JPH06199855A - ピラゾロピリジン誘導体及びこれを含有する血小板凝集抑制剤 - Google Patents
ピラゾロピリジン誘導体及びこれを含有する血小板凝集抑制剤Info
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- JPH06199855A JPH06199855A JP36154392A JP36154392A JPH06199855A JP H06199855 A JPH06199855 A JP H06199855A JP 36154392 A JP36154392 A JP 36154392A JP 36154392 A JP36154392 A JP 36154392A JP H06199855 A JPH06199855 A JP H06199855A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 血小板凝集抑制作用を有する新規なピラゾロ
ピリジン誘導体を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ）で表されるピラゾロピリジン誘
導体及び該誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤。 ［式中Ｒ1 は水素原子；低級アルキル基；低級アルキル
チオ基；フェニル基を示し、Ｒ2 はハロゲン原子；ヒド
ロキシ基；低級アルコキシ基；低級アルキルチオ基；低
級アルキル基置換フェニルチオ基；−ＮＲ5 Ｒ6 基（但
し、Ｒ5 ，Ｒ6 は水素原子、低級アルキル基等を示す。
Ｒ3 は水素原子；低級アルキル基；低級アルコキシコル
ボニル基；カルバモイル基等を示し；Ｒ4 は低級アルキ
ル基；（置換）フェニル基；ピリジル基等を示し、Ｘは
水素原子；ハロゲン原子；低級アルキル基；低級アルコ
キシ基を示す］。
ピリジン誘導体を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ）で表されるピラゾロピリジン誘
導体及び該誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤。 ［式中Ｒ1 は水素原子；低級アルキル基；低級アルキル
チオ基；フェニル基を示し、Ｒ2 はハロゲン原子；ヒド
ロキシ基；低級アルコキシ基；低級アルキルチオ基；低
級アルキル基置換フェニルチオ基；−ＮＲ5 Ｒ6 基（但
し、Ｒ5 ，Ｒ6 は水素原子、低級アルキル基等を示す。
Ｒ3 は水素原子；低級アルキル基；低級アルコキシコル
ボニル基；カルバモイル基等を示し；Ｒ4 は低級アルキ
ル基；（置換）フェニル基；ピリジル基等を示し、Ｘは
水素原子；ハロゲン原子；低級アルキル基；低級アルコ
キシ基を示す］。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は一般式（Ｉ）；
【化９】 （但し，式中Ｒ1 は水素原子，低級アルキル基，低級ア
ルキルチオ基，フェニル基を示し，Ｒ2 はハロゲン原
子；ヒドロキシ基；低級アルコキシ基；低級アルケニル
オキシ基；アラルキルオキシ基；低級アルキルカルボニ
ルオキシ基；低級アルキルチオ基；低級アルキル基をフ
ェニル環上に有するフェニルチオ基；
ルキルチオ基，フェニル基を示し，Ｒ2 はハロゲン原
子；ヒドロキシ基；低級アルコキシ基；低級アルケニル
オキシ基；アラルキルオキシ基；低級アルキルカルボニ
ルオキシ基；低級アルキルチオ基；低級アルキル基をフ
ェニル環上に有するフェニルチオ基；
【化１０】 （但し，Ｒ5 およびＲ6 は同一または異なって水素原
子，低級アルキル基，アラルキル基，ヒドロキシアルキ
ル基，Ｎ，Ｎ’−ジアルキルアミノアルキル基を示す
か，又はＲ5 とＲ6 は一緒になってアルキル基で置換さ
れた窒素原子で中断されていてもよい低級アルキレン基
を示す），Ｒ3 は水素原子；低級アルキル基；ヒドロキ
シ基，低級アルコキシ基，
子，低級アルキル基，アラルキル基，ヒドロキシアルキ
ル基，Ｎ，Ｎ’−ジアルキルアミノアルキル基を示す
か，又はＲ5 とＲ6 は一緒になってアルキル基で置換さ
れた窒素原子で中断されていてもよい低級アルキレン基
を示す），Ｒ3 は水素原子；低級アルキル基；ヒドロキ
シ基，低級アルコキシ基，
【化１１】 （但し，Ｒ7 及びＲ8 同一または異なって水素原子，低
級アルキル基を示すか，又は，Ｒ7 とＲ8 は一緒になっ
て酸素原子またはアルキル基で置換された窒素原子で中
断されていてもよいアルキレン基を示す）から選ばれる
基で置換されたアルキル基；低級アルコキシカルボニル
基；ヒドロキシカルボニル基；ホルミル基；
級アルキル基を示すか，又は，Ｒ7 とＲ8 は一緒になっ
て酸素原子またはアルキル基で置換された窒素原子で中
断されていてもよいアルキレン基を示す）から選ばれる
基で置換されたアルキル基；低級アルコキシカルボニル
基；ヒドロキシカルボニル基；ホルミル基；
【化１２】 （但し，Ｒ9 とＲ10は同一または異なって水素原子，低
級アルキル基，アルコキシカルボニルアルキル基または
ヒドロキシカルボニルアルキル基を示すか，又はＲ9 と
Ｒ10は一緒になって酸素原子またはアルキル基で置換さ
れた窒素原子で中断されていてもよいアルキレン基を示
す）；コハク酸イミドオキシカルボニル基またはフェニ
ル基を示し，Ｒ4 は低級アルキル基；低級アルキル基，
ハロゲン原子，ヒドロキシ基，ジハロアルコキシ基，低
級アルコキシ基，メチレンジオキシ基，フェノキシ基，
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基から選択される１乃至３個
の基で置換されていてもよいフェニル基；ピリジル基；
チエニル基またはフリル基を示し，Ｘは水素原子，ハロ
ゲン原子，低級アルキル基または低級アルコキシ基を示
す。）で表されるピラゾロピリジン誘導体および該化合
物を有効成分として含有することを特徴とする血小板凝
集抑制剤に関する。
級アルキル基，アルコキシカルボニルアルキル基または
ヒドロキシカルボニルアルキル基を示すか，又はＲ9 と
Ｒ10は一緒になって酸素原子またはアルキル基で置換さ
れた窒素原子で中断されていてもよいアルキレン基を示
す）；コハク酸イミドオキシカルボニル基またはフェニ
ル基を示し，Ｒ4 は低級アルキル基；低級アルキル基，
ハロゲン原子，ヒドロキシ基，ジハロアルコキシ基，低
級アルコキシ基，メチレンジオキシ基，フェノキシ基，
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基から選択される１乃至３個
の基で置換されていてもよいフェニル基；ピリジル基；
チエニル基またはフリル基を示し，Ｘは水素原子，ハロ
ゲン原子，低級アルキル基または低級アルコキシ基を示
す。）で表されるピラゾロピリジン誘導体および該化合
物を有効成分として含有することを特徴とする血小板凝
集抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年，脳梗塞，心筋梗塞などの循環器障
害の大きな原因として血栓症があげられている。それら
の予防，治療手段として，血小板機能を低下させる血小
板凝集抑制剤を用いた療法が広くおこなわれる様になっ
てきた。しかしながらその歴史は比較的新しく，今後優
れた薬剤の開発が期待されている。
害の大きな原因として血栓症があげられている。それら
の予防，治療手段として，血小板機能を低下させる血小
板凝集抑制剤を用いた療法が広くおこなわれる様になっ
てきた。しかしながらその歴史は比較的新しく，今後優
れた薬剤の開発が期待されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは，このよ
うな実状において，新規なピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリ
ジン誘導体を鋭意合成し，その薬理活性を検討した結
果，一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピ
リジン誘導体が優れた血小板凝集抑制活性を示すことを
見出し，本発明を完成させるに到った。
うな実状において，新規なピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリ
ジン誘導体を鋭意合成し，その薬理活性を検討した結
果，一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピ
リジン誘導体が優れた血小板凝集抑制活性を示すことを
見出し，本発明を完成させるに到った。
【０００４】前記一般式（Ｉ）で表される置換基におい
て，低級アルキル基とはメチル，エチル，イソプロピ
ル，ｎ−プロピル，ｎ−ブチル，ｉ−ブチル，ｓ−ブチ
ル等が，アルコキシ基とはメトキシ，エトキシ，ｎ−プ
ロポキシ，ｎ−ブトキシ，ｉ−ブトキシ，ｓ−ブトキシ
等が，低級アルキルチオ基とはメチルチオ，エチルチ
オ，イソプロピルチオ，ｎ−プロピルチオ，ｎ−ブチル
チオ，ｉ−ブチルチオ，ｓ−ブチルチオ等が，低級アル
ケニルオキシ基としては，アリルオキシ，ブテニルオキ
シ，ペンテニルオキシ，ヘキセニルオキシ等が，アラル
キルオキシ基としては，ベンジルオキシ，フェネチルオ
キシ等が，フェニルアルキル基としては，ベンジル，フ
ェネチル等が，低級アルキルカルボニルオキシ基として
は，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ブチロイル
オキシ等が，ヒドロキシアルキル基としてはヒドロキシ
メチル，ヒドロキシエチル，ヒドロキシプロピル等が，
Ｎ，Ｎ’−ジアルキルアミノ基としては，Ｎ，Ｎ’−ジ
メチルアミノ，Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノ等が，Ｎ，
Ｎ’−ジアルキルアミノアルキル基としては，Ｎ，Ｎ’
−ジメチルアミノメチル，Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノメ
チル，Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノエチル，Ｎ，Ｎ’−ジ
メチルアミノプロピル，Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノブチ
ル等が，低級アルコキシカルボニル基としては，メトキ
シカルボニル，エトキシカルボニル，ｎ−プロポキシカ
ルボニル，ｎ−ブチルカルボニル等が，ジハロアルコキ
シ基としてはジクロロメトキシ，ジフルオロメトキシ，
ジブロモメトキシ等が，ハロゲン原子としては，フッ素
原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子等が挙げられ
る。
て，低級アルキル基とはメチル，エチル，イソプロピ
ル，ｎ−プロピル，ｎ−ブチル，ｉ−ブチル，ｓ−ブチ
ル等が，アルコキシ基とはメトキシ，エトキシ，ｎ−プ
ロポキシ，ｎ−ブトキシ，ｉ−ブトキシ，ｓ−ブトキシ
等が，低級アルキルチオ基とはメチルチオ，エチルチ
オ，イソプロピルチオ，ｎ−プロピルチオ，ｎ−ブチル
チオ，ｉ−ブチルチオ，ｓ−ブチルチオ等が，低級アル
ケニルオキシ基としては，アリルオキシ，ブテニルオキ
シ，ペンテニルオキシ，ヘキセニルオキシ等が，アラル
キルオキシ基としては，ベンジルオキシ，フェネチルオ
キシ等が，フェニルアルキル基としては，ベンジル，フ
ェネチル等が，低級アルキルカルボニルオキシ基として
は，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ブチロイル
オキシ等が，ヒドロキシアルキル基としてはヒドロキシ
メチル，ヒドロキシエチル，ヒドロキシプロピル等が，
Ｎ，Ｎ’−ジアルキルアミノ基としては，Ｎ，Ｎ’−ジ
メチルアミノ，Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノ等が，Ｎ，
Ｎ’−ジアルキルアミノアルキル基としては，Ｎ，Ｎ’
−ジメチルアミノメチル，Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノメ
チル，Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノエチル，Ｎ，Ｎ’−ジ
メチルアミノプロピル，Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノブチ
ル等が，低級アルコキシカルボニル基としては，メトキ
シカルボニル，エトキシカルボニル，ｎ−プロポキシカ
ルボニル，ｎ−ブチルカルボニル等が，ジハロアルコキ
シ基としてはジクロロメトキシ，ジフルオロメトキシ，
ジブロモメトキシ等が，ハロゲン原子としては，フッ素
原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子等が挙げられ
る。
【０００５】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は
そのままで，あるいはその酸付加塩の形状で血小板凝集
抑制剤として使用することができ，用いられる酸として
は，塩酸，硫酸，硝酸等の無機酸，シュウ酸，メタンス
ルホン酸等の有機酸が挙げられる。
そのままで，あるいはその酸付加塩の形状で血小板凝集
抑制剤として使用することができ，用いられる酸として
は，塩酸，硫酸，硝酸等の無機酸，シュウ酸，メタンス
ルホン酸等の有機酸が挙げられる。
【０００６】一般式（Ｉ）で表される化合物は，例えば
下記に示す方法により合成することができる。
下記に示す方法により合成することができる。
【０００７】
【化１３】
【０００８】
【化１４】
【０００９】
【化１５】
【００１０】式中，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ
6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 ，Ｒ10およびＸは前記に同じ，Ｒ
11，Ｒ12，Ｒ13およびＲ14は低級アルキル基を示し，Ｙ
は酸素原子または−ＮＲ15−（Ｒ15は低級アルキル基を
示す）を示し，Ｙ’は酸素原子または−ＮＲ16−（Ｒ16
は低級アルキル基を示す）を示し，Ｚはハロゲン原子を
示す。そして，Meはメチル基，Etはエチル基，Acはアセ
チル基を示す。
6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 ，Ｒ10およびＸは前記に同じ，Ｒ
11，Ｒ12，Ｒ13およびＲ14は低級アルキル基を示し，Ｙ
は酸素原子または−ＮＲ15−（Ｒ15は低級アルキル基を
示す）を示し，Ｙ’は酸素原子または−ＮＲ16−（Ｒ16
は低級アルキル基を示す）を示し，Ｚはハロゲン原子を
示す。そして，Meはメチル基，Etはエチル基，Acはアセ
チル基を示す。
【００１１】以下各製法について，詳細に説明する。 １）化合物(II)から化合物（Ｉ−ａ）の製法 一般式(II)で表される化合物と一般式(III) で表される
化合物をペンタン，ヘキサン，シクロヘキサン，ベンゼ
ン，トルエン，キシレン，エーテル，ジオキサン，テト
ラヒドロフラン等の溶媒中で炭酸カリウム，ｐ−トルエ
ンスルホン酸，酢酸及び四塩化チタン等ルイス酸の存在
下にー２０℃から１５０℃の温度で０．５時間から９６
時間反応させると一般式（IV）で表される化合物が得ら
れる。この反応は等モル反応であるので，一般式(III)
で表される化合物は一般式(II)で表される化合物に対し
て等モル用いればよいが過剰に用いてもよい。得られた
化合物をソディウムメトキサイド，ソディウムエトキサ
イド，ポタシウムｔ−ブトキサイド，リチウムジイソプ
ロピルアミド，ｎ−ブチルリチウム等の塩基の存在下に
ペンタン，ヘキサン，シクロヘキサン，ベンゼン，トル
エン，キシレン，メタノール，エタノール，エーテル，
ジオキサン，テトラヒドロフラン等の溶媒中でー７８℃
から３０℃の温度で０．５時間から２４時間反応させる
ことによって得られる。塩基の使用量は，一般式(III)
で表される化合物に対して等モル使用すればよいが過剰
に用いてもよい。
化合物をペンタン，ヘキサン，シクロヘキサン，ベンゼ
ン，トルエン，キシレン，エーテル，ジオキサン，テト
ラヒドロフラン等の溶媒中で炭酸カリウム，ｐ−トルエ
ンスルホン酸，酢酸及び四塩化チタン等ルイス酸の存在
下にー２０℃から１５０℃の温度で０．５時間から９６
時間反応させると一般式（IV）で表される化合物が得ら
れる。この反応は等モル反応であるので，一般式(III)
で表される化合物は一般式(II)で表される化合物に対し
て等モル用いればよいが過剰に用いてもよい。得られた
化合物をソディウムメトキサイド，ソディウムエトキサ
イド，ポタシウムｔ−ブトキサイド，リチウムジイソプ
ロピルアミド，ｎ−ブチルリチウム等の塩基の存在下に
ペンタン，ヘキサン，シクロヘキサン，ベンゼン，トル
エン，キシレン，メタノール，エタノール，エーテル，
ジオキサン，テトラヒドロフラン等の溶媒中でー７８℃
から３０℃の温度で０．５時間から２４時間反応させる
ことによって得られる。塩基の使用量は，一般式(III)
で表される化合物に対して等モル使用すればよいが過剰
に用いてもよい。
【００１２】 ２）化合物（Ｉ−ａ）から化合物（Ｉ−ｂ）の製法 一般式（Ｉ−ａ）で表される化合物をペンタン，ヘキサ
ン，シクロヘキサン，ベンゼン，トルエン，キシレン，
メタノール，エタノール，イソプロパノール，，ジメチ
ルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，ジグライム，
ジメトキシエタン，エチルエーテル，ジオキサン，テト
ラヒドロフラン等の溶媒中で水素化アルミニウムリチウ
ム，水素化ホウ素ナトリウム，水素化ホウ素リチウム，
ジイソブチルアルミニウムリチウム等で還元することに
よって，一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物が得られ
る。還元剤の使用量は，一般式(III) で表される化合物
に対して等モル使用すればよいが過剰に用いてもよい。
ン，シクロヘキサン，ベンゼン，トルエン，キシレン，
メタノール，エタノール，イソプロパノール，，ジメチ
ルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，ジグライム，
ジメトキシエタン，エチルエーテル，ジオキサン，テト
ラヒドロフラン等の溶媒中で水素化アルミニウムリチウ
ム，水素化ホウ素ナトリウム，水素化ホウ素リチウム，
ジイソブチルアルミニウムリチウム等で還元することに
よって，一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物が得られ
る。還元剤の使用量は，一般式(III) で表される化合物
に対して等モル使用すればよいが過剰に用いてもよい。
【００１３】 ３）化合物（Ｉ−ｂ）から化合物（Ｉ−ｃ）の製法 一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物をジクロルメタン，
クロロホルム，四塩化炭素，エーテル，テトラヒドロフ
ラン等の溶媒中でトリエチルシランー酢酸，トリエチル
シランートリフルオロ酢酸，水素化アルミニウムリチウ
ムー無水塩化アルミニウム等の還元剤と１０℃から８０
℃の温度で０．５時間から９０時間反応させることによ
って一般式（Ｉ−ｃ）で表される化合物が得られる。還
元剤の使用量は，一般式(III) で表される化合物に対し
て等モル使用すればよいが過剰に用いてもよい。
クロロホルム，四塩化炭素，エーテル，テトラヒドロフ
ラン等の溶媒中でトリエチルシランー酢酸，トリエチル
シランートリフルオロ酢酸，水素化アルミニウムリチウ
ムー無水塩化アルミニウム等の還元剤と１０℃から８０
℃の温度で０．５時間から９０時間反応させることによ
って一般式（Ｉ−ｃ）で表される化合物が得られる。還
元剤の使用量は，一般式(III) で表される化合物に対し
て等モル使用すればよいが過剰に用いてもよい。
【００１４】 ４）化合物（Ｉ−ｂ）から化合物（Ｉ−ｄ）の製法 一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物を酢酸，トルエン，
エーテル，ジメチルホルムアミド，ＨＭＰＡ，ピリジン
溶媒中で臭化水素ー酢酸，臭化スルフリル，三臭化リ
ン，オキシ塩化リン等でハロゲン化した後に，一般式
（Ｖ）で表される化合物とー２０℃から１５０℃の温度
で０．５時間から２４時間反応させることによって一般
式（Ｉ−ｄ）で表される化合物が得られる。使用される
ハロゲン化剤及び一般式（Ｖ）で表される化合物は一般
式（Ｉ−ｂ）で表される化合物に対して等モル使用すれ
ばよいが過剰に用いてもよい。
エーテル，ジメチルホルムアミド，ＨＭＰＡ，ピリジン
溶媒中で臭化水素ー酢酸，臭化スルフリル，三臭化リ
ン，オキシ塩化リン等でハロゲン化した後に，一般式
（Ｖ）で表される化合物とー２０℃から１５０℃の温度
で０．５時間から２４時間反応させることによって一般
式（Ｉ−ｄ）で表される化合物が得られる。使用される
ハロゲン化剤及び一般式（Ｖ）で表される化合物は一般
式（Ｉ−ｂ）で表される化合物に対して等モル使用すれ
ばよいが過剰に用いてもよい。
【００１５】 ５）化合物（Ｉ−ａ）から化合物（Ｉ−ｅ）の製法 一般式（Ｉ−ａ）で表される化合物を，水，酢酸，ベン
ゼン，ニトロメタン，ジメチルスルホキシド，トルエ
ン，メタノール，エタノール等の溶媒中で，濃塩酸，濃
硫酸，蟻酸，トリフルオロ酢酸，水酸化ナトリウム，水
酸化カリウム，ポタシウムｔ−ブトキサイド，ヨウ化リ
チウム，シアン化ナトリウム等の試薬の存在下に５℃か
ら１５０℃の温度で０．５時間から２４時間反応させる
ことによって一般式（Ｉ−ｅ）で表される化合物が得ら
れる。使用される濃塩酸等の試薬は，一般式（Ｉ−ｅ）
で表される化合物に対して等モル使用すればよいが過剰
に用いてもよい。
ゼン，ニトロメタン，ジメチルスルホキシド，トルエ
ン，メタノール，エタノール等の溶媒中で，濃塩酸，濃
硫酸，蟻酸，トリフルオロ酢酸，水酸化ナトリウム，水
酸化カリウム，ポタシウムｔ−ブトキサイド，ヨウ化リ
チウム，シアン化ナトリウム等の試薬の存在下に５℃か
ら１５０℃の温度で０．５時間から２４時間反応させる
ことによって一般式（Ｉ−ｅ）で表される化合物が得ら
れる。使用される濃塩酸等の試薬は，一般式（Ｉ−ｅ）
で表される化合物に対して等モル使用すればよいが過剰
に用いてもよい。
【００１６】 ６）化合物（Ｉ−ｅ）から化合物（Ｉ−ｆ）の製法 一般式（Ｉ−ｅ）で表される化合物と一般式（VI）で表
される化合物をジエチルエーテル，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサン，アセトニトリル，ジメチルホルムアミ
ド，ジクロルメタン等の溶媒中でジシクロヘキシルカル
ボジイミド，ホスホニトリリッククロリドトリマー，２
ークロロメチルピリジニウムヨーダイド，ジエチルシア
ノホスヘート，Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等の縮合
剤の存在下に０℃から１００℃の温度で０．５時間から
２４時間反応させることによって一般式（Ｉ−ｆ）で表
される化合物が得られる。一般式（VI）で表される化合
物は，（Ｉ−ｅ）で表される化合物に対して等モル使用
すればよいが過剰に用いてもよい。
される化合物をジエチルエーテル，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサン，アセトニトリル，ジメチルホルムアミ
ド，ジクロルメタン等の溶媒中でジシクロヘキシルカル
ボジイミド，ホスホニトリリッククロリドトリマー，２
ークロロメチルピリジニウムヨーダイド，ジエチルシア
ノホスヘート，Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等の縮合
剤の存在下に０℃から１００℃の温度で０．５時間から
２４時間反応させることによって一般式（Ｉ−ｆ）で表
される化合物が得られる。一般式（VI）で表される化合
物は，（Ｉ−ｅ）で表される化合物に対して等モル使用
すればよいが過剰に用いてもよい。
【００１７】 ７）化合物（Ｉ−ｅ）から化合物（Ｉ−ｇ）の製法 一般式（Ｉ−ｅ）で表される化合物を無溶媒化又はジフ
ェニルエーテル中で１００℃から３００℃の温度で１０
分から５時間反応させることによって一般式（Ｉ−ｇ）
で表される化合物が得られる。
ェニルエーテル中で１００℃から３００℃の温度で１０
分から５時間反応させることによって一般式（Ｉ−ｇ）
で表される化合物が得られる。
【００１８】 ８）化合物(II)から化合物（Ｉ−ｈ）の製法 一般式(II)で表される化合物を一般式（VII ）で表され
る化合物とメタノール，エタノール，ベンゼン，トルエ
ン，キシレン等の溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸，オ
キシ塩化燐，三フッ化ホウ素ーエチルエーテル，塩化亜
鉛，四塩化チタン等を触媒として０℃から２００℃の温
度で１時間から２４時間反応させることによって一般式
（VIII）で表される化合物が得られる。一般式（VII ）
で表される化合物は，一般式(II)で表される化合物に対
して等モル使用すればよいが過剰に用いてもよい。得ら
れた化合物をエーテル，テトラヒドロフラン，ヘキサメ
チルホスホリックトリアミド等の溶媒中でｎ−ブチルリ
チウム，リチウムジイソプロピルアミド，リチウムヘキ
サメチルジシラジド等の試薬の存在下に０℃から２００
℃の温度で１時間から２４時間反応させることによって
一般式（Ｉ−ｈ）で表される化合物が得られる。ｎ−ブ
チルリチウム等の環化試薬は一般式（VIII）で表される
化合物に対して等モル使用すればよいが過剰に用いても
よい。
る化合物とメタノール，エタノール，ベンゼン，トルエ
ン，キシレン等の溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸，オ
キシ塩化燐，三フッ化ホウ素ーエチルエーテル，塩化亜
鉛，四塩化チタン等を触媒として０℃から２００℃の温
度で１時間から２４時間反応させることによって一般式
（VIII）で表される化合物が得られる。一般式（VII ）
で表される化合物は，一般式(II)で表される化合物に対
して等モル使用すればよいが過剰に用いてもよい。得ら
れた化合物をエーテル，テトラヒドロフラン，ヘキサメ
チルホスホリックトリアミド等の溶媒中でｎ−ブチルリ
チウム，リチウムジイソプロピルアミド，リチウムヘキ
サメチルジシラジド等の試薬の存在下に０℃から２００
℃の温度で１時間から２４時間反応させることによって
一般式（Ｉ−ｈ）で表される化合物が得られる。ｎ−ブ
チルリチウム等の環化試薬は一般式（VIII）で表される
化合物に対して等モル使用すればよいが過剰に用いても
よい。
【００１９】 ９）化合物（IX）から化合物（Ｉ−ｉ）の製法 一般式（IX）で表される化合物と一般式（Ｘ）で表され
る化合物をポリリン酸中で５０℃から２００℃の温度で
０．５時間から５時間反応させることによって一般式
（Ｉ−ｉ）で表される化合物が得られる。一般式（Ｘ）
で表される化合物は，一般式（IX）で表される化合物に
対して等モル使用すればよいが過剰に用いてもよい。
る化合物をポリリン酸中で５０℃から２００℃の温度で
０．５時間から５時間反応させることによって一般式
（Ｉ−ｉ）で表される化合物が得られる。一般式（Ｘ）
で表される化合物は，一般式（IX）で表される化合物に
対して等モル使用すればよいが過剰に用いてもよい。
【００２０】 １０）化合物（Ｉ−ｉ）から化合物（Ｉ−ｊ）の製法 一般式（Ｉ−ｉ）で表される化合物をオキシ塩化燐，オ
キシ塩化燐ー五塩化燐，三塩化燐等のハロゲン化剤と５
０℃から１２０℃の温度で０．５時間から２４時間反応
させることによって一般式（Ｉ−ｊ）で表される化合物
が得られる。使用するハロゲン化剤は，一般式（Ｉ−
ｉ）で表される化合物に対して等モル使用すればよいが
過剰に用いてもよい。
キシ塩化燐ー五塩化燐，三塩化燐等のハロゲン化剤と５
０℃から１２０℃の温度で０．５時間から２４時間反応
させることによって一般式（Ｉ−ｊ）で表される化合物
が得られる。使用するハロゲン化剤は，一般式（Ｉ−
ｉ）で表される化合物に対して等モル使用すればよいが
過剰に用いてもよい。
【００２１】 １１）化合物（Ｉ−ｊ）から化合物（Ｉ−ｋ）の製法 一般式（Ｉ−ｊ）で表される化合物を一般式（ＸＩ）で
表される化合物とベンゼン，トルエン，メタノール，エ
タノール，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシ
ド，ジオキサン，アセトン等の溶媒中でトリエチルアミ
ン，ジイソプロピルエチルアミン，ピリジン，炭酸ソー
ダ，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等の塩基の存在
下に２０℃から２００℃の温度で０．５時間から２４時
間反応させることによって一般式（Ｉ−ｋ）で表される
化合物が得られる。一般式（ＸＩ）で表される化合物は
一般式（Ｉ−ｊ）で表される化合物に対して等モル使用
すればよいが過剰に用いてもよい。
表される化合物とベンゼン，トルエン，メタノール，エ
タノール，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシ
ド，ジオキサン，アセトン等の溶媒中でトリエチルアミ
ン，ジイソプロピルエチルアミン，ピリジン，炭酸ソー
ダ，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等の塩基の存在
下に２０℃から２００℃の温度で０．５時間から２４時
間反応させることによって一般式（Ｉ−ｋ）で表される
化合物が得られる。一般式（ＸＩ）で表される化合物は
一般式（Ｉ−ｊ）で表される化合物に対して等モル使用
すればよいが過剰に用いてもよい。
【００２２】 １２）化合物（Ｉ−ｉ）から化合物（Ｉ−ｌ）の製法 一般式（Ｉ−ｉ）で表される化合物を一般式（ＸII）で
表される化合物とベンゼン，トルエン，メタノール，エ
タノール，ｔ−ブタノール，ジメチルホルムアミド，ジ
メチルスルホキシド，テトラヒドロフラン等の溶媒中で
炭酸ソーダ，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，ポタ
シウムｔ−ブトキサイド等の塩基の存在下に２０℃から
１５０℃の温度で０．５時間から１２時間反応させるこ
とによって一般式（Ｉ−ｌ）で表される化合物が得られ
る。一般式（Ｘ）で表される化合物は一般式（Ｉ−ｉ）
で表される化合物に対して等モル使用すればよいが過剰
に用いてもよい。
表される化合物とベンゼン，トルエン，メタノール，エ
タノール，ｔ−ブタノール，ジメチルホルムアミド，ジ
メチルスルホキシド，テトラヒドロフラン等の溶媒中で
炭酸ソーダ，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，ポタ
シウムｔ−ブトキサイド等の塩基の存在下に２０℃から
１５０℃の温度で０．５時間から１２時間反応させるこ
とによって一般式（Ｉ−ｌ）で表される化合物が得られ
る。一般式（Ｘ）で表される化合物は一般式（Ｉ−ｉ）
で表される化合物に対して等モル使用すればよいが過剰
に用いてもよい。
【００２３】次に本発明化合物の代表例を表１に示す。
【化１６】
【００２４】
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】
【表３】
【００２７】
【表４】
【００２８】
【表５】
【００２９】
【実施例】次に本発明の実施例を示すが，本発明はこれ
らのみに限定されるものではない。
らのみに限定されるものではない。
【００３０】実施例１ ４ーアミノー１ー（４ークロロフェニル）ー６ーフェニ
ルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジンー５ーカル
ボン酸エチルエステル（化合物Ｎｏ．７５）の合成 ５ーアミノー１ー（４ークロロフェニル）ー4 ーピラゾ
ールカルボニトリル２２０mgと２ーメトキシー２ーフェ
ニルーアクリル酸エチルエステル２１０mgをトルエン２
０mlに懸濁し，パラトルエンスルホン酸５０mgを加えた
後還流下３時間攪拌した。反応液の温度を室温迄もどし
た後，酢酸エチルで抽出し，飽和炭酸水素ナトリウム溶
液，飽和食塩水で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで
乾燥後，有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し
て２ー〔４ーシアノー１ー（４ークロロフェニル）ーピ
ラゾールー５ーイルアミノ〕ー２ーフェニルーアクリル
酸エチルエステルを油状物として１３０mg得た。上記で
得られたアクリル酸エステル１００mgおよびナトリウム
エチラート５０mgをエタノール１０mlに溶解し，還流下
３時間攪拌した。反応液を５℃に１２時間放置して析出
した結晶をろ取しエタノール／ｎ−ヘキサンから再結晶
して目的物７６mgを得た。（収率７６％，融点１５７〜
１５９℃）
ルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジンー５ーカル
ボン酸エチルエステル（化合物Ｎｏ．７５）の合成 ５ーアミノー１ー（４ークロロフェニル）ー4 ーピラゾ
ールカルボニトリル２２０mgと２ーメトキシー２ーフェ
ニルーアクリル酸エチルエステル２１０mgをトルエン２
０mlに懸濁し，パラトルエンスルホン酸５０mgを加えた
後還流下３時間攪拌した。反応液の温度を室温迄もどし
た後，酢酸エチルで抽出し，飽和炭酸水素ナトリウム溶
液，飽和食塩水で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで
乾燥後，有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し
て２ー〔４ーシアノー１ー（４ークロロフェニル）ーピ
ラゾールー５ーイルアミノ〕ー２ーフェニルーアクリル
酸エチルエステルを油状物として１３０mg得た。上記で
得られたアクリル酸エステル１００mgおよびナトリウム
エチラート５０mgをエタノール１０mlに溶解し，還流下
３時間攪拌した。反応液を５℃に１２時間放置して析出
した結晶をろ取しエタノール／ｎ−ヘキサンから再結晶
して目的物７６mgを得た。（収率７６％，融点１５７〜
１５９℃）
【００３１】実施例２ ４ーアミノー１ー（４ークロロフェニル）ー５ーヒドロ
キシメチルー６ーフェニルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ー
ｂ〕ピリジン（化合物Ｎｏ．７４）の合成 ４ーアミノー１ー（４ークロロフェニル）ー６ーフェニ
ルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジンー５ーカル
ボン酸エチルエステル７８０mgをテトラヒドロフラン１
０mlとエーテル１０mlの混合溶媒に溶解し，１０℃で攪
拌しながら，水素化アルミニウムリチウム１００mgを加
えた。反応液を室温にもどし，３時間攪拌の後，エタノ
ール，水を順次２mlづつ加えて還元剤を分解した。過剰
の硫酸マグネシウムを加え３０分攪拌してからセライト
ろ過した。ろ液を濃縮して得られた粗結晶をジクロルメ
タン／ヘキサンから再結晶して目的物を５９０mg結晶と
して得た。（収率７８％，融点２２７〜２３０℃）
キシメチルー６ーフェニルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ー
ｂ〕ピリジン（化合物Ｎｏ．７４）の合成 ４ーアミノー１ー（４ークロロフェニル）ー６ーフェニ
ルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジンー５ーカル
ボン酸エチルエステル７８０mgをテトラヒドロフラン１
０mlとエーテル１０mlの混合溶媒に溶解し，１０℃で攪
拌しながら，水素化アルミニウムリチウム１００mgを加
えた。反応液を室温にもどし，３時間攪拌の後，エタノ
ール，水を順次２mlづつ加えて還元剤を分解した。過剰
の硫酸マグネシウムを加え３０分攪拌してからセライト
ろ過した。ろ液を濃縮して得られた粗結晶をジクロルメ
タン／ヘキサンから再結晶して目的物を５９０mg結晶と
して得た。（収率７８％，融点２２７〜２３０℃）
【００３２】実施例３ ４ーアミノー１ー（４ークロロフェニル）ー５ーメチル
ー６ーフェニルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジ
ン（化合物Ｎｏ．７３）の合成 ４ーアミノー１ー（４ークロロフェニル）ー５ーヒドロ
キシメチルー６ーフェニルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ー
ｂ〕ピリジン３７０mgを塩化メチレン１０mlに溶かし，
そこへトリエチルシラン３mlを加えた後，トリフルオロ
酢酸２mlを滴下した。３日間常温で攪拌の後，反応液を
過剰の飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加えて酢酸エチル
で抽出し水洗後，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去して得た残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
から再結晶し，目的物を２５０mg結晶として得た。（融
点２３８〜２４０℃）
ー６ーフェニルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジ
ン（化合物Ｎｏ．７３）の合成 ４ーアミノー１ー（４ークロロフェニル）ー５ーヒドロ
キシメチルー６ーフェニルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ー
ｂ〕ピリジン３７０mgを塩化メチレン１０mlに溶かし，
そこへトリエチルシラン３mlを加えた後，トリフルオロ
酢酸２mlを滴下した。３日間常温で攪拌の後，反応液を
過剰の飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加えて酢酸エチル
で抽出し水洗後，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去して得た残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
から再結晶し，目的物を２５０mg結晶として得た。（融
点２３８〜２４０℃）
【００３３】実施例４ ４ーアミノー１ー（４ークロロフェニル）ー６ーフェニ
ルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジンー５ーカル
ボン酸（化合物Ｎｏ．７６）の合成 ４ーアミノー１ー（４ークロロフェニル）ー６ーフェニ
ルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジンー５ーカル
ボン酸エチルエステル３９０mgと水酸化ナトリウム１６
０mgおよびエタノール１０mlを混合し，還流下５時間攪
拌した。溶媒を留去した後，２Ｎ塩酸にて溶液のｐＨを
６に調整した。析出した結晶をろ取しヘキサンで洗浄後
乾燥して目的物２２０mgを得た。（収率５２％，融点１
５５〜１５７℃）
ルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジンー５ーカル
ボン酸（化合物Ｎｏ．７６）の合成 ４ーアミノー１ー（４ークロロフェニル）ー６ーフェニ
ルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジンー５ーカル
ボン酸エチルエステル３９０mgと水酸化ナトリウム１６
０mgおよびエタノール１０mlを混合し，還流下５時間攪
拌した。溶媒を留去した後，２Ｎ塩酸にて溶液のｐＨを
６に調整した。析出した結晶をろ取しヘキサンで洗浄後
乾燥して目的物２２０mgを得た。（収率５２％，融点１
５５〜１５７℃）
【００３４】実施例５ ４ーアミノー１ー（４ークロロフェニル）ー６ーフェニ
ルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジン（化合物Ｎ
ｏ．７２）の合成 ４ーアミノー１ー（４ークロロフェニル）ー６ーフェニ
ルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジンー５ーカル
ボン酸３６５mgをジフェニルエーテル５mlに加え，穏や
かに還流した。２時間還流後，反応液を室温に戻し，シ
リカゲルクロマト（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／
１）で精製し，目的物２７０mgを結晶として得た。（収
率７４％，融点２１７〜２１８℃）
ルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジン（化合物Ｎ
ｏ．７２）の合成 ４ーアミノー１ー（４ークロロフェニル）ー６ーフェニ
ルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジンー５ーカル
ボン酸３６５mgをジフェニルエーテル５mlに加え，穏や
かに還流した。２時間還流後，反応液を室温に戻し，シ
リカゲルクロマト（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／
１）で精製し，目的物２７０mgを結晶として得た。（収
率７４％，融点２１７〜２１８℃）
【００３５】実施例６ ４ーアミノー１ーフェニルー６ーチエニルー１Ｈーピラ
ゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジン（化合物Ｎｏ．６８）の合
成 ５ーアミノー１ーフェニルー４ーピラゾールカルボニト
リル２．０ｇと２ーアセチルチオフェン１．５ｇをトル
エン５０mlに溶解した。そこへｐ−トルエンスルホン酸
１００mgを加えディーンスタークで脱水しながら１２時
間還流した。放冷後，トルエンを減圧留去して得た残渣
をシリカゲルカラムクロマト（ｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル＝４／１）で精製して，１ーフェニルー５ー〔１ー
（２ーチエニル）エチリデン〕アミノー４ーピラゾール
カルボニトリル２．０ｇを得た。上記で得たピラゾール
カルボニトリル１．５ｇを無水テトラヒドロフランに溶
解しー７８℃に冷却した。そこへリチウムヘキサメチル
ジシラジド（１mol/V ) を１５．３ml滴下した。滴下終
了後，温度を徐々に室温に戻し，その後２４時間攪拌し
た。反応液を氷水にあけ酢酸エチルで抽出，飽和食塩水
で水洗し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を減圧
留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマト（ｎ−ヘ
キサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して，目的物０．
８ｇを結晶として得た。（収率５４％，融点１６３〜１
６４℃）
ゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジン（化合物Ｎｏ．６８）の合
成 ５ーアミノー１ーフェニルー４ーピラゾールカルボニト
リル２．０ｇと２ーアセチルチオフェン１．５ｇをトル
エン５０mlに溶解した。そこへｐ−トルエンスルホン酸
１００mgを加えディーンスタークで脱水しながら１２時
間還流した。放冷後，トルエンを減圧留去して得た残渣
をシリカゲルカラムクロマト（ｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル＝４／１）で精製して，１ーフェニルー５ー〔１ー
（２ーチエニル）エチリデン〕アミノー４ーピラゾール
カルボニトリル２．０ｇを得た。上記で得たピラゾール
カルボニトリル１．５ｇを無水テトラヒドロフランに溶
解しー７８℃に冷却した。そこへリチウムヘキサメチル
ジシラジド（１mol/V ) を１５．３ml滴下した。滴下終
了後，温度を徐々に室温に戻し，その後２４時間攪拌し
た。反応液を氷水にあけ酢酸エチルで抽出，飽和食塩水
で水洗し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を減圧
留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマト（ｎ−ヘ
キサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して，目的物０．
８ｇを結晶として得た。（収率５４％，融点１６３〜１
６４℃）
【００３６】実施例７ １ー（４ークロロフェニル）ー６ーフェニルー４ーメト
キシー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジン（化合物
Ｎｏ．１０２）の合成 ５アミノー（４ークロロフェニル）ーピラゾール１．８
９ｇとベンゾイル酢酸エチル１．８６ｇおよびポリリン
酸１０mlを混合し１２０℃で３０分攪拌した。室温迄冷
却後水を加え，生じた結晶を酢酸エチルで抽出した。飽
和炭酸水素ナトリウム溶液，飽和食塩水で洗浄後，無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して１ー
（４ークロロフェニル）ー４ーヒドロキシー６ーフェニ
ルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジン１．８６ｇ
を粗結晶として得た。上記で得た粗結晶１５０mgおよび
ヨウ化メチル３２６mgをジメチルホルムアミド５mlに溶
解し，炭酸カリウム３１９mgを懸濁し，室温で４時間攪
拌した。反応終了後，反応液に水を加え，酢酸エチルで
抽出し，飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去して得た粗結晶を酢酸エチル
で再結晶して目的物７５mgを得た。（収率４８％，融点
１６０〜１６１℃）
キシー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジン（化合物
Ｎｏ．１０２）の合成 ５アミノー（４ークロロフェニル）ーピラゾール１．８
９ｇとベンゾイル酢酸エチル１．８６ｇおよびポリリン
酸１０mlを混合し１２０℃で３０分攪拌した。室温迄冷
却後水を加え，生じた結晶を酢酸エチルで抽出した。飽
和炭酸水素ナトリウム溶液，飽和食塩水で洗浄後，無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して１ー
（４ークロロフェニル）ー４ーヒドロキシー６ーフェニ
ルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジン１．８６ｇ
を粗結晶として得た。上記で得た粗結晶１５０mgおよび
ヨウ化メチル３２６mgをジメチルホルムアミド５mlに溶
解し，炭酸カリウム３１９mgを懸濁し，室温で４時間攪
拌した。反応終了後，反応液に水を加え，酢酸エチルで
抽出し，飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去して得た粗結晶を酢酸エチル
で再結晶して目的物７５mgを得た。（収率４８％，融点
１６０〜１６１℃）
【００３７】実施例８ ４ークロロー１ー（４ークロロフェニル）ー６ーフェニ
ルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジン（化合物Ｎ
ｏ．１１５）の合成 １ー（４ークロロフェニル）ー４ーヒドロキシー６ーフ
ェニルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジン４５０
mgをオキシ塩化リン５mlに徐々に加え，次いで５時間還
流した。オキシ塩化リンを減圧で留去して得た残渣を塩
化メチレンに溶解し，飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩
基性にした。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得た残査をシリカゲ
ルカラムクロマト（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１）で精製して，目的物１５０mgを結晶として得た。
（収率３１％，融点１５１〜１５３℃）
ルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジン（化合物Ｎ
ｏ．１１５）の合成 １ー（４ークロロフェニル）ー４ーヒドロキシー６ーフ
ェニルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジン４５０
mgをオキシ塩化リン５mlに徐々に加え，次いで５時間還
流した。オキシ塩化リンを減圧で留去して得た残渣を塩
化メチレンに溶解し，飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩
基性にした。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得た残査をシリカゲ
ルカラムクロマト（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１）で精製して，目的物１５０mgを結晶として得た。
（収率３１％，融点１５１〜１５３℃）
【００３８】実施例９ １ー（４ークロロフェニル）ー４ーメチルチオー６ーフ
ェニルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジン（化合
物Ｎｏ．１１３）の合成 ４ークロロー１ー（４ークロロフェニル）ー６ーフェニ
ルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジン１００mgと
１５％メチルメルカプタンナトリウム水溶液７１０mgを
ジメチルホルムアミド５mlに溶解し，３時間７０℃で攪
拌した。室温まで放冷後水にあけ生じた結晶をろ取し
た。粗結晶を酢酸エチルで再結晶して目的物５５mgを得
た。（収率５０％，融点１６８〜１７０℃）
ェニルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジン（化合
物Ｎｏ．１１３）の合成 ４ークロロー１ー（４ークロロフェニル）ー６ーフェニ
ルー１Ｈーピラゾロ〔３，４ーｂ〕ピリジン１００mgと
１５％メチルメルカプタンナトリウム水溶液７１０mgを
ジメチルホルムアミド５mlに溶解し，３時間７０℃で攪
拌した。室温まで放冷後水にあけ生じた結晶をろ取し
た。粗結晶を酢酸エチルで再結晶して目的物５５mgを得
た。（収率５０％，融点１６８〜１７０℃）
【００３９】本発明化合物を血小板凝集阻害剤として使
用する場合は，経口投与，若しくは非経口投与（筋肉
内，皮下，静脈内）により投与される。本発明化合物は
それ自体血小板凝集阻害剤となりうるので，組成物中に
活性成分は一般に０．０１〜１００％（重量）含まれ
る。投与量は症状，年齢，性別，体重，投与形態等によ
って異なるが，成人の場合通常１日あたり０．１〜３０
０mgである。
用する場合は，経口投与，若しくは非経口投与（筋肉
内，皮下，静脈内）により投与される。本発明化合物は
それ自体血小板凝集阻害剤となりうるので，組成物中に
活性成分は一般に０．０１〜１００％（重量）含まれ
る。投与量は症状，年齢，性別，体重，投与形態等によ
って異なるが，成人の場合通常１日あたり０．１〜３０
０mgである。
【００４０】本発明化合物を製剤化するためには，製剤
の通常の方法で例えば散剤，顆粒，錠剤，糖衣錠，カプ
セル，ピル，懸濁剤，液剤，乳剤，アンプル，注射液，
等張液などとする。即ち，経口用固形製剤を調整する場
合は，主薬に，賦形剤更に必要に応じて結合剤，湿潤化
剤，崩壊剤，界面活性剤，滑沢剤，分散剤，矯味剤，矯
臭剤などを加えた後，常法により錠剤，被覆錠剤，顆
粒，カプセル剤などとする。使用される賦形剤として
は，例えば乳糖，ブドウ糖，ソルビット，コーンスター
チなどが，結合剤としては，例えばポリビニルアルコー
ル，ポリビニルエーテル，エチルセルロース，アラビア
ゴム，ゼラチン，ヒドロキシプロピルセルロース，ポリ
ビニルピロリドンなどが，崩壊剤としては炭酸カルシウ
ム，クエン酸カルシウム，デキストリンなどが，滑沢剤
としては，例えばステアリン酸マグネシウム，タルク，
ポリエチレングリコールなどが，着色剤としては，ココ
ア末，ハッカ脳芳香酸，ハッカ油などが挙げられる。こ
れらの錠剤，顆粒剤には糖衣，ゼラチン衣，その他必要
により適宜コーティングしてもよい。注射剤を製剤する
場合には，主薬に，必要によりｐＨ調整剤，緩衝剤，界
面活性剤，溶解補助剤，溶剤，安定化剤，保存剤などを
添加し，常法により皮下，筋肉内，静脈内用注射剤とす
る。
の通常の方法で例えば散剤，顆粒，錠剤，糖衣錠，カプ
セル，ピル，懸濁剤，液剤，乳剤，アンプル，注射液，
等張液などとする。即ち，経口用固形製剤を調整する場
合は，主薬に，賦形剤更に必要に応じて結合剤，湿潤化
剤，崩壊剤，界面活性剤，滑沢剤，分散剤，矯味剤，矯
臭剤などを加えた後，常法により錠剤，被覆錠剤，顆
粒，カプセル剤などとする。使用される賦形剤として
は，例えば乳糖，ブドウ糖，ソルビット，コーンスター
チなどが，結合剤としては，例えばポリビニルアルコー
ル，ポリビニルエーテル，エチルセルロース，アラビア
ゴム，ゼラチン，ヒドロキシプロピルセルロース，ポリ
ビニルピロリドンなどが，崩壊剤としては炭酸カルシウ
ム，クエン酸カルシウム，デキストリンなどが，滑沢剤
としては，例えばステアリン酸マグネシウム，タルク，
ポリエチレングリコールなどが，着色剤としては，ココ
ア末，ハッカ脳芳香酸，ハッカ油などが挙げられる。こ
れらの錠剤，顆粒剤には糖衣，ゼラチン衣，その他必要
により適宜コーティングしてもよい。注射剤を製剤する
場合には，主薬に，必要によりｐＨ調整剤，緩衝剤，界
面活性剤，溶解補助剤，溶剤，安定化剤，保存剤などを
添加し，常法により皮下，筋肉内，静脈内用注射剤とす
る。
【００４１】次に処方例を示すが，本発明はこれらのみ
に限定されるものではない。尚，部は重量部を表す。 処方例１ 本発明化合物 １０部 ステアリン酸マグネシウム １０部 乳糖 ８０部 を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤とする。 処方例２ 本発明化合物 ５０部 澱粉 １０部 乳糖 １５部 エチルセルロース ２０部 ポリビニルアルコール ５部 水 ３０部 を均一に混合和後，破砕造粒し篩別して顆粒剤とする。
に限定されるものではない。尚，部は重量部を表す。 処方例１ 本発明化合物 １０部 ステアリン酸マグネシウム １０部 乳糖 ８０部 を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤とする。 処方例２ 本発明化合物 ５０部 澱粉 １０部 乳糖 １５部 エチルセルロース ２０部 ポリビニルアルコール ５部 水 ３０部 を均一に混合和後，破砕造粒し篩別して顆粒剤とする。
【００４２】処方例３ 処方例２で得られた顆粒剤９９部にステアリン酸カルシ
ウム１部を混合し，圧縮成形して直径１０mmの錠剤とす
る。 処方例４ 本発明化合物 ９５部 ポリビニルアルコール ５部 水 ３０部 を用いて処方例２と同様にして顆粒剤とする。得られた
顆粒の９０部に結晶セルロース１０部を加えて圧縮成形
して，直径８mmの錠剤とする。更にこの錠剤に適当量の
シロップ，ゼラチン，沈降性炭酸カルシウムの混合懸濁
液及び着色剤を使用して糖衣錠とする。
ウム１部を混合し，圧縮成形して直径１０mmの錠剤とす
る。 処方例４ 本発明化合物 ９５部 ポリビニルアルコール ５部 水 ３０部 を用いて処方例２と同様にして顆粒剤とする。得られた
顆粒の９０部に結晶セルロース１０部を加えて圧縮成形
して，直径８mmの錠剤とする。更にこの錠剤に適当量の
シロップ，ゼラチン，沈降性炭酸カルシウムの混合懸濁
液及び着色剤を使用して糖衣錠とする。
【００４３】処方例５ 本発明化合物 ０．５部 非イオン界面活性剤 ２．５部 生理食塩水 ９７部 を加温混合後，滅菌して注射剤とする。 処方例６ 処方例１で得た散剤を市販のカプセル容器に充填してカ
プセルとする。
プセルとする。
【００４４】次に本発明の有効性を証するために試験例
を示す。 試験例１ ウサギ耳静脈よりクエン酸ナトリウムを１／１０容を含
むように採血し１，２００ｒｐｍで１０分間遠心後，そ
の上清を得て多血小板血漿（ＰＲＰ）とした。さらに，
血液を３，０００ｒｐｍで１０分間遠心することにとり
乏血小板血漿（ＰＰＰ）を得た。ＰＲＰの血小板数をＰ
ＰＰで３０万個／μｌとなるように調整し，試験に供試
した。血小板凝集の測定はＢｏｒｎの比濁法に基づいた
aggregometer(HEMATRACERVI,二光バイオサイエンス
（株））を用いて行った。即ち，キュベットにＰＲＰ２
００μｌを入れジメチルスルホキシドに溶解した薬物溶
液を１μｌを添加して３分間インキュベートした後，コ
ラーゲン（Hormon-chemie,Munchen ）を２〜４μｇ／ml
となるように添加して凝集を惹起した。そして，その後
のキュベット内の透過度の変化を記録した。結果はＰＲ
Ｐの透過率を０％，ＰＰＰの透過率を１００％としたと
きの凝集曲線における最大凝集時の透過率を対照と比較
して，凝集抑制率として第２表に示した。
を示す。 試験例１ ウサギ耳静脈よりクエン酸ナトリウムを１／１０容を含
むように採血し１，２００ｒｐｍで１０分間遠心後，そ
の上清を得て多血小板血漿（ＰＲＰ）とした。さらに，
血液を３，０００ｒｐｍで１０分間遠心することにとり
乏血小板血漿（ＰＰＰ）を得た。ＰＲＰの血小板数をＰ
ＰＰで３０万個／μｌとなるように調整し，試験に供試
した。血小板凝集の測定はＢｏｒｎの比濁法に基づいた
aggregometer(HEMATRACERVI,二光バイオサイエンス
（株））を用いて行った。即ち，キュベットにＰＲＰ２
００μｌを入れジメチルスルホキシドに溶解した薬物溶
液を１μｌを添加して３分間インキュベートした後，コ
ラーゲン（Hormon-chemie,Munchen ）を２〜４μｇ／ml
となるように添加して凝集を惹起した。そして，その後
のキュベット内の透過度の変化を記録した。結果はＰＲ
Ｐの透過率を０％，ＰＰＰの透過率を１００％としたと
きの凝集曲線における最大凝集時の透過率を対照と比較
して，凝集抑制率として第２表に示した。
【００４５】
【表６】 第２表 凝集抑制率（％） ──────────────────────────── 投与量 化合物番号 １０-7g ／ml １０-6g ／ml ──────────────────────────── １０ ６８ １００ １１ ８２ １００ ３２ １４.6 １００ ３５ ー ４２.7 ３８ ６０ １００ ３９ １００ １００ ５４ １７.6 １００ ６８ ー ５９.8 ７０ ９８ １００ ７１ ー ８２ ７３ １００ １００ ７７ ９５ １００ ８０ １００ １００ ９３ ５.6 １００ ９５ ー ７４ １０４ １００ １００ １１４ １００ １００ ────────────────────────── 対照：アスピリン １５ ──────────────────────────
【００４６】
【発明の効果】本発明のピラゾロピリジン化合物は，血
小板凝集抑制作用を有しており心筋梗塞，肺塞栓症，末
梢動脈塞栓症，脳血栓，脳梗塞等の循環器用剤として有
用である。
小板凝集抑制作用を有しており心筋梗塞，肺塞栓症，末
梢動脈塞栓症，脳血栓，脳梗塞等の循環器用剤として有
用である。
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）； 【化１】 （但し，式中Ｒ1 は水素原子，低級アルキル基，低級ア
ルキルチオ基，フェニル基を示し，Ｒ2 はハロゲン原
子；ヒドロキシ基；低級アルコキシ基；低級アルケニル
オキシ基；アラルキルオキシ基；低級アルキルカルボニ
ルオキシ基；低級アルキルチオ基；低級アルキル基をフ
ェニル環上に有するフェニルチオ基； 【化２】 （但し，Ｒ5 およびＲ6 は同一または異なって水素原
子，低級アルキル基，アラルキル基，ヒドロキシアルキ
ル基，Ｎ，Ｎ’−ジアルキルアミノアルキル基を示す
か，又はＲ5 とＲ6 は一緒になってアルキル基で置換さ
れた窒素原子で中断されていてもよい低級アルキレン基
を示す），Ｒ3 は水素原子；低級アルキル基；ヒドロキ
シ基，低級アルコキシ基， 【化３】 （但し，Ｒ7 及びＲ8 同一または異なって水素原子，低
級アルキル基を示すか，又は，Ｒ7 とＲ8 は一緒になっ
て酸素原子またはアルキル基で置換された窒素原子で中
断されていてもよいアルキレン基を示す）から選ばれる
基で置換されたアルキル基；低級アルコキシカルボニル
基；ヒドロキシカルボニル基；ホルミル基； 【化４】 （但し，Ｒ9 とＲ10は同一または異なって水素原子，低
級アルキル基，アルコキシカルボニルアルキル基または
ヒドロキシカルボニルアルキル基を示すか，又はＲ9 と
Ｒ10は一緒になって酸素原子またはアルキル基で置換さ
れた窒素原子で中断されていてもよいアルキレン基を示
す）；コハク酸イミドオキシカルボニル基またはフェニ
ル基を示し，Ｒ4 は低級アルキル基；低級アルキル基，
ハロゲン原子，ヒドロキシ基，ジハロアルコキシ基，低
級アルコキシ基，メチレンジオキシ基，フェノキシ基，
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基から選択される１乃至３個
の基で置換されていてもよいフェニル基；ピリジル基；
チエニル基またはフリル基を示し，Ｘは水素原子，ハロ
ゲン原子，低級アルキル基または低級アルコキシ基を示
す。）で表されるピラゾロピリジン誘導体。 - 【請求項２】 一般式（Ｉ）； 【化５】 （但し，式中Ｒ1 は水素原子，低級アルキル基，低級ア
ルキルチオ基，フェニル基を示し，Ｒ2 はハロゲン原
子；ヒドロキシ基；低級アルコキシ基；低級アルケニル
オキシ基；アラルキルオキシ基；低級アルキルカルボニ
ルオキシ基；低級アルキルチオ基；低級アルキル基をフ
ェニル環上に有するフェニルチオ基； 【化６】 （但し，Ｒ5 およびＲ6 は同一または異なって水素原
子，低級アルキル基，アラルキル基，ヒドロキシアルキ
ル基，Ｎ，Ｎ’−ジアルキルアミノアルキル基を示す
か，又はＲ5 とＲ6 は一緒になってアルキル基で置換さ
れた窒素原子で中断されていてもよい低級アルキレン基
を示す），Ｒ3 は水素原子；低級アルキル基；ヒドロキ
シ基，低級アルコキシ基， 【化７】 （但し，Ｒ7 及びＲ8 同一または異なって水素原子，低
級アルキル基を示すか，又は，Ｒ7 とＲ8 は一緒になっ
て酸素原子またはアルキル基で置換された窒素原子で中
断されていてもよいアルキレン基を示す）から選ばれる
基で置換されたアルキル基；低級アルコキシカルボニル
基；ヒドロキシカルボニル基；ホルミル基； 【化８】 （但し，Ｒ9 とＲ10は同一または異なって水素原子，低
級アルキル基，アルコキシカルボニルアルキル基または
ヒドロキシカルボニルアルキル基を示すか，又はＲ9 と
Ｒ10は一緒になって酸素原子またはアルキル基で置換さ
れた窒素原子で中断されていてもよいアルキレン基を示
す）；コハク酸イミドオキシカルボニル基またはフェニ
ル基を示し，Ｒ4 は低級アルキル基；低級アルキル基，
ハロゲン原子，ヒドロキシ基，ジハロアルコキシ基，低
級アルコキシ基，メチレンジオキシ基，フェノキシ基，
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基から選択される１乃至３個
の基で置換されていてもよいフェニル基；ピリジル基；
チエニル基またはフリル基を示し，Ｘは水素原子，ハロ
ゲン原子，低級アルキル基または低級アルコキシ基を示
す。）で表されるピラゾロピリジン誘導体を有効成分と
して含有することを特徴とする血小板凝集抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP36154392A JPH06199855A (ja) | 1992-12-31 | 1992-12-31 | ピラゾロピリジン誘導体及びこれを含有する血小板凝集抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP36154392A JPH06199855A (ja) | 1992-12-31 | 1992-12-31 | ピラゾロピリジン誘導体及びこれを含有する血小板凝集抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06199855A true JPH06199855A (ja) | 1994-07-19 |
Family
ID=18474006
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP36154392A Pending JPH06199855A (ja) | 1992-12-31 | 1992-12-31 | ピラゾロピリジン誘導体及びこれを含有する血小板凝集抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06199855A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005009389A3 (en) * | 2003-07-23 | 2005-09-15 | Exelixis Inc | Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use |
| JP2008518012A (ja) * | 2004-10-26 | 2008-05-29 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 因子Ｘａ化合物 |
| WO2011133750A1 (en) * | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Indazole compounds useful as ketohexokinase inhibitors |
| JP2013525278A (ja) * | 2010-04-02 | 2013-06-20 | セノミックス インコーポレイテッド | 甘味修飾物質 |
| US9834544B2 (en) | 2010-04-02 | 2017-12-05 | Senomyx, Inc. | Sweet flavor modifier |
| US11339128B2 (en) | 2014-11-07 | 2022-05-24 | Firmenich Incorporated | Substituted 4-amino-5-(cyclohexyloxy)quinoline-3-carboxylic acids as sweet flavor modifiers |
| JP2023508978A (ja) * | 2019-12-23 | 2023-03-06 | サンフォード バーナム プレビス メディカル ディスカバリー インスティテュート | エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ１（ｅｎｐｐ１）モジュレーター及びその使用 |
-
1992
- 1992-12-31 JP JP36154392A patent/JPH06199855A/ja active Pending
Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006528638A (ja) * | 2003-07-23 | 2006-12-21 | エグゼリクシス， インコーポレイテッド | 未分化リンパ腫キナーゼ変調因子及びその使用法 |
| US7872014B2 (en) | 2003-07-23 | 2011-01-18 | Exelixis, Inc. | Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use |
| WO2005009389A3 (en) * | 2003-07-23 | 2005-09-15 | Exelixis Inc | Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use |
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| US9049878B2 (en) | 2010-04-02 | 2015-06-09 | Senomyx, Inc. | Sweet flavor modifier |
| US9902737B2 (en) | 2010-04-02 | 2018-02-27 | Senomyx, Inc. | Sweet flavor modifier |
| US9834544B2 (en) | 2010-04-02 | 2017-12-05 | Senomyx, Inc. | Sweet flavor modifier |
| JP2013525278A (ja) * | 2010-04-02 | 2013-06-20 | セノミックス インコーポレイテッド | 甘味修飾物質 |
| US8822447B2 (en) | 2010-04-22 | 2014-09-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Indazole compounds useful as ketohexokinase inhibitors |
| CN102939283B (zh) * | 2010-04-22 | 2015-06-03 | 詹森药业有限公司 | 可用作己酮糖激酶抑制剂的吲唑化合物 |
| AU2011242711B2 (en) * | 2010-04-22 | 2015-11-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Indazole compounds useful as ketohexokinase inhibitors |
| AU2011242711C1 (en) * | 2010-04-22 | 2016-04-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Indazole compounds useful as ketohexokinase inhibitors |
| US9771375B2 (en) | 2010-04-22 | 2017-09-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Indazole compounds useful as ketohexokinase inhibitors |
| CN102939283A (zh) * | 2010-04-22 | 2013-02-20 | 詹森药业有限公司 | 可用作己酮糖激酶抑制剂的吲唑化合物 |
| WO2011133750A1 (en) * | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Indazole compounds useful as ketohexokinase inhibitors |
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