＨＦ中のビス(トリメチルシリル)リチウムアミ
ド(２５４.２３mmol)を入れて−４２℃に冷却したもの
に、フェニルメルカプト酢酸メチル(４３.３３g、２５
４.２３mmol)の１００mlＴＨＦ溶液を加えた。溶液を、
冷やした状態で約２５分間撹拌し、これも−４２℃に冷
却したブロモ酢酸t−ブチルの１００mlＴＨＦ溶液含有
のもうひとつのフラスコに、３０分かけて、カニューレ
を介して移した。フラスコを室温まで暖めながら、反応
混合物を２.５時間撹拌した。反応混合物を８００mlの
塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ入れ、１２００mlの
酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水層を３００ml
の酢酸エチルで１回抽出した。その抽出液を有機層とい
っしょにし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧
下で蒸留して、茶色がかったオイル(油)状の粗生成物８
０gを得た。その粗生成物をプレパラテイブＨＰＬＣで
精製し、１−メチル、４−t−ブチル ２−フェニルチ
オコハク酸ジエステルの生成物６０g(収率７９.７％)を
得た。
【０１０７】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):１.４
(s,９Ｈ,t−ブチルエステルＨ),２.９−３.０(m,２Ｈ,
ＣＨ2Ｈ),３.７(s,３Ｈ,ＣＯＯＣＨ3),３.９(dd,Ｊ＝７
および９,１Ｈ,メチンＨ),７.５−７.２(m,５Ｈ,フェニ
ルＨ)。
【０１０８】上で得られた混合ジエステルフェニルスル
フィド生成物を、四塩化炭素１０００ml、ＴＨＦ５００
ml、Ｎ−クロロスクシンイミド(２８.３８g、２１２.５
５mmole)の混合物に溶解し、その混合物を還流温度で約
４時間加温した。反応混合物の小量を薄層クロマトグラ
ムにかけると、ひとつの大きなスポットを示し、出発物
質は認められなかった、混合物を減圧下で蒸留し、残渣
をヘキサンで処理した。不溶性の物質を濾過し、ヘキサ
ンで洗浄し、そのヘキサン洗浄液をヘキサン濾液といっ
しょにして、減圧下で蒸留すると、１−メチル ４−t
−ブチル ２−クロロ−２−フェニルチオコハク酸ジエ
ステル(６７g)をオレンジ色のオイルとして得た。
【０１０９】上で得られたクロロジエステル(６７g、２
０２.５１mmole)を１リットルの塩化メチレンに溶解
し、その溶液を−７８℃まで冷却した。ＤＢＵ(３１.４
４g、２０６.５６mmole)を注射器で、この冷却溶液に加
えると、溶液が黒く濁った。反応混合物を１.５時間か
けて、室温まで暖ためると、反応混合物の薄層クロマト
グラムは、２つの主要なスポットを示し、出発物質は認
められなかった。混合物を、１Ｎ塩酸２００mlを含有す
る１リットルの水に注ぎ、有機層を分離した。この有機
層をふたたび上記同様のＨＣl水に注ぎ入れ、有機層を
分離して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下
で蒸留して、６０gの生成物を茶色のオイル状固形物と
して得た。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣによって
精製して、淡黄色オイルの１−メチル ４−t−ブチル
２−フェニルチオマレイン酸ジエステルを４７.７g得
た。これを一晩冷蔵庫に入れて結晶化させた。
【０１１０】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):１.４お
よび１.５(s,９Ｈ,t−ブチルＨ),３.３および３.６(s,
３Ｈ,ＣＯＯＣＨ3),５.４および６.３(s,１Ｈ,ビニル
Ｈ),および７.２−７.６(m,５Ｈ,フェニルＨ)。
【０１１１】上で得られたマレイン酸ジエステル(２.３
２g、７.９５mmole)の−４２℃に冷却した塩化メチレン
７５ml溶液に、過酢酸(１.６７ml、８.７４５mmole)を
加え、室温まで暖ためた。反応混合物を室温で約１時間
撹拌し、１.９５gのジメチルスルフィドを加えた。スル
フィドを加えて３０分間、その混合物を撹拌し、シリカ
ゲルパッド(１５０g)に注ぎ入れた。残っている出発物
質の全てが濾過されるまで、充填剤を塩化メチレンで洗
った。次いで、所望の生成物が濾過されるまで、充填剤
をジエチルエーテルで洗った。生成物のエーテル溶液を
蒸発させ、黄色のオイル状の生成物を得た。そのオイル
を、２００ml容量のトルエンで３回処理し、処理後毎
に、減圧下で蒸発させた。２−フェニルスルフィニルマ
レイン酸ジエステル１.９５g(収率７９％)を黄色のオイ
ルとして得た。
【０１１２】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):１.５お
よび１.６(s,９Ｈ,t−ブチル),３.６および３.７(s,３
Ｈ,ＣＯＯＣＨ3),６.９および７.２(s,１Ｈ,ビニルＨ),
７.１および７.７(m,５Ｈ,フェニルＨ)。
【０１１３】製造例２ １−メチル ４−アリル ２−
フェニルスルフィニルマレイン酸エステル 上記の製造例１のようにして得られたメチル t−ブチ
ル フェニルスルフィニルマレイン酸混合ジエステル
を、そのt−ブチルエステル基を選択的に取り除くよう
に０℃で８mlのトリフルオロ酢酸で処理した。５分後、
反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして減圧下４５℃
で蒸留し、オイルを得た。そのオイルを最小量の塩化メ
チレンに溶解し、この溶液に、白濁が生じるまでヘキサ
ンを加えた。生成物が、白色固形物として沈澱した。母
液を固形生成物よりデカントし、その固形生成物を２０
％塩化メチレン／ヘキサンの混液で洗浄した。洗浄液を
母液に加え、一晩、冷蔵庫内に放置し、生成物の２番晶
を得た。得られたものは、減圧乾燥後で一番晶生成物
２.１２４gおよび２番晶９００mg(収率７９.６％)であ
った。
【０１１４】上記の如くして得られたフェニルスルフィ
ニル半エステル(２.１２４g、８.３６２mmole)を、８ml
のＤＭＦに溶解し、その溶液を０℃に冷却した。まず、
アリルブロミド(１.０１１g、８.３６２mmole)を溶液に
加え、次いでトリエチルアミン(１.２５ml、９.０mmol
e)を加えて混合物を室温まで暖ためた。反応混合物を室
温で２.５時間撹拌し、反応混合物の小量を薄層クロマ
トグラフにかけると、出発物質のほとんどは反応してし
まっていて、新たな大きなスポットがみられた。非常に
暗色の反応混合物を、ジエチルエーテル６０ml、水５０
mlの混合液に注ぎ入れた。水層を分離し、４０mlのジエ
チルエーテルで洗浄した。エーテル層をまとめ、順次飽
和炭酸水素ナトリウム溶液５０ml容量で２回、１Ｎ塩酸
溶液５０mlで２回、５０mlの塩水(ブライン)で１回洗浄
した。洗浄された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、減圧下で蒸発して、黄色オイルの生成物を得
た。生成物を５０mlのトルエンに溶解し、減圧下で蒸発
した。この工程を繰り返し、標題化合物のアリル メチ
ルジエステル１.９３４g(収率７８.６％)を得た。
【０１１５】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):３.６
(s,３Ｈ,ＣＯＯＣＨ3),４.７(dm,Ｊ＝６，２Ｈ,アリル
ＣＨ2),
【化８２】 ニルＨ)。
【０１１６】製造例３ １−エチル ４−アリル ２−
フェニルスルフィニルマレイン酸ジエステル １−メチル ４−t−ブチル ２−フェニルチオマレイ
ン酸ジエステル(５g、１６.９９mmole)のＴＨＦ１００m
l溶液に、水酸化リチウム(１６.９９mmole)を加え、室
温で３時間撹拌した。反応混合物を、１５０mlの水と３
００mlのジエチルエーテルの混合液に注ぎ入れ、水層と
有機層を分離した。水層を、ジエチルエーテルの１５０
ml容量で２回洗浄し、エーテル洗浄液を有機層といっし
ょにして蒸発すると、２.２gの出発物質、ジエステルを
得た。水層を１７mlの１Ｎ塩酸で酸性にし、ジエチルエ
ーテル２００ml容量で２回抽出した。抽出液をまとめ、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発する
と、モノt−ブチルエステルである、４−t−ブチル ２
−フェニルチオマレイン酸モノエステルを黄色オイルと
して得た(５７％)。
【０１１７】上記のように得られたフェニルチオ半エス
テルのＤＭＦ溶液に、ピペットでヨウ化エチル(４.９
g、３１.４０６mmole)とトリエチルアミン(４.７８ml、
３４.２６１mmole)を加え、混合物を室温で１時間撹拌
した。そして、反応混合物を６０℃まで短時間加温し、
冷却後、さらに４.０mlのトリエチルアミン中の２.０ml
のヨウ化エチルを添加した。その混合物を再度約６５℃
の温度まで短時間加温して冷却した。その反応混合物
を、１２０mlの水と２００mlのジエチルエーテルの混合
液中に注ぎ入れた。有機層を分離し、それを重炭酸ナト
リウムの飽和水溶液１００ml容量で２回洗浄し、次い
で、１Ｎ塩酸１００mlで２回、塩水(ブライン)で１回洗
浄した。そして、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して
濾過し、減圧下で蒸留してフェニルチオ エチル t−
ブチルジエステル６.５１g(収率７４％)をオイルとして
得た。
【０１１８】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):０.９お
よび１.１(t,Ｊ＝７,３Ｈ,ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3),１.４およ
び１.５(s,９Ｈ,t−ブチル),３.７および４.１(q,Ｊ＝
７,２Ｈ,−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3),５.４および６.２(s,１
Ｈ,ビニルＨ),および７.２から７.６(m,５Ｈ,フェニル
Ｈ)。
【０１１９】t−ブチル エチル ジエステルの６.５１
gを室温で約３０分間、トルフルオロ酢酸９mlで処理
し、t−ブチルエステル基を選択的に脱エステル化し、
黄色オイルの１−エチル ２−フェニルチオマレイン酸
モノエチルエステルを得た。
【０１２０】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):０.９お
よび１.２(t,Ｊ＝７,３Ｈ,ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3),３.７およ
び４.１(q,Ｊ＝７,２Ｈ,−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3),５.４およ
び６.２(s,１Ｈ,ビニルＨ),７.１−７.６(m,５Ｈ,フェ
ニルＨ),および８.７(ブロードs,１Ｈ,ＣＯＯＨ)。
【０１２１】上で得た半酸エステル(５.１g、２０.２２
２mmole)を２２mlのＤＭＦに溶解し、その溶液にアリル
ブロミド(３.６７g、３０.３３３mmole)を加え、次いで
トリエチルアミン(４.８ml、３４.３８mmole)を加え
て、反応混合物を約１６時間撹拌した。混合物を、１０
０mlの水と２００mlのジエチルエーテルの混合液へ注ぎ
入れ、有機層を水層と分離した。有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液の１００ml容量で２回、１Ｎ塩酸
１００mlで２回、および塩水１００mlで１回洗浄した。
そして、洗浄された液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、減圧下で蒸発して、黄色オイルの１−エチル ４
−アリル ２−フェニルチオマレイン酸ジエステル５.
５g(収率９３.２％)を得た。
【０１２２】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):０.９お
よび１.２(t,Ｊ＝７,３Ｈ,ＣＨ2ＣＨ3),３.８および４.
１(q,Ｊ＝７,２Ｈ,−ＣＨ2ＣＨ3),４.５および４.６(d
m,Ｊ＝５,２Ｈ,−ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2),５.１−５.４
(m,２Ｈ,−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2 ),
【化８３】 Ｈ,−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2),および７.２−７.６(m,５
Ｈ,フェニル)。
【０１２３】上記のように製造されたアリル エチルジ
エステル(５.５２g、１８.８９１mmole)を塩化メチレン
に溶解し、その溶液を温度約−４２℃まで冷却した。冷
却溶液に、過酢酸(５.０４ml、２６.４４７mmole)を加
え、混合物を室温で約２.５時間撹拌した。さらに２.０
mlの過酢酸を加え、室温でさらに１.５時間撹拌した。
次いで混合物にジメチルスルフィド(４.８５ml、６６mm
ole)を加え、さらに４５分間撹拌した。反応混合物を直
接シリカゲル上に注ぎ入れ、塩化メチレンでそのシリカ
ゲルから出発物質を洗い出すことによって、未反応の出
発物質を分離した。次いで、シリカゲルをジエチルエー
テルで溶出し、所望のスルホキシドを全て洗い出した。
濾液を含む生成物を減圧下で濃縮して、黄色オイルのス
ルホキシドエステルを得た。オイルを連続して１００ml
づつのトルエンに６回溶解し、オイル状のスルホキシド
ジエステル３.８gを得た。
【０１２４】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):１.１お
よび１.２(t,Ｊ＝７,３Ｈ,−ＣＨ2ＣＨ3),４.０および
４.１(q,Ｊ＝７,２Ｈ,−ＣＨ2ＣＨ3),４.６５および４.
７５(dm,Ｊ＝５,２Ｈ,−ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2),５.１−
５.５(m,２Ｈ,−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2 ),５.７−６.２(m,
１Ｈ,−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2),６.９および７.１(s,１Ｈ,
Ｃ＝ＣＨＣＯＯ),および７.３−７.９(m,５Ｈ,フェニ
ル)。
【０１２５】製造例４から１１ 製造例３と類似の方法で、４−t−ブチル−２−フェニ
ルチオマレイン酸ブロモエステルを、式Ｒ2Ｉの化合物
でアルキル化し、次いで製造例３のように酸化し、式:
【化８４】 で示される以下の化合物を得た。
【表７】
【表８】
【０１２６】製造例１２ t−ブチル ３−フェニルチ
オ−４−オキソペンタノエイト １−フェニルチオプロパン−２−オン(フェニルチオア
セトン)(４３.３２g、２６０.６mmole)の４００mlＴＨ
Ｆ溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の６０％分散系、
１０.４２４g、２６０.６mmole)を加え、混合物を室温
で約１５分間撹拌した。次いで、ブロモ酢酸t−ブチル
(５２.７８３g、２７０.６mmole)を２０分間にわたって
加え、反応混合物を約２時間、撹拌した。反応混合物の
薄層クロマトグラムにより、ひとつの大きなスポットと
２つの小さなスポットを確認した。反応混合物を１００
０mlのクロロホルムと８００mlの塩化アンモニウムの飽
和水溶液の混合液に注ぎ入れた。層を分離し、水層を５
００mlのクロロホルムで１回洗浄した。クロロホルム洗
浄液を有機層とまとめて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、減圧下で蒸発して、黄色オイルの生成物を得た。
３００mlのヘキサンを加えて生成物を結晶化した。生成
物を濾取し、ペンタンで洗浄した。白色結晶状の生成物
４１.４g(収率５７％)を得た。
【０１２７】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):１.４
(s,９Ｈ,t−ブチル),２.４(s,３Ｈ,−ＣＯＣＨ3),２.７
(dd,Ｊ＝１８および５，１Ｈ,
【化８５】 および９,１Ｈ,−ＣＨ−ＣＯＣＨ3),および７.２−７.
４(m,５Ｈ,フェニル)。
【０１２８】上記のように製造したケト t−ブチルエ
ステル(４１.５g、１４７.７５mmole)のＴＨＦ２５０ml
と四塩化炭素５００mlの溶液に、Ｎ−クロロスクシンイ
ミド(２０.７２g、１５５.１３６mmole)を加え、混合物
を還流温度で２.５時間加熱した。反応混合物を減圧下
で蒸発し、油状固形物とした。ヘキサンを混合物に加
え、固形物(スクシンイミド)を濾取した。濾液を減圧下
で蒸発して、黄色オイルのt−ブチル ３−フェニルチ
オ−３−クロロ−４−オキサペンタノエイト４６.５gを
得た。
【０１２９】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):１.４
(s,９Ｈ,t−ブチル),２.４(s,３Ｈ,−ＣＯＣＨ3),３.２
(ＡＢ,Ｊ＝１６,２Ｈ,−ＣＨ2−ＣＯ2−t−ブチル),お
よび７.３−７.６(m,５Ｈ,フェニル)。
【０１３０】上記のように製造したクロロケトエステル
(４６.５g、１４７.７５mmole)を塩化メチレン２５０ml
に溶解し、その溶液を温度約−７８℃に冷却した。ＤＢ
Ｕ(２２.８４g、１５０.７１mmole)をシリンジを用いて
冷却混合液に添加し、混合液を約２時間で室温まで加温
した。暗色反応混合液を、１００mlの１Ｎ塩酸含有の５
００ml水溶液中に注ぎ入れた。有機層を分離し、それを
ふたたび希塩酸で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して、粗成物
４２gを得た。生成物を調製用ＨＰＬＣで精製し、黄色
結晶体t−ブチル ３−フェニルチオ−４−オキソペン
タ−２−エンオエイトを３２.８６g(収率８０％)得た。
【０１３１】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3):１.４およ
び１.５(s,９Ｈ,t−ブチル),２.０および２.４(s,３Ｈ,
−ＣＯＣＨ3),５.３−６.１(s,１Ｈ,ビニルＨ),および
７.２−７.６(m,５Ｈ,フェニル)。
【０１３２】上記のようにして製造したt−ブチル オ
キソペンタノエイトを塩化メチレン中、４２℃で過酢酸
を用いて酸性とし、黄色オイルの標題化合物t−ブチル
３−フェニルスルフィニル−４−オキソペンタ−２−
エンオエイト３.４３g(収率５０.６％)を得た。その生
成物のＮＭＲスペクトラムは、それがシスおよびトラン
スの異性体の混合物であることを示した。
【０１３３】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):異性体
Ｉ:１.３(s,９Ｈ,t−ブチル),２.４(s,３Ｈ,−ＣＯＣＨ
3),７.２(s,１Ｈ,ビニルＨ),および７.４−７.８(m,５
Ｈ,フェニル)。 異性体ＩＩ:１.５(s,９Ｈ,t−ブチル),１.９(s,３Ｈ,−
ＣＯＣＨ3),６.６(s,１Ｈ,ビニルＨ),および７.７−７.
９(m,５Ｈ,フェニル)。
【０１３４】製造例１３ アリル ３−フェニルチオ−
４−オキソペンタノエイト 製造例２と類似の方法で、アリル ３−フェニルチオ−
４−オキソペンタノエイトを得た。
【０１３５】３００ＭＨz(ＣＤＣl3,δ):１.９５(s,３
Ｈ,−ＣＨ3),４.７(d,Ｊ＝７,２Ｈ,−ＯＣＨ2ＣＨ),５.
３(d,Ｊ＝１３,１Ｈ),５.４(d,Ｊ＝１８,１Ｈ),５.９５
(m,１Ｈ),６.７(s,１Ｈ),７.５−７.８(m,５Ｈ,Ｃ
6Ｈ5)。
【０１３６】実施例１ t−ブチル７β−t−ブチルオキ
シカルボニルアミノ−３−メトキシカルボニル−１−カ
ルバ(デチア)−３−セフェム−４−カルボキシレート Ａ．２−(ジメチル−t−ブチルシリルオキシ)プロピオ
ニトリルの製造 ＤＭＦ(７５ml)中の２−シアノエタノール(７.０g、９
８.４８ミリモル)の溶液にジメチル−t−ブチルクロロ
シラン(１６.０２８g、１０６.３６ミリモル)を加え、
その後イミダゾール(８.１７g、１２０ミリモル)を加え
た。得られた反応混合物を約１５時間撹拌し、ジエチル
エーテル(２５０ml)および１Ｎ塩酸(２００ml)の混合物
中へ注いだ。エーテル層を分離して１Ｎ塩酸(１５０ml)
で２回洗浄した。その有機層を分離し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。シリルエーテ
ル生成物を油状の残留物として得た。この残留物をトル
エン(１００ml)で希釈し、得られた溶液を蒸発した。こ
の操作を３回繰り返して、２−(ジメチル−t−ブチルシ
リルオキシ)プロピオニトリル(１７.２６g、収率９４.
７％)を無色の液体として得た。
【０１３７】９０ＭＨz,ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):０.１(s,
６Ｈ,メチルＨ),０.９(s,９Ｈ,t−ブトＨ),２.９(t,Ｊ
＝６,２Ｈ,ＣＨ2ＣＮ),および３.８(t,Ｊ＝６,２Ｈ,sio
−ＣＨ2)． Ｂ．３−(ジメチル−t−ブチルシリルオキシ)プロピオ
ンアルデヒド ０℃の温度に冷却したＴＨＦ(５０ml)中の３−(ジメチ
ル−t−ブチルシリルオキシ)プロピオニトリル(６.０４
g、３２.６５ミリモル)の溶液に水素化ジ−イソブチル
アルミニウム(ＴＨＦ(６０ml)中、６０ミリモル)をシリ
ンジを用いて加え、得られた混合物を室温にまで昇温さ
せた。反応混合物を薄層クロマトグラフィーにかけ、ほ
とんど反応が起こっていないことが示された後、反応混
合物を数分間加熱還流した。その後、得られた反応混合
物を室温にまで冷却し、１Ｍ酒石酸(１５０ml)およびジ
エチルエーテル(２００ml)の撹拌混合物に注加した。ガ
スが発生し、混合物をジエチルエーテルと一緒に分離ろ
うとに移した。エーテル層を分離し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。懸濁固形物をい
くらか含む液体残留物をヘキサンに溶解し、濾過し、沈
澱をヘキサンで洗浄した。濾液および洗浄液を減圧下で
濃縮し、シリルオキシプロピオンアルデヒド(３.７g、
収率６０.３％)を淡黄色の液体として得た。ＮＭＲスペ
クトルによると、この生成物は純度が約７５％であり、
出発原料およびシラノールがいくらか混在していた。
【０１３８】９０ＭＨz,ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):０.２(s,
６Ｈ,メチルＨ),０.８(s,９Ｈ,t−ブトＨ),２.５(dt,Ｊ
＝２.５,６,２Ｈ,ＣＨ2ＣＯ),３.９(t,Ｊ＝６,２Ｈ),お
よび９.５(t,Ｊ＝２.５,１Ｈ,ＣＯＨ)．
【０１３９】Ｃ．ベンジルアミンおよび３−(ジメチル
−t−ブチルシリルオキシ)プロピオンアルデヒドを用い
て形成されたイミン トルエン(約２０ml)中の、上記Ｂに記載の如くに製造し
たシリルオキシプロピオンアルデヒド(２.５g、１３.３
ミリモル)の溶液にベンジルアミン(１０.６４ミリモ
ル、１.１６ml)および４Ａモレキュラー・シーブズ(約
３−４g)を加えた。この混合物を２５分間かけて時おり
穏やかに渦を巻かせて、シリルオキシアルデヒドのイミ
ンおよびベンジルアミンを得た。
【０１４０】Ｄ．Ｎ−ベンジル−３β−[(４s)−フェニ
ル−１,３−オキサゾリジン−２−オン−３−イルアセ
チルアミノ]−４β−(２−ジメチル−t−ブチルシリル
オキシエチル)アゼチジン−２−オン トルエン(２０ml)中の(４Ｓ)−フェニル−１,３−オキ
サゾリジン−２−オン−３−イル酢酸(２.２g、９.９５
ミリモル)の溶液に塩化オキサリル(１.４５g、１１.４
４ミリモル)を加えた。得られた黄色の溶液を１時間撹
拌した後、蒸発し、対応する酸塩化物を黄色の油として
得た。その酸塩化物を塩化メチレン(２０ml)中に溶解
し、得られた溶液を約−７８℃の温度に冷却した。トリ
エチルアミン(１４.９３ミリモル、２.０８ml)をこの酸
塩化物溶液に加え、得られた溶液を室温にて数分間撹拌
した。前記Ｃに記載の如くに製造したイミンの溶液を、
カニューレを用いてこの酸塩化物の溶液に加え、得られ
た反応混合物を２時間かけて、徐々に約１５−２０℃の
温度にまで加温させた。その後、この反応混合物を塩化
メチレン(３０ml)および１Ｎ塩酸(３０ml)の混合物中に
注加し、有機層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウム
飽和水溶液(４０ml)および水(４０ml)で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。アゼ
チジノンを赤茶を帯びた油として得た。この油を３５％
酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離するシリカゲル(１
００g)クロマトグラフィーにかけた。所望の画分を合わ
せ、減圧下で濃縮し、淡桃色の固体を得た。この固体を
ヘキサンで洗浄して脱色し、アゼチジノン(１.０３g、
収率２１.５％)を白色の固体として得た。
【０１４１】[α]D 25＝＋７９.２° 質量スペクトル:(Ｍ+)４８０;(Ｍ+−t−ブチル)４２３ ＩＲ１７５０cm-1(β−ラクタム） 元素分析値（Ｃ27Ｈ36Ｎ2Ｏ4Ｓiとして)理論値 実測値 Ｃ,６７.４７ Ｃ,６７.６１ Ｈ, ８.５５ Ｈ, ８.７８ Ｎ, ５.８３ Ｎ, ６.０３
【０１４２】９０ＭＨz,ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):０.０＋
０.２５(２s,６Ｈ,メチルＨ),０.８(s,９Ｈ,t−ブト
Ｈ),１.６(m,２Ｈ,ＣＨ2Ｈ),３.５(t,Ｊ＝６,２Ｈ,Ｓi
ＯＣＨ2Ｈ),３.８(dt,Ｊ＝５および６,１Ｈ,Ｃ4Ｈ),７.
１から７.５(m,１０Ｈ,フェニルＨ)．
【０１４３】Ｅ．３β−t−ブチルオキシカルボニルア
ミノ−４β−(２−ジメチル−t−ブチルシリルオキシエ
チル)アゼチジン−２−オン 液体アンモニア(４３０ml)にヘキサンで洗浄したリチウ
ム(２.３８５g、３４３.７１ミリモル)を加え、この混
合物を約２０分間撹拌してリチウムを溶解した。t−ブ
タノール(８.４９６g、１１４.４９ミリモル、１０.８m
l)を含んでいるＴＨＦ(８７ml)中の前記のＤに記載の如
くに製造したＮ−ベンジルアゼチジノンの溶液を、この
リチウム−アンモニア溶液に加え、得られた混合物を５
０分間、激しく撹拌した。メチルアルコール−トルエン
(８７ml、１:１)の混合物をこの混合物に加え、次に酢
酸(２１.７ml)を加えた。アンモニアを蒸留して除き、
残留物に酢酸(４５ml)を加えて酸性(pＨ５)にした。ク
ロロホルム中のイソプロピルアルコールの混合物(５０
０ml、２５％)をその濃縮物に加え、次に重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液(３００ml)を加えてこの混合物のpＨを
９に調整した。有機層を分離し、水層をクロロホルム中
の２５％イソプロピルアルコールで２回洗浄した。洗浄
液を有機層と合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧下で濃縮して、粗製の３β−アミノ−４β−
(２−ジメチル−t−ブチルシリルオキシエチル)アゼチ
ジン−２−オン(９.３g)を得た。この粗製の３−アミノ
化合物を塩化メチレン(５０ml)中に溶解し、この溶液に
ジ−t−ブチル−ジカルボネート(８.４８６g、３８.８
８ミリモル、８.４８６ml)を加えた。この混合物を一晩
撹拌させた後、減圧下で蒸発して３β−ブチルオキシカ
ルボニルアミノアシル化生成物(１４.６７g)を得た。こ
の生成物を酢酸エチル／ヘキサン(５０／５０)を用いて
溶離するシリカゲル(１５０g)クロマトグラフィーにか
けた。所望の生成物を含んでいる画分を合わせ、減圧下
で蒸発して３β−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−
４−(２−ジメチル−t−ブチルシリルオキシエチル)ア
ゼチジン−２−オン(１１.８８g)を得た。
【０１４４】９０ＭＨz,ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):０.０(s,
６Ｈ,メチルＨ),０.８(s,９Ｈ,t−ブトＨ),１.４(s,９
Ｈ,t−ブチルオキシＨ),１.７(m,２Ｈ,ＣＨ2Ｈ),３.６
(t,Ｊ＝５,２Ｈ,ＣＨ2Ｈ),３.９(m,１Ｈ,Ｃ4Ｈ),５.０
(dd,Ｊ＝５および９,１Ｈ,Ｃ3Ｈ),５.５(d,Ｊ＝９,１
Ｈ,アミドＨ),および６.２(ブロードs,１Ｈ,ＮＨ)．
【０１４５】Ｆ．３β−t−ブチルオキシカルボニルア
ミノ−４−(２−ヒドロキシエチル)アゼチジン−２−オ
ン 前記Ｅに記載の如くに製造したt−ブチルオキシカルボ
ニルアミノアゼチジノン(１１.８８g、３４.４８ミリモ
ル)のＴＨＦ(１２ml)中の溶液に０℃にてテトラブチル
アンモニウムフッ化物(１０.４１２g、３９.５ミリモ
ル)を加え、この混合物を約１.５時間撹拌させた。得ら
れた反応混合物を減圧下で蒸発し、油である生成物を得
た。この油を、酢酸エチル中の１０％エチルアルコール
を用い、シリカゲル(１００g)を通して濾過した。その
濾液を減圧下で蒸発して黄色の固体である生成物を得
た。この固体をヘキサンと混合し、ソニケーションし、
濾過して４β−(２−ヒドロキシエチル)アゼチジノン
(６.２８g、収率７９.５％)を白色の固体として得た。
ＮＭＲスペクトルにより、この生成物は純粋なシス異性
体であることがわかった。
【０１４６】９０ＭＨz,ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):１.４(s,
９Ｈ,t−ブチルオキシ),１.７(m,２Ｈ,ＣＨ2Ｈ),３.０
(ブロードs,１Ｈ,ＯＨＨ),３.７(m,２Ｈ,ＣＨ2Ｈ),３.
９(m,１Ｈ,Ｃ4Ｈ),５.０(dd,Ｊ＝５および８,１Ｈ,Ｃ3
Ｈ),５.８(d,Ｊ＝８,１Ｈ,アミドＨ),および６.８(ブロ
ードs,１Ｈ,ＮＨ)．
【０１４７】Ｇ．３β−t−ブチルオキシカルボニルア
ミノ−４β−(２−メチルスルホニルオキシエチル)アゼ
チジン−２−オン クロロホルム(２００ml)およびジオキサン(１００ml)の
混合物中の前記Ｆに記載の如くに製造した２−ヒドロキ
シエチル置換アゼチジノン(６.２８g、２７.４２４ミリ
モル)の溶液に、トリエチルアミン(１１.１g、１０９.
７ミリモル)およびメタンスルホニルクロリド(６.２８
３g、５４.８５ミリモル)を加えた。この反応混合物を
１時間撹拌した後、塩化メチレン(３００ml)および重炭
酸ナトリウム飽和水溶液(１５０ml)の混合物に注加し
た。有機層を分離し、水層を塩化メチレン(１５０ml)で
２回洗浄した。この洗液と有機層を合わせ、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で蒸発して油状の固体を得た。
この固体をジエチルエーテルおよびヘキサン(５０／５
０)の混合物と共にトリチュレートし、濾過し、乾燥し
て、対応するメタンスルホニルオキシ誘導体(８.４g)を
得た。
【０１４８】Ｈ．３β−t−ブチルオキシカルボニルア
ミノ−４β−(２−ヨードエチル)アゼチジン−２−オン 沃化ナトリウム(１６.５g、１１０.０ミリモル)を含む
アセトン(４００ml)中の、前記Ｇに記載の如くに製造し
たメシレートエステル(８.４g、２７.３ミリモル)の溶
液を還流温度にて４時間加熱した。さらに沃化ナトリウ
ム(２g)を加え、この混合物を還流温度にてもう１時間
加熱した。この反応混合物を減圧下で蒸発し、残留物を
塩化メチレンで処理した。不溶性の物質を濾過し、濾液
を減圧下で濃縮し、茶色がかった油を得た。この油を８
０％酢酸エチル／ヘキサン中に溶解し、シリカゲル(２
００g)を通して濾過した。濾液を蒸発して、黄色がかっ
た固体である生成物(７.６５g)を得た。この固体を最小
量の熱い酢酸エチルに溶解し、得られた温い溶液をヘキ
サンで希釈した。生成物が沈澱し、白色固体である２−
ヨードエチル化合物の第１次収穫物(４.９g)および第２
次収穫物(１.６５g)を得た(収率７０.６％)。
【０１４９】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):１.４
(s,９Ｈ,t−ブチルオキシＨ),２.１(m,２Ｈ,ＣＨ2Ｈ),
３.１(t,Ｊ＝５,２Ｈ,ＣＨ2ＩＨ),３.９(dt,Ｊ＝５およ
び７,１Ｈ,Ｃ4Ｈ),５.１(m,２Ｈ,Ｃ4Ｈおよびアミド
Ｈ),および６.２(ブロードs,１Ｈ,ＮＨ)． [α]D 25＝＋５０.６５ ＩＲ(ＣＨＣl3)１７７０cm-1(カルボニルβ−ラクタ
ム)． 元素分析値(Ｃ10Ｈ17Ｎ2Ｏ3Ｉとして)理論値 実測値 Ｃ,３５.３１ ３５.５２ Ｈ, ５.０４ ４.７４ Ｎ, ８.２４ ８.０８
【０１５０】Ｉ．t−ブチル７β−t−ブチルオキシカル
ボニルアミノ−３−メトキシカルボニル−１−カルバ−
３−セフェム−４−カルボキシレート 火炎で乾燥し、乾燥した窒素で洗い流した丸底フラスコ
(５０ml)に、前記Ｈに記載の如くに製造した２−ヨード
エチルアゼチジノン(１.０g、２.９４１ミリモル)およ
びＴＨＦを入れ、この溶液を約−７８℃の温度まで冷却
した。この冷溶液にジ−(トリメチルシリル)リチウムア
ミド(２.８２ml、２.８２２ミリモル)を加え、この混合
物を冷却下にて約３０分間撹拌した。次にカニューレを
用いて２−フェニルスルフィニルマレイン酸１−メチル
４−t−ブチルジエステル(０.９２７g、２.９８５ミリ
モル)を加え、この反応混合物を約１０−１５分間撹拌
した。この反応混合物に１,３−ジメチル−３,４,５,６
−テトラヒドロ−２−(１Ｈ)−ピリミジノンを加えた
後、約２時間かけて徐々に室温にまで昇温させた。この
反応混合物を室温にて約４５分間撹拌し、塩化アンモニ
ウム水溶液(５０ml)および酢酸エチル(１５０ml)の混合
物に注加した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾
燥して濾過し、減圧下で蒸発して黄色い油を得た。この
油を２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離するシリ
カゲル(１００g)クロマトグラフィーにかけた。所望の
生成物を含む画分を合わせて減圧下で蒸発して、白色の
泡状生成物(５６０mg)を得た。ＮＭＲスペクトルによ
り、この生成物の純度は約８０％であることが示され
た。この生成物をヘキサン中の２５％酢酸エチルを用い
るプレパラテイブ薄層プレート(４×２mm)クロマトグラ
フィーにかけてさらに精製して標題の化合物(５２０m
g、純度約９０％)を得た。
【０１５１】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):１.４
(s,９Ｈ,t−ブチルＨ),１.５(s,９Ｈ,t−ブチルＨ),３.
７(s,３Ｈ,ＣＯＯＣＨ3Ｈ),３.９(m,１Ｈ,Ｃ6Ｈ),４.９
−５.１(m,２Ｈ,Ｃ7ＨおよびアミドＨ)． 質量スペクトル３９６(Ｍ+),３４０(Ｍ+−Ｃ4Ｈ8)． ＩＲ(ＣＨＣl3,δ)１７８１cm-1 β−ラクタムのカル
ボニル 元素分析値(Ｃ19Ｈ28Ｎ2Ｏ7として)理論値 実測値 Ｃ,５７.５６ ５７.６３ Ｈ, ７.１２ ６.８４ Ｎ, ７.０７ ７.０８
【０１５２】実施例２から８まで 実施例１(Ｉ)に類似の工程において式(ＢＢ)で示される
種々の化合物を用いることにより、式(２):
【化８６】 で示される化合物を得た。
【表９】
【表１０】
【０１５３】実施例９ ７β−[２−(２−アミノチアゾ
ール−４−イル)−２−メトキシイミノアセチルアミノ]
−３−メトキシカルボニル−１−カルバ−３−セフェム
−４−カルボン酸 アセトニトリル中のt−ブチル７β−t−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−３−メトキシカルボニル−１−カルバ
−３−セフェム−４−カルボキシレート(４００mg、１.
００９ミリモル)の溶液にトルエンスルホン酸１水和物
(３９１.５mg、２.０５８ミリモル)を加え、この溶液を
室温にて２ 1/2時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水
溶液(４０ml)を含むクロロホルム(１００ml)中に得られ
た反応混合物を注加した。有機層を分離し、水層をクロ
ロホルム(７５mlづつ)で２回洗浄した。クロロホルムの
洗浄液を有機層と合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、減圧下で蒸発して７β−アミノt−ブチルエス
テル化合物を得た。
【０１５４】この７β−アミノエステルをＴＨＦ(約５m
l)に溶解し、ピリジン(１５９.６mg、２.０１８ミリモ
ル、０.１６３ml)を加えた。
【０１５５】分離フラスコ中にて、乾燥したＴＨＦ(１
０ml)中の２−(２−t−ブチルオキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル)−２−メトキシイミノ酢酸ナト
リウムを塩化オキサリル(１２８.１mg、１.００９ミリ
モル)およびＤＭＦ(１滴)で処置し、この混合物を約２
時間撹拌した。得られた混合物を蒸発してＴＨＦを除去
し、酸塩化物である生成物を減圧下で乾燥した。
【０１５６】上記の如くに調製したチアゾールオキシイ
ミノアセチルクロリドの乾燥したＴＨＦの溶液をピペッ
トを用いてピリジン中の７β−アミノエステル溶液中に
加え、このアシル化混合物を０℃にて約３０分間撹拌し
た。この反応混合物を、酢酸エチル(１００ml)および重
炭酸ナトリウム飽和水溶液(５０ml)の混合物中に注加し
た。有機層を分離し、１Ｎ塩酸(５０mlづつ)で２回洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減
圧下で蒸発して、アシル化粗生成物であるt−ブチル７
β−[２−(２−t−ブチルオキシカルボニルアミノチア
ゾール−４−イル)−２−メトキシイミノアセチルアミ
ノ]−３−メトキシカルボニル−１−カルバ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート(３５０mg)を得た。３５％
ジエチルエステル／塩化メチレン、７５％酢酸エチル／
ヘキサンおよび３５％ジエチルエーテル／塩化メチレン
を順次用いて溶離するプレパラテイブ薄層クロマトグラ
フィーにかけてこの生成物をさらに精製した。精製生成
物(６５mg)が分離された。
【０１５７】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):１.４５
(s,９Ｈ,t−ブチルＨ),１.４８(s,９Ｈ,t−ブチルＨ),
３.７(s,３Ｈ,ＣＯ2ＣＨ3),４.０(m,１Ｈ,Ｃ6Ｈ),４.０
(s,３Ｈ,＝Ｎ−ＯＣＨ3),５.６(dd,Ｊ＝５および７,１
Ｈ,Ｃ7Ｈ),７.０(s,１Ｈ,チアゾールＨ),７.８(ブロー
ドd,１Ｈ,Ｊ＝７,アミドＨ),９.２(ブロードs,１Ｈ,ア
ミドＨ)． ＩＲ(ＣＨＣl3)１７７３cm-1 β−ラクタムのカルボニ
ル
【０１５８】上記の方法で製造したアシル化生成物(９
６mg、０.１６９８ミリモル)を９８％ギ酸(４ml)で処理
し、この混合物を室温にて約８〜約９時間撹拌した。得
られた反応混合物を減圧下で濃縮し、約１／４mlの容量
にした。この濃縮物にジエチルエーテルを加えてこの混
合物をソニケーションした。得られたエーテル懸濁液を
ピペットを用いて遠心管に移し、この懸濁液を遠心分離
した。得られた固体を集め、取っておいた。エーテル上
清を濃縮し、沈澱した固体をメタノールに溶解した。エ
ーテルを加え、このエーテル性溶液を遠心分離した。前
記の様に固体生成物を集め、この工程を繰り返した。生
成物である固体収穫物をすべて合わせて標題の化合物
(４０mg)をＨＰＬＣによる純度９０.４％で得た。
【０１５９】２７０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ,δ):３.
７(s,３Ｈ,ＣＯ2ＣＨ3),３.８(m,１Ｈ,Ｃ6Ｈ),５.５(d,
Ｊ＝５,１Ｈ,Ｃ7Ｈ),４.０(s,３Ｈ,＝Ｎ−ＯＣＨ3),お
よび６.８(s,１Ｈ,チアゾールＨ)． ＩＲ(ＫＢr)１７７２cm-1 β−ラクタムのカルボニル 質量スペクトル４２４(Ｍ+＋１)３９１(Ｍ+−ＣＨ3Ｏ
Ｈ)．
【０１６０】実施例１０ ７β−(２−チエニルアセチ
ルアミノ)−３−メトキシカルボニル−１−カルバ−３
−セフェム−４−カルボン酸 t−ブチル７β−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−３
−メトキシカルボニル−１−カルバ−３−セフェム−４
カルボキシレート(１８０mg、０.４５４１ミリモル)お
よびトリフルオロ酢酸(約２ml)の混合物を約０℃の温度
にて２時間撹拌した。この溶液にジエチルエーテルを加
えると白色の固体が沈澱した。この混合物を遠心管に移
し、遠心分離した。上清をデカントし、新しいエーテル
を加え、この混合物をソニケーションし、再び遠心分離
した。エーテルをデカントし、固体である７β−アミノ
−３−メトキシカルボニル−１−カルバ−３−セフェム
−４−カルボン酸を、アセトニトリル(１ml)、ＴＨＦ
(２ 1/2ml)の混合物に溶かし、ＢＳＴＦＡ(３３７mg、
１.３１ミリモル、５３μl)でシリル化した。この固体
の核を溶解し、得られた溶液を約０℃の温度に冷却し
た。ピリジン(５２mg、０.６５４８ミリモル、４１μl)
をこの冷溶液に加え、次に２−チオフエンアセチルクロ
ライド(５３mg)を加えた。この混合物を冷却下に撹拌
し、ジエチルエーテル(４０ml)および水(２０ml)の混合
物中に注加した。得られた混合物を最初、ジエチルエー
テル(４０mlづつ)で２回抽出し、次にクロロホルム中の
１５％イソプロパノールを用いて、混合物から生成物を
抽出した。このクロロホルム抽出物を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して白色固体である生
成物を得た。ジエチルエーテル／ヘキサンの混合物を用
いて得られた生成物を３回トリチュレートし、乾燥して
標題の化合物(４５mg)を得た。
【０１６１】３００ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):１.
４,２.０,２.３および２.８(m,４Ｈ,Ｃ1ＨおよびＣ
2Ｈ),３.７(s,３Ｈ,ＣＯ2ＣＨ3),３.８(s,２Ｈ,チエニ
ル−ＣＨ2Ｈ),３.９(m,１Ｈ,Ｃ6Ｈ),５.４(m,１Ｈ,Ｃ7
Ｈ),６.７(ブロードd,１Ｈ,アミドＨ),６.９−７.３
(m．３Ｈ,チエニルＨ)． ＩＲ(ＫＢr)１７７４cm-1 β−ラクタムのカルボニル 質量スペクトル３６４(Ｍ+)３３２(Ｍ+−ＣＨ3ＯＨ) 元素分析値(Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ6Ｓ1として）理論値 実測値 Ｃ,５２.７４ ５２.５３ Ｈ, ４.４３ ４.５０ Ｎ, ７.６９ ７.４９ Ｓ, ８.８０ ８.６２
【０１６２】実施例１１ アリル７β−t−ブチルオキ
シカルボニルアミノ−３−メトキシカルボニル−１−カ
ルバ−３−セフェム−４−カルボキシレート 実施例１Ｈに記載の如くにして得た３β−t−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−４−(２−ヨードエチル)アゼチ
ジノン(２.２g、６.４７４ミリモル)を実施例１Ｉに記
載の方法を用いて１−メチル４−アリル２−フェニルス
ルフィニルマレイン酸ジエステル(製造例２)と反応させ
て標題化合物の結晶(４３６mg、収率１８.２４％)をヘ
キサンから得た。
【０１６３】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):１.４５
(s,９Ｈ,t−ブチル),３.７(s,３Ｈ,ＣＯ 2ＣＨ3 ),３.８
(m,１Ｈ,Ｃ6Ｈ),４.９−５.２(m,２Ｈ,Ｃ7Ｈおよびアミ
ドＨ),４.７(ブロードd,Ｊ＝５.５,２Ｈ,−ＣＨ 2−ＣＨ
＝ＣＨ2),５.２−５.５(m,２Ｈ,−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ),および５.７−６.２(m,１Ｈ,−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ
2)．
【０１６４】実施例１２ t−ブチル７β−(２−フェニ
ル−２−t−ブチルオキシカルボニルアセチルアミノ)−
３−メトキシカルボニル−１−カルバ−３−セフェム−
４−カルボキシレート 実施例１Ｉに記載の如くに調製したt−ブチル３β−t−
ブチルオキシカルボニルアミノ−３−メトキシカルボニ
ル−１−カルバ−３−セフェム−４−カルボキシレート
(１５０mg、０.３７８４ミリモル)のジエチルエーテル
(２ml)中の溶液をエチルアルコール(０.５ml)中のp−ト
ルエンスルホン酸１水和物の溶液に加え、この混合物を
１時間撹拌させた。得られた混合物を回転式エバポレー
ター中にて蒸発して濃縮し、エチルアルコール(２ml)を
加え、この混合物を４０℃にて再び蒸発した。エチルア
ルコールを用いて希釈し、蒸発することを２回繰り返
し、その後、クロロホルム(４０ml)中に生成物を溶解し
た。得られたクロロホルム溶液を重炭酸ナトリウム飽和
水溶液(２５ml)に加え、この混合物をクロロホルム(４
０ml)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で蒸発し、脱保護生成物であるt−ブチル７
β−アミノ−３−メトキシカルボニル−１−カルバ−３
−セフェム−４−カルボキシレート(８０mg、７１.４３
％)を油として得た。
【０１６５】０℃に冷却したこの７−アミノ核(８０m
g、０.２７ミリモル)、２−フェニル−２−t−ブチルオ
キシカルボニルアミノ酢酸(７２mg、０.２８３５ミリモ
ル)およびピリジン(０.０３６ml、０.４４７ミリモル)
の混合物にオキシ塩化燐(０.０２８ml、０.２９８ミリ
モル)を加え、この混合物を約４０分間撹拌した。その
後、得られた混合物を酢酸エチル(６０ml)中に注加し、
この溶液を１Ｎ塩酸(３０mlづつ)で２回、重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液(３０mlづつ)で２回、塩水(３０ml)で１
回洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、減圧下で蒸発して標題の化合物を白色固体として
得た。
【０１６６】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):１.４
(s,９Ｈ,t−ブチル),１.５(s,９Ｈ,t−ブチル),３.７
(s,３Ｈ,ＣＯ 2ＣＨ3 ),３.８(m,１Ｈ,Ｃ6Ｈ),６.６(d,Ｊ
＝６,１Ｈ,アミドＨ),および７.３(s,５Ｈ,フェニル)． ＩＲ(ＣＨＣl3):１７８３cm-1 β−ラクタムのカルボ
ニル 質量スペクトル:５２９(Ｍ+)．
【０１６７】実施例１３から２７まで 実施例１および２に記載の方法を用いて式(ＡＡ)で示さ
れる化合物と式(ＢＢ)で示される化合物を反応させ、Ｒ
0−基を脱保護化し、再びアシル化することにより、 式：
【化８７】 で示される化合物を得た。
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【０１６８】実施例２８ ７β−（２−フェニル−２−
アミノアセチルアミノ)−３−メトキシカルボニル−１
−カルバ−３−セフェム−４−カルボン酸 以下の３つの方法を用いて、実施例１２に記載の如くに
調製したt−ＢＯＣアミノ−保護t−ブチルエステルを脱
保護化して標題の化合物を得た。
【０１６９】方法Ａ…トリメチルシリルヨウ化物 新しく蒸留したクロロホルム中のアミノ保護エステル
(８２mg、０.１５５ミリモル)の乾燥溶液を窒素雰囲気
下に維持し、これに、シリンジを用いてトリメチルシリ
ルヨウ化物(６６.６mg、０.３３３ミリモル)を加え、こ
の混合物を２時間撹拌した。得られた反応混合物の１部
を薄層クロマトグラフィーにかけると主要なスポットを
１つ示した。メチルアルコール(１.０ミリモル、４５μ
l)、塩化メチレン中のピリジン(０.６６６ミリモル、５
４μl)が入ったもう１つのフラスコ中にこの混合物を移
し、０℃に維持した。ジエチルエーテルを加えると生成
物が沈澱し、懸濁液が生成した。この懸濁液を遠心管に
移し、遠心分離した。上清をデカントし、メチルアルコ
ールを最小容量用いて、固体を溶解した。ジエチルエー
テルを再び加えて生成物を沈澱させ懸濁液を生成した。
前記の遠心分離およびデカントの操作を２回繰り返し、
生成物を淡黄色の固体として得た。この生成物をメチル
アルコール中に溶解し、アセトニトリル(２０ml)を加
え、生成物を減圧下で蒸発した。メチルアルコール、ア
セトニトリルを用いて溶解−蒸発を４回繰り返し、標題
の化合物(３２mg、収率５６％)を淡黄色の固体として得
た。
【０１７０】方法Ｂ…ギ酸 実施例１２に記載の如くに得たt−ＢＯＣアミノ保護t−
ブチルエステル(５.５mg、０.０１０４ミリモル)を９８
％ギ酸(１ml)と混合し、この混合物を約５時間撹拌させ
た。得られた反応混合物をクロマトグラフィーにかける
と、主要なスポットを１つ示し、出発物質に相当するス
ポットは示さなかった。この混合物を３０℃にて減圧下
で蒸発し、約１／４mlの容量にした。ジエチルエーテル
を加えると生成物が固体として生成し、この混合物をソ
ニケーションした。得られた混合物をジエチルエーテル
を用いて遠心管に移し、遠心分離した。上清をデカント
し、固体を最小容量のエチルアルコール中へとり入れ
た。ジエチルエーテルを再び加えて固体を沈澱させ、再
び遠心した。この操作を３回繰り返し、得られた固体を
メチルアルコールを用いて２５mlのフラスコに移し、再
び蒸発して濃縮した。アセトニトリルを加え、この混合
物を減圧下で蒸発した。アセトニトリル(各１２ml)を用
いて、この操作を４回繰り返した。標題の化合物(２.４
mg)を得た。
【０１７１】方法Ｃ…ギ酸とアミノ保護エステルとの混
合物を７.５時間反応させる以外は方法Ｂに記載の方法
をギ酸を用いて繰り返した。アミノ保護t−ブチルエス
テル(１０５mg、０.１９８３ミリモル)から標題の化合
物(４０mg)を得、これはイソクラテック(isocratic)Ｈ
ＰＬＣにより純度が６５％であることがわかった。
【０１７２】実施例２９ アリル７β−(２−フェニル
−２−アリルオキシカルボニルアミノアセチルアミノ)
−３−メトキシカルボニル−１−カルバ−３−セフェム
−４−カルボキシレート 実施例１(Ｉ)に記載の如くに調製したアリル３β−t−
ブチルオキシカルボニルアミノ−３−メトキシカルボニ
ル−１−カルバ−３−セフェム−４−カルボキシレート
(４３３mg、１.１３８３ミリモル)をイソプロピルアル
コール(約８ml)中に溶解し、この溶液にp−トリエンス
ルホン酸１水和物(２２３mg、１.１７２４ミリモル)を
加えた。得られた混合物が溶液となるまで渦を巻かせ、
その後回転式エバポレーターを用い、４５℃にて蒸発し
て濃縮した。残留物をイソプロピルアルコール中に再び
溶解し、４５℃にて再び蒸発した。蒸発および再溶解の
過程を５回繰り返して、７β−アミノアリルエステル核
を固体として得た。この生成物をクロロホルム(１０ml)
中に溶解し、得られた溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶
液(４０ml)とクロロホルム(８０ml)の混合物に注加し
た。層を分離し、水層をクロロホルム(５０mlづつ)で２
回抽出した。この抽出液を有機層と合わせ、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過して減圧下で蒸発し、核のエステ
ル化合物を黄色がかった油(３００mg)として得た。この
核のエステル化合物を薄層クロマトグラフィーにかける
と、１つのスポットを示した。
【０１７３】この核のエステルをクロロホルム(約２−
３ml)に溶解し、２−フェニル−２−アリルオキシカル
ボニルアミノ酢酸(２８１mg、１.１９５２ミリモル)お
よびピリジン(１.８８４５ミリモル、０.１５３ml)を加
え、得られた混合物を０℃に冷却した。次にオキシ塩化
燐(１.２６ミリモル、０.１１７ml)を加え、この混合物
を室温にて３０−４０分間撹拌した。得られた反応混合
物を酢酸エチル(１００ml)に注加し、この溶液を１Ｎ塩
酸(４５mlづつ)で２回、重炭酸飽和食塩水(４５mlづつ)
で２回、塩水(５０ml)で１回洗浄した。その後、この溶
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発
して、生成物を灰色がかった白色の固体として得た。こ
の固体の薄層クロマトグラフィーは１つの主要なスポッ
トと、より低いＲf値の主要でない１つのスポットを示
した。この固体を４５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて
溶離するシリカゲル(２０g)クロマトグラフィーにかけ
た。多数の画分を集め、ＴＬＣにより所望の生成物を含
むことが示された画分を減圧下で蒸発して、標題の化合
物(２６６mg、収率４７％)を白色固体として得た。
【０１７４】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):３.６
(s,３Ｈ,ＣＯ 2ＣＨ3 ),３.８(m,１Ｈ,Ｃ6Ｈ),４.５およ
び４.７(d,Ｊ＝６,４Ｈ,両方の−ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2),
５.６−６.１(m,２Ｈ,両方の−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2),
６.１(d,Ｊ＝６,１Ｈ,アミドＨ),および７.２(m,６Ｈ,
アミドＨ＋フェニルＨ)．
【０１７５】実施例３０ ７β−(２−フェニル−２−
アミノアセチルアミノ)−３−メトキシカルボニル−１
−カルバ−３−セフェム−４−カルボン酸 ジエチルエーテル(１ml)を含むアセトニトリル(約３ml)
中の、実施例２９に記載の如くに製造したアリル−保護
化合物の溶液にトリフェニルホスフィン(２８mg、０.１
０６９ミリモル)および二酢酸パラジウム(５.２５mg、
０.０２１４ミリモル)を加え、この混合物を０℃にて１
０−１５分間撹拌した。次にこの冷混合物にトリ−(n−
ブチル)錫．水素化物(３１８.９mg、１.０９９ミリモ
ル)を加え、この混合物を室温にまで加温しながら２０
−３０分間撹拌した。マイクロ−シリンジを用いて、濃
塩酸(１.６μl)をこの混合物に加え、白色固体である生
成物を沈澱させた。得られた混合物をアセトニトリル
(２ml)およびジエチルエーテル(２ml)で希釈し、遠心管
に移した。この懸濁液を遠心分離し、上清をデカントし
た。アセトニトリル−ジエチルエーテル(１−１)(２５m
l)を用いて３回、ジエチルエーテル(２５mlづつ)を用い
て３回、遠心分離およびデカントを行うことにより、こ
の白い固体を洗浄した。得られた固体生成物を減圧オー
ブン中で室温にて乾燥し、標題の化合物(１６５mg、８
２.６５％)を灰色がかった固体として得た。
【０１７６】上記の如くに得た生成物を、以下に示す様
に精製した:１５mlの遠心管に、この生成物(１２３.５m
g、０.３３０７ミリモル)およびアセトニトリル(３ml)
を加えた。この混合物にピペットを用いて１Ｎ塩酸を加
え、固体がほとんど溶液になるまで得られた混合物に渦
を巻かせた。その後、この混合物を遠心し、所望ではな
い固体状沈澱物から透明の上清を分離し、アセトニトリ
ルの洗浄液とともにもう１つの遠心管に移した。pＨが
約４〜４.５になるまでこの透明な溶液を１.５Ｎ水酸化
アンモニウムで処理した。溶液から分離した透明な油お
よび母液をもう１つの遠心管へピペットで移した。この
油にアセトニトリル(７ml)を加えて固化した。得られた
固体をアセトニトリル(８mlづつ)を用いて２回洗浄し、
遠心分離し、その洗浄液を母液に加えた。その母液から
化合物の第２次収穫物が沈澱した。第１次収穫物をジエ
チルエーテル(８ml)で洗浄し、遠心分離して、エーテル
をデカントした。次に、得られた固体生成物を減圧オー
ブン中で室温にて乾燥して、第１次収穫物質(９２.３m
g)を白色固体として得た。この第１次収穫物は純度が８
７％であることがＨＰＬＣにより示された。第２次収穫
物質を同じ方法で洗浄し、遠心分離し、減圧オーブン中
で室温にて乾燥して、生成物(１３mg)を白色固体として
得た。この化合物の純度は９７％であることがＨＰＬＣ
により決定された。また第３次収穫物(５mg)も得た。収
穫物１および３を合わせて、上記の如くに洗浄して、以
下に示す３つの収穫物を得た。
【０１７７】 第１次収穫物 ８４.５mg (純度９３％); 第２次収穫物 １３ mg (純度９８％);および 第３次収穫物 ６.０mg (純度９５％)．
【０１７８】上記の如くに得た３つの収穫物の純度はイ
ソクラテックＨＰＬＣを用いて決定した。精製した化合
物は以下に示すスペクトルを示した。
【０１７９】３００ＭＨz ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ,δ):１.０５,
１.７,２.２,および２.６(m,４Ｈ,Ｃ1ＨおよびＣ2Ｈ),
３.７(s,３Ｈ,ＣＯ2ＣＨ3 ),３.９５(m,１Ｈ,Ｃ6Ｈ),５.
２(s,１Ｈ,フェニル−ＣＨ−ＮＨ3 +),５.４(d,Ｊ＝６,
１Ｈ,Ｃ7Ｈ),および７.６(m,５Ｈ,フェニルＨ)． 質量スペクトル(ＦＡＢ)３７４(Ｍ＋１),３４２(Ｍ+−
ＯＣＨ3) ＩＲ(ＫＢr)１７７１cm-1 β−ラクタムのカルボニル
【０１８０】実施例３１ t−ブチル７β−t−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−３−アセチル−１−カルバ−３
−セフェム−４−カルボキシレート ＴＨＦ(９ml)中の３β−t−ブチルオキシカルボニルア
ミノ−４−(２−ヨードエチル)アゼチジノン(１.０８２
mg、３.１８ミリモル)の乾燥溶液を−７８℃にまで冷却
し、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(３.０８ミ
リモル、３.０８ml)を加え、この混合物を１５−２０分
間撹拌した。乾燥したＴＨＦ(６ml)中のt−ブチル３−
フェニルスルフィニル−４−オキソペント−２−エノエ
ート(９５０mg、３.２３ミリモル、製造例１１)の溶液
を−７８℃に冷却し、カニューレを用いて上記のヨード
アゼチジノン溶液に数分間かけて加えた。この反応混合
物を約１５分間撹拌した後、ＤＭＰＵ(２.７ml)で処理
し、約２時間かけて徐々に室温まで加温させた。その
後、この混合物を室温にて約１.５時間撹拌し、その
後、酢酸エチル(１００ml)中の塩化アンモニウム飽和水
溶液(４０ml)の混合物に注加した。有機層を分離し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発し、黄
色い油の生成物を得た。この油にトルエン(１００ml)を
加え、得られた混合物を還流温度にて５分間加熱し、残
存しているスルホキシド類を消去した。その後、この混
合物を回転式エバポレーターで濃縮し、茶色がかった油
である生成物を得た。この油を４０％酢酸エチル／ヘキ
サンを用いて溶離するシリカゲル(８０g)クロマトグラ
フィーにかけた。所望の化合物を含む画分を合わせ、減
圧下で濃縮して泡を得た。この泡を還流温度にて、ジエ
チルエーテル(２ml)を含むヘキサン(８０ml)中に溶解し
た。得られた溶液を一晩かけて徐々に冷却させた。溶液
から生成物を結晶化させ、標題の化合物(１８６mg、１
５.９％)を白色結晶として得た。
【０１８１】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):１.４
(s,９Ｈ,t−ブチル),１.５(s,９Ｈ,t−ブチル),２.３
(s,３Ｈ,−ＣＯＣＨ3),３.８(dm,Ｊ＝１１,１Ｈ,Ｃ
6Ｈ),５.１(m,２Ｈ,Ｃ7ＨおよびアミドＨ).
【０１８２】実施例３２ アリル７β−t−ブチルオキ
シカルボニルアミノ−３−エトキシカルボニル−１−カ
ルバ−３−セフェム−４−カルボキシレート 実施例１(Ｉ)に記載の方法を用いて乾燥したＴＨＦ中の
３β−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−(２−ヨ
ードエチル)アゼチジノン(１.１３g、３.３２３５ミリ
モル)を製造例３に記載の如くに製造した１−エチル４
−アリル２−フェニルスルフィニルマレイン酸ジエステ
ル(１.０３５g)と反応させて、標題の化合物を調製し
た。生成物を茶色がかった油である粗生成物として分離
し、３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離に用いるシリカ
ゲル(７５g)クロマトグラフィーにかけて精製した。多
数の画分を集め、薄層クロマトグラフィーにより標題の
化合物を含んでいることが示された画分を集めて減圧下
で蒸発し、生成物(４１０mg)を泡として得た。ジエチル
エーテル(３ml)を含むヘキサン(８０ml)中にこの泡を還
流温度にて溶解し、この溶液を一晩、冷蔵庫に保管し
て、化合物を結晶として得た。化合物が結晶化し、標題
の化合物(２８５mg、収率２２％)を得た。
【０１８３】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ),１.３
(t,Ｊ＝７,３Ｈ,ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ 3),１.４(s,９Ｈ,t−ブ
チルＨ),３.９(dm,Ｊ＝１１,１Ｈ,Ｃ6Ｈ),４.２(q,Ｊ＝
７,２Ｈ,ＣＯ2ＣＨ2 ＣＨ3),４.８(m,２Ｈ,ＣＯ2ＣＨ2 Ｃ
Ｈ＝ＣＨ2),および５.８−６.２(m,１Ｈ,ＣＯ2ＣＨ2−
ＣＨ＝ＣＨ2)． 質量スペクトル３９４(Ｍ+)３３８(Ｍ+−Ｃ4Ｈ8) ＩＲ(ＣＨＣl3)１７８２cm-1 β−ラクタムのカルボニ
ル 元素分析値(Ｃ19Ｈ29Ｎ2Ｏ7として)理論値 実測値 Ｃ ５７.８６ ５７.６１ Ｈ ６.６４ ６.７１ Ｎ ７.１０ ６.８６
【０１８４】実施例３３ アリル７β−(２−フェニル
−２−アリルオキシカルボニルアミノアセチルアミノ)
−３−エトキシカルボニル−１−カルバ−３−セフェム
−４−カルボキシレート 実施例３２に記載の如くに製造したt−ＢＯＣ−保護核
アリルエステル(２７２mg、０.６８９７ミリモル)をp−
トルエンスルホン酸１水和物を用い、エチルアルコール
中、４５℃にて脱保護化して、アリル７β−アミノ−３
−エトキシカルボニル−１−カルバ−３−セフェム−４
−カルボキシレート(２０３mg)を得た。この核エステル
を以下に示す様にアシル化した:この核エステル(２０３
mg、０.６８９７ミリモル)を塩化メチレン(２−３ml)中
に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。この冷溶液
にＮ−アリルオキシカルボニルフェニルグリシン(１７
０.４mg、０.７２４２ミリモル)、ピリジン(１.１４２
ミリモル、０.０９２ml)およびオキシ塩化燐(０.７５８
７ミリモル、０.０７１ml)を加え、この溶液を冷却下に
約３０−４０分間撹拌した。得られた混合物を薄層クロ
マトグラフィーにかけると、生成物に対応する主要なス
ポット１つと主要でないスポット１つを示した。その
後、混合物を、酢酸エチル(８０ml)および１Ｎ塩酸(４
０ml)の混合物に注加した。層を分離し、有機層を１Ｎ
塩酸(４０ml)で１回、重炭酸飽和水溶液(４０mlづつ)で
２回塩水(４０ml)で１回洗浄した。その後、生成物を含
んでいる有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
減圧下で蒸発して油状固体である化合物(３００mg)を得
た。この化合物を４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離に
用いるシリカゲル(２５g)クロマトグラフィーにかけ
た。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で蒸発して、標
題の化合物(２１１mg、６０％)を白色固体として得た。
【０１８５】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3):１.２(t,Ｊ
＝７,３Ｈ,ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3 ),３.８(dm,Ｊ＝１１,１Ｈ,
Ｃ6Ｈ),４.２(q,Ｊ＝７,２Ｈ,ＣＯ2ＣＨ2 ＣＨ3),４.６
および４.８(dm,Ｊ＝９Ｈz,４Ｈ,ＣＯ2ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ
2),６.９(ブロードd,Ｊ＝７,１Ｈ,アミドＨ),および７.
３(s,５Ｈ,フェニルＨ)．
【０１８６】実施例３４ ７β−(２−フェニル−２−
アミノアセチルアミノ)−３−エトキシカルボニル−１
−カルバ−３−セフェム−４−カルボン酸 ジエチルエーテル(２ml)を含む乾燥したアセトニトリル
(５ml)中の実施例３３に記載の如くに製造したアリルオ
キシアミノ保護アリルエステルの溶液に二酢酸パラジウ
ム(３.８２mg、０.０１５５７６ミリモル)中のトリフェ
ニルホスフィン(２０.４mg、０.０７７８８ミリモル)を
加え、この混合物を約２０−２５分間撹拌した。その
後、反応混合物を約０℃の温度にまで冷却し、この冷却
した反応混合物に、トリ−(n−ブチル)錫・水素化物(２
３３mg、０.８００５ミリモル)をシリンジを用いて加え
た。この反応混合物を室温にまで加温し、約２０分間撹
拌した。この反応混合物に、濃塩酸(１２Ｎ、０.０６６
７ml)をシリンジを用いて撹拌しながら徐々に加えた。
黄色い濁った溶液から、細かい白色沈澱として生成物か
沈澱した。この混合物を数分間激しく撹拌した後、アセ
トニトリル:ジエチルエーテル(１:１)(数ml)を用いて４
０mlの遠心管に移した。固体を遠心分離し、母液をデカ
ントした。アセトニトリル:ジエチルエーテル(１:１)
(２５mlづつ)を用いて３回、およびジエチルエーテル
(２５mlづつ)を用いて３回、固体生成物を洗浄し、遠心
分離し、上清をデカントした。洗浄した固体を減圧オー
ブン中、室温にて乾燥し、洗浄した標題の化合物(１４
４mg)を得た。
【０１８７】この生成物を以下に示す様に再結晶した。
この生成物(１４４mg)を４０mlの遠心管に入れ、アセト
ニトリル(３.３ml)を加えた。この遠心管に１Ｎ塩酸(１
当量)をピペットを用いて加え、固体のほとんどが溶液
になるまで、この遠心管を渦巻かせた。不溶性の茶色が
かった固体を遠心分離して沈澱させ、上清溶液をもう１
つの遠心管(１５ml)に移した。その溶液のpＨが４−４.
５になるまで、渦を巻かせながら水酸化アンモニウムを
滴加した。この溶液から白色の生成物が結晶化し、得ら
れた混合物を遠心分離し、母液をデカントした。この固
体をアセトニトリル(７mlづつ)を用いて３回、ジエチル
エーテル(７ml)を用いて１回洗浄し、毎回、洗浄した後
に洗液を母液に加えて遠心分離した。洗浄した物質、す
なわち第１次収穫物を減圧オーブン中にて室温で乾燥
し、標題の化合物(１１９.８mg)を得た。母液に洗液を
加えると化合物の第２次収穫物が沈澱した。上記の第１
次収穫物に用いた方法によりこの第２次収穫物を洗浄
し、遠心分離して、標題の化合物(１６.６mg)を得た。
総生産量は１３６.４mgである。収穫物１および２のＨ
ＰＬＣによる純度は９７％以上であった。
【０１８８】３００ＭＨz ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ,δ):１.２５
(t,Ｊ＝７,３Ｈ,ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3 ),１.０,１.７,２.１
５および２.５５(m,４Ｈ,Ｃ1ＨおよびＣ2Ｈ),３.９５
(m,１Ｈ,Ｃ6Ｈ),４.２(q,Ｊ＝７,２Ｈ,ＣＯ2ＣＨ2 Ｃ
Ｈ3),５.２(s,１Ｈ,フェニル−ＣＨ−ＮＨ3 +),５.４(d,
Ｊ＝６,１Ｈ,Ｃ7Ｈ),７.５５(m,５Ｈ,フェニルＨ)．
【０１８９】実施例３５ ７β−[２−(２−アミノチア
ゾール−４−イル)−２−メトキシイミノアセトアミド]
−３−アセチル−１−カルバ(デチア)−３−セフェム−
４−カルボン酸 エチルアルコール(約５ml)中のアリル７β−(t−ブチル
オキシカルボニルアミノ)−３−アセチル−１−カルバ
(デチア)−３−セフェム−４−カルボキシレート(６０m
g、０.１６４７ミリモル)の溶液にp−トルエンスルホン
酸１水素化物(３２mg、０.１６７９ミリモル)を加え、
この混合物を回転式エバポレーター中で４５℃にて蒸発
した。薄層クロマトグラフィー(１０％メチルアルコー
ル−酢酸エチル)にかけると新しいスポットを１つだけ
示す場合の残留物をトルエン(６ml)で２回処理し、各々
の処理後に蒸発処理を行った。生成物であるアリル７β
−アミノ−３−アセチル−１−カルバ(デチア)−３−セ
フェム−４−カルボキシレートトシル酸塩をジエチルエ
ーテル(３ml)でトリチュレートし、減圧下で乾燥した。
化合物(７１.５mg)を得た。
【０１９０】塩化メチレン(２ml)中の２−(２−アリル
オキシ−カルボニルアミノチアゾール−４−イル)−２
−メトキシイミノ酢酸を０℃に冷却し、２−クロロ−
４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン(４８.１m
g、０.２７４ミリモル)およびＮ−メチルモルフォリン
(０.２７４ミリモル)を加えた。この混合物を１時間撹
拌し、Ｎ−メチルモルフォリン(０.２７４ミリモル)を
さらに１当量加え次に塩化メチレン(１ml)中のアリル７
β−アミノ−３−アセチル−１−カルバ(デチア)−３−
セフェム−４−カルボキシレートトシル酸塩(上記の如
くに得た)の溶液を加えた。この混合物を室温にまで加
温しながら、２０時間撹拌させた。反応混合物を酢酸エ
チル(７５ml)および１ＮＨＣl(４０ml)の混合物に注加
し、有機層を除去し、１ＮＨＣl(４０ml)、水(３５mlづ
つで２回)、および重炭酸ナトリウム飽和水溶液(３５ml
づつで２回)、順次、洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
して濾過し、蒸発して、油状の固体である残留物を得
た。この残留物(１５０mg)を、酢酸エチル−ヘキサン
(６０−４０、Ｖ−Ｖ)を用いてシリカゲル(１０g)クロ
マトグラフィーにかけ、化合物(tlc)を含む画分を合わ
せ、蒸発乾固した。Ｎ−アシル化化合物であるアリル７
β−[２−(２−アリルオキシカルボニルアミノチアゾー
ル−４−イル)−２−メトキシイミノアセトアミド]−３
−アセチル−１−カルバ(デチア)−３−セフェム−４−
カルボキシレート(７０mg)を得た。
【０１９１】ＮＭＲ(９０ＭＨz,ＣＤＣl3):δ２.３(３
Ｈ,s,アセチルＣＨ3),５.２−５.５(４Ｈ,m,−ＣＨ2−
ＣＨ＝ＣＨ2 ),５.６−６.２(３Ｈ,m,−ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2およびＣ7Ｈ),４.７(４Ｈ,m,−ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2),４.０(４Ｈ,m,＝Ｎ−ＯＣＨ3 およびＣ8Ｈ),７.０
(１Ｈ,s,チアゾールＨ),８.０(１Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz,アミ
ドＨ),９.９(１Ｈ,bs,アミドＨ)．
【０１９２】塩化メチレン(１ml)およびジエチルエーテ
ル(１ml)中の上記の２保護３−アセチル−１−カルバ−
３−セフェム(５１mg、０.０９６ミリモル)の溶液にト
リフェニルホスフィン(９.９５mg、０.３８ミリモル)お
よび二酢酸パラジウム(１.１８mg、０.００５ミリモル)
を加え、この混合物を約１５−２０分間撹拌した。得ら
れた混合物を０℃まで冷却し、トリ(n−ブチル)錫水素
化物(０.１９６８ミリモル)をシリンジを用いて加え
た。この混合物を室温にまで加温し、約４５分間撹拌し
た。濃ＨＣl(１６.４μl)をシリンジを用いて加えると
細かい沈澱が生成した。この酸性混合物にジエチルエー
テル(約８ml)を加え、固体を遠心管(１５ml)に移し遠心
分離した。上清をデカントし、新しいジエチルエーテル
(８ml)を加え、固体を再び遠心分離した。この操作をさ
らに３回繰り返し、固体を減圧下で乾燥して、純度が９
５％以上(ＨＰＬＣ)である標題の化合物(３５mg)を得
た。
【０１９３】ＮＭＲ(３００ＭＨz,Ｄ2Ｏ):δ１.６,２.
２,２.４および２.８(４Ｈ,m,Ｃ1ＨおよびＣ2Ｈ),２.１
(３Ｈ,bs,アセチルＣＨ3 ),４.０(４Ｈ,m,＝Ｎ−Ｏ−Ｃ
Ｈ3 およびＣ8Ｈ),５.６(１Ｈ,d,Ｊ＝５Ｈz,Ｃ7Ｈ),７.
０５(１Ｈ,s,チアゾールＨ)． ＩＲ(ＫＢr)１７７８cm-1(β−ラクタムのカルボニル) Ｍ．Ｓ．４０７(Ｍ+)
【０１９４】実施例３６ ピバロイルオキシメチル７β
−(Ｄ−フェニルグリシルアミノ)−３−エトキシカルボ
ニル−１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート塩酸塩 アセトニトリル(３ml)およびジエチルエーテル(２ml)中
のアリル７β−[Ｄ−α−(t−ブチルオキシカルボニル
アミノ)フェニルアセチルアミノ]−３−エトキシカルボ
ニル−１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート(２５０mg、０.４７４ミリモル)の溶液
にトリフェニルホスフィン(２５mg、０.０９５ミリモ
ル)および二酢酸パラジウム(５.８mg、０.０２３７ミリ
モル)を加え、この混合物を約２０分間撹拌した。得ら
れた混合物を０℃に冷却し、トリ(n−ブチル)錫水素化
物(０.１３４ml、０.４９ミリモル)を加えた。冷却浴を
除去し、混合物を撹拌しながら室温にまで加温させた。
１Ｎ塩酸(１当量、０.４９８ml)をこの混合物に加える
と、生成物である７β−[Ｄ−α−(t−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ)フェニルアセチルアミノ]−３−エトキ
シカルボニル−１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム
−４−カルボン酸が白色の固体として沈澱した。混合物
をジエチルエーテル(１０ml)で希釈するとさらに多くの
生成物が沈澱した。生成物を遠心して除去し、ジエチル
エーテルおよびヘキサンの混合物で洗浄し、乾燥した。
生成物(２００mg、収率８６.６％)を得た。
【０１９５】この生成物(２００mg、０.４１０ミリモ
ル)をジメチルホルムアミド(３ml)に溶解し、ピバロイ
ルオキシメチルヨウ化物(３００mg、１.２３ミリモル)
およびＮ−メチルモルフォリン(１.３０mg、０.１４４
ミリモル、０.１４４ml)をこの溶液に加えた。得られた
反応混合物を室温にて一晩、撹拌した後、酢酸エチル
(５０ml)および１Ｎ塩酸(３０ml)の混合物に注加した。
有機層を分離し、１ＮＨＣl(２５mlづつ)で２回、重炭
酸ナトリウム飽和水溶液(３０ml)で１回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製のピ
バロイルオキシメチルエステル(２４０mg)を得た。この
粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサン混合物(４０:６０、
Ｖ:Ｖ)を用いて溶離するシリカゲル(２０g)クロマトグ
ラフィーにかけた。生成物を含む画分を合わせ、蒸発し
て、ピバロイルオキシメチルエステル(１５５mg、収率
６３％)を得た。
【０１９６】このピバロイルオキシメチルエステルを、
トリフルオロ酢酸および塩化メチレン(１:１)の混合物
(４ml)に加え、得られた溶液を室温にて１時間撹拌し
た。この溶液を蒸発乾固し、残留物をジエチルエーテル
に溶解した。生成物が沈澱した時、エーテルをデカント
し、得られた固体を、クロロホルムと水の混合物に加え
た。この混合物のpＨをリン酸緩衝液を用いて７に調節
し、クロロホルム層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥したクロロホルム層を蒸発乾固し、残留物をジ
エチルエーテルに溶解した。塩の析出が完了するまで塩
化水素のエタノール溶液をこの溶液に加えた。塩を分離
し、遠心分離により洗浄し、この溶液をヘキサンで希釈
して、塩化メチレンから再結晶した。この再結晶した塩
をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。標題の化合物
(７０mg、収率６２％)を灰色がかった白色の固体として
得た。
【０１９７】ＩＲ(ＫＢr)１７８３cm-1(カルボニルβ−
ラクタム) ＮＭＲ(３６０ＭＨz,ＣＤ3ＣＮ):δ１.２(s,９Ｈ,t−Ｃ
4Ｈ9),３.８５(m,１Ｈ,Ｃ8Ｈ),４.１(m,２Ｈ,ＣＨ2 ＣＨ
3),５.８(s,２Ｈ,−ＣＨ2 ＯＣ(Ｏ)t−ブチル),７.４−
７.６(m,５Ｈ,Ｃ6Ｈ5Ｈ)． フィールド・デソープション(Ｆield Ｄesorption)
５０１Ｍ+(−ＨＣl) 質量スペクトル ５０２Ｍ+＋１(−ＨＣl)．
【０１９８】実施例３７から７５まで 以下に示す化合物は、実施例２８または３６に記載の方
法を用いてt−ブチルエステルを除去するか、または実
施例３０または３５に記載の方法を用いて、アリルエス
テルおよびアリルオキシカルボニル保護基を除去するこ
とにより製造した。以下に示す一連のエステルの内、生
物学的に不安定なエステル類は実施例３６に記載の方法
を用いて製造した。
【化８８】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【０１９９】実施例７４ アリル７β−t−ブチルオキ
シカルボニルアミノ−３−フェニルチオアセチル−１−
カルバ−３−セフェム−４−カルボキシレート カルバセフェム核の４位に所望のアリルエステルを得る
ために、アリル−３−フェニルスルフィニル−４−オキ
ソペント−２−エノエートの代わりに対応するt−ブチ
ルエステルを用い、実施例３１に類似の合成法を用い
て、アリル７β−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−
３−アセチル−１−カルバ−３−セフェム−４−カルボ
キシレートを合成した。
【０２００】アリル−７β−t−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−３−アセチル−１−カルバ−３−セフェム−
４−カルボキシレート(ＣＨ2Ｃl2(１.５ml)中、１１３m
g、０.３１０ミリモル)の乾燥溶液に０℃において、２,
６−ルチジン(２２μl、０.３５７ミリモル)を加えた。
その後、この溶液をt−ブチルジメチルシリルトリフレ
ート(７５μl、０.３２６ミリモル)で処理し、室温まで
昇温させて、約３０分間撹拌を続けた。粗製の反応混合
物をＣＨ2Ｃl2(４０ml)で希釈し、冷ＮaＨＣＯ3溶液で
抽出した。その後ＣＨ2Ｃl2層を無水Ｎa2ＳＯ4で乾燥
し、濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。その後、この
粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン(２０／８０、総２５
０ml＋ピリジン５滴)を用いて溶離を行うＡlＯ2(５g)ク
ロマトグラフィーにかけて、アリル−７β−t−ブチル
オキシカルボニルアミノ３(１−ヒドロキシエテン−１
−イル)−０−(t−ブチルジメチルシリルエーテル)(３
５.６mg)を得た。
【０２０１】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):０.２
(s,６Ｈ,Ｓi−ＣＨ 3),０.９(s,９Ｈ,Ｓi−t−ブチル),
１.４(s,９Ｈ,t−ブチル−Ｏ),２.７５(m,１Ｈ),３.８
(m,１Ｈ,Ｃ6Ｈ),４.３(bs,２Ｈ,
【化８９】
【０２０２】ＴＨＦ(１ml)中の上記の様に製造したシリ
ルエノールエーテル(１６mg、０.０３３４ミリモル)に
Ｎ−ブロモスクシンイミド(６.３mg)を加えた。約１５
分後にこの粗生成物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル／ヘ
キサン(３５％／６５％)を用いて溶離するシリカゲル
(５g)クロマトグラフィーにかけて、アリル−７β−t−
ブチルオキシカルボニルアミノ−３−ブロモ−アセチル
−１−カルバ−３−セフェム−４−カルボキシレート
(４.５mg、３０％)を得た。
【０２０３】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):１.４
(s,９Ｈ,t−ブチル),２.８５(m,１Ｈ),３.８(m,１Ｈ,Ｃ
6Ｈ),４.０(m,２Ｈ,−ＣＨ 2Ｂr),４.７(dm,Ｊ＝５,２
Ｈ,−ＯＣＨ 2ＣＨ),５.７−６.２(m,１Ｈ,−ＣＨ2ＣＨ
＝ＣＨ2)．
【０２０４】ＣＨ2Ｃl2(０.７ml)にアリル−７β−t−
ブチルオキシカルボニルアミノ−３−ブロモアセチル−
１−カルバ−３−セフェム−４−カルボキシレート(４.
３mg)を加えた。この溶液にn−メチルモルフォリン(１.
２μl、０.０１０７ミリモル)を加え、次にチオフェノ
ール(１.０４μl、０.０１０２ミリモル)を加えた。３
０分間撹拌した後、反応混合物を室温にまで加温させ
た。その後、この反応混合物をＣＨ2Ｃl2(２５ml)で希
釈し、ＮaＨＣＯ3水溶液で１回、１ＮＨＣl溶液(１０m
l)で２回、抽出した。その後、ＣＨ2Ｃl2層を無水ＭgＳ
Ｏ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して標題の化合物
を黄色い油(４.７mg、収率〜１００％)として得た。
【０２０５】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):１.４
(s,９Ｈ,t−ブチル),２.７(m,１Ｈ),３.９(m,１Ｈ),３.
８５(s,２Ｈ,−ＣＨ 2Ｓφ),４.７(dm,Ｊ＝５,２Ｈ,−Ｏ
ＣＨ 2ＣＨ),７.２(m,５Ｈ,−ＳＣ 6Ｈ 5)．
【０２０６】実施例７５ t−ブチル７β−ブチルオキ
シカルボニル−３−カルボキシ−１−カルバ−４−セフ
ェムカルボキシレート ３−アリル−４−t−ブチル−７β−ブチルオキシカル
ボニル−３−カルボキシレート−４−カルボキシレート
−１−カルバ−４−セフェム(７００mg、１.６５７ミリ
モル)をＣＨ3ＣＮ／(ＣＨ3ＣＨ2)2Ｏ(１:１)(１２ml)中
に溶解した溶液に、トリフェニルホスフィン(１７４m
g、０.６６３ミリモル)および
【化９０】 混合物を約２０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、(Ｃ
Ｈ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)3ＳnＨ(０.４６４ml、１.７２４ミ
リモル)で処理した。その後、この反応混合物を冷却さ
せ、５０分間撹拌し続けた。その後、粗反応混合物を１
ＮＨＣlで処理した。その後この混合物をＣＨＣl3(１０
０ml)およびＨ2Ｏ(２５ml)に注加した。有機層を分離
し、無水ＭgＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し
て、油状の固体を得た。この粗生成物をＣＨ2Ｃl2／ヘ
キサンから再結晶して、標題の化合物(５７０mg、９０
％)を得た。
【０２０７】実施例７６ t−ブチル７β−ブチルオキ
シカルボニル−３−フェニルアミノカルボニル−１−カ
ルバ−４−セフェム 実施例７５に記載の如く合成した化合物にＣＨ2Ｃl2(４
ml)を加えた。得られた溶液を−５℃まで冷却し、１−
クロロ−２,４−ジメトキシトリアジン(デュデレイら
(Ｄudley et．al．)、ジャーナル・オブ・アメリカン
・ケミカル・ソサエティ(Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．)第７
３巻Ｐ.２９８６(１９５６)を参照、またこの試薬の合
成についてはテトラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron
Ｌetters)、第２６巻、Ｐ.２９０１(１９８５)を参
照)(６９mg、０.３９３ミリモル)およびn−メチルモル
フォリン(４３.５μl、０.３９５ミリモル)を用いて処
理した。その後、この反応混合物をアニリン(３５.５μ
l、３６.３mg、０.３９ミリモル)で処理し、この反応物
を室温まで昇温させ、４時間撹拌した。その後、この粗
反応混合物を(ＣＨ3ＣＨ2)2Ｏ(７５ml)／１ＮＨＣl(３
０ml)混合物に注加した。有機層を分離し、１ＮＨＣl
(３０ml)、Ｈ2Ｏ(３０ml)、およびＮＨＣＯ3飽和溶液
(３０ml)で順次、抽出した。その後、有機層を無水Ｍg
ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた
粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン(５０／５０)を用いて
溶離するシリカゲル(１５g)クロマトグラフィーにかけ
て、標題の化合物(１１５mg)を得た。
【０２０８】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):１.４
(s,１８Ｈ,t−ブチル),３.８(m,１Ｈ,Ｃ6Ｈ),５.３(m,
１Ｈ),５.９(d,Ｊ＝８,１Ｈ),８.５(bs,１Ｈ)．
【０２０９】次いで、実施例２９および３５に記載の方
法を用いて、標題の化合物を脱保護化し、アリルオキシ
カルボニル保護２−(２−アミノチアゾール−４−イル)
−２−メトキシイミノアセチルクロリドでアシル化し
て、７β−(２−アリルオキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル)−２−メトキシイミノアセトアミド)−
３−フェニルアミノカルボニル−４−t−ブチル−１−
カルバ−３−セフェム−４−カルボキシレートを得た。
【０２１０】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):１.４
(s,９Ｈ,t−ブチル),３.９(s,３Ｈ,−ＯＣＨ3),３.９５
(m,１Ｈ,Ｃ6Ｈ),４.７(dm,Ｊ＝６,２Ｈ,−ＯＣＨ2Ｃ
Ｈ),５.７(dd,Ｊ＝４および８,１Ｈ,Ｃ7Ｈ),８.２(d,Ｊ
＝８,１Ｈ),８.３(bs,１Ｈ)。
【０２１１】上記の如くに合成した化合物を実施例２８
に記載の方法を用いて脱エステル化して遊離酸を得た。
この酸をビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミ
ドで処理して、そのシリルエステルを得た(物理学的特
性を調べるために)。
【０２１２】トリメチルシリルエステルの９０ＭＨz
ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):０.３(s,９Ｈ,−ＳＩＣＨ3),２.
７(m,１Ｈ),３.８(s,３Ｈ,−ＯＣＨ3),３.９(m,１Ｈ,Ｃ
6Ｈ),４.６５(d,Ｊ＝５,２Ｈ,−ＯＣＨ2ＣＨ),７.２(s,
１Ｈ),８.２(d,Ｊ＝７,１Ｈ),８.８(s,１Ｈ)．
【０２１３】上記の如くに合成した遊離酸を実施例３５
に記載の方法で脱保護化して、７β−(２−(２−アミノ
チアゾール−４−イル)−２−メトキシイミノアセトア
ミド)−３−フェニルアミノカルボニル−１−カルバ−
３−セフェム−４−カルボン酸を得た。 ＩＲ(ＫＢr):１７７６cm-1(β−ラクタム)、質量スペク
トル:４８４(Ｍ＋）
【０２１４】実施例７７ ３−エチル−４−ベンズヒド
リル−７β−アリルオキシカルボニルアミノ−７α−メ
トキシ−１−カルバ−３，４−カルボキシレート Ａ)３−エチル−４−アリル−７β−ブチルオキシカル
ボニルアミノ−１−カルバ−３−セフェム−３,４−カ
ルボキシレートの標品(４９４mg、１.２５３ミリモル)
にエタノール(約１０ml)およびp−トルエンスルホン酸
１水素化物(２４１.６mg)を加えた。その後、得られた
混合物を４５℃にて減圧下で濃縮した。さらにエタノー
ル(８ml)を加え、この混合物を濃縮乾固した。次いで、
得られたトシル酸塩をＣＨ2Ｃl2(約６ml)中に溶解し、n
−メチルモルフォリン(２６６.１mg、３.６３１ミリモ
ル)および無水トリフルオロメタンスルホン酸(０.２１
１ml、１.２５３ミリモル)で処理し、３０分間撹拌し
た。その後、粗生成物をＣＨ2Ｃl2(１００ml)／ＮaＨＣ
Ｏ3飽和溶液(４０ml)に注加した。その後、有機層を分
離し、ＮaＨＣＯ3飽和水溶液(４０ml)で１回、１ＮＨＣ
l(４０ml)で２回、抽出した。その後、有機層を無水Ｍg
ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル−
３−エチル−４−アリル−７β−トリフルオロメタンス
ルホニルアミノ−１−カルバ−３−セフェム−３,４−
カルボキシレート(４３３mg、収率８１％)を白色の結晶
性固体として得た。
【０２１５】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):１.２５
(t,Ｊ＝７,３Ｈ,−ＯＣＨ2ＣＨ 3),１.６９(m,１Ｈ),２.
９(m,１Ｈ),３.９(m,１Ｈ,Ｃ6Ｈ),４.１５(q,Ｊ＝７,２
Ｈ,−ＯＣＨ 2ＣＨ3),４.６(bs,１Ｈ),４.７(dm,Ｊ＝６
Ｈ,２Ｈ,−ＯＣＨ 2ＣＨ),５.０５(d,Ｊ＝４,１Ｈ,Ｃ
7Ｈ),５.８(m,１Ｈ,ＣＨ＝ＣＨ2)．
【０２１６】Ｂ)上記Ａの部で得られた化合物の標品(３
８０mg、０.８９１ミリモル)にＣＨ3ＣＮ(５ml)、(ＣＨ
3ＣＨ2)2Ｏ(３ml)、トリフェニルホスフィン(７０mg、
０.２６７ミリモル)および
【化９１】 ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)3ＳnＨ(０.３０ml、１.１１ミリ
モル)を加え、２０分間撹拌を続けた。その後、この反
応混合物を(ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)3ＳnＨ(０.２７ml)
をさらに加えて処理し、１０分間撹拌した。次いで、反
応混合物を１２ＮＨＣlで処理し、減圧下で濃縮した。
粗生成物を(ＣＨ3ＣＨ2)2Ｏ(１５ml)およびヘキサン(１
５ml)で処理した。得られた混合物を遠心分離し、母液
をデカントして除去した。固体を(ＣＨ3ＣＨ2)2Ｏ／ヘ
キサン(１:１)で２回洗浄し、減圧下で乾燥して、３−
エチル−７β−トリフルオロメタンスルニルアミノ−１
−カルバ−３−セフェム−３−カルボキシレート−４−
カルボン酸(３４０mg、収率９９％)を得た。
【０２１７】Ｃ)上記Ｂの部で得た酸(３９１mg、１.０
１２ミリモル)にＣＨ3ＣＮ(１０ml)およびジフェニルジ
アゾメタン(１５７mg、２０mgおよび１０mg、各々０.８
０９ミリモル、０.１０１ミリモルおよび０.０５ミリモ
ル)を３回加えた。３０分間撹拌した後、反応混合物を
減圧下で濃縮し、最初ＣＨ2Ｃl2で溶離した後、酢酸エ
チルで溶離するシリカゲル(４０g)クロマトグラフィー
にかけ、３−エチル−４−ベンゾヒドリル−７β−トリ
フルオロアセチルアミノ−１−カルバ−３−セフェム−
３,４−カルボキシレート(３８３mg)を得た。
【０２１８】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):１.０
(t,Ｊ＝７,３Ｈ,−ＯＣＨ2ＣＨ 3),２.８(m,１Ｈ),３.９
(m,３Ｈ,−ＯＣＨ 2ＣＨ3およびＣ6Ｈ),５.１５(d,Ｊ＝
５,１Ｈ,Ｃ7Ｈ),６.０(s,１Ｈ,−ＣＯ2ＣＨφ2),７.３
(m,１０Ｈ,Ｃ 6Ｈ 5)．
【０２１９】Ｄ)上記Ｃ部で得たジエステル(６３mg)に
ＣＨ2Ｃl2(１ml)およびアリルオキシカルボニルクロリ
ド(１５ml、０.１３７ミリモル)、ピリジン(１３.５μ
l)、およびジメチルアミノピリジン(２mg)を加えた。ア
リルオキシカルボニルクロリド、ピリジンおよびジメチ
ルアミノピリジンを同量づつ、１０分間の撹拌の間をお
いて、さらに２回加えた。さらに５分後に、反応混合物
を酢酸エチル(５０ml)およびＮaＨＣＯ3飽和溶液(２０m
l)を含む混合物に注加した。有機層を分離し、１ＮＨＣ
l(２０ml)で抽出し、無水ＭgＳＯ4で乾燥した。その
後、有機層を濾過し、濃縮して、３−エチル−４−ベン
ズヒドリル−７β−トリフルオロメタンスルホニル−ア
リルオキシカルボニルアミノ−１−カルバ−３−セフェ
ム−３,４−カルボキシレートを黄色い油として得て、
これをそのまま、以下のＥ部にて使用した。
【０２２０】Ｅ)上記Ｄ部にて得た化合物(７０mg、０.
１１ミリモル)にＣＨ2Ｃl2(０.９ml)を加えた。得られ
た溶液を−５℃まで冷却し、メタノール(３滴)で処理し
た後、トリエチルアミン(１７μl)を追加した。得られ
た反応混合物を２日間冷蔵した後、そのまま、最初はＣ
Ｈ2Ｃl2で溶離し、次に酢酸エチル(５％)／ＣＨ2Ｃl
2(９５％)を含む溶液で溶離するシリカゲル(３g)クロマ
トグラフィーにかけた。所望の画分を濃縮して、粗生成
物(３５mg)を得、次にこれを、酢酸エチル(５％)／ＣＨ
2Ｃl2(９５％)を用いて溶離するシリカゲル(２mm)薄層
プレート(２０cm×２０cm)クロマトグラフィーにかけ
て、標題の化合物(２０.７mg)を黄色い油として得た。
【０２２１】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):１.３
(t,Ｊ＝７,３Ｈ,−ＣＨ2ＣＨ 3),２.８(m,１Ｈ),３.５
(s,３Ｈ−ＯＣＨ3),３.８(m,１Ｈ,Ｃ6Ｈ),４.１５(q,Ｊ
＝７,２Ｈ,−ＣＨ2ＣＨ3),４.６(bd,Ｊ＝４,２Ｈ,−Ｏ
ＣＨ2ＣＨ),５.８(bs,１Ｈ),７.０(s,１Ｈ),７.３(bs,
１０Ｈ)．
【０２２２】実施例７８ ７β−チエニルアセチルアミ
ノ−７α−メトキシ−３−エチル−１−カルバ−３−セ
フェム−３−カルボキシレート−４−カルボン酸 Ａ)実施例７７で得た化合物(２０.５mg、０.０３８４ミ
リモル)に、ＣＨ2Ｃl2(１ml)、トリフェニルホスフィン
(２.５mg、０.００９６ミリモル)および
【化９２】 溶液をp−ニトロフェノール(５.４mg、０.０３８ミリモ
ル)および(ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)3ＳnＨ(１３μl、０.
０４６ミリモル)で処理した。７分間撹拌した後、さら
に(ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)3ＳnＨ(６μl)を加えた。そ
の後、得られた混合物を０℃まで冷却し、チエニルアセ
チルクロリド(９μl、０.０６９１ミリモル)、ピリジン
(１１μl、０.１２４ミリモル)およびジメチルアミノピ
リジン(０.５mg)で処理した。１０分間撹拌した後、さ
らにチエニルアセチルクロリド(９μl)およびピリジン
(１１μl)を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで希
釈し、ＮaＨＣＯ3飽和溶液に注いだ。有機層を分離し、
飽和ＮaＨＣＯ3(２０ml)で１回、および１ＮＨＣl(２０
ml)で２回、抽出した。次いで、有機層を無水ＭgＳＯ4
で乾燥し、濾過し、濃縮して、茶色の油(６０mg)を得
た。この粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン溶液(４０
／６０)を用いて溶離するシリカゲル(５g)クロマトグラ
フィーにかけて、標題の化合物であるベンズヒドリルエ
ステル(６mg)を得た。
【０２２３】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):０.９５
(t,Ｊ＝７,３Ｈ,−ＣＨ2ＣＨ 3),２.７(m,１Ｈ),３.３５
(s,３Ｈ,ＯＣＨ3),３.６−４.０(m,５Ｈ,−ＣＨ 2ＣＨ3,
ＣＨ2ＣＯＮ,およびＣ6Ｈ),６.４(bs,１Ｈ),６.９(s,１
Ｈ,ＣＯ2ＣＨφ2)． 質量スペクトル:５７６(m+＋１)．
【０２２４】Ｂ)上記Ａの部で得た化合物(７mg)に乾燥
したＣＨ2Ｃl2(０.５ml)を乾燥窒素雰囲気下で加えた。
得られた溶液をトリメチルシリルヨウ化物(２.６μl)で
処理した。７分後、反応混合物をＣＨ2Ｃl2(２０ml)で
希釈し、ＮaＨＣＯ3飽和溶液(５ml)で抽出した。その
後、イソプロパノール(１０％)／ＣＨＣl3(９０％)混合
物を含むフラスコに水層を入れた。次いで、得られた混
合物を１２ＮＨＣlを用いて酸性(pＨ＝２)にした。２層
を分離し、水層をイソプロパノール(１０％)／ＣＨＣl3
(９０％)(２５ml)で抽出した。ＣＨＣl3部分を無水Ｍg
ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物(３.８g)を得
た。この粗生成物を、酢酸(１％)／酢酸エチル(９９％)
溶液で溶離するシリカゲル(１.５g)クロマトグラフィー
にかけて、標題の化合物(２.５mg)を得た。
【０２２５】９０ＭＨz ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ):１.３
(t,Ｊ＝７,３Ｈ,ＣＨ2ＣＨ 3),１.５(m,１Ｈ),２.３(m,
２Ｈ),２.８(m,１Ｈ),３.４(s,３Ｈ,−ＯＣＨ3),３.９
(s,２Ｈ,ＣＨ 2ＣＯＮ),３.９５(m,１Ｈ,Ｃ6Ｈ),４.２
(q,Ｊ＝７,２Ｈ,ＯＣＨ 2ＣＨ3),６.９−７.３(m,３Ｈ,
チエニルＨ),８.３(bs,１Ｈ)． 質量スペクトル:４０８(m+),４０９(m+＋１) ＩＲ(ＫＢr):１７７６cm-1 β−ラクタム

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(４) 【化１】 (式中、Ｒ0 1はアミノあるいは保護アミノ基Ｒ0、Ｒ1は
    水素、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、あ
    るいはホルムアミドであり；Ｒ2は水素、カルボキシ−
    保護基、あるいは生物学的に不安定なエステルであり；
    Ａはヒドロキシ、ハロゲン、アジド、Ｃ1−Ｃ6アルコキ
    シ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルオ
    キシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルオキシ、フエノキ
    シ、置換フエノキシ、あるいは、１または２の置換基
    （同一であっても異なっていてもよい）で置換されたＣ
    1−Ｃ6アルコキシである。ただし、上記Ｃ1−Ｃ6アルコ
    キシの置換基は、以下の群から選ばれる：ヒドロキシ、
    アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4アル
    キル）アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルアミノ、ハロゲ
    ン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、シア
    ノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、カル
    バモイル、カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4アルキ
    ル）カルバモイルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4アル
    キル）カルバモイルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボ
    ニルオキシ、フエノキシカルボニルオキシ、Ｃ1−Ｃ4ア
    ルコキシカルボニルアミノ、フエノキシカルボニルアミ
    ノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイルアミノ、
    Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイルアミ
    ノ、Ｎ−フエニルカルバモイルアミノ、アニリノ、置換
    アニリノ、フエニル、置換フエニルあるいはヘテロ環ア
    ミノ基：Ｒ3ＮＨ−（式中、Ｒ3はチエニル、フリルある
    いは、式： 【化２】 （式中、Ｒ3′は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルであるか、あ
    るいは、カルボキシ、スルホあるいはジ（Ｃ1−Ｃ4アル
    キル）アミノで置換されたＣ1−Ｃ4アルキルである）で
    表される含窒素５員ヘテロ環、あるいは、Ｒ3は、式： 【化３】 （式中、Ｒ3″は水素あるいはＣ1−Ｃ4アルキル）で表
    される含窒素６員環を表すか、または、ヘテロ環チオ
    基：Ｒ0 3Ｓ−（式中、Ｒ0 3はフエニル、置換フエニル、
    あるいは上記と同定義のＲ3）、あるいは、四級ヘテロ
    環基：Ｒ0 4 +Ｘ-（式中、Ｒ0 4 +は式： 【化４】 （式中、Ｒ4′はＣ1−Ｃ4アルキル、ベンジルあるいは
    −ＣＨ2ＣＯＣＨ3、Ｘ-はハライド、スルフエイトある
    いはニトレイト・アニオン）を表す）、あるいは、上記
    と同定義のヘテロ環基Ｒ3で置換されたＣ1−Ｃ6アルコ
    キシを表す）であるか、あるいは、Ａは、式 −Ｎ（Ｒ′)（Ｒ″) （式中、Ｒ′およびＲ″は互いに独立して水素、フエニ
    ル、置換フエニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは、ハロゲ
    ン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルオキシ、Ｃ1−
    Ｃ4アルキルスルホニルオキシ、フエニル、置換フエニ
    ル、アミノあるいはＣ1−Ｃ4アルカノイルアミノの中か
    ら選ばれる１または２の置換基（同一であっても異なっ
    ていてもよい）で置換されたＣ1−Ｃ4アルキルを表すか
    または、Ｒ′およびＲ″は、それらが結合している窒素
    原子と一緒になって式： 【化５】 （式中、Ｙは 【化６】 あるいは−ＣＨ2−Ｙ′−ＣＨ2−であるが、ただしｐは
    ２−４およびＹ′はＯ，ＳあるいはＮＲ′′′
    （Ｒ′′′は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル)）で表され
    る５−７員環を形成していてもよく、あるいはまたＲ′
    は水素であり、Ｒ″は、ヘテロ環Ｒ3で置換されたＣ1−
    Ｃ4アルキル、あるいはヘテロ環アミノ基Ｒ3ＮＨ−また
    はヘテロ環チオ基Ｒ3Ｓ−あるいは四級ヘテロ環基Ｒ0 4 +
    Ｘ-（式中、Ｒ3、Ｒ0 4 +、Ｘ-は前記の定義と同意義）で
    あってもよい）で表されたアミノ基；あるいは、Ａはヘ
    テロ環アミノ基Ｒ3ＮＨ−（式中、Ｒ3は前記と同定
    義）、フエニルまたは置換フエニル；あるいは、ＡはＣ
    1−Ｃ4アルキルであるかまたは、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4
    アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ア
    ルキルチオ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、アミノ、
    Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ア
    ミノ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル
    スルホニルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルオキ
    シ、フエニル、置換フエニル、フエニルチオ、置換フエ
    ニルチオフエノキシ、フエノキシ、置換フエノキシ、ア
    ニリノ、置換アニリノ、ヘテロ環基Ｒ3、ヘテロ環アミ
    ノ基Ｒ3ＮＨ、ヘテロ環チオ基Ｒ3Ｓ−あるいは四級ヘテ
    ロ環基Ｒ0 4 +Ｘ-（式中、Ｒ3、Ｒ0 4 +およびＸ-は前記と
    同定義）で置換されたＣ1−Ｃ4アルキル：あるいは、Ａ
    はフエニル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジ
    ル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサ
    ゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルまたはオキサジア
    ゾリル、および、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
    シ、ハロゲン、アミノまたはヒドロキシから選ばれる１
    または２の置換基（同一であっても異なっていてもよ
    い）によって置換された上記フエニルまたはヘテロ環；
    あるいは、Ａはカルボキシ基または、式：−ＣＯＲ
    6（式中、Ｒ6は水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
    シ、フエノキシ、置換フエノキシ、トリ−（Ｃ1−Ｃ4ア
    ルキル）シリルオキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミ
    ノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ、フエニル、置換
    フエニルまたはＣ1−Ｃ4アルキルである）で表されるカ
    ルボキシ基の誘導体；あるいは、Ａは−ＣＨ2−+Ｒ
    4（式中、+Ｒ4はピリジニウムであるか、あるいは、Ｃ1
    −Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキ
    ルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、
    シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノまたはＣ1
    −Ｃ4アルコキシカルボニルの中から選ばれる１または
    ２の置換基（同一であっても異なっていてもよい）で置
    換された置換ピリジニウム基であるか、あるいはピリジ
    ニウム環であって、そのピリジニウム環が、式： 【化７】 （式中、ｐ′は３−５である）で表される二価アルキレ
    ン基で隣接炭素原子上に置換されているものであるか、
    あるいは、その二価アルキレン基がＯ、Ｓまたは、１な
    いし２個のＮ原子で中断されていて、さらに一つあるい
    は二つの二重結合を含むことができ、+Ｒ4が上記置換ピ
    リジンである時の置換基群から選ばれる１または２の置
    換基（同一であっても異なっていてもよい）でいずれか
    の環が置換されているものであるか、あるいは、+Ｒ
    4は、チアゾリウム環であるか、またはアミノ、Ｃ1−Ｃ
    4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
    シ、およびヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルオキシ、
    Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルオキシ、ハロゲン、Ｃ1−
    Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオまたはアミノで
    置換されたＣ1−Ｃ4アルキルから選ばれる１または２の
    置換基（同一であっても異なっていてもよい）で置換さ
    れた置換チアゾリウム環であるか、あるいは、チアゾリ
    ウム環の隣接炭素原子に、式 【化８】 （式中、ｐ′は３−５）で表される二価アルキレン基を
    介して置換されているチアゾリウム環であってもよい）
    で示される基である〕で示される化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ2が水素、あるいはカルボキシ−保護
    基である場合を除く、請求項１に記載の式(４)の化合
    物。
  3. 【請求項３】 式(ＡＡ): 【化９】 で示される化合物を、非求核性塩基の存在下で、式(Ｂ
    Ｂ): 【化１０】 で示される化合物と反応させることからなる式 【化１１】 で示される化合物の製造方法(式中、kは１あるいは２、
    Ｔは適当な脱離基、Ｒ2はカルボキシ−保護基、および
    Ｒ0は保護アミノ基)。
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