JPH08801B2 - Ｎ−〔（１ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニンの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明の方法で得られる化合物は、例えばアンジオテ
ンシン変換酵素（ACE）阻害活性による降圧剤としての
利用が期待される種々のアミノ酸誘導体の共通の合成中
間体として有用である。

［従来技術及び問題点］ 従来ホモフェニルアラニンエチルエステルとα−ブロ
モプロピオン酸ベンジルとの反応によりＮ−（１−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル）アラニンベン
ジルエステルとした後、水素添加により脱ベンジルし,N
−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）
アラニンに導く方法は知られている（例えば特開昭59−
181247）。しかしながら、この方法では、収率が極めて
低く又α−置換プロピオン酸のベンジルエステル化操作
及び縮合反応後に水素添加によりベンジル基を除去する
操作など繁雑な工程を必要とした。又エステル化に用い
たベンジルアルコールは水素添加によりトルエンとして
脱離するため回収不可能であるといった経済的不利益が
あった。

［問題を解決するための手段］ 本発明は、一般式 （但し、式中Ｘは、芳香族基置換スルホニルオキシ基を
示す。＊印は不斉炭素を意味する。）又はその塩と
（Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチルエステルとを反応
させることを特徴とするＮ−［（1S）−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンの製造方
法に関するものである。本発明者等は操作効率及び経済
性に優れた目的化合物の製法を得るために鋭意検討した
ところ、上記の不利益の原因となるα−置換プロピオン
酸ベンジルの代わりに一般知（１）又はその塩と（Ｓ）
−ホモフェニルアラニンエチルエステルと反応させるこ
とにより高収率で目的化合物が得られることを見い出し
本発明に到った。

以下本発明の実施態様について詳しく説明すると、本
発明の反応で用いる一般式（１）の化合物と（Ｓ）−ホ
モフェニルアラニンエチルのモル比は特に限定されるも
のではなく一般式（１）の化合物に対し（Ｓ）−ホモフ
ェニルアラニンエチルが等モルかそれより過剰量用いて
も良く、又（Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチルに対し
一般式（１）の化合物を過剰量用いても良い。

本発明の反応は無溶媒下でも好適に実施できるが、又
溶媒の存在下で実施することも可能である。

本発明の方法で使用する溶媒の種類としてはアセトニ
トリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非水性極
性溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素など
の塩素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族系炭化水素、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等
の脂肪族炭化水素、エタノール、メタノールなどのアル
コール類もしくは水などを挙げることができる。

溶媒の使用量は特に限定されるものではない。

反応の進行に伴い発生する脱離基Ｘ−イオンの捕捉剤
として過剰量の（Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチルを
用いた場合はそれ自身が使用可能であるが、必要に応じ
て他の塩基に代替えすることもできる。塩基としてはト
リエチルアミン、トリオクチルアミン、ピリジン、N,N
−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン
等の有機塩基や、ナトリウム、カリウム、リチウム、マ
グネシウム等の炭酸塩又は重炭酸塩などの無機塩基が好
適である。これらの塩基のうち、トリアルキルアミンや
ピリジン類などの有機塩基で液状のものは、捕捉剤とし
てだけではなく反応溶媒も兼ねることができる。又塩基
の量は、一般式（１）に対し、等モルから10倍モルの範
囲が好適である。反応温度及び時間は特に限定されるも
のではないが、好ましくは、０℃から120℃で実施でき
る。反応時間は反応温度や反応溶媒に応じて異なるが概
ね10分から30時間の範囲が好適である。用いる一般式
（１）のα−置換カルボン酸又はその塩が光学活性体で
ある場合は、０℃から90℃の温度範囲が熱ラセミ化防止
の観点から好ましい。反応終了後、常法により目的化合
物を単離できるが、過剰の（Ｓ）−ホモフェニルアラニ
ンエチル又はα−置換プロピオン酸を用いた場合はこれ
もまた単離回収され、リサイクル可能である。

一般式（Ｉ）において、芳香族基置換スルホニルオキ
シ基としては、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トル
エンスルホニルオキシ基、ｐ−ブロモベンゼンスルホニ
ルオキシ基又はｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基
を例示できる。＊印は、不斉炭素を意味するが、本発明
においては、その絶対構造がＳ体及びラセミ体のものが
含まれる。Ｓ体の化合物にあっては立体保持で進む立体
特異的反応によりＬ−アラニン誘導体に導くことがで
き、又ラセミ体の化合物にあっては、反応終了後得られ
たジアステレオマー混合物からクロマトグラフィーや晶
析などの手段により同様にＬ−アラニン誘導体を得るこ
とができる。

一般式（１）の化合物においてＳ体の化合物は光学分
割法や発酵法で容易に得られる光学活性な乳酸より導く
ことができる。即ち、Ｌ−乳酸エステルをスルホニルク
ロライドによりスルホニル化し、エステルを加水分解す
ることにより（Ｓ）−α−スルホニルオキシプロピオン
酸を得ることができ、又Ｄ−乳酸エステルにチオニルハ
ライドを作用させた後エステルを加水分解することによ
り（Ｓ）−α−ハロ置換プロピオン酸を得ることができ
る。ラセミ体の化合物にあっては常法によるプロピオン
酸のハロゲン化やラセミ体の乳酸よりＳ体の場合と同様
の方法で得ることができる。

（発明の効果） 本発明の方法によりACE阻害剤の有用な合成中間体で
あるＮ−［（1S）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル］−Ｌ−アラニンの効率的かつ経済的な製造法
を提供することが可能になった。即ち、従来技術は
（Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチルとα−置換プロピ
オン酸ベンジルとの反応により上記目的化合物（１）を
得る方法であった。この方法においては、ホモフェニル
アラニン由来のエチルエステル基と区別してα−プロピ
オン酸エステル由来のエステル基のみ遊離カルボン酸に
導く為に水素添加で脱離できるα−置換プロピオン酸ベ
ンジルエステルという極めて特殊なエテル化合物を使用
する必要があった。このような事情のため従来技術では
ベンジルエステル化工程、縮合反応工程及び水素添加工
程と三工程を経なければならず他目的化合物に直接含ま
れないベンジルアルコールを使用する上に回収困難であ
るというデメリットがあったが、本発明の方法はワンス
テップでかつ高収率で目的化合物を得る事ができ、又不
用のベンジルアルコールを使用する必要もないという効
率的かつ経済的に優れた工業的有利な製造法である。
又、一般に本反応のような塩基性条件下ではα−置換プ
ロピオン酸又はその塩はそのエステル体よりもラセミ化
が起きにくいことが知られており、光学活性なα−置換
プロピオン酸類を出発原料として用いた場合にその立体
選択性が本発明の方法による方が極めて高いといった効
果も期待できるものである。

実施例１ （Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチルエステル1.24g
と（Ｓ）−α−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロ
ピオン酸489mg80℃で３時間加熱した。反応液に138mgの
炭酸カリウムを含む飽和食塩水を加えクロロホルムで抽
出した。溶媒を除去後シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、455mgのＮ−［（1S）−エトキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンを得た。収
率81.5％。又上記カラムクロマトグラフィーにより、70
5mgの（Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチルエステルを
回収した。

実施例２ （Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチルエステル415m
g、（Ｓ）−α−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プ
ロピオン酸489mg及びトリエチルアミン304mgの混合物を
40℃で６時間加熱撹はんした。反応液から過剰のトリエ
チルアミンを減圧留去した後、飽和食塩水を加え、クロ
ロホルムで抽出した。溶媒を除去後シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、289mgのＮ−［（1S）−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌアラニン
を得た。（収率51.7％）。

実施例３ （Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチルエステル415m
g、（Ｓ）−α−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プ
ロピオン酸489mg及びトリエチルアミン607mgの混合物を
20℃で６時間撹はんした。実施例２と同様の処理をし、
同様の化合物を262mg得た。収率は46.9％であった。

実施例４ （Ｓ）−α−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロ
ピオン酸489mg、炭酸カリウム276mg及びN,N−ジメチル
ホルムアミド0.2mlの混合物を室温で30分間撹はんした
後、（Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチルエステル415m
gを加え、更に40℃で６時間撹はんした。反応液に水と
エーテルを加えて抽出した。水層に1N塩酸2mlを加え、
クロロホルムで抽出した。溶媒を除去後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、172mgのＮ−［（1S）−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌアラ
ニンを得た。収率は、30.8％であった。

実施例５ （Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチルエステル640mg,
（Ｓ）−α−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロピ
オン酸503mg及びトリエチルアミン313mgの混合物を40℃
で６時間加熱撹はんした。実施例２と同様の処理をし、
同様の化合物を386mg得た。収率は67.1％であった。

実施例６ （Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチルエステル2.07g,
（Ｓ）−α−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロピ
オン酸3.66g,トリエチルアミン1.52gおよびアセトニト
リル20mlの混合物を40℃で３時間攪はんした。実施例２
と同様の処理をし、同様の化合物を1.95g得た。収率は7
0.1％であった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （但し、式中Ｘは芳香族基置換スルホニルオキシ基を示
   す。＊印は不斉炭素を意味する。）又はその塩と（Ｓ）
   −モホフェニルアラニンエチルエステルとを反応させる
   ことを特徴とするＮ−［（1S）−エトキシカルボニル−
   ３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンの製造方法。