JPH08779B2 - 経口投与システム - Google Patents

経口投与システム

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JPH08779B2
JPH08779B2 JP61505525A JP50552586A JPH08779B2 JP H08779 B2 JPH08779 B2 JP H08779B2 JP 61505525 A JP61505525 A JP 61505525A JP 50552586 A JP50552586 A JP 50552586A JP H08779 B2 JPH08779 B2 JP H08779B2
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ハウエ，ピーター・アレン
ド・アイツビュリュア，ヘンリー・ジェイムス
バージ，シェフリー・リューイス
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バイオテクノロジ−・オ−ストラリア・ピ−テイ−ワイ・リミテツド
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は経口投与系物質に関するものである。特に本
発明は、ビタミンB12（VB12）又はその類似物に結合し
た活性物質を投与することによる該活性物質の吸収能の
増強に関するものである。
背景技術 経口投与法は抗原又は薬理活性物質を人体に投与する
のに最も好ましい方法であろうと考えられる。しかしな
がらこの投与径路には、抗原や薬理活性物質の胃腸管系
による吸収が一般に低いことおよびたん白分解酵素に長
時間接触することにより分解してしまう物質があること
等の重大な欠点がある。この点について従来ヒト又は動
物を経口免疫付与する検討が成されたが、限られた成功
を達し得たにすぎなかった。効果的なワクチン投与は一
般に、大量の抗原を投与するかあるいは非経口助剤と経
口吸収促進剤との組合わせ使用によってのみ達成し得る
ものであった。腸管粘膜との結合能を有する多くの分子
を利用した本発明者らの最近の研究によれば、少投与量
のこれらの結合たん白質を使用するか又はこれらの担体
に種々の抗原やハプテンを結合することにより効果的な
経口免疫付与が可能であることがわかった。これら分子
の腸管から循環系への吸収および移行は受容体の介在し
たエンドシトシスによるものと思われた。
これまで多くの特定の吸収機構は食物分子の吸収のた
めの消化管内に存在することが知られていた。すなわ
ち、単糖類、２糖類、アミノ酸類およびビタミン類の特
定の吸収機構がある。これらの吸収機構の多くは、分子
と結合してこれを細胞内層や固有層に運ぶ機能を有する
粘膜固有層中にあるモノサッカリダーゼやジサッカリダ
ーゼの様な特定のたん白質すなわち酵素の存在に関係し
ている。
これらの吸収機構において、鉄分の運搬とVB12の吸収
とについて２つの注目すべき例外がある。これらの両場
合においては、ある特定の結合たん白質が腸管中に放出
され、そしてこれが消化管内腔中のそのリガンドと結合
する。
この様に、消化管内における鉄分の吸収の間、トラン
スフェリンが胃から放出され、鉄分と結合しそして次い
で十二指腸粘膜上の受容体と結合する。次いでこの受容
体−トランスフェリン−鉄複合体は受容体の介在したエ
ンドシトシスにより吸収される。
同様に、消化管による生理的量のVB12の吸収には、固
有因子（IF）（１−5,この番号は末尾に記載の参照文献
である）として知られている自然発生する運搬たん白質
と複合体を形成する必要がある。このたん白質はその底
部の壁在細胞によって胃の内腔中に放出される。固有因
子と結合すると、VB12−IF複合体は小腸の末端回腸上に
局在するIF用の膜結合受容体と相互反応する。次いでこ
の受容体−IF−VB12複合体は受容体の介在したエンドシ
トシス（RME）により内部移行される。AllenおよびMaje
rus（７）は、VB12を化学的に変成し、樹脂と結合しそ
してそのVB12−樹脂をIFのアフィニティ精製に使用する
ことが可能であると報告した。この発見は、多くのマク
ロ分子（例えばAllenおよびMajerusの使用した樹脂）と
VB12とを結合しそしてなおその固有因子との特異的相互
反応性を保持することが可能であろうことを示唆するも
のであった。VB12と固有因子との相互反応性を保持し得
る様な方法で分子とVB12とを結合することにより、種々
のたん白質、薬剤又はその他の薬理活性分子を循環系に
移行させるために、VB12およびそれと結合した種々の分
子の通常の吸収機構を利用できるという期待が持たれ
た。
従って本発明の目的は、VB12又はその類似物と共有結
合した薬剤、ホルモン、抗原物質等の活性物質を腸管内
腔から循環系へ移行するためにVB12の吸収機構を利用す
ることにある。
発明の開示 第１の態様として本発明は、VB12又はその類似物であ
る少なくとも１種の担体分子に結合した少なくとも１種
の活性物質から成る複合体であって、VB12を脊椎動物宿
主中において吸収および移動させるのに必要なその担体
の結合反応能とその活性物質の活性とを実質的に保持し
たものである複合体を提供する。
本発明において活性物質とは、ホルモン、生物活性ペ
プチド、治療剤、抗原又はハプテンの完全体、部分体、
類似物、相同体、誘導体又はそれらの組合わせを意味す
る。
本発明による投与体系において、好ましい活性物質と
しては、LHRH、インシュリン、テストステロン、インタ
ーフェロン、PMSG、HCGおよびインヒビンの様なホルモ
ンおよび生物活性ペプチド；ネオマイシン、サルブタモ
ール、ピリメタミン、ペニシリンＧ、メチシリン、カル
ベニシリン、ペチジン、キシラジン、ケタミン塩酸塩、
メフェネシンおよび鉄デキストランの様な治療剤；穀草
花粉（例えば大麦、ひめかもじ草）、雑草花粉（例えば
クローバー、ギンギン）、高木花粉（例えばトネリコ、
キプロス）、緑草花粉（例えばエニシダ）、皮膜組織
（例えばネコの毛、イヌの毛、フタの毛）、家ぼこりダ
ニ、小麦がらおよびカポックの様なアレルゲン、たん白
質、多糖類および分泌産物を含めての抗原又はハプテ
ン；インフルエンザ、麻疹、風疹、天然痘、黄熱病、ジ
フテリア、破傷風、コレラ、ペスト、チフス、BCG、結
核原因物質、ヘモフィス インフルエンザ（Haemophilu
s influenzae）、ネイゼリア カタラーリス（Neisseri
a catarrhalis）、クレブジェラ ニューモニア（Klebs
iella pneumoniae）、ニューモコクシ（pneumococc
i）、ストレプトコクシ（Streptococci）に対する免疫
原又はこれら由来のたん白質；ジフテリア、破傷風、コ
レラ、ペスト、チフス、結核原因物質、ヘモフィラス
インフルエンザ、ネイゼリア カタラーリス、クレブジ
ェラ ニューモニア、ニューモコクシ、ストレプトコク
シ又はストレプトコッカス ミュータンス（Streptococ
cus mutans）由来の分泌産物又はマラリア寄生虫又はト
リのコクシジューム症の原因物質由来の分泌産物を挙げ
ることができる。
VB12の好ましい類似物としては、シアノコバラミン
（CN−Cbl）、アココバラミン、アデノシルコバラミ
ン、メチルコバラミン、ヒドロキシコバラミン、シアノ
コバラミンカルバナリドおよび５−Ｏ−メチルベンジル
コバラミン〔（５−OMeBza）CN−Cbl〕ならびに上記全
部のデスジメチル、モノエチルアミドおよびメチルアミ
ド類似体を挙げることができる。又、例えば補酵素B12
および５′−デオキシアデノシルコバラミンの様なコバ
マミドの種々の類似体および相同体もその好ましい態様
として挙げられる。その他の類似物としては、クロロコ
バラミン、スルフィトコバラミン、ニトロコバラミン、
チオシアナトコバラミン、ベンズイミダゾール誘導体
（例えば5,6−ジクロルベンズイミダゾール、５−ヒド
ロキシベンズイミダゾール、トリメチルベンズイミダゾ
ール）、ならびにアデノシルシアノコバラミン〔（Ad
e）CN−Cbl〕、コバラミンラクトン、コバラミンラクタ
ムおよびVB12又はその類似物のアニリド、エチルアミ
ド、モノカルボン酸およびジカルボン酸誘導体を挙げる
ことができる。
VB12の好ましい誘導体としては、VB12のモノ−、ジ−
およびトリ−カルボン酸誘導体又はVB12のプロピオンア
ミド誘導体を挙げることができる。担体は又コバルトが
亜鉛又はニッケルで置換されたVB12の類似物を含有して
も良い。VB12又はその類似物のコリン環は又そのIFとの
結合能に影響を及ぼさない置換基によって置換されてい
ても良い。
本発明の好ましい態様はCHRHのlys−６型とVB12とか
ら成る複合体を提供するものである。
活性物質を結合した本発明の複合体は、VB12に対する
要求性およびVB12に対する特異的移送機構を有する単一
又は多細胞器管にこれら活性物質を運ぶのに使用するこ
とができる。例えば、ある特定の抗生物質に対して耐性
のある細菌であってその耐性がその抗生物質を細胞内部
に移送する能力の喪失により介在されたものである様な
細菌を本発明方法により死滅させることができる。すな
わち、VB12−抗生物質複合体をそのVB12移送機構を介し
て細菌細胞内部に効果的に導入することができる。細菌
耐性の増加により現在その使用が限られたものとなって
いる多くの抗生物質の再利用がこれにより可能となる。
そして前記した種類の活性物質を広範囲の種々の有機
体、特にヒト又は動物の寄生虫に入り込ませることが可
能となった。
本発明の他の態様は、VB12又はその類似物である少な
くとも１種の担体分子に結合した少なくとも１種の活性
物質から成る複合体であって、そしてVB12を脊椎動物宿
主中において吸収および移動させるのに必要なその担体
の結合反応能とその活性物質の活性とを実質的に保持し
たものである複合体の製造方法を提供するものであっ
て、該方法は下記工程の１つ又はそれ以上から成るもの
である。
（ａ） 活性物質と担体とを反応させて前記複合体を作
る。
（ｂ） 活性物質を化学的に変成させてこれに化学結合
を形成し得る少なくとも１つの官能基を導入し、そして
この活性物質と担体とを反応させて前記複合体を作る。
（ｃ） 担体を化学的に変成させてこれに化学結合を形
成し得る少なくとも１つの官能基を導入し、そして活性
物質とこの担体とを反応させて前記複合体を作る。
（ｄ） 活性物質と担体とを化学的に変成させてこれら
に化学結合を形成し得る官能基を導入し、そしてこれら
の活性物質と担体とを反応させて前記複合体を作る。
（ｅ） 活性物質を少なくとも１種の架橋剤と反応さ
せ、そしてその活性物質と担体とを反応させて前記複合
体を作る。
（ｆ） 担体を少なくとも１種の架橋剤と反応させ、そ
して活性物質とその担体とを反応させて前記複合体を作
る。
（ｇ） 活性物質と担体とを少なくとも１種の架橋剤と
反応させ、そしてこれら活性物質と担体とを反応させて
前記複合体を作る。
本発明の好ましい方法は、 （ｉ） 温和な酸加水分解によりVB12のモノ酸誘導体を
作りそしてその誘導体を精製し、 （ii） 活性物質を化学的に変成させてこれに化学結合
を形成し得る少なくとも１つの官能基を導入し、そして （iii） この変成した活性物質とVB12のモノ酸誘導体
とを反応させて前記複合体を作ることから成るものであ
る。
架橋剤はジスルフィド結合を含有するものであって良
く、あるいは酸、塩基又は過よう素酸塩により分解可能
なものであっても良い。架橋剤の例としては、Ｎ−（４
−アジドフェニルチオ）フタルイミド、4,4′−ジチオ
ビスフェニルアジド、ジチオビス（スクシンイミジルプ
ロピオネート）、ジメチル−3,3′−ジチオビスプロピ
オンイミデート・2HCl、3,3′−ジチオビス−（スルホ
スクシンイミジルプロピオネート）、エチル−４−アジ
ドフェニル−1,4−ジチオブチルイミデート・HCl、Ｎ−
スクシンイミジル−（４−アジドフェニル）−1,3′−
ジチオプロピオネート、スルホスクシンイミジル−２−
（ｍ−アジド−ｏ−ニトロベンズアミド）−エチル−1,
3′−ジチオプロピオネート、スルホスクシンイミジル
−２−（ｐ−アジドサリチルアミノ）−エチル−1,3′
−ジチオプロピオネート、Ｎ−スクシンイミジル−３−
（２−ピリジルジチオ）プロピオネート、スルホスクシ
ンイミジル−（４−アジドフェニルジチオ）−プロピオ
ネートおよび２−イミノチオランを挙げることができ
る。好ましい架橋剤はジスクシンイミジルタートレート
およびビス−〔２−（スクシンイミジルオキシカルボニ
ルオキシ）−エチル〕スルホンである。
適当な場合としては、担体と活性物質の架橋はVB12の
環A,BおよびＣに隣接したプロピオンアミド側鎖のアミ
ド基の酸加水分解および活性物質の適当な基との結合に
より行うことができる。
本発明の更に別の態様は、本発明の複合体および薬理
的に許容される担体又は希釈剤とから成る薬剤を提供す
ることである。
薬理的に許容される担体および希釈剤の例としては、
胃酸を中和しあるいは同様の緩衝能を有する重炭酸ナト
リウム溶液および同様の希釈剤、グリコール類、油類、
水中油又は油中水エマルジョンの様な代表的な担体およ
び希釈剤を挙げることができ、その薬剤形態としてはエ
マルジョン、ゲル、ペーストおよび粘稠なコロイド状け
ん濁液の形態を挙げることができる。薬剤はカプセル、
錠剤、徐放剤又はエリキシル剤とすることが出来、又ゲ
ル又はペースト状としても良い。更に又薬剤は家畜用飼
料として又はヒトへの使用に適当な食料として供給する
こともできる。
本発明は又、活性物質が抗細菌性活性物質であってこ
れとその担体又は希釈剤とから成るものである本発明の
複合体含有の抗細菌組成物を提供する。
本発明の又別の態様は、本発明の複合体として又は本
発明の薬剤として活性物質の有効量を経口投与すること
から成る、経口投与された活性物質に対する宿主脊椎動
物の応答を増強する方法を提供するものである。
本発明は又、本発明の複合体として又は本発明の薬剤
として抗原又はハプテンの有効量を経口投与することか
ら成る、該抗原又はハプテンに対する免疫応答の強さお
よび（または）種類を選択的に調整する方法を提供す
る。
本発明は又、本発明の複合体と、VB12要求性ならびに
VB12の特異的吸収機構を有する細菌、原生動物又は寄生
虫を含めての単細胞又は多細胞有機体に投与することか
ら成る、活性物質を該有機体中に移行させる方法を提供
する。この方法により抗生物質をVB12と結合させそして
その抗生物質を細胞中へ移送する細菌の生来のVB12吸収
系を利用することにより、細胞中へ抗生物質を移送する
能力の喪失に起因した抗生物質に対する耐性を有する細
菌を再度抗生物質に感受性のあるものとすることが可能
である。この様にして、細菌耐性の発現により使用を継
続し得なくなった多くの抗生物質に対して薬理的利用可
能性を再度付与することができた。
本発明の更に他の態様は、本発明の複合体を投与する
ことにより血管／脳バリアー通して又は成長している胎
児中へ胎盤を通して活性物質を移行させる方法を提供す
るものである。この様な活性物質の移行はこれらのバリ
アーにおける生来のVB12吸収機構を通して行なわれるも
のであると考えられる。
発明を実施するための最良の形態 材 料 ウシ血清アルブミン（BSA）、VB12、ｐ−ニトロフェ
ノール、LHRH酢酸塩およびネオマイシン硫酸塩は全部Si
gma Chemical社（St Louis,Mo,米国）から入手した。
１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド・HCl（EDAC）はBIORAD研究所（カリフォルニ
ア）から入手し、そしてN,N′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（DCC）はFlukaから入手した。
製造１ VB12のモノカルボキシル誘導体 このVB12の酸誘導体は在来のVB12を72時間0.4M HCl
中で室温で加水分解することにより容易に製造すること
ができる。反応は加水分解生成物をDOWEX AG1−X8のイ
オン交換カラム中を下にむけて通過させることにより停
止する。モノ酸VB12を含有する留分を凍結乾燥し、0.2M
ピリジン中に再けん濁しそして1M水酸化アンモニウムで
pH9.05に調整する。次いでこの溶液をあらかじめ0.2Mピ
リジンで平衡化したSephadex QAE A25中を下にむけて通
過させそして0.4Mピリジンから0.4M、0.16M酢酸への傾
斜でこのモノ酸を溶出する。精製したモノ酸を含有する
画分を厚め凍結乾燥する。
次の実施例は本発明の好ましい態様を具体的に説明す
るものであって本発明を何ら限定するものではない。
モノカルボキシルVB12は適当なカルボジイミドの使用
によりアミノ含有化合物と共有結合し得る。
実施例 １ VB12−BSA 同重量のCOOH−B12とBSAとを蒸留水中で混合すること
によりVB12−BSA複合体を作り、1M NaOHでpHを6.5に調
整し、同重量の固体EADCをこの溶液に加えて１晩反応さ
せた。遊離の未反応COOH−B12をSephadex G−25のクロ
マトグラフィーにより除去し、そしてVB12−BSA複合体
をエタノールでくり返し沈でんさせた。
実施例 ２ VB12−Lys−６−LHRH モノカルボキシルVB12と1.5当量のｎ−ヒドロキシス
クシンアミドとを冷（４℃）ジメチルホルムアミド（DM
F）中に溶解した。この溶液にDMF中の1.1当量のジシク
ロヘキシルカルボジイミド（DCC）を加えた。溶液を室
温まで加温し１時間反応させた。トリエチルアミン含有
のDMF中に溶解したLys−６−LHRHを加えそして１晩反応
させた。得られた複合体をSephadex G−25のクロマトグ
ラフィーと続いての逆相HPLCとにより遊離の反応成分か
ら分離した。
実施例 ３ VB12−ネオマイシン VB12の酸加水分解物全部をNaOHでpH6.5に調整し、同
重量のネオマイシン硫酸塩をこの溶液に加え、次いで同
重量のEDACを加えた。１晩かけて結合を行なわせ、次い
でＧ−25上のクロマトグラフィーと逆相HPLCにより結合
体を未反応成分から単離した。
全ての反応および精製工程を薄層クロマトグラフィー
によりモニタリングした。BSAのVB12置換度は、BSAおよ
びVB12の1mg/ml溶液についてそれぞれ0.6および11.5の
O.D.278吸光値をVB12について20.4のO.D.361を使用して
の結合体の分光光度走査により測定した。
C57B1/6J雌マウス（18〜22g）をAnimal Resources Ce
ntre（Perth,西オーストラリア）から入手した。全部の
マウスに、0.5mlの0.1M炭酸塩／重炭酸塩緩衝液（pH9.
5）中の前記結合体生成物を特別に用意した給餌針を使
用して投与した。マウスには０日および14日に給餌し
た。21日目にマウスの眼窩叢から採血した。アルカリフ
ォスファターゼ結合抗マウス血清を使用したELISAによ
り血清の抗体価を測定した。
実施例 ４ VB12−BSA複合体の経口投与後の血清抗体の刺激 VB12がそれに共有結合したたん白質分子を腸管系から
循環系へ移送する搬送能を調べた。この複合体に対して
生起した免疫応答を、たん白質だけを投与した場合、た
ん白質とVB12とを一緒に投与した場合およびたん白質と
筋肉内注射した場合とについて比較した。
表１からわかる様に、ミクログラム量のVB12と複合し
たBSA又はFGG（鶏ガンマグロブリン;fowl gamma globul
in）を投与したマウスはそれぞれBSA又はFGGに対して顕
著な血清抗体応答がみられた。一方、同量のたん白質又
は50倍量のVB12とたん白質との混合物又はVB12を含有し
ないたん白質を投与した場合は抗BSA抗体又は抗FGG抗体
に全く刺激がみられなかった。これらVB12−たん白質複
合体の投与により細胞性免疫の刺激（DTHについての肉
趾分析により測定）も良好であった。
実施例 ５ 排卵刺激の手段としてのVB12−LHRHの経口投与 エストロゲンやプロゲストロンの様な数多くのホルモ
ンは経口投与の際活性に吸収されるが、経口投与したの
ではほとんど効果のない他のたくさんのホルモンもあ
る。
その様なホルモンの中でも顕著なものとしては、ペプ
チドホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）
やゴナドトロヒン放出ホルモン（GnRH）が挙げられる。
このホルモンは通常下垂体前葉により分泌されそして黄
体形成ホルモン（LH）や卵胞刺激ホルモン（FSH）の放
出を制御する働きがある。これまでLHRHの非経口注射が
FSHおよびLH放出の刺激に有効であることが明らかにさ
れて来たが、経口投与されたLHRHはほとんど効果がな
い。LHRHの配列を変化させるための多くの研究が成され
ており、その結果、多くの作動薬および拮抗薬が現在見
出されている。今日見出されている最も強力な作動薬の
１つはLHRHのＤ−lys−６類似体（Ｄ−lys−6.LHRH）で
あろう。この類似体のリジン上のイプシロンアミノ基は
容易にペプチド架橋するので、モノカルボキシルVB12を
Ｄ−lys−6.LHRHに結合させそして経口投与におけるそ
の効能を調べるためにDCC法を使用することに決めた。
LHRHのＤ−lys−６類似体の合成は本発明者らが行な
い、そして逆相HPLCにより精製した。精製したその類似
体を実施例２に記載のDCCを使用してモノカルボキシルV
B12と結合させた。結合生成物を10％酢酸中のSephadex
G−25クロマトグラフィーと次いでHPLCクロマトグラフ
ィーとにより精製した。
成熟したC57B1/6J雌マウスを次の様にして処理した。
０日目に全部のマウスに過度排卵量の妊馬血清ゴナドト
ロピン（PMSG）を皮下投与（s/c）して卵巣卵胞の成長
を刺激した。48時間後に、マウスに種々の投与量のLHR
H.Lys6−LHRH又は食塩水を投与した。３日目にマウスを
殺して排卵の様子を調べた。排卵の査定は80倍倍率と立
体映像顕微鏡を使用して卵巣における出血黄体の有無を
調べることにより行った。
下記の結果は、Lys−６−LRHとVB12との複合によりそ
の類似体を経口投与することが可能であり、又その発達
した卵胞における排卵の刺激能力を具体例としてその生
物学的効果をも観察されたことを示している。静脈内注
射による場合にはこの製剤のその効果が表われず、これ
は遊離のVB12がトランスコバラミンIIと複合していない
場合には速やかに消失してしまうためであろうと考えら
れる。
実施例 ６ 抗生物質ネオマイシンの様な多くの薬剤は非経口注射
した場合に極めて効果的な抗生物質であるが、これらは
腸管上皮を通って移送され得ないために経口投与した場
合には全く効果がない。従って、経口投与した場合に通
常全身系の感染に全く効果のない抗生物質（ネオマイシ
ン）の担体としてVB12が有効であるかどうかを調べるこ
とにした。
ネオマイシンを実施例３の記載の様にしてVB12と共有
結合させそしてS.typhimuriumで感染したマウスに投与
した。
ネオマイシン又はネオマイシンとVB12との混合物を経
口投与した場合にはS.typhimuriumによる全身系感染を
治療することは出来なかった。しかしながらネオマイシ
ンとVB12とを結合した場合には、その結合体のかなりの
量が腸管上皮を通って移送され全身系サルモネラ感染を
治癒することができた。表３はS.typhimuriumで感染し
たマウスがVB12−ネオマイシン結合体（全投与量1mg）
の経口投与によるか、又はネオマイシン又はVB12−ネオ
マイシン（各全投与量1mg）の筋肉内注射により救命し
得たことを示している。その他の全ての処置の場合には
感染死を防ぐことができなかった。
又経口投与したVB12−ネオマイシンが実験動物の肝臓
およびひ臓から感染部分を消失させる程度については、
少なくともこの投与量においてVB12−ネオマイシンはネ
オマイシン単独又はネオマイシン−VB12結合体の筋肉内
注射に匹敵するものであることを示している（表５）。
０日目にC57B1/6J雄マウス（群）に１×106のS.typhi
muriumを投与した。３日目にこれらマウスに食塩水、VB
12、VB12とネオマイシンの混合物（ネオマイシン＋V
B12）、ネオマイシンと結合したVB12（ネオマイシン−V
B12）又はネオマイシン単独のいずれかを投与した。投
与方法は全投与量1mgを12時間おきに５回にわけて投与
した。ネオマイシン−VB12については、実施例３と同様
にしてネオマイシンとVB12とを結合させて結合体を精製
することにより得た。
VB12とたん白質（FGG,BSA）、ホルモン（LHRH）又は
抗生物質（ネオマイシン）とを共有結合させ、その際VB
12に結合した分子の免疫性および（または）生物活性を
全てそのまま保有しながら、そしてVB12の生来の活性吸
収機構を利用してこれら分子を消化管の内腔から全身循
環系に移送することが可能である。この発見の重要性
は、現在多大の費用と不便さを以ってくり返し注射によ
り投与されねばならない著しい効能のあるホルモン、抗
生物質および血管作動のペプチドの特異性担体としてVB
12の使用が可能であるということである。
産業上の利用可能性 本発明は、従来消化管を通しての移行が不可能であっ
た種々の分子の有意量を特異的に経口投与し、又は該分
子の特異的経口投与により種々の抗原の経口投与におけ
る有意な全身系免疫応答を生起せしめる簡易で新規な技
術を提供する。これらの抗原は非常に大量を投与しない
限り通常免疫応答を誘発しないものであった。又、通常
はわずかしか腸管から吸収されない種々の活性分子をVB
12と共有結合させることができ、これにより該分子の腸
管吸収を可能とする。
参考文献 1. Castle,W.B.Engl.J.Med,24,603−611（1953） 2. Fox,H.J.,Castle,W.B.Am.J.Med.Sci.,203,18−26 3. Hoedemaeker,P.J.,Ables J.,Wachters,J.J.,Averd
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───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 38/04 38/21 38/22 38/24 39/00 Ａ 47/48 Ｚ Ａ６１Ｋ 37/43 37/66 Ｆ 37/38 (72)発明者 ド・アイツビュリュア，ヘンリー・ジェイ ムス オ−ストラリア国 ニユ−・サウス・ウエ −ルズ 2207、ベクスレイ、ダグラス・ス リート ９ (72)発明者 バージ，シェフリー・リューイス オ−ストラリア国 ニユ−・サウス・ウエ −ルズ 2120、ソーンレイフ、ヴァール・ ロード 19

Claims (40)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ビタミンB12又はその類似物である少なく
    とも１種の担体分子に結合した少なくとも１種の活性物
    質からなる複合体であって、ビタミンB12を脊椎動物宿
    主中において吸収及び移動させるのに必要なその担体の
    結合反応能とその活性物質の活性とを実質的に保持した
    ものである複合体。
  2. 【請求項２】活性物質がホルモン、生物活性ペプチド又
    は治療剤の、完全体、部分体、類似物、相同体、誘導体
    又はそれらの組み合わせから選択したものである、請求
    の範囲第１項に記載の複合体。
  3. 【請求項３】活性物質が、LHRH、インシュリン、テスト
    ステロン、インターフェロン、PMSG、HCG又はインヒビ
    ンから選択したホルモンである、請求の範囲第２項に記
    載の複合体。
  4. 【請求項４】活性物質がLHRHのlys−６型である、特許
    請求の範囲第２項に記載の複合体。
  5. 【請求項５】活性物質がネオマイシン、サルブタモー
    ル、クロリジン、ペニシリンＧ、メチシリン、カルベニ
    シリン、ペチジン、キシラジン、ケタミン塩酸塩、メフ
    ェネジン又は鉄デキストランから選択した治療剤であ
    る、請求の範囲第２項に記載の複合体。
  6. 【請求項６】活性物質が抗原又はハプテンの完全体、部
    分体、類似物、相同体、誘導体又はそれらの組み合わせ
    から選択したものである、請求の範囲第１項に記載の複
    合体。
  7. 【請求項７】抗原又はハプテンがアレルゲン、たん白
    質、多糖類又は分泌産物である、請求の範囲第６項に記
    載の複合体。
  8. 【請求項８】抗原又はハプテンが穀草花粉、雑草花粉、
    高木花粉、緑草花粉、ネコの毛、イヌの毛、フタの毛又
    はその他の上皮、家ぼこりダニ、小麦がら、カポック；
    インフルエンザ、麻疹、風疹、天然痘、黄熱病、ジフテ
    リア、破傷風、コレラ、ペスト、チフス、BCG、結核原
    因物質、ヘモフィラス インフルエンザ、ネイゼリア
    カタラーリス、クレブジェラ ニューモニア、ニューモ
    コクシ、ストレプトコクシ由来のたん白質；ジフテリ
    ア、破傷風、コレラ、ペスト、チフス、結核原因物質、
    ヘモフィラス インフルエンザ、ネイゼリア カタラー
    リス、クレブジェラ ニューモニア、ニューモコクシ、
    ストレプトコクシ又はストレプトコッカス ミュータン
    ス由来の分泌産物又はマラリア寄生虫又はトリのコクシ
    ジューム症の原因物質由来の分泌産物から選択したもの
    である、請求の範囲第６項に記載の複合体。
  9. 【請求項９】担体がシアノコバラミン、アココバラミ
    ン、アデノシルコバラミン、メチルコバラミン、ヒドロ
    キシコバラミン、シアノコバラミンカルバナリドおよび
    ５−ｏ−メチルベンジルコバラミンならびに上記のデス
    ジメチル、モノエチルアミドおよびメチルアミド類似
    体、コバマミドの類似体及び相同体、補酵素B12、５′
    −デオキシアデノシルコバラミン、クロロコバラミン、
    スルフィトコバラミン、ニトロコバラミン、チオシアナ
    トコバラミン、ベンズイミダゾール誘導体、アデノシル
    シアノコバラミン、コバラミンラクトン、コバラミンラ
    クタムおよびビタミンB12又はその類似物のアニリド、
    エチルアミド、プロピオンアミド、モノカルボン酸誘導
    体およびジカルボン酸誘導体から選択したものである、
    請求の範囲第１項に記載の複合体。
  10. 【請求項１０】担体がCoがNi又はZnによって置換されて
    いるビタミンB12類似体である、請求の範囲第１項に記
    載の複合体。
  11. 【請求項１１】担体がコリン環が固有因子との結合能に
    影響を及ぼさない置換基によって置換されているビタミ
    ンB12類似体である、請求の範囲第１項に記載の複合
    体。
  12. 【請求項１２】（ａ） 活性物質と担体とを反応させて
    複合体を作る； （ｂ） 活性物質を化学的に変成させてこれに化学結合
    を形成し得る少なくとも１つの官能基を導入し、そして
    この活性物質と担体とを反応させて複合体を作る； （ｃ） 担体を化学的に変成させてこれに化学結合を形
    成し得る少なくとも１つの官能基を導入し、そして活性
    物質とこの担体とを反応させて複合体を作る； （ｄ） 活性物質と担体とを化学的に変成させてこれら
    に化学結合を形成し得る官能基を導入し、そしてこれら
    の活性物質と担体とを反応させて複合体を作る； （ｅ） 活性物質と少なくとも１種の架橋剤と反応さ
    せ、そしてその活性物質と担体分子とを反応させて複合
    体を作る； （ｆ） 担体を少なくとも１種の架橋剤と反応させ、そ
    して活性物質とその担体とを反応させて複合体を作る； （ｇ） 活性物質と担体とを少なくとも１種の架橋剤と
    反応させ、そしてこれら活性物質と担体とを反応させて
    複合体を作る； ことから成る工程の一つ又はそれ以上からなる、ビタミ
    ンB12又はその類似物である少なくとも１種の担体分子
    に結合した少なくとも１種の活性物質からなり、ビタミ
    ンB12を脊椎動物宿主中において吸収及び移動させるの
    に必要なその担体の結合反応能とその活性物質の活性と
    を実質的に保持した複合体の製造方法。
  13. 【請求項１３】（ｉ）温和な酸加水分解によりビタミン
    B12のモノ酸誘導体を作りそしてその誘導体を精製し、 （ii）活性物質を化学的に変成させてこれに化学結合を
    形成し得る少なくとも１つの官能基を導入し、そして （iii）この変成した活性物質とビタミンB12のモノ酸誘
    導体とを反応させて複合体を作る、 ことから成る、請求の範囲第12項に記載の方法。
  14. 【請求項１４】担体と活性物質の化学架橋がビタミンB
    12の環Ａ、ＢおよびＣに隣接したプロピオンアミド側鎖
    のアミド基の酸加水分解及び活性物質の適当な基との結
    合によるものである、請求の範囲第12項に記載の方法。
  15. 【請求項１５】架橋剤がジスルフィド結合を含有する分
    解可能な架橋剤である、請求の範囲第12項に記載の方
    法。
  16. 【請求項１６】架橋剤が酸により分解可能なものであ
    る、請求の範囲第12項に記載の方法。
  17. 【請求項１７】架橋剤が過よう素酸塩で分解可能なもの
    である、請求の範囲第12項に記載の方法。
  18. 【請求項１８】架橋剤が塩基でで分解可能なものであ
    る、請求の範囲第12項に記載の方法。
  19. 【請求項１９】架橋剤がＮ−（４−アジドフェニルチ
    オ）フタルイミド、4,4′−ジチオビスフェニルアジ
    ド、ジチオビス（スクシンイミジルプロピオネート）、
    ジメチル−3,3′−ジチオビスプロピオンイミデート・2
    HCl、3,3′−ジチオビス−（スルホスクシンイミジルプ
    ロピオネート）、エチル−４−アジドフェニル−1,4−
    ジチオブチルイミデート・HCl、Ｎ−スクシンイミジル
    −（４−アジドフェニル）−1,3′−ジチオプロピオネ
    ート、スルホスクシンイミジル−２−（ｍ−アジド−ｏ
    −ニトロベンズアミド）−エチル−1,3′−ジチオプロ
    ピオネート、スルホスクシンイミジル−２−（ｐ−アジ
    ドサリチルアミノ）−エチル−1,3′−ジチオプロピオ
    ネート、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジ
    チオ）プロピオネート、スルホスクシンイミジル−（４
    −アジドフェニルジチオ）−プロピオネートまたは２−
    イミノチオランである、請求の範囲第12項に記載の方
    法。
  20. 【請求項２０】架橋剤がジスクシンイミジルタートレー
    トである、請求の範囲第12項に記載の方法。
  21. 【請求項２１】架橋剤がビス−〔２−（スクシンイミジ
    ルオキシカルボニルオキシ）−エチル〕−スルホンであ
    る、請求の範囲第12項に記載の方法。
  22. 【請求項２２】ビタミンB12又はその類似物である少な
    くとも１種の担体分子に結合した少なくとも１種の活性
    物質を含有することからなり、脊椎動物宿主中において
    ビタミンB12を吸収及び移動させるのに必要な該担体の
    結合反応能と該活性物質の活性とが実質的に保持される
    複合体、およびその薬理的に許容される担体又は希釈剤
    を含有することからなる経口投与用の薬剤。
  23. 【請求項２３】薬剤がカプセル、錠剤、徐放剤、エリキ
    シル剤、ゲル又はペーストの形態であるか又は腸溶被覆
    剤である、請求の範囲第22項に記載の薬剤。
  24. 【請求項２４】活性物質が抗細菌性活性物質である、請
    求の範囲第22項に記載の薬剤。
  25. 【請求項２５】ホルモン、ホルモン類似物、ホルモン誘
    導体及びホルモン相同体から成る群から選択される生物
    活性物質が担体分子に共有結合し、該担体分子が生体内
    で固有因子に結合可能であり、それにより脊椎動物宿主
    の腸管内腔から固有因子を経て宿主の循環系へ複合体を
    吸収及び移動させることが可能となり、それにより、複
    合体の脊椎動物宿主への経口投与後及び宿主の腸管内腔
    から固有因子を経て宿主の循環系への複合体の吸収及び
    移行後、該活性物質の活性が実質的に保持される、請求
    の範囲第22項に記載の薬剤。
  26. 【請求項２６】活性物質が、黄体形成ホルモン放出ホル
    モン（LHRH）、インシュリン、テストステロン、インタ
    ーフェロン、妊馬血清ゴナドトロピン（PMSG）、ヒト絨
    毛性ゴナドトロピン（HCG）及びインヒビンからなる群
    から選択されるホルモンである請求の範囲第25項に記載
    の薬剤。
  27. 【請求項２７】活性物質がLHRHのlys−６型である請求
    の範囲第25項に記載の薬剤。
  28. 【請求項２８】抗生物質が担体分子に共有結合し、該担
    体分子が生体内で固有因子に結合可能であり、それによ
    り脊椎動物宿主の腸管内腔から固有因子を経て宿主の循
    環系へ複合体を吸収及び移動させることが可能となり、
    それにより、複合体の脊椎動物宿主への経口投与後及び
    宿主の腸管内腔から固有因子を経て宿主の循環系への複
    合体の吸収及び移行後、該抗生物質の活性が実質的に保
    持される、請求の範囲第22項に記載の薬剤。
  29. 【請求項２９】抗生物質が、ネオマイシン、カルベニシ
    リン、ペニシリン及びメチシリンからなる群から選択さ
    れる請求の範囲第28項に記載の薬剤。
  30. 【請求項３０】生物活性なハプテンが担体分子に共有結
    合し、該担体分子が生体内で固有因子に結合可能であ
    り、それにより脊椎動物宿主の腸管内腔から固有因子を
    経て宿主の循環系へ複合体を吸収及び移動させることが
    可能となり、それにより、複合体の脊椎動物宿主への経
    口投与後及び宿主の腸管内腔から固有因子を経て宿主の
    循環系への複合体の吸収及び移行後、該ハプテンの活性
    が実質的に保持される、請求の範囲第22項に記載の薬
    剤。
  31. 【請求項３１】生物活性なペプチドが担体分子に共有結
    合し、該担体分子が生体内で固有因子に結合可能であ
    り、それにより脊椎動物宿主の腸管内腔から固有因子を
    経て宿主の循環系へ複合体を吸収及び移動させることが
    可能となり、それにより、複合体の脊椎動物宿主への経
    口投与後及び宿主の腸管内腔から固有因子を経て宿主の
    循環系への複合体の吸収及び移行後、該ペプチドの活性
    が実質的に保持される、請求の範囲第22項に記載の薬
    剤。
  32. 【請求項３２】生物活性な多糖類が担体分子に共有結合
    し、該担体分子が生体内で固有因子に結合可能であり、
    それにより脊椎動物宿主の腸管内腔から固有因子を経て
    宿主の循環系へ複合体を吸収及び移動させることが可能
    となり、それにより、複合体の脊椎動物宿主への経口投
    与後及び宿主の腸管内腔から固有因子を経て宿主の循環
    系への複合体の吸収及び移行後、該多糖類の活性が実質
    的に保持される、請求の範囲第22項に記載の薬剤。
  33. 【請求項３３】ピリメタミン、メフェネシン、サルブタ
    モール、クロリジン、ペチジン、キシラジン、ケタミン
    塩酸塩及び鉄デキストランからなる群から選択される生
    物活性な治療剤が担体分子に共有結合し、該担体分子が
    生体内で固有因子に結合可能であり、それにより脊椎動
    物宿主の腸管内腔から固有因子を経て宿主の循環系へ複
    合体を吸収及び移動させることが可能となり、それによ
    り、複合体の脊椎動物宿主への経口投与後及び宿主の腸
    管内腔から固有因子を経て宿主の循環系への複合体の吸
    収及び移行後、該活性物質の活性が実質的に保持され
    る、請求の範囲第22項に記載の薬剤。
  34. 【請求項３４】担体分子が、シアノコバラミン、アココ
    バラミン、アデノシルコバラミン、メチルコバラミン、
    ヒドロキシコバラミン、シアノコバラミンカルバナリド
    および５−ｏ−メチルベンジルコバラミン、シアノコバ
    ラミン、アココバラミン、アデノシルコバラミン、メチ
    ルコバラミン、ヒドロキシコバラミン、シアノコバラミ
    ンカルバニリドおよび５−ｏ−メチルベンジルコバラミ
    ンのデスジメチル、モノエチルアミドおよびメチルアミ
    ド類似体、コバマミドのデスジメチル、モノエチルアミ
    ドおよびメチルアミド類似体、コバマミドの相同体、補
    酵素B12、５′−デオキシアデノシルコバラミン、クロ
    ロコバラミン、スルフィトコバラミン、ニトロコバラミ
    ン、チオシアナトコバラミン、ベンズイミダゾール誘導
    体、アデノシルシアノコバラミン、コバラミンラクト
    ン、コバラミンラクタム、ならびにビタミンB12のアニ
    リド、エチルアミド、プロピオンアミド、モノカルボン
    酸誘導体およびジカルボン酸誘導体からなる群から選択
    される、請求の範囲第22項に記載の薬剤。
  35. 【請求項３５】担体分子が、そのCoがNi又はZnからなる
    群から選択されるものにより置換されたビタミンB12類
    似体である請求の範囲第22項に記載の薬剤。
  36. 【請求項３６】担体分子が、そのコリン環が固有因子と
    の結合を許容する置換基で置換されたビタミンB12類似
    体である請求の範囲第22項に記載の薬剤。
  37. 【請求項３７】担体分子が、Ｎ−（４−アジドフェニル
    チオ）フタルイミド、4,4′−ジチオビスフェニルアジ
    ド、ジチオビス（スクシンイミジルプロピオネート）、
    ジメチル−3,3′−ジチオビスプロピオンイミデート・2
    HCl、3,3′−ジチオビス−（スルホスクシンイミジルプ
    ロピオネート）、エチル−４−アジドフェニル−1,4−
    ジチオブチルイミデート・HCl、Ｎ−スクシンイミジル
    −（４−アジドフェニル）−1,3′−ジチオプロピオネ
    ート、スルホスクシンイミジル−２−（ｐ−アジドサリ
    シルアミド）−エチル−1,3′−ジチオプロピオネー
    ト、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチ
    オ）プロピオネート、スルホスクシンイミジル−（４−
    アジドフェニルジチオ）−プロピオネート、２−イミノ
    チオラン又はＮ−ヒドロキシスクシンアミドから選択さ
    れる架橋剤により活性物質に結合される請求の範囲第22
    項に記載の薬剤。
  38. 【請求項３８】担体分子が、架橋剤としてビス〔２−
    （スクシンイミジルオキシカルボニルオキシ）−エチ
    ル〕−スルホンにより活性物質に結合される請求の範囲
    第22項に記載の薬剤。
  39. 【請求項３９】Ｎ−ヒドロキシスクシンアミドを担体分
    子及び活性物質間の架橋剤として用いる請求の範囲第22
    項に記載の薬剤。
  40. 【請求項４０】ビタミンB12のＡ、Ｂ及びＣ環に隣接し
    たプロピオンアミド側鎖のアミド基の加水分解後、該ア
    ミド基に結合する架橋剤により担体分子と活性物質が結
    合される請求の範囲第22項に記載の薬剤。
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