JPH09506610A

JPH09506610A - フェニルセリンアミド、及びフェニルセリン／フェニルセリンアミドの調製

Info

Publication number: JPH09506610A
Application number: JP7516685A
Authority: JP
Inventors: カプテイン，ベルナルダス
Original assignee: DSM NV
Current assignee: Koninklijke DSM NV
Priority date: 1993-12-17
Filing date: 1994-12-16
Publication date: 1997-06-30
Also published as: US5773284A; EP0734453A1; WO1995016786A1

Abstract

(57)【要約】グリシンアミドを、グリシンアミドの量に対して過剰量にて式３の対応する置換されたベンズアルデヒドと接触させ、かつこれを適当な溶媒の存在下で９〜１４のｐＨにて行う、一般式２のトレオ−フェニルセリンアミドの調製方法。得られたフェニルセリンアミドは、引き続き、一般式１のフェニルセリンアミドへと加水分解され得るか、又は加水分解され、その後、立体選択的酵素加水分解を受けて（２Ｓ，３Ｒ）フェニルセリンを生じる。加水分解されていない（２Ｒ，３Ｓ）フェニルセリンアミドは、シッフ塩基として分離されることができ、そして再循環されて簡単にラセミ化されうる。得られた（２Ｓ，３Ｒ）フェニルセリンは、チアンフェニコール又はフロロフェニコールの調製において用いられ得る。一般式１又は２のトレオ−フェニルセリンアミドは、チアンフェニコール及びフロロフェニコールの調製のための、この商業的に魅力のある方法における新しい中間体である。

Description

【発明の詳細な説明】フェニルセリンアミド、及びフェニルセリン／フェニルセリンアミドの調製本発明は、トレオ−フェニルセリンアミド類、及びそのようなフェニルセリンアミド類及びフェニルセリン類の調製に関する。本発明に従ったフェニルセリンアミド類は、公知のキラル医薬品、例えばチアンフェニコール及びフロロフェニコール（Phlorophenicol）（これらは、光学的に純粋な形態にて使用される）の調製のための最も有利な方法における中間体である。上記の医薬品を調製するための公知の方法においては、例えば、ヨーロッパ特許出願公開第４０７１９０号公報に記載の如く、続く経路はいつもフェニルセリン化合物を経由して進む。しかしながら、例えばチアンフェニコール及びフロロフェニコールの調製のための非常に有利な方法が、最初に酸（フェニルセリン）を経由するよりはフェニルセリンアミドを経由する経路が行われるならば得られうると判った。それ故、本発明は、ラセミ体としてかつ光学的に活性な形態での該フェニルセリンアミド中間体、それらの調製、及びまた医薬品の調製におけるそれらの使用に関する。本発明の第一の観点は、以下の式（１）（ここで、ｎは０、１又は２であり、α−アミノ基は任意的に保護されることができる）のトレオ−フェニルセリンアミド化合物に関し、そしてまた、式（２）（ここで、ｎは０、１又は２である）に従う、置換されたベンズアルデヒドとこれらのトレオ−フェニルセリンアミドのシッフ塩基に関する。適したアミノ保護基は一般に公知のアミノ保護基であり、特に、アミノ基は、例えば、ＨＣｌ塩の形態にてプロトン化されうる。本発明の第二の観点は、式（２）のトレオ−フェニルセリンアミド化合物のシッフ塩基の調製、及び式（１）の対応する遊離のフェニルセリンアミドの調製に関し、そこでは、グリシンアミドは、グリシンアミドの量に対して過剰量の一般式（３）（ここで、ｎは０、１又は２である）の置換されたベンズアルデヒドと接触させられ、これは、適当な溶媒の存在下でｐＨ９〜１４にて行われる。この理由は、グリシンアミドから始めると、トレオ形（フェニルセリンアミドのシッフ塩基の（２Ｓ，３Ｒ）及び（２Ｒ，３Ｓ）エナンチオマーのラセミ混合物）が、驚くべきことに、高純度にて結晶化するということが判ったためである。エリトロ化合物（（２Ｓ，３Ｓ）及び（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーのラセミ混合物）は溶液中に残り、そしてトレオアイソマーに転化され、５％未満のエリトロ化合物が後に残る。シッフ塩基は、その後、公知の方法にて、式（１）のフェニルセリンアミドへと加水分解されうる。アミドを経由する経路の他の利点は、所望の（２Ｓ，３Ｒ）エナンチオマーが、（２Ｓ，３Ｒ）及び（２Ｒ，３Ｓ）フェニルセリンアミドの混合物から対応する（２Ｓ，３Ｒ）フェニルセリンへと選択的に加水分解されることができ、そしてこの（２Ｓ，３Ｒ）フェニルセリンは、引き続き公知の方法にて、例えばチアンフェニコール及びフロロフェニコールへと転化されうる。非常に過剰なエナンチオマー（ｅ．ｅ．）は、適当な酵素を用いる酵素加水分解において成し遂げうると判った。（望まない）（２Ｒ，３Ｓ）フェニルセリンアミドは、その後、単離されうるか又は任意的に回収されうる。更に、（望まない）（２Ｒ，３Ｓ）フェニルグリシンアミドのシッフ塩基は、グリシンアミド及び対応する置換されたベンズアルデヒドからのフェニルセリンアミドのシッフ塩基の調製において作り出される（塩基性）反応条件化でラセミ化すると判り、その結果、高いｅ．ｅ．を有する（２Ｓ，３Ｒ）フェニルセリンが、望まないエナンチオマーの再循環を経由する特に魅力のある方法にて得られうると判った。それ故、本発明はまた、（２Ｓ，３Ｒ）フェニルセリンの調製のためのこのような方法に関する。グリシンアミド及び置換されたベンズアルデヒドからのフェニルセリンアミドのシッフ塩基の調製は、通常、０〜５０℃、例えば室温にて行われる。この反応が行われるところのｐＨは、好ましくは、１１〜１３の間にある。グリシンアミド対置換されたベンズアルデヒドのモル比は、通常、１：３〜２：３の間、好ましくは１：１．８〜１：２．２の間にある。最も高い収率はほぼ１：２のモル比にて得られる。適した溶媒の例は、極性の、水混和性の溶媒、例えば、１〜４の炭素原子を有す低級アルコールであり、任意的に水と組み合わせられる。好ましくは、溶媒として、水とメタノール混合物が、例えば１：１〜１：２のメタノール対水の容量比にて用いられる。フェニルセリンアミドの得られたシッフ塩基は、引き続き、酸、通常は鉱酸、例えばハロゲン化水素を用いて加水分解され、遊離アミドの塩となり、これは通常ｐＨ０〜２にて行われる。加水分解が行われる温度は、通常２０℃〜５０℃の間であり、加水分解は、好ましくは室温にて行われる。中和を経て、所望により、遊離のアミドは塩から得られ得る。本発明に従ったトレオ−フェニルセリンアミドのエナンチオ選択的酵素加水分解において用いられ得る適した酵素の例は、Ochrobactrum属、Achromobacter属、Klebsiella属及びPseudomonas属、例えばOchrobactrum anthropi、Klebsiela oxytoca 及びPseudomonas putidaから由来の酵素である。好ましくは、Ochrobact rum anthropi NCIB 40321又はKlebsiella sp．NCIB 40322（ヨーロッパ特許出願公開第４９４７１６号公報に記載されている）が用いられうる。酵素加水分解が行われるｐＨは、実際には、通常４〜９、好ましくは５〜８である。この比較的低いｐＨにて、基質は溶解されそして酵素の高い活性がなお達成されるということが判った。酵素加水分解は通常、環境の温度又は僅かに高い温度、例えば０〜８５℃の温度にて行われる。好ましくは、温度は、２０〜６０℃に維持される。反応条件は、じゃまな副反応が起きない又は最小となるように選ばれるということは言うまでもない。酵素加水分解の後、主として（２Ｒ，３Ｓ）フェニルセリンアミド及び（２Ｓ，３Ｒ）フェニルセリンを含む混合物が得られる。望まない（２Ｒ，３Ｓ）フェニルセリンアミドは、引き続き公知の方法にて分離されうる。本発明の骨子内での非常に適した方法は、フェニルセリンアミドを、例えば式（３）の置換されたベンズアルデヒドを用いてシッフ塩基に転化しそして形成されたシッフ塩基を例えば濾過又は適した抽出剤を用いた抽出を通じて分離除去することにより得られる。適した抽出剤の例は、トルエン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン及びクロロホルムである。（２Ｒ，３Ｓ）フェニルセリンアミドのシッフ塩基は、その後反応混合物に戻されることができ、そこでは、グリシンアミドが、置換されたベンズアルデヒドと接触させられて、次いでラセミ化が起こる。酵素加水分解の後に得られた（２Ｓ，３Ｒ）フェニルセリンは、引き続いて、公知の方法にて所望の医薬品、例えばヨーロッパ特許出願公開第５０７１５３号公報に記載のものへと転化されうる。従って、例えば、チアンフェニコールは、公知の方法にて、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］セリンから、エステル化を通じて、そして引き続いて得られたエステルを対応するジオール（１Ｒ，２Ｒ）−（３−［４−（メチルスルホニル）−フェニル］セリノールへと還元し、その後ジクロロアセチル化を通じてチアンフェニコールが得られることにより調製されうる。もし（２Ｓ，３Ｒ）−３−［４−（メチルスルファニル）フェニル］セリンから始まると、チアンフェニコールは、エステル化、還元そしてジクロロアセチル化の後、適当な酸化剤、例えば過酢酸及び過酸化水素を、任意的に触媒と組み合わせて用いて、得られた生成物を酸化することにより得られうる。フロロフェニコールは、例えば、チアンフェニコールの、又は、エステル化及び還元の後に得られたジオールのフッ素化（この場合、アミノ基は保護される必要がある）、引き続くジクロロアセチル化、そして任意的な酸化により得られうる。しかしながら、好ましくは、（２Ｓ，３Ｒ）フェニルセリンの対応するジオールへの転化は、還元剤として適当なハライド、例えばボランを用いて一段階で行われる。ボランは、任意的に他のボラン化合物、例えばホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ₄）から、酸例えばルイス酸又は鉱酸と組み合わされてインサイトゥーで形成されうる。得られたジオールは、所望により、例えば、ベンズアルデヒドを用いたシッフ塩基の形成、シッフ塩基の抽出及び例えば鉱酸、例えば塩酸を用いたジオールの加水分解を通じて単離及び精製されうる。本発明を以下の実施例に基づいて説明するが、本発明は以下の実施例に限定されない。実施例１トレオ−３−［４−（メチルスルファニル）フェニル］セリンアミドＨＣＬ塩１５００ｍｌの水中の２２１ｇのグリシンアミド塩酸塩の溶液のｐＨを、４Ｎの苛性ソーダ５７０ｍｌを用いて１２．５とした。２５℃にて、１５００ｍｌのメタノール中の６０８ｇの４−（メチルスルファニル）ベンズアルデヒド（式３にてｎ＝０）を、この溶液に滴下して加え、その後、温度を３５〜４０℃に上げた。メタノール１００ｍｌをその懸濁液に加えた。２〜３時間後、濃い懸濁液が形成され、それを室温にて１８時間攪拌した。その後、４Ｎの塩酸６００ｍｌを懸濁液に一部ずつ加えた。全ての固形分を溶解するための４時間の攪拌後、それぞれ２Ｌ及び１Ｌのトルエンを用いて抽出を行った。蒸発後、トルエン抽出物から４００ｇの４−（メチルスルファニル）ベンズアルデヒド（６６％）を回収した。水相を、約５００ｍｌの濃い懸濁液にまで蒸発した。固形分を濾過分離し、アセトンで洗浄して乾燥した。収量は、トレオ−３−［４−（メチルスルファニル）フェニル］セリンアミド塩酸塩３３０ｇであった（６３％収率であり、これは消費されたアルデヒドに対して９２％）。トレオ／エリトロ比は９７：３。融点（ｍｐ）２５０℃超。¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）、δ 2.47（s，3H），4.19（d，1H），5.10（d，1H），7.35（2^*d,4H）（エリトロアイソマーについては4.31(d)及び5.20(d)）。DMSO d6において、アミドプロトンは、δ7.43及び7 .96で認められた。¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＤＯｄ₆）、δ 14.54(q)，58.20(d)， 71.10(d)，125.41(d)，127.36(s),136.56(s)，137.51(s),167.83(s)。ＩＲ(cm^-1 )、1699，1486，1039，813及び540であった。正確な質量、Ｃ₁₀Ｈ₁₅Ｎ₂Ｏ₂ＳＣｌとして計算して226.0776（M⁺，-HCl）、分析値、226.0780。Ｃ₁₀Ｈ₁₅Ｎ₂Ｏ₂ＳＣｌの分析は、計算値で、Ｃ45.71、Ｈ5.75、Ｎ10.66、分析値は、Ｃ45.4、Ｈ5.8、Ｎ10.6。実施例２トレオ−３−［−４−（メチルスルホニル）フェニル］セリンアミドＨＣＬ塩５ｍｌの水中の４．４ｇのグリシンアミド塩酸塩の溶液のｐＨを、４ＮのＮａＯＨ１２ｍｌを用いて１２．５とした。１５ｍｌのメタノールをこの溶液に加え、次いで１４．７５ｇの４−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド（式３にてｎ＝２）を加えた。この懸濁液に、さらにメタノール２０ｍｌを加えた。溶液は不均質のままであり、その後、室温にて４０時間攪拌した。濃い懸濁液を４Ｎの塩酸１５ｍｌを用いて酸性化した。沈殿物を濾過分離し、１００ｍｌの水中に再懸濁した。１時間の攪拌後、沈殿物を再び濾過分離した。７．５ｇの純粋でない４−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒドが回収された。回収された濾過物を、クロロホルムで洗浄し、そして濃い懸濁液になるまで蒸発させた。固形分を濾過分離し、そして水及びメタノールで洗浄し乾燥した。収量は、トレオ−３ −［４−（メチルスルホニル）−フェニル］セリンアミド塩酸塩８．７ｇ（７４％収率）。融点（ｍｐ）２２３〜２２５℃（分解点）。¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）、 3.27（s，3H），4.26（d，1H），5.31（d，1H），7.75（d，2H），8.03（d，2H ）。DMSO d6において、ｄ６アミドシグナルは、7.52及び8.03。¹³ＣＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）、43.88(q)，59.08(d)，71.52(d)，128.23(d)，128.29(d)，139.68(s)， 145.03(s)，169.59 (s)。ＩＲ（cm^-1)、1702，1282，1145，544。正確な質量（ＮＨ₃を用いた化学イオン化）、Ｃ₁₀Ｈ₁₅Ｎ₂Ｏ₂ＳＣｌとして計算して241.0647（Ｍ⁺ ＋１、−Ｈ２Ｏ、−ＨＣｌ）、分析値は241.0666。Ｃ₁₀Ｈ₁₅Ｎ₂Ｏ₂ＳＣｌのの分析は、計算値でＣ40.75,Ｈ5.13，Ｎ9.50、分析値は、Ｃ40.3、H5.1、Ｎ8.9。全く同じ化合物が、トレオ−３−［４−（メチルスルファニル）フェニル］セリンアミド塩酸塩の酸化により調製された。すなわち、５７０ｍｇのトレオ−３ −［４−（メチルスルファニル）−フェニル］セリンアミド塩酸塩を１０ｍｌの酢酸中に懸濁した。この懸濁液に、３部の酢酸と１部の過酸化水素から調製された過酢酸溶液１２ｍｌを加えた。２時間の反応後、過剰のペルオキシドを、Ｐｄ／Ｃ１０％触媒を用いて分解した。４０℃での２時間の攪拌の後、Ｐｄ／Ｃを濾過除去しそして溶液を蒸発させた。残留物をメタノールで洗浄し乾燥した。収量は、白色固体４００ｍｇ（６２％）であり、それは上記の化合物と同一であった。実施例３ラセミ体であるトレオ−３−［４−（メチルスルファニル）フェニル］セリンアミドの加水分解のための酵素スクリーニングスクリーニングのために、種々の酵素調製物をテストした（微生物及び市販の酵素）。微生物は、唯一の窒素源として、ラセミ体であるトレオ−３−［４−（メチルスルファニル）フェニル］セリンアミドを含んだＹＣＢ培地上での蓄積を通じて部分的に得た。トレオアミドで生育した微生物を単離し、そして未知である限り、それらの同一性をＡＰＩテストを用いて決定した。これらの微生物を立体選択性についてテストした。この目的のために、５０ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．６）中のラセミ体トレオアミドの１％溶液の０．５ｍｌを、０．１ｍｌの細胞懸濁液と共に２８℃にて３時間温置した。その後、形成された酸及び溶液中の残ったアミドのe.e.を決定した（表参照）。実施例４トレオ−３−［４−（メチルスルファニル）フェニル］セリンアミドの酵素的分割 Ochrobactrum anthropi NCIB 40321からのアミダーゼ懸濁液７．７ｇを、水１５０ｍｌ中のラセミ体トレオ−３−［４−（メチルスルファニル）フェニル］セリンアミド塩酸塩１５．３ｇの溶液に加え、４Ｎ苛性ソーダ２ｍｌを用いてｐＨを５．５にした。溶液を３７℃にて１８時間振とうした。その後のアンモニア決定に従った転化率は、４５〜４７％であった。溶液を３ｍｌの４Ｎ塩酸で酸性化し、そして４０℃で遠心した。沈殿物を２回、１５０ｍｌの水で攪拌しそして遠心した。回収した上澄み液層をｐＨ７にし、そして４．６ｇの４−（メチルスルファニル）ベンズアルデヒドをその溶液に加えた。溶液を室温にて１５時間攪拌し、その後、形成された固形分を濾過分離した。９４％のｅ．ｅ．を有する（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−［４−（メチルスルファニル）ベンジリデン］−３−［４−（メチルスルファニル）フェニル］セリンアミド（４２％）の８．８ｇが得られた。瀘液を蒸発して３０ｍｌとし、その後、固形分を瀘液分離しそして乾燥させた．（２Ｓ，３Ｒ）−３−［４−（メチルスルファニル）フェニル］セリン（４２％）６．４ｇ。ｅ．ｅ．９９．７％超。［α］²⁰ _Dは−４５．４°（ｃ＝１、１ＩＮＨＣｌ）。（２Ｒ，３Ｓ）アミドシッフ塩基（（２Ｓ，３Ｒ）酸を５モル％含有する）は、（２Ｒ，３Ｓ）アミド塩酸塩に転化された。即ち、シッフ塩基は、クロロホルム２００ｍｌ／１Ｎの塩酸２００ｍｌ中に懸濁され、そして室温にて２０時間撹拌された。水層を分離し、蒸発した。得られた（２Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（メチルスルファニル）フェニル］セリンアミド塩酸塩を、ｉ−プロパノール／メタノールから再結晶化した。ｅ．ｅ．は９９．３％。［α］²⁰ _Dは−９．３°（ｃ＝１、１ＮＨＣｌ）。実施例５ｐＨ６でのトレオ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］セリンアミドの酵素的分割 Ochrobactrum anthropi NCIB 40321からのアミダーゼ懸濁液３．０ｇを、水７５ｍｌ中のラセミ体トレオ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］セリンアミド塩酸塩７．５ｇの溶液に加え、１Ｎ苛性ソーダを用いてｐＨを６．０にした。溶液を３７℃にて２２時間振とうした。溶液のｐＨを４Ｎの苛性ソーダを用いて７まで上げ、そして溶液を４０℃で遠心した。沈殿物を１５ｍｌの水で２回攪拌しそして遠心した。２．４ｇの４−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒドをその回収した上澄み液層に加えた。溶液を室温にて５時間攪拌し、その後、形成された固形分を濾過分離した。（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジリデン］−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］セリンアミド（５２％）が５．６ｇ。ｅ．ｅ．は８３％。瀘液を蒸発して３０ｍｌとし、その後、固形分を瀘液分離した。（２Ｓ，３Ｒ）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］セリン（３５％）が２．３ｇ。エナンチオマー超過量９９％。実施例６ｐＨ７．５でのトレオ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］セリンアミドの酵素的分割２８ｍｌのＫＨ₂ＰＯ₄／Ｋ₂ＨＰＯ₄緩衝液（ｐＨ７．０）中の２．９ｇのラセミ体トレオ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］セリンアミド塩酸塩の溶液を、１ＮのＫＯＨ溶液を用いてｐＨ７．５に調製した。その溶液に１．９ｇのアミダーゼ懸濁液（Ochrobactrum anthropi NCIB 40321、１０％乾燥重量、ｐＨ７．０）を加えた。溶液を、オービタルシェーカー（１７０ｒｐｍ）内で３７ ℃にて７１時間温置した。この間、１ＮのＨ₃ＰＯ₄を定期的に加えてｐＨを７．５に維持した。７１時間後、水性ＨＣｌ（４Ｎ）を、混合物のｐＨがほぼ３になるまで加えた。酵素を遠心し、ペレットを水で洗浄し、そして再び遠心した。一緒にした上澄み液を、４ＮのＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ７に調節し、そして０．３７ｇの４−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒドを加えた。反応混合物を、室温にて２時間攪拌し、次いで、１６時間放置した。濾過により、粗精製のＮ− ［４−（メチルスルホニル）ベンジリデン］−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］セリンアミド０．４３ｇ（１０％）が得られた。溶出液を真空中で濃縮し、粗精製の３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］セリンを５ｍｌの水中に懸濁し、氷上で冷却し、濾過し、アセトンを用いてすすぎ、白色固体として３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］セリン２．０７ｇ（７２％）を得た。ジアステレオマー比トレオ／エリトロは９２：８であり、エナンチオマー過剰トレオアイソマーは、ほぼ１００％の（２Ｓ、３Ｒ）アイソマーであった。実施例７（２Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（メチルスルファニル）フェニル］セリンアミドのラセミ化１．３１ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（メチルスルファニル）フェニル］セリンアミド塩酸塩（ｅ．ｅ．９９．３％）を、１２ｍｌの水／メタノール（１：１）中に溶解した。７７０ｍｇの（メチルスルファニル）ベンズアルデヒドをその溶液に添加し、そして４Ｎの苛性ソーダを用いてｐＨを１２．５にした。懸濁液を２０℃にて２４時間攪拌した。４Ｎの塩酸を用いて、懸濁液のｐＨを２まで下げ、次いで１時間攪拌して固形分を溶解した。溶液をトルエンで２回洗浄した。水層を蒸発させ１．１５ｇのクリーム色の固形分を得た。トレオ／エリトロ比は９７：３。ｅ．ｅ．は９％（２Ｒ、３Ｓ）エナンチオマー。実施例８トレオ−３−［４−（メチルスルファニル）フェニル］セリンアミド塩酸塩の合成とラセミ化の組み合わせ水３０ｍｌ中の、５．０ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−４−メチルスルファニル）ベンジリデン３−［４−（メチルスルファニル）フェニル］セリンアミド（ｅ．ｅ．９４％）及び３．０７ｇのグリシンアミド塩酸塩の懸濁液を、４Ｎの苛性ソーダを用いてｐＨ１２．９とした。その後、メタノール３０ｍｌ中の８．ｌｇの４−（メチルスルファニル）ベンズアルデヒドを加えた。懸濁液を２０℃で２０時間攪拌し、そしてグリシンアミド及び４−（メチルスルファニル）ベンズアルデヒドから始まる合成のための所定の方法に従って処理した。６．８５ｇのトレオ−３−［４−（メチルスルファニル）フェニル］セリンアミド塩酸塩（６５％）が得られた。ｅ．ｅ．は５％未満。実施例９（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１，３−ジヒドロキシ−１−［４−（メチルスルファニル）フェニル］プロパンの合成２．２７ｇの（２Ｓ，３Ｒ）−３−［４−（メチルスルファニル）フェニル］セリンを１５ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に懸濁した。１．０ｇのＮａＢＨ₄の添加の後、懸濁液を６ｍｌのＴＨＦでさっと洗浄した。濃い懸濁液を氷上で冷やし、そして３ｍｌのジエチルエーテル中の１．２３ｇのＨ₂ＳＯ₄を２０分間かけて滴下して加えた。３時間の攪拌後、溶液を、４Ｎの塩酸を用いて注意深く酸性化し、そしてクロロホルムで洗浄した。水層のｐＨを１０とし、そして１．０５ｇのベンズアルデヒドを加えた。室温での２時間の攪拌後、クロロホルムを用いて３回の抽出を行った。有機層を蒸発し、４Ｎの塩酸とともに８０℃ にて１時間加熱した。クロロホルムを用いて２回洗浄することによりベンズアルデヒドを除き、その後、水層を蒸発させた。１．８ｇの（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ− １，３−ジヒドロキシ−１−［４−（メチルスルファニル）フェニル］プロパン塩酸塩が得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｃ 323/63 7419−4ＨＣ０７Ｃ 323/63 Ｃ１２Ｐ 41/00 9452−4ＢＣ１２Ｐ 41/00 Ｋ // Ａ６１Ｋ 31/165 9455−4ＣＡ６１Ｋ 31/165 Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（１）：（ここで、ｎは０、１又は２であり、そしてα−アミノ基は保護されている又はされていない）のトレオ−フェニルセリンアミド。２．一般式（２）：（ここで、ｎは０、１又は２である）のトレオ−フェニルセリンアミド。３．請求の範囲第１項又は第２項に記載の（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルセリンアミド。４．請求の範囲第２項に記載のフェニルセリンアミドの調製方法であって、グリシンアミドを、グリシンアミドの量に対して過剰量の式（３）の対応する置換されたベンズアルデヒドと、適当な溶媒の存在化で９〜１４のｐＨにて接触させる方法。５．ｐＨが１１〜１３である請求の範囲第４項に記載の方法。６．メタノール及び水の混合物が溶媒として用いられ、かつメタノール：水の容量比が１：１〜１：２である請求の範囲第４項又は第５項に記載の方法。７．請求の範囲第４項〜第６項のいずれか一つに記載の方法によって得られるフェニルセリンアミドが加水分解される、式１のフェニルセリンアミドの調製方法。８．請求の範囲第７項に記載の方法によって得られるトレオ−フェニルセリンアミドが適当な酵素を用いて立体選択的加水分解を受ける、（２Ｓ，３Ｒ）−フェニルセリンの調製方法。９．酵素加水分解後に残っている（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルセリンアミドが分離され、そしてグリシンアミドが置換されたベンズアルデヒドと接触させられるところの反応混合物に戻される、請求の範囲第８項に記載の方法。１０．Ochrobactrum anthropiからのアミダーゼが酵素として用いられる請求の範囲第８項又は第９項に記載の方法。１１．医薬品の調製において請求の範囲第８項〜第１０項のいずれか一つに記載の方法により得られる（２Ｓ，３Ｒ）−フェニルセリンを用いる方法。１２．医薬品がチアンフェニコール又はフロロフェニコールである請求の範囲第１１項に記載の方法。１３．請求の範囲第８項〜第１０項にのいずれか一つに記載の方法によって得られる適した（２Ｓ，３Ｒ）−３−フェニルセリンが、還元剤としての適当な水素化物の存在下で一工程にて対応するジオールに還元され、次いでジオールが公知の方法によりチアンフェニコール又はフロロフェニコールに転化される、チアンフェニコール又はフロロフェニコールの調製方法。