JPH08830B2 - ３−アルカノイルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸類の製造法 - Google Patents
３−アルカノイルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸類の製造法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸類（以下“酸類（Ｉ）”と称する）及び飽
和脂肪酸無水物を原料として、水性溶媒中で抗生物質あ
るいはその合成中間体として有用な３−アルカノイルオ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸類（以下
“酸類（II）”と称する）を工業的規模で多量に製造す
る方法に関する。
−カルボン酸類（以下“酸類（Ｉ）”と称する）及び飽
和脂肪酸無水物を原料として、水性溶媒中で抗生物質あ
るいはその合成中間体として有用な３−アルカノイルオ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸類（以下
“酸類（II）”と称する）を工業的規模で多量に製造す
る方法に関する。
［従来の技術］ 酸類（II）の製造法としては、酸類（Ｉ）の３−ヒド
ロキシメチル基をＯ−アシル化する方法が知られてい
る。しかし、酸類（Ｉ）が酸性溶媒中で極めて容易にラ
クトン化する［ジャーナル オブ メジシナル ケミス
トリ（Journal of Medicinal Chemistry）,8巻,22−
25頁（1965年）］ため同Ｏ−アシル化反応は限られた反
応条件の下で行なわれている。また、酸類（II）を工業
的に多量生産するためには、入手が容易でかつ安価な飽
和脂肪酸無水物をＯ−アシル化試薬として用いるのが有
利であるが、同無水物をＯ−アシル化試薬として用いた
場合の上記反応条件については多くは知られていない。
具体的には、酸類（Ｉ）の４位カルボキシル基をエステ
ルにしてラクトン化を防止した後Ｏ−アシル化し、次い
で脱エステル化して酸類（II）を得る迂回方法が知られ
ている［アメリカ特許第3532694号］。また、塩基の存
在下無水の有機溶媒中でＯ−アシル化する方法として、
酸類（Ｉ）と酸無水物とをpKaが８以上の３級アミンの
存在下に反応させる種類（II）の製造法［特開昭52−27
792］、酸類（Ｉ）とpKaが4.75より低い酸より成る活性
化アシル化試薬とを４−（第三級アミノ）ピリジン触媒
及び酸吸収塩基の存在下非極性液体溶媒中で反応させる
酸類（II）の製造法［特開昭60−202891］がある。さら
に、特殊な化合物の存在下にＯ−アシル化する方法とし
て、５−メルカプト−1,2,3−トリアゾールまたはその
金属塩の存在下に酸類（Ｉ）とアシル誘導体とを不活性
溶媒中で反応させる酸類（II）の製造法が知られている
［特開昭59−46290］。
ロキシメチル基をＯ−アシル化する方法が知られてい
る。しかし、酸類（Ｉ）が酸性溶媒中で極めて容易にラ
クトン化する［ジャーナル オブ メジシナル ケミス
トリ（Journal of Medicinal Chemistry）,8巻,22−
25頁（1965年）］ため同Ｏ−アシル化反応は限られた反
応条件の下で行なわれている。また、酸類（II）を工業
的に多量生産するためには、入手が容易でかつ安価な飽
和脂肪酸無水物をＯ−アシル化試薬として用いるのが有
利であるが、同無水物をＯ−アシル化試薬として用いた
場合の上記反応条件については多くは知られていない。
具体的には、酸類（Ｉ）の４位カルボキシル基をエステ
ルにしてラクトン化を防止した後Ｏ−アシル化し、次い
で脱エステル化して酸類（II）を得る迂回方法が知られ
ている［アメリカ特許第3532694号］。また、塩基の存
在下無水の有機溶媒中でＯ−アシル化する方法として、
酸類（Ｉ）と酸無水物とをpKaが８以上の３級アミンの
存在下に反応させる種類（II）の製造法［特開昭52−27
792］、酸類（Ｉ）とpKaが4.75より低い酸より成る活性
化アシル化試薬とを４−（第三級アミノ）ピリジン触媒
及び酸吸収塩基の存在下非極性液体溶媒中で反応させる
酸類（II）の製造法［特開昭60−202891］がある。さら
に、特殊な化合物の存在下にＯ−アシル化する方法とし
て、５−メルカプト−1,2,3−トリアゾールまたはその
金属塩の存在下に酸類（Ｉ）とアシル誘導体とを不活性
溶媒中で反応させる酸類（II）の製造法が知られている
［特開昭59−46290］。
［発明が解決しようとする問題点］ 酸類（Ｉ）をＯ−アシル化して酸類（II）を工業的に
多量生産する場合には、原料の酸類（Ｉ）の製造から酸
類（II）の製造までを一貫工程で行なうのが有利であ
る。ところで、原料の酸類（Ｉ）は、通常対応７−アミ
ノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸類の７位アミノ基をアシル化する、または７位ある
いは７位アシル基中のアミノ基に保護基を導入すること
により製造されている。そしてこの酸類（Ｉ）の製造に
おける７位アシル化反応及び保護基導入反応は、一般に
水性溶媒中で行なわれている。従って、原料の酸類
（Ｉ）の製造から目的の酸類（II）の製造までを一貫工
程で行なうには、酸類（Ｉ）のＯ−アシル化による酸類
（II）の製造を酸類（Ｉ）の製造と同じ水性溶媒中で行
なうことが必要である。しかしながら、酸類（Ｉ）をＯ
−アシル化して酸類（II）を製造する従来の方法は、一
般に無水の有機溶媒中で行なうのが好ましいのである。
例外として、反応促進のために水を添加した不活性溶媒
中で５−メルカプト−1,2,3−トリアゾールまたはその
金属塩の存在下に酸類（Ｉ）をＯ−アシル化して酸類
（II）を製造する方法が知られているが、試薬５−メル
カプト−1,2,3−トリアゾールまたはその金属塩は高価
でありかつ多量に使用する必要があるので、工業的に多
量生産する場合には有利な方法ではない。即ち、従来の
方法は、水性溶媒中の反応で得られる酸類（Ｉ）の反応
混合物をそのまま原料として用い、酸類（Ｉ）を水性溶
媒中でＯ−アシル化して種類（II）を工業的に多量生産
する場合に有利な反応条件を何ら示唆していない。その
上、従来の方法は、酸類（II）の一貫工程による工業的
製法で必須な水性溶媒中での酸類（Ｉ）のラクトン化防
止の条件及び飽和脂肪酸無水物をＯ−アシル試薬として
酸類（II）を高収率で製造する反応条件を何ら示唆して
いない。
多量生産する場合には、原料の酸類（Ｉ）の製造から酸
類（II）の製造までを一貫工程で行なうのが有利であ
る。ところで、原料の酸類（Ｉ）は、通常対応７−アミ
ノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸類の７位アミノ基をアシル化する、または７位ある
いは７位アシル基中のアミノ基に保護基を導入すること
により製造されている。そしてこの酸類（Ｉ）の製造に
おける７位アシル化反応及び保護基導入反応は、一般に
水性溶媒中で行なわれている。従って、原料の酸類
（Ｉ）の製造から目的の酸類（II）の製造までを一貫工
程で行なうには、酸類（Ｉ）のＯ−アシル化による酸類
（II）の製造を酸類（Ｉ）の製造と同じ水性溶媒中で行
なうことが必要である。しかしながら、酸類（Ｉ）をＯ
−アシル化して酸類（II）を製造する従来の方法は、一
般に無水の有機溶媒中で行なうのが好ましいのである。
例外として、反応促進のために水を添加した不活性溶媒
中で５−メルカプト−1,2,3−トリアゾールまたはその
金属塩の存在下に酸類（Ｉ）をＯ−アシル化して酸類
（II）を製造する方法が知られているが、試薬５−メル
カプト−1,2,3−トリアゾールまたはその金属塩は高価
でありかつ多量に使用する必要があるので、工業的に多
量生産する場合には有利な方法ではない。即ち、従来の
方法は、水性溶媒中の反応で得られる酸類（Ｉ）の反応
混合物をそのまま原料として用い、酸類（Ｉ）を水性溶
媒中でＯ−アシル化して種類（II）を工業的に多量生産
する場合に有利な反応条件を何ら示唆していない。その
上、従来の方法は、酸類（II）の一貫工程による工業的
製法で必須な水性溶媒中での酸類（Ｉ）のラクトン化防
止の条件及び飽和脂肪酸無水物をＯ−アシル試薬として
酸類（II）を高収率で製造する反応条件を何ら示唆して
いない。
［問題点を解決するための手段］ 本発明者等は、種々検討を重ねた結果、酸類（Ｉ）と
飽和脂肪産無水物とを、水性溶媒中で酸吸収塩基及び４
−（第三級アミノ）ピリジンの存在下に反応させると、
予想外にも （ｉ）酸類（Ｉ）のラクトン化が全く起らない、 （ii）水性溶媒中で酸類（Ｉ）のＯ−アシル化ができ
る、 （iii）Ｏ−アシル化剤として飽和脂肪酸無水物を用い
ることができる、 （iv）酸類（Ｉ）として無水の有機溶媒には溶解しない
両性イオン物質を用いることができる、 （ｖ）目的物の酸類（II）が高収率で得られる、 ことを見出し、これに基づいて酸類（II）の工業的に有
利な製造法の発明を完成した。
飽和脂肪産無水物とを、水性溶媒中で酸吸収塩基及び４
−（第三級アミノ）ピリジンの存在下に反応させると、
予想外にも （ｉ）酸類（Ｉ）のラクトン化が全く起らない、 （ii）水性溶媒中で酸類（Ｉ）のＯ−アシル化ができ
る、 （iii）Ｏ−アシル化剤として飽和脂肪酸無水物を用い
ることができる、 （iv）酸類（Ｉ）として無水の有機溶媒には溶解しない
両性イオン物質を用いることができる、 （ｖ）目的物の酸類（II）が高収率で得られる、 ことを見出し、これに基づいて酸類（II）の工業的に有
利な製造法の発明を完成した。
即ち、本発明は、酸類（Ｉ）と飽和脂肪酸無水物と
を、水性溶媒中で酸吸収塩基及び４−（第三級アミノ）
ピリジンの存在下に反応させることを特徴とする酸類
（II）の製造法に関するものである。
を、水性溶媒中で酸吸収塩基及び４−（第三級アミノ）
ピリジンの存在下に反応させることを特徴とする酸類
（II）の製造法に関するものである。
本発明で用いられる原料の酸類（Ｉ）としては、３位
にヒドロキシメチル基を、４位にカルボキシル基を有す
る３−セフェム化合物またはその塩が用いられる。たと
えば、一般に発酵生産によって得られる、あるいはこれ
から化学的あるいは酵素的処理により導かれる酸類
（Ｉ）等が本発明の原料として用いられる。
にヒドロキシメチル基を、４位にカルボキシル基を有す
る３−セフェム化合物またはその塩が用いられる。たと
えば、一般に発酵生産によって得られる、あるいはこれ
から化学的あるいは酵素的処理により導かれる酸類
（Ｉ）等が本発明の原料として用いられる。
酸類（Ｉ）の好ましいものとしては、たとえば式 ［式中、R1は水素原子、保護基またはアシル基を、R2は
水素原子、メトキシまたはホルミルアミノ基を、Ｍは水
素原子または塩形成基を示す。］で表わされる化合物等
が用いられる。式（IA）中、R1は水素原子あるいはフェ
ニルアセチル，フェノキシアセチル,5−アミノ−５−カ
ルボキシバレリルおよびそのアミノ基またはカルボキシ
ル基が保護されたものを含むが、その他のペニシリンお
よびセファロスポリン誘導体の６位または７位に置換す
るたとえばホルミル，アセチル，プロピオニル，ヘキサ
ノイル，ブタノイル，ヘプタノイル，オクタノイル，シ
クロペンタノイル等の脂肪族カルボン酸アシル基、２−
チエニルアセチル，テトラゾリルチオアセチル，テトラ
ゾリルアセチル，シアノアセチル，アセトアセチル,4−
メチルチオ−３−オキソブチリル,4−カルボモイルメチ
ルチオ−３−オキソブチリル，α−フェノキシプロピオ
ニル，α−フェノキシブチリル,p−ニトロフェニルアセ
チル，（２−ピリジルオキシ）アセチル，（３−ピリジ
ルオキシ）アセチル，（４−ピリジルオキシ）アセチ
ル，（２−オキソチアゾリン−４−イル）アセチル，
（２−アミノチアゾリール−４−イル）アセチル,4−ピ
リジルチオアセチル，（３−シドノン）アセチル,1−ピ
ラゾリルアセチル,2−フリルアセチル，（２−オキソ−
３−メチルピリダジ−６−イル）チオアセチル，α−カ
ルボキシフェニルアセチル，α−アミノフェニルアセチ
ル，マンデリル，α−スルホフェニルアセチル，α−ス
ルホ−（ｐ−アミノフェニル）アセチル，フェニルグリ
シル,1−シクロヘキセニルグリシル，チエニルグリシ
ル，フリルグリシル，シクロヘキサジエニルグリシル，
α−（β−メチルスルホニルエトキシカルボニル）−ア
ミノフェニルアセチル,2−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセチル,2−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−［（１−メチル−１−カルボキ
シエチル）オキシイミノ］アセチル,2−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−カルボキシメチルオキシイミノ
アセチルなどの置換脂肪族カルボン酸アシル基（アミノ
基または（および）カルボキシル基が保護されていても
よい）、ベンゾイル,p−ニトロベンゾイル等の芳香族ア
シル基、５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリ
ルカルボニル,3−（2,6−ジクロロフェニル）−５−メ
チル−４−イソキサゾリルカルボニル等の異項環アシル
基などであってもよい。また、R2は、たとえば水素原
子，メトキシ，ホルミルアミノ基などを示す。Ｍで示さ
れる塩形成基としては、たとえばリチウム，ナトリウ
ム，カリウム等のアルカリ金属，マグネシウム，カルシ
ウム等のアルカリ土類金属、たとえばジシクロヘキシル
アミン，トリエチルアミン，トリブチルアミン，ジエチ
ルアミン，トリメチルアミン等の種々のアミン類等より
導かれるアンモニウム基が繁用される。
水素原子、メトキシまたはホルミルアミノ基を、Ｍは水
素原子または塩形成基を示す。］で表わされる化合物等
が用いられる。式（IA）中、R1は水素原子あるいはフェ
ニルアセチル，フェノキシアセチル,5−アミノ−５−カ
ルボキシバレリルおよびそのアミノ基またはカルボキシ
ル基が保護されたものを含むが、その他のペニシリンお
よびセファロスポリン誘導体の６位または７位に置換す
るたとえばホルミル，アセチル，プロピオニル，ヘキサ
ノイル，ブタノイル，ヘプタノイル，オクタノイル，シ
クロペンタノイル等の脂肪族カルボン酸アシル基、２−
チエニルアセチル，テトラゾリルチオアセチル，テトラ
ゾリルアセチル，シアノアセチル，アセトアセチル,4−
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ニル，α−フェノキシブチリル,p−ニトロフェニルアセ
チル，（２−ピリジルオキシ）アセチル，（３−ピリジ
ルオキシ）アセチル，（４−ピリジルオキシ）アセチ
ル，（２−オキソチアゾリン−４−イル）アセチル，
（２−アミノチアゾリール−４−イル）アセチル,4−ピ
リジルチオアセチル，（３−シドノン）アセチル,1−ピ
ラゾリルアセチル,2−フリルアセチル，（２−オキソ−
３−メチルピリダジ−６−イル）チオアセチル，α−カ
ルボキシフェニルアセチル，α−アミノフェニルアセチ
ル，マンデリル，α−スルホフェニルアセチル，α−ス
ルホ−（ｐ−アミノフェニル）アセチル，フェニルグリ
シル,1−シクロヘキセニルグリシル，チエニルグリシ
ル，フリルグリシル，シクロヘキサジエニルグリシル，
α−（β−メチルスルホニルエトキシカルボニル）−ア
ミノフェニルアセチル,2−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセチル,2−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−［（１−メチル−１−カルボキ
シエチル）オキシイミノ］アセチル,2−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−カルボキシメチルオキシイミノ
アセチルなどの置換脂肪族カルボン酸アシル基（アミノ
基または（および）カルボキシル基が保護されていても
よい）、ベンゾイル,p−ニトロベンゾイル等の芳香族ア
シル基、５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリ
ルカルボニル,3−（2,6−ジクロロフェニル）−５−メ
チル−４−イソキサゾリルカルボニル等の異項環アシル
基などであってもよい。また、R2は、たとえば水素原
子，メトキシ，ホルミルアミノ基などを示す。Ｍで示さ
れる塩形成基としては、たとえばリチウム，ナトリウ
ム，カリウム等のアルカリ金属，マグネシウム，カルシ
ウム等のアルカリ土類金属、たとえばジシクロヘキシル
アミン，トリエチルアミン，トリブチルアミン，ジエチ
ルアミン，トリメチルアミン等の種々のアミン類等より
導かれるアンモニウム基が繁用される。
特に好ましい酸類（Ｉ）としては、無水の有機溶媒に
溶解しない両性イオン物質たとえば式 ［式中、Ｍは前記と同意義を示す。］で表わされる化合
物等が用いられる。このような両性イオン物質（IB）の
代表物質が、醗酵法で高単位に生産されるあるいは醗酵
法によるセファロスポリンＣの生産で副生するデスアセ
チルセファロスポリンＣである。デスアセチルセファロ
スポリンＣは、通常水または水と有機溶媒の混合物中塩
基性の条件下にアミノ基の保護基導入反応に供される
が、本発明方法では同導入反応後に得られる反応混合物
をそのまま原料として用いることができる［従来方法に
おいては、同導入反応後に得られる反応混合物を酸性に
した後に単離、脱水、乾燥して得られるものを原料にし
ていたため、酸性条件下にラクトン化が起こり原料の製
造収率が低下していた］。
溶解しない両性イオン物質たとえば式 ［式中、Ｍは前記と同意義を示す。］で表わされる化合
物等が用いられる。このような両性イオン物質（IB）の
代表物質が、醗酵法で高単位に生産されるあるいは醗酵
法によるセファロスポリンＣの生産で副生するデスアセ
チルセファロスポリンＣである。デスアセチルセファロ
スポリンＣは、通常水または水と有機溶媒の混合物中塩
基性の条件下にアミノ基の保護基導入反応に供される
が、本発明方法では同導入反応後に得られる反応混合物
をそのまま原料として用いることができる［従来方法に
おいては、同導入反応後に得られる反応混合物を酸性に
した後に単離、脱水、乾燥して得られるものを原料にし
ていたため、酸性条件下にラクトン化が起こり原料の製
造収率が低下していた］。
上記（Ｉ）、（IA）、（IB）において、７位のアミノ
基［たとえば式（IA）におけるR1＝Ｈの場合］、あるい
は７位のアシル基中のアミノ基または（および）カルボ
キシル基等の官能基は、適宜に保護されていてもよい。
たとえば、アミノ基の保護基としては、たとえばフタロ
イル，ベンゾイル,p−ニトロベンゾイル，トルオイル，
ナフトイル,p−tert−ブチルベンゾイル,p−tert−ブチ
ルベンゼンスルホニル，フェニルアセチル，ベンゼンス
ルホニル，フェノキシアセチル，トルエンスルホニル，
クロロベンゾイル等の芳香族アシル基，アセチル，バレ
リル，カプリリル,n−デカノイル，アクリロイル，ピバ
ロイル，カンファスホニル，メタンスルホニル，クロロ
アセチル等の脂肪族アシル基，エトキシカルボニル，イ
ソボルニルオキシカルボニル，フェノキシカルボニル，
トリクロロエトキシカルボニル，ベンジルオキシカルボ
ニル等のエステル化されたカルボキシ基，メチルカルバ
モイル，フェニルカルバモイル，ナフチルカルバモイ
ル，フェニルチオカルバモイル，ナフチルチオカルボモ
イル等のカルバモイル基もしくはチオカルバモイル基等
が用いられる。カルボキシル基の保護基としては、たと
えばベンジル,P−ニトロベンジル,t−ブチル，トリチ
ル,2−トリメチルシリルエチル等のβ−ラクタムおよび
ペプチドの分野で用いられるものが適宜に採用される。
基［たとえば式（IA）におけるR1＝Ｈの場合］、あるい
は７位のアシル基中のアミノ基または（および）カルボ
キシル基等の官能基は、適宜に保護されていてもよい。
たとえば、アミノ基の保護基としては、たとえばフタロ
イル，ベンゾイル,p−ニトロベンゾイル，トルオイル，
ナフトイル,p−tert−ブチルベンゾイル,p−tert−ブチ
ルベンゼンスルホニル，フェニルアセチル，ベンゼンス
ルホニル，フェノキシアセチル，トルエンスルホニル，
クロロベンゾイル等の芳香族アシル基，アセチル，バレ
リル，カプリリル,n−デカノイル，アクリロイル，ピバ
ロイル，カンファスホニル，メタンスルホニル，クロロ
アセチル等の脂肪族アシル基，エトキシカルボニル，イ
ソボルニルオキシカルボニル，フェノキシカルボニル，
トリクロロエトキシカルボニル，ベンジルオキシカルボ
ニル等のエステル化されたカルボキシ基，メチルカルバ
モイル，フェニルカルバモイル，ナフチルカルバモイ
ル，フェニルチオカルバモイル，ナフチルチオカルボモ
イル等のカルバモイル基もしくはチオカルバモイル基等
が用いられる。カルボキシル基の保護基としては、たと
えばベンジル,P−ニトロベンジル,t−ブチル，トリチ
ル,2−トリメチルシリルエチル等のβ−ラクタムおよび
ペプチドの分野で用いられるものが適宜に採用される。
飽和脂肪酸無水物としては、たとえば式 ［式中,R3はアルキル基を示す。］で表わされる化合物
等が用いられる。式（III）中のR3としては、たとえば
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル等の炭素数１ないし８のアルキル基が用いられる。
等が用いられる。式（III）中のR3としては、たとえば
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル等の炭素数１ないし８のアルキル基が用いられる。
好ましい酸無水物（III）としては、たとえば無水酢
酸（pKa＝4.75）、無水プロピオン酸（pKa＝4.87）等が
用いられる。
酸（pKa＝4.75）、無水プロピオン酸（pKa＝4.87）等が
用いられる。
水性溶媒としては、たとえば水または水と有機溶媒の
混合物等が用いられる。ここにおいて、有機溶媒として
は、たとえばジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル類、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、アセトニト
リル等のニトリル類、ジクロルメタン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素類、アセトン等のケトン類等が用
いられる。水と有機溶媒の混合物中に含まれる水の量
は、通常用いられる有機溶媒に対して容積比で0.01〜10
倍であり、好ましくは0.1〜５倍であり、さらに好まし
くは0.2〜１倍である。また、この混合溶媒として用い
られる水の量は通常用いられる飽和脂肪酸無水物に対し
てはモル比で２〜100倍であり、好ましくは３〜30倍、
さらに好ましくは10〜25倍である。
混合物等が用いられる。ここにおいて、有機溶媒として
は、たとえばジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル類、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、アセトニト
リル等のニトリル類、ジクロルメタン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素類、アセトン等のケトン類等が用
いられる。水と有機溶媒の混合物中に含まれる水の量
は、通常用いられる有機溶媒に対して容積比で0.01〜10
倍であり、好ましくは0.1〜５倍であり、さらに好まし
くは0.2〜１倍である。また、この混合溶媒として用い
られる水の量は通常用いられる飽和脂肪酸無水物に対し
てはモル比で２〜100倍であり、好ましくは３〜30倍、
さらに好ましくは10〜25倍である。
好ましい水性溶媒としては、たとえば水とテトラヒド
ロフランとを上記容積比で混合したもの等が用いられ
る。
ロフランとを上記容積比で混合したもの等が用いられ
る。
酸吸収塩基としては、本発明のＯ−アシル化反応で副
生する酸を中和して本反応を促進させる塩基が用いられ
る。この様な塩基としては、たとえばトリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチル
ピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、α−ピコリン、β
−ピコリン、γ−ピコリン、2,6−ルチジン、1,5−ジア
ザビシクロ［4,3,0］ノン−５−エン、1,8−ジアザビシ
クロ［5,4,0］ウンデセ−７−エン等が用いられる。
生する酸を中和して本反応を促進させる塩基が用いられ
る。この様な塩基としては、たとえばトリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチル
ピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、α−ピコリン、β
−ピコリン、γ−ピコリン、2,6−ルチジン、1,5−ジア
ザビシクロ［4,3,0］ノン−５−エン、1,8−ジアザビシ
クロ［5,4,0］ウンデセ−７−エン等が用いられる。
好ましい酸吸収塩基としては、たとえばトリエチルア
ミン等のトリ−C1-3アルキルアミン等が用いられる。
ミン等のトリ−C1-3アルキルアミン等が用いられる。
４−（第三級アミン）ピリジンとしては、４位に第三
級アミノ基が置換したピリジン類が用いられる。このよ
うなピリジン類としては、たとえば式 ［式中、R4、R5は同一または相異なってアルキル基をあ
るいはR4とR5が一緒になって隣接する窒素原子と共に環
状アミノ基を示す。］で表わされる化合物などが用いら
れる。式（IV）中R4、R5で示されるアルキル基として
は、たとえばメチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチル等の炭素数１〜６の低級アルキル基等が用い
られる。また、R4とR5が一緒になって隣接する窒素原子
と共に示す環状アミノ基としては、たとえばピペリジ
ノ、４−メチルピペリジノ、ピロリジノ基等が用いられ
る。ピリジン類（IV）の具体例としては、たとえば４−
（ジメチルアミノ）ピリジン、４−（ジエチルアミノ）
ピリジン、４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）ピリジン、
４−（ジイソプロピルアミノ）ピリジン、４−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−エチルアミノ）ピリジン、４−（Ｎ−エチル
−Ｎ−プロピルアミノ）ピリジン、４−ピロリジノピリ
ジン、４−（４−メチルプロリジノ）ピリジン、４−ピ
ペリジノピリジン等がある。これら４−（第三級アミ
ノ）ピリジンは本反応後に回収することができ、回収さ
れたものは再使用することができる。
級アミノ基が置換したピリジン類が用いられる。このよ
うなピリジン類としては、たとえば式 ［式中、R4、R5は同一または相異なってアルキル基をあ
るいはR4とR5が一緒になって隣接する窒素原子と共に環
状アミノ基を示す。］で表わされる化合物などが用いら
れる。式（IV）中R4、R5で示されるアルキル基として
は、たとえばメチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチル等の炭素数１〜６の低級アルキル基等が用い
られる。また、R4とR5が一緒になって隣接する窒素原子
と共に示す環状アミノ基としては、たとえばピペリジ
ノ、４−メチルピペリジノ、ピロリジノ基等が用いられ
る。ピリジン類（IV）の具体例としては、たとえば４−
（ジメチルアミノ）ピリジン、４−（ジエチルアミノ）
ピリジン、４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）ピリジン、
４−（ジイソプロピルアミノ）ピリジン、４−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−エチルアミノ）ピリジン、４−（Ｎ−エチル
−Ｎ−プロピルアミノ）ピリジン、４−ピロリジノピリ
ジン、４−（４−メチルプロリジノ）ピリジン、４−ピ
ペリジノピリジン等がある。これら４−（第三級アミ
ノ）ピリジンは本反応後に回収することができ、回収さ
れたものは再使用することができる。
好ましい４−（第三級アミノ）ピリジンとしては、た
とえば４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の４−（ジ−
C1-3アルキルアミノ）ピリジンが用いられる。
とえば４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の４−（ジ−
C1-3アルキルアミノ）ピリジンが用いられる。
目的物の酸類（II）は、３位にアルカノイルオキシメ
チル基を、４位にカルボキシル基を有する３−セフェム
化合物またはその塩である。そして、原料として上記酸
類（IA）及び飽和脂肪酸無水物（III）を用いた場合に
は、本発明方法の目的物として式 ［式中、R1、R2、R3及びＭは前記と同意義を示す。］で
表わされる酸類が得られ、酸類（IB）と飽和脂肪酸無水
物（III）を用いた場合には、目的物として式 ［式中、R3及びＭは前記と同意義を示す。］で表わされ
る酸類が得られる。（II）、（IIA）、（IIB）の７位ア
ミノ基［たとえば式（IIA）におけるR1＝Ｈの場合］あ
るは７位アシル基中のアミノ基または（および）カルボ
キシル基等の官能基は、（Ｉ）、（IA）、（IB）の場合
と同様に適宜保護されていてもよい。
チル基を、４位にカルボキシル基を有する３−セフェム
化合物またはその塩である。そして、原料として上記酸
類（IA）及び飽和脂肪酸無水物（III）を用いた場合に
は、本発明方法の目的物として式 ［式中、R1、R2、R3及びＭは前記と同意義を示す。］で
表わされる酸類が得られ、酸類（IB）と飽和脂肪酸無水
物（III）を用いた場合には、目的物として式 ［式中、R3及びＭは前記と同意義を示す。］で表わされ
る酸類が得られる。（II）、（IIA）、（IIB）の７位ア
ミノ基［たとえば式（IIA）におけるR1＝Ｈの場合］あ
るは７位アシル基中のアミノ基または（および）カルボ
キシル基等の官能基は、（Ｉ）、（IA）、（IB）の場合
と同様に適宜保護されていてもよい。
本発明の方法は、酸類（Ｉ）と飽和脂肪酸無水物と
を、水性溶媒中で酸吸収塩基及び４−（第三級アミノ）
ピリジンの存在下に反応させることにより実施する。
を、水性溶媒中で酸吸収塩基及び４−（第三級アミノ）
ピリジンの存在下に反応させることにより実施する。
通常酸類（Ｉ）１モルに対して飽和脂肪酸無水物１〜
10モルを反応させるが、飽和脂肪酸無水物が加水分解す
ることを考慮した場合には、酸類（Ｉ）１モルに対して
飽和脂肪酸無水物を２モル以上（特に２〜６モル）反応
させるのがよい。反応は、水性溶媒中で酸吸収塩基及び
４−（第三級アミノ）ピリジンの存在下に行われるが、
具体的には酸類（Ｉ）、酸吸収塩基及び４−（第三級ア
ミノ）ピリジンを含む水性溶媒に飽和脂肪酸無水物を加
えて反応させるのが最も好ましい。酸吸収塩基は、飽和
脂肪酸無水物１モルに対して通常１〜10モル、好ましく
は１〜６モル、より好ましくは１〜３モル用いられる。
また、４−（第三級アミノ）ピリジンは、触媒量で反応
を促進させることができ、通常飽和脂肪酸無水物１モル
に対して0.001〜１モル、好ましくは0.001〜0.02モルが
用いられる。そして、水性溶媒の使用量は、反応に支障
のない限り特に限定されないが、用いられる原料の酸類
（Ｉ）、飽和脂肪酸無水物及び溶媒の種類、使用量によ
って適宜決定することができる。反応温度は、通常−30
℃〜40℃、好ましくは−20℃〜20℃である。反応時間
は、反応温度にいくらか依存するが、通常短時間で反応
は完了する。たとえば約10℃で反応を行った場合には、
通常0.5〜1.5時間で反応は完了する。得られる目的物の
酸類（II）は、公知の手段たとえば濃縮，減圧濃縮，溶
媒抽出，液性変換，転溶，結晶化，再結晶，クロマトグ
ラフィーなどにより単離精製される。
10モルを反応させるが、飽和脂肪酸無水物が加水分解す
ることを考慮した場合には、酸類（Ｉ）１モルに対して
飽和脂肪酸無水物を２モル以上（特に２〜６モル）反応
させるのがよい。反応は、水性溶媒中で酸吸収塩基及び
４−（第三級アミノ）ピリジンの存在下に行われるが、
具体的には酸類（Ｉ）、酸吸収塩基及び４−（第三級ア
ミノ）ピリジンを含む水性溶媒に飽和脂肪酸無水物を加
えて反応させるのが最も好ましい。酸吸収塩基は、飽和
脂肪酸無水物１モルに対して通常１〜10モル、好ましく
は１〜６モル、より好ましくは１〜３モル用いられる。
また、４−（第三級アミノ）ピリジンは、触媒量で反応
を促進させることができ、通常飽和脂肪酸無水物１モル
に対して0.001〜１モル、好ましくは0.001〜0.02モルが
用いられる。そして、水性溶媒の使用量は、反応に支障
のない限り特に限定されないが、用いられる原料の酸類
（Ｉ）、飽和脂肪酸無水物及び溶媒の種類、使用量によ
って適宜決定することができる。反応温度は、通常−30
℃〜40℃、好ましくは−20℃〜20℃である。反応時間
は、反応温度にいくらか依存するが、通常短時間で反応
は完了する。たとえば約10℃で反応を行った場合には、
通常0.5〜1.5時間で反応は完了する。得られる目的物の
酸類（II）は、公知の手段たとえば濃縮，減圧濃縮，溶
媒抽出，液性変換，転溶，結晶化，再結晶，クロマトグ
ラフィーなどにより単離精製される。
かくして得られる酸類（II）は、遊離状態（Ｍ＝Ｈ）
の場合には必要に応じて常法により適当な塩またはエス
テル（薬理学的に許容される塩，エステルを含む）の型
に導き、また塩を形成している（Ｍ＝塩形成基）場合に
はそのままであるいは４位カルボキシル基を常法により
遊離の型として、さらには他の適当な塩または種々のエ
ステルの導き抗菌性物質として用いられることもできる
が、より強力な抗菌性物質を製造するための原料化合物
としても有用である。
の場合には必要に応じて常法により適当な塩またはエス
テル（薬理学的に許容される塩，エステルを含む）の型
に導き、また塩を形成している（Ｍ＝塩形成基）場合に
はそのままであるいは４位カルボキシル基を常法により
遊離の型として、さらには他の適当な塩または種々のエ
ステルの導き抗菌性物質として用いられることもできる
が、より強力な抗菌性物質を製造するための原料化合物
としても有用である。
なお、本発明で用いられる原料の酸類（Ｉ）は、たと
えば発酵法［たとえばネイチァ（Nature）246巻154頁
（1973年）、特開昭49−491等に記載の方法］により、
あるいは発酵法によって得られたものをさらに化学的あ
るいは酵素的処理する［たとえばバイオケミカル ジャ
ーナル（Biochemical Journal）81巻591−596頁（1961
年）等に記載の方法］などにより製造することができ
る。
えば発酵法［たとえばネイチァ（Nature）246巻154頁
（1973年）、特開昭49−491等に記載の方法］により、
あるいは発酵法によって得られたものをさらに化学的あ
るいは酵素的処理する［たとえばバイオケミカル ジャ
ーナル（Biochemical Journal）81巻591−596頁（1961
年）等に記載の方法］などにより製造することができ
る。
［作 用］ 目的物の酸類（II）は、それ自体優れた抗菌力を有す
る抗生物質として公知の方法［たとえば特開昭49−7228
6、特開昭55−147290、特公昭52−48996、特公昭53−12
80等に記載の方法］に従って用いることもできるが、優
れた抗菌力を有する抗生物質の合成中間体として用いる
こともできる。たとえば、酸類（II）を、それ自体公知
の方法［たとえば特公昭41−13862、同45−40899、特開
昭47−34387、米国特許3,632,578号などに記載の方法］
などにより７位アシル基を切断し、４−ハロゲノ−３−
オキソブチリルハロゲニドを反応させて４−ハロゲノ−
３−オキソブチリルアミド体とし、ついでチオ尿素を反
応させることによって、７−［２−（２−イミノ−４−
チアゾリン−４−イル）アセタミド］体［米国特許4,08
0,498号等に記載］に導びくことができ、この化合物は
３位置換基の種類によっても多少異なるが、いずれもす
ぐれた抗菌性を示す。
る抗生物質として公知の方法［たとえば特開昭49−7228
6、特開昭55−147290、特公昭52−48996、特公昭53−12
80等に記載の方法］に従って用いることもできるが、優
れた抗菌力を有する抗生物質の合成中間体として用いる
こともできる。たとえば、酸類（II）を、それ自体公知
の方法［たとえば特公昭41−13862、同45−40899、特開
昭47−34387、米国特許3,632,578号などに記載の方法］
などにより７位アシル基を切断し、４−ハロゲノ−３−
オキソブチリルハロゲニドを反応させて４−ハロゲノ−
３−オキソブチリルアミド体とし、ついでチオ尿素を反
応させることによって、７−［２−（２−イミノ−４−
チアゾリン−４−イル）アセタミド］体［米国特許4,08
0,498号等に記載］に導びくことができ、この化合物は
３位置換基の種類によっても多少異なるが、いずれもす
ぐれた抗菌性を示す。
［実施例］ 以下に実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明する
がこれらによって本発明が何ら限定されるものではな
い。
がこれらによって本発明が何ら限定されるものではな
い。
なお、実施例，参考例で用いる記号は次のような意義
を有する。
を有する。
s:シングレット,br:幅広い,d:ダブレット,dd:ダブル
ダブレット,t:トリプレット,q:クアルテット,ABq:AB型
のクアルテット,m:マルチプレット,D2O:重水，％：重量
％,DMSO−d6:ジメチルスルホキシド−d6NMR（核磁気共
鳴スペクトル）は特記しない場合90MHzにおいてテトラ
メチルシランを内部標準に用いて測定し、化学シフトの
値をδ値（ppm）により示した。
ダブレット,t:トリプレット,q:クアルテット,ABq:AB型
のクアルテット,m:マルチプレット,D2O:重水，％：重量
％,DMSO−d6:ジメチルスルホキシド−d6NMR（核磁気共
鳴スペクトル）は特記しない場合90MHzにおいてテトラ
メチルシランを内部標準に用いて測定し、化学シフトの
値をδ値（ppm）により示した。
実施例１ ７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレル
アミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ジトリエチルアミン塩（5.69g）,4−（ジメ
チルアミノノピリジン（50mg），トリエチルアミン（7.
0ml）を含水テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン2
0ml−水3ml）に溶解し、この中に無水酢酸（4.7ml）を
氷冷下25分間で滴下し、氷冷下で30分間かくはんした。
反応終了後水で希釈し、濃塩酸で溶液のpHを1.5に調整
し、塩化メチレン−テトラヒドロフラン（容積比2:1）
にて抽出し、有機層を濃縮乾固した。残留物を含水テト
ラヒドロフランに再び溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶
液でpH6.5とし、減圧下で有機溶媒を留去し、凍結乾燥
をおこなって３−アセトキシメチル−７−（Ｄ−５−カ
ルボキシ−５−フタルイミドバレルアミドノ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ジナトリウム塩4.24gを得た。収
率89.2％。NMR（D2O）：δ7.77（4H,br s）,5.50（1H,
d,J＝5Hz）,4.96（1H,d,J＝5Hz）4.89と4.63（2H,ABq,J
＝12Hz）,3.45と2.97（2H,ABq,J＝18Hz）,2.36（2H,
m）,2.10（3H,s）,1,65（4H,m） 実施例２ ７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボニ
ルアミノバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ジナトリウム（4.92g），塩
化ナトリウム（2.0g）,4−（ジメチルアミノ）ピリジン
（50mg），トリエチルアミン（8.4ml）をテトラヒドロ
フラン20ml−水10mlに溶解し、−20℃に冷却した。この
中に無水酢酸（4.7ml）を加えて５℃まで昇温し、同温
度で30分間かくはんした。水で希釈し、濃塩酸を加えて
溶液のpHを2.0とし、塩化メチレン−テトラヒドロフラ
ン（容積比2:1）で抽出し、有機層をドライアイス浴で
冷却して析出した氷をろ過によりとり除き、ろ液を濃縮
乾固した。残留物を含水アセトニトリル（アセトニトリ
ル30ml−水15ml）に溶解し、20％水酸化ナトリウム水溶
液を加えて溶液のpHを5.5とし、アンバーライトXAD−II
（ローム＆ハース社製）によるカラムクロマトグラフィ
ーによって精製をおこない、1N塩酸を加えて溶液のpHを
2.0とし、析出した沈殿を集め凍結乾燥して３−アセト
キシメチル−７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキ
シカルボニルアミノバレルアミド）−３−セフェム−４
−カルボン酸の粉末4.08gを得た。収率83.2％。
アミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ジトリエチルアミン塩（5.69g）,4−（ジメ
チルアミノノピリジン（50mg），トリエチルアミン（7.
0ml）を含水テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン2
0ml−水3ml）に溶解し、この中に無水酢酸（4.7ml）を
氷冷下25分間で滴下し、氷冷下で30分間かくはんした。
反応終了後水で希釈し、濃塩酸で溶液のpHを1.5に調整
し、塩化メチレン−テトラヒドロフラン（容積比2:1）
にて抽出し、有機層を濃縮乾固した。残留物を含水テト
ラヒドロフランに再び溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶
液でpH6.5とし、減圧下で有機溶媒を留去し、凍結乾燥
をおこなって３−アセトキシメチル−７−（Ｄ−５−カ
ルボキシ−５−フタルイミドバレルアミドノ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ジナトリウム塩4.24gを得た。収
率89.2％。NMR（D2O）：δ7.77（4H,br s）,5.50（1H,
d,J＝5Hz）,4.96（1H,d,J＝5Hz）4.89と4.63（2H,ABq,J
＝12Hz）,3.45と2.97（2H,ABq,J＝18Hz）,2.36（2H,
m）,2.10（3H,s）,1,65（4H,m） 実施例２ ７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボニ
ルアミノバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ジナトリウム（4.92g），塩
化ナトリウム（2.0g）,4−（ジメチルアミノ）ピリジン
（50mg），トリエチルアミン（8.4ml）をテトラヒドロ
フラン20ml−水10mlに溶解し、−20℃に冷却した。この
中に無水酢酸（4.7ml）を加えて５℃まで昇温し、同温
度で30分間かくはんした。水で希釈し、濃塩酸を加えて
溶液のpHを2.0とし、塩化メチレン−テトラヒドロフラ
ン（容積比2:1）で抽出し、有機層をドライアイス浴で
冷却して析出した氷をろ過によりとり除き、ろ液を濃縮
乾固した。残留物を含水アセトニトリル（アセトニトリ
ル30ml−水15ml）に溶解し、20％水酸化ナトリウム水溶
液を加えて溶液のpHを5.5とし、アンバーライトXAD−II
（ローム＆ハース社製）によるカラムクロマトグラフィ
ーによって精製をおこない、1N塩酸を加えて溶液のpHを
2.0とし、析出した沈殿を集め凍結乾燥して３−アセト
キシメチル−７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキ
シカルボニルアミノバレルアミド）−３−セフェム−４
−カルボン酸の粉末4.08gを得た。収率83.2％。
MR（DMSO−d6）：δ8.70（1H,d,J＝8Hz）,7.94（1H,
d,J＝8Hz）,7.45−6.95（5H,m）,5.65（1H,dd,J＝5and8
Hz）,5.04（1H,d,J＝5Hz）,4.97と4.65（2H,ABq,J＝12H
z）,4.0（1H,m）,3.63と3.37（2H,ABq,J＝18Hz）,2.2
（2H,m）,2.01（3H,s）,1.7（4H,m） 実施例３ ７−（Ｄ−５−アミノアジピンアミド）−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
塩（19.77g）を水50ml−テトラヒドロフラン25mlに溶解
し、20％水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶液のpHを9.
3±0.2に調整しながら、クロロぎ酸フェニル（8.6g）を
氷冷下15分間で滴下し、さらに氷冷下で10分間かくはん
して反応を完了した。高速液体クロマトグラフィーで定
量をおこなったところ、この溶液中には７−（Ｄ−５−
カルボキシ−５−フェノキシカルボニルアミノバレルア
ミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸が22.50g（収率91.2％）含まれていた。このよ
うにして得られた溶液に塩化ナトリウム（5.0g）,4−
（ジメチルアミノ）ピリジン（0.25g），トリエチルア
ミン（42.0ml），テトラヒドロフラン75mlを加えて溶解
し、−20℃に冷却した。この中に無水酢酸（23.5ml）を
加え、氷冷下30分間かくはんした。反応終了後水で希釈
し、塩化メチレン−テトラヒドロフラン（容積比2:1）
で抽出し、有機層をドライアイス浴で冷却し、析出した
氷をろ過によりとり除き、ろ液を濃縮乾固した。残留物
に塩化メチレン400ml,トリエチルアミン（15.4ml）を加
えて溶解した。高速液体クロマトグラフィーで定量をお
こなったところこの溶液中には３−アセトキシメチル−
７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボニル
アミノバレルアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸
が22.07g（収率90.4％）含まれていた。
d,J＝8Hz）,7.45−6.95（5H,m）,5.65（1H,dd,J＝5and8
Hz）,5.04（1H,d,J＝5Hz）,4.97と4.65（2H,ABq,J＝12H
z）,4.0（1H,m）,3.63と3.37（2H,ABq,J＝18Hz）,2.2
（2H,m）,2.01（3H,s）,1.7（4H,m） 実施例３ ７−（Ｄ−５−アミノアジピンアミド）−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
塩（19.77g）を水50ml−テトラヒドロフラン25mlに溶解
し、20％水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶液のpHを9.
3±0.2に調整しながら、クロロぎ酸フェニル（8.6g）を
氷冷下15分間で滴下し、さらに氷冷下で10分間かくはん
して反応を完了した。高速液体クロマトグラフィーで定
量をおこなったところ、この溶液中には７−（Ｄ−５−
カルボキシ−５−フェノキシカルボニルアミノバレルア
ミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸が22.50g（収率91.2％）含まれていた。このよ
うにして得られた溶液に塩化ナトリウム（5.0g）,4−
（ジメチルアミノ）ピリジン（0.25g），トリエチルア
ミン（42.0ml），テトラヒドロフラン75mlを加えて溶解
し、−20℃に冷却した。この中に無水酢酸（23.5ml）を
加え、氷冷下30分間かくはんした。反応終了後水で希釈
し、塩化メチレン−テトラヒドロフラン（容積比2:1）
で抽出し、有機層をドライアイス浴で冷却し、析出した
氷をろ過によりとり除き、ろ液を濃縮乾固した。残留物
に塩化メチレン400ml,トリエチルアミン（15.4ml）を加
えて溶解した。高速液体クロマトグラフィーで定量をお
こなったところこの溶液中には３−アセトキシメチル−
７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボニル
アミノバレルアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸
が22.07g（収率90.4％）含まれていた。
実施例４ ７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボニ
ルアミノバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ジトリエチルアミン塩（2.04
g）,4−（ジメチルアミノ）ピリジン（15mg），トリエ
チルアミン（2.1ml）をテトラヒドロフラン6ml−水0.9m
lに溶解し、この中に無水プロピオン酸（1.93ml）を氷
冷下15分間で滴下し、氷冷下で30分間かくはんした。反
応終了後水で希釈し、濃塩酸で溶液のpHを1.5とし、塩
化メチレン−テトラヒドロフラン（容積比2:1）で抽出
した。有機層に水を加え、2N水酸化ナトリウムを加えて
溶液のpHを6.5に調整し、水層を分取し、凍結乾燥をお
こなって７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカ
ルボニルアミノバレルアミド）−３−プロピオニルオキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジナトリウム
塩1.46gを得た。収率83.9％。
ルアミノバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ジトリエチルアミン塩（2.04
g）,4−（ジメチルアミノ）ピリジン（15mg），トリエ
チルアミン（2.1ml）をテトラヒドロフラン6ml−水0.9m
lに溶解し、この中に無水プロピオン酸（1.93ml）を氷
冷下15分間で滴下し、氷冷下で30分間かくはんした。反
応終了後水で希釈し、濃塩酸で溶液のpHを1.5とし、塩
化メチレン−テトラヒドロフラン（容積比2:1）で抽出
した。有機層に水を加え、2N水酸化ナトリウムを加えて
溶液のpHを6.5に調整し、水層を分取し、凍結乾燥をお
こなって７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカ
ルボニルアミノバレルアミド）−３−プロピオニルオキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジナトリウム
塩1.46gを得た。収率83.9％。
NMR（D2O）：δ7.5−7.0（5H,m）,5.56（1H,d,J＝5H
z）,5.04（1H,d,J＝5Hz）,4.85と4.63（2H,ABq,J＝13H
z）,4.0（1H,m）,3.59と3.23（2H,ABq,J＝18Hz）,2.35
（2H,q,J＝7Hz）,2.4（2H,m）,1.8（4H,m）,1.06（3H,
t,J＝7Hz） 実施例５ ７−（Ｄ−５−アミノアジピンアミド）−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ナトリウム塩（19.77g）を水100ml−テトラヒドロフ
ラン50mlに溶解し、20％水酸化ナトリウムで反応液のpH
を9.3±0.2に調整しながら、クロロぎ酸エチル（5.23m
l）を氷冷下20分間で滴下した。氷冷下で15分間かくは
んし減圧下で有機溶媒を留去し、濃塩酸を加えて溶液の
pHを1.5に調整し、沈殿物をろ取し、水洗して７−（Ｄ
−５カルボキシ−５−エトキシカルボニルアミノバレル
アミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸の白色粉末15.6gを得た。得られた粉末の全
量,4−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.25g），トリエ
チルアミン（50.4ml）をテトラヒドロフラン100ml−水1
5mlに溶解し、この中に無水酢酸（23.5ml）を氷冷下25
分間で滴下し、氷冷下で30分間かくはんした。反応終了
後水で希釈し、濃塩酸で溶液のpHを1.5にし、塩化ナト
リウムを加えて塩析してテトラヒドロフランで抽出し
た。有機層を濃縮し、残留物を水にけんだくし、20％水
酸化ナトリウム水溶液を加えてpH6.5に調整し、凍結乾
燥して３−アセトキシメチル−７−（Ｄ−５−カルボキ
シ−５−エトキシカルボニルアミノバレルアミド）−３
−セフェム−４−カルボン酸ジナトリウム塩14.9gを得
た。７−（Ｄ−５−アミノアジピンアミド）−３−ヒド
ロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム塩からの収率は56.1％，アセチル化反応の収率は80.1
％であった。
z）,5.04（1H,d,J＝5Hz）,4.85と4.63（2H,ABq,J＝13H
z）,4.0（1H,m）,3.59と3.23（2H,ABq,J＝18Hz）,2.35
（2H,q,J＝7Hz）,2.4（2H,m）,1.8（4H,m）,1.06（3H,
t,J＝7Hz） 実施例５ ７−（Ｄ−５−アミノアジピンアミド）−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ナトリウム塩（19.77g）を水100ml−テトラヒドロフ
ラン50mlに溶解し、20％水酸化ナトリウムで反応液のpH
を9.3±0.2に調整しながら、クロロぎ酸エチル（5.23m
l）を氷冷下20分間で滴下した。氷冷下で15分間かくは
んし減圧下で有機溶媒を留去し、濃塩酸を加えて溶液の
pHを1.5に調整し、沈殿物をろ取し、水洗して７−（Ｄ
−５カルボキシ−５−エトキシカルボニルアミノバレル
アミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸の白色粉末15.6gを得た。得られた粉末の全
量,4−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.25g），トリエ
チルアミン（50.4ml）をテトラヒドロフラン100ml−水1
5mlに溶解し、この中に無水酢酸（23.5ml）を氷冷下25
分間で滴下し、氷冷下で30分間かくはんした。反応終了
後水で希釈し、濃塩酸で溶液のpHを1.5にし、塩化ナト
リウムを加えて塩析してテトラヒドロフランで抽出し
た。有機層を濃縮し、残留物を水にけんだくし、20％水
酸化ナトリウム水溶液を加えてpH6.5に調整し、凍結乾
燥して３−アセトキシメチル−７−（Ｄ−５−カルボキ
シ−５−エトキシカルボニルアミノバレルアミド）−３
−セフェム−４−カルボン酸ジナトリウム塩14.9gを得
た。７−（Ｄ−５−アミノアジピンアミド）−３−ヒド
ロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム塩からの収率は56.1％，アセチル化反応の収率は80.1
％であった。
NMR（D2O）：δ5.56（1H,d,J＝5Hz）,5.05（1H,d,J＝
5Hz）,4.86と4.65（2H,ABq,J＝12Hz）,4.04（2H,q,J＝7
Hz）,3.9（1H,m）,3.64と3.32（2H,ABq,J＝18Hz）,2.35
（2H,m）,2.07（3H,s）,1.7（4H,m）,1.20（3H,t,J＝7H
z） 実施例６ ７−（Ｄ−５−アミノアジピンアミド）−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
塩（3.95g）を水20ml−テトラヒドロフラン10mlに溶解
し、20％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のpHを9.3±
0.2に調整しながら、塩化ベンゾイル（1.28ml）を氷冷
下10分間で滴下した。氷冷下で20分間かくはんし、有機
溶媒を留去し、濃塩酸を加えて溶液のpHを2.0に調整
し、塩化ナトリウムを加えて塩析してテトラヒドロフラ
ンで抽出した。有機層にトリエチルアミン（3.1ml）を
加え、濃縮乾固して７−（Ｄ−５−ベンズアミド−５−
カルボキシバレルアミドノ−３−ヒドロキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ジトリエチルアミン塩5.20
gを得た。得られた物質の全量,4−（ジメチルアミノ）
ピリジン（50mg），トリエチルアミン（7.0ml）をテト
ラヒドロフラン20ml−水3mlに溶解し、この中に無水酢
酸（4.7ml）を氷冷下15分間で滴下し、氷冷下でさらに3
0分間かくはんした。反応終了後水で希釈し、濃塩酸でp
H1.5にし、塩化メチレン−テトラヒドロフラン（容積比
2:1）で抽出した。有機層を濃縮乾固し、残留物を水30m
l−テトラヒドロフラン30mlに再び溶解し、2N水酸化ナ
トリウム水溶液でpH6.5に調整し、濃縮・凍結乾燥して
３−アセトキシメチル−７−（Ｄ−５ベンズアミド−５
−カルボキシバレルアミド）−３−セフェム−４−カル
ボン酸ジナトリウム3.48gを得た。７−（Ｄ−５−アミ
ノアジピンアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルベン酸ナトリウム塩からの収率は61.8
％，アセチル化反応の収率は80.7％であった。
5Hz）,4.86と4.65（2H,ABq,J＝12Hz）,4.04（2H,q,J＝7
Hz）,3.9（1H,m）,3.64と3.32（2H,ABq,J＝18Hz）,2.35
（2H,m）,2.07（3H,s）,1.7（4H,m）,1.20（3H,t,J＝7H
z） 実施例６ ７−（Ｄ−５−アミノアジピンアミド）−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
塩（3.95g）を水20ml−テトラヒドロフラン10mlに溶解
し、20％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のpHを9.3±
0.2に調整しながら、塩化ベンゾイル（1.28ml）を氷冷
下10分間で滴下した。氷冷下で20分間かくはんし、有機
溶媒を留去し、濃塩酸を加えて溶液のpHを2.0に調整
し、塩化ナトリウムを加えて塩析してテトラヒドロフラ
ンで抽出した。有機層にトリエチルアミン（3.1ml）を
加え、濃縮乾固して７−（Ｄ−５−ベンズアミド−５−
カルボキシバレルアミドノ−３−ヒドロキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ジトリエチルアミン塩5.20
gを得た。得られた物質の全量,4−（ジメチルアミノ）
ピリジン（50mg），トリエチルアミン（7.0ml）をテト
ラヒドロフラン20ml−水3mlに溶解し、この中に無水酢
酸（4.7ml）を氷冷下15分間で滴下し、氷冷下でさらに3
0分間かくはんした。反応終了後水で希釈し、濃塩酸でp
H1.5にし、塩化メチレン−テトラヒドロフラン（容積比
2:1）で抽出した。有機層を濃縮乾固し、残留物を水30m
l−テトラヒドロフラン30mlに再び溶解し、2N水酸化ナ
トリウム水溶液でpH6.5に調整し、濃縮・凍結乾燥して
３−アセトキシメチル−７−（Ｄ−５ベンズアミド−５
−カルボキシバレルアミド）−３−セフェム−４−カル
ボン酸ジナトリウム3.48gを得た。７−（Ｄ−５−アミ
ノアジピンアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルベン酸ナトリウム塩からの収率は61.8
％，アセチル化反応の収率は80.7％であった。
NMR（D2O）：δ7.8−7.4（5H,m）,5.54（1H,d,J＝5H
z）,5.01（1H,d,J＝5Hz）,4.84と4.61（2H,ABq,J＝12H
z）,3.52と3.09（2H,ABq,J＝18Hz）,2.4（2H,m）,2.08
（3H,s）,1.8（4H,m） 実施例７ ７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボニ
ルアミノバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ジナトリウム（5.21g），塩
化ナトリウム（2.0g）,4−（ジメチルアミノ）ピリジン
（50mg），トリエチルアミン（8.4ml）を水10mlに溶解
し、−15℃に冷却した。この中に無水酢酸（4.7ml）を
加えて５℃まて昇温し、同温度で30分間かくはんした。
水を加えて希釈し、濃塩酸を加えて溶液のpHを2.0に調
整し、塩化メチレンとテトラヒドロフランの混合溶媒
（容積比2:1）で抽出し、有機層をドライアイス浴で冷
却して析出した氷をろ過によりとり除き、ろ液を濃縮乾
固した。残留物を含水アセトニトリル（アセトニトリル
25ml−水25ml）に溶解し、高速液体クロマトグラフィー
によって定量をおこなったところ、この溶液中には３−
アセトキシメチル−７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フ
ェノキシカルボニルアミノバレルアミド）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸が4.21g含まれていた。収率81.1
％。
z）,5.01（1H,d,J＝5Hz）,4.84と4.61（2H,ABq,J＝12H
z）,3.52と3.09（2H,ABq,J＝18Hz）,2.4（2H,m）,2.08
（3H,s）,1.8（4H,m） 実施例７ ７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボニ
ルアミノバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ジナトリウム（5.21g），塩
化ナトリウム（2.0g）,4−（ジメチルアミノ）ピリジン
（50mg），トリエチルアミン（8.4ml）を水10mlに溶解
し、−15℃に冷却した。この中に無水酢酸（4.7ml）を
加えて５℃まて昇温し、同温度で30分間かくはんした。
水を加えて希釈し、濃塩酸を加えて溶液のpHを2.0に調
整し、塩化メチレンとテトラヒドロフランの混合溶媒
（容積比2:1）で抽出し、有機層をドライアイス浴で冷
却して析出した氷をろ過によりとり除き、ろ液を濃縮乾
固した。残留物を含水アセトニトリル（アセトニトリル
25ml−水25ml）に溶解し、高速液体クロマトグラフィー
によって定量をおこなったところ、この溶液中には３−
アセトキシメチル−７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フ
ェノキシカルボニルアミノバレルアミド）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸が4.21g含まれていた。収率81.1
％。
実施例８ ７−［２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ナトリウム（1.54g）,4−（ジメチルアミノ）ピリジ
ン（15mg），トリエチルアミン（2.5mg）をテトラヒド
ロフラン5mlと水1mlの混合溶媒に溶解し、−15℃に冷却
した。この中に無水プロピオン酸（1.9ml）を加えて10
℃まで昇温し同温度で１時間かくはんした。水を加えて
希釈し、濃塩酸を加えて溶液のpHを2.0に調整し、塩化
メチレンとテトラヒドロフランの混合溶媒（容積比2:
1）で抽出し、有機層をドライアイス浴で冷却して析出
した氷をろ過によりとり除き、ろ液を濃縮乾固した。残
留物にジエチルエーテル30mlを加えてけんだく液とした
のちろ過をおこない減圧乾燥をおこなって７−［２−
（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−プロ
ピオニルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
の粉末1.51gを得た。収率88.6％。
−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ナトリウム（1.54g）,4−（ジメチルアミノ）ピリジ
ン（15mg），トリエチルアミン（2.5mg）をテトラヒド
ロフラン5mlと水1mlの混合溶媒に溶解し、−15℃に冷却
した。この中に無水プロピオン酸（1.9ml）を加えて10
℃まで昇温し同温度で１時間かくはんした。水を加えて
希釈し、濃塩酸を加えて溶液のpHを2.0に調整し、塩化
メチレンとテトラヒドロフランの混合溶媒（容積比2:
1）で抽出し、有機層をドライアイス浴で冷却して析出
した氷をろ過によりとり除き、ろ液を濃縮乾固した。残
留物にジエチルエーテル30mlを加えてけんだく液とした
のちろ過をおこない減圧乾燥をおこなって７−［２−
（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−プロ
ピオニルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
の粉末1.51gを得た。収率88.6％。
NMR（DMSO−d6）：δ9.60（1H,d,J＝8Hz,CONH）,7.40
（1H,s,thiazole C5）,5.81（1H,dd,J＝５と8Hz,C7）,
5.15（1H,d,J＝5Hz,C6）,5.02と4.69（2H,ABq,J＝13Hz,
C3−CH2）,4.36（2H,s,ClCH2CO）,3.88（3H,s,OCH3）,
3.67と3.43（2H,ABq,J＝18Hz,C2）,2.34（2H,q,J＝7Hz,
CH2CH3）,1.04（3H,t,J＝7Hz,CH2CH3） 実施例９ ７−（Ｄ−５−アミノアジピンアミド）−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のナトリウ
ム塩（49.4g）を水125mlに溶解し、20％水酸化ナトリウ
ム水溶液41.9mlを滴下して溶液のpHを8.9±0.1に調整し
ながら、同時にクロロぎ酸エチル（13.1ml）を氷冷下20
分間で滴下し、さらに氷冷下20分間かくはんした。高速
液体クロマトグラフィーで定量をおこなったところ、得
られた溶液中には７−（Ｄ−５−アミノアジピンアミ
ド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸のナトリウム塩1.0gが含まれていたので、同溶液
には７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボ
ニルアミノバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸のナトリウム塩が最高57.2
g含まれていると推定された。この溶液を−５℃に冷却
し、トリエチルアミン（52.5ml）と４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジン（0.15g）を加え、次に−10℃に冷却して
無水酢酸（23.5ml）を20分間で滴下し、さらに徐々に室
温（20℃）まで昇温させながら30分間かくはんして反応
を完了した。反応液を水150mlとテトラヒドロフラン125
mlで希釈し、塩化ナトリウム110gを加え、氷冷下濃塩酸
53mlを加えて溶液のpHを1.8に調整し、塩化メチレン250
mlで抽出した。水層をさらにテトラヒドロフラン62.5ml
で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮し、析出した
粉末を塩化メチレン400mlにけんだくし、ろ取し、塩化
メチレン125mlで洗浄後減圧乾燥して３−アセトキシメ
チル−７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−エトキシカルボ
ニルアミノバレルアミド）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸の白色粉末58.5gを得た。７−（Ｄ−５−カルボキ
シ−５−エトキシカルボニルアミノバレルアミド）−３
−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸か
らの収率は98.0％であった。
（1H,s,thiazole C5）,5.81（1H,dd,J＝５と8Hz,C7）,
5.15（1H,d,J＝5Hz,C6）,5.02と4.69（2H,ABq,J＝13Hz,
C3−CH2）,4.36（2H,s,ClCH2CO）,3.88（3H,s,OCH3）,
3.67と3.43（2H,ABq,J＝18Hz,C2）,2.34（2H,q,J＝7Hz,
CH2CH3）,1.04（3H,t,J＝7Hz,CH2CH3） 実施例９ ７−（Ｄ−５−アミノアジピンアミド）−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のナトリウ
ム塩（49.4g）を水125mlに溶解し、20％水酸化ナトリウ
ム水溶液41.9mlを滴下して溶液のpHを8.9±0.1に調整し
ながら、同時にクロロぎ酸エチル（13.1ml）を氷冷下20
分間で滴下し、さらに氷冷下20分間かくはんした。高速
液体クロマトグラフィーで定量をおこなったところ、得
られた溶液中には７−（Ｄ−５−アミノアジピンアミ
ド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸のナトリウム塩1.0gが含まれていたので、同溶液
には７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボ
ニルアミノバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸のナトリウム塩が最高57.2
g含まれていると推定された。この溶液を−５℃に冷却
し、トリエチルアミン（52.5ml）と４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジン（0.15g）を加え、次に−10℃に冷却して
無水酢酸（23.5ml）を20分間で滴下し、さらに徐々に室
温（20℃）まで昇温させながら30分間かくはんして反応
を完了した。反応液を水150mlとテトラヒドロフラン125
mlで希釈し、塩化ナトリウム110gを加え、氷冷下濃塩酸
53mlを加えて溶液のpHを1.8に調整し、塩化メチレン250
mlで抽出した。水層をさらにテトラヒドロフラン62.5ml
で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮し、析出した
粉末を塩化メチレン400mlにけんだくし、ろ取し、塩化
メチレン125mlで洗浄後減圧乾燥して３−アセトキシメ
チル−７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−エトキシカルボ
ニルアミノバレルアミド）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸の白色粉末58.5gを得た。７−（Ｄ−５−カルボキ
シ−５−エトキシカルボニルアミノバレルアミド）−３
−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸か
らの収率は98.0％であった。
NMR（DMSO−d6）：δ8.66（1H,d,J＝8Hz）,7.21（1H,
d,J＝8Hz）,5.60（1H,dd,J＝５と8Hz）,5.02（1H,d,J＝
5Hz）,4.96と4.64（2H,ABq,J＝13Hz）,3.95（2H,q,J＝7
Hz）,4.0−3.7（1H,m）,3.64と3.38（2H,ABq,J＝18H
z）,2.3−2.0（2H,m）,2.00（3H,s）,1.8−1.4（4H,
m）,1.15（3H,t,J＝7Hz） 実施例10 ７−（Ｄ−５−アミノアジピンアミド）−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のナトリウ
ム塩（11.9g）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.1
1g）を水300mlに溶解し、０℃に冷却してトリエチルア
ミン（30ml）を加え、次に−10℃に冷却して無水酢酸
（14.1ml）を10分間で滴下し、さらに徐々に室温（20
℃）まで昇温させながら30分間かくはんして反応を完了
した。反応液を水60mlで希釈し、氷冷下濃塩酸21.5mlを
加えて溶液のpHを2.0に調整した。塩化ナトリウム24gを
加えて塩析し、テトラヒドロフラン40mlずつで３回抽出
し、合わせた有機層を濃縮乾固し、残留物に塩化メチレ
ン60mlとトリエチルアミン8.4mlを加えて溶解した。こ
の溶液をジエチルエーテル600mlの中に徐々に滴下して
粉末化し、析出した粉末をろ取し、減圧下で乾燥して７
−（Ｄ−５−アセトアミド−５−カルボキシバレルアミ
ド）−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸のジトリエチルアミン塩16.4gを得た。収率82.6
％ NMR（CDCl3）：δ7.57（1H,d,J＝8Hz）,6.80（1H,d,J
＝7Hz）,5.65（1H,dd,J＝５と8Hz）,4.91（1H,d,J＝5H
z）,5.06と4.82（2H,ABq,J＝12Hz）,4.5−4.2（1H,m）,
3.51と3.20（2H,ABq,J＝18Hz）,3.07（12H,q,J＝7Hz）,
2.4−2.1（2H,m）,1.9−1.4（4H,m）,2.12（3H,s）,1.9
7（3H,s）,1.29（18H,t,J＝7Hz） 参考例１ （７−アミノセファロスポラン酸の合成） 実施例３で得られた３−アセトキシメチル−７−（Ｄ
−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボニルアミノバ
レルアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸のジトリ
エチルアミン塩の塩化メチレン溶液に、N,N−ジメチル
アニリン（44.4ml）を加え、−40℃に冷却した。この中
に塩化プロピオニル（30.4ml）を加え同温度で30分間か
くはんし、五塩化リン（26.0g）を加え、同温度でさら
に30分間かくはんし、イソブチルアルコール200mlを加
え、室温（20℃）に昇温して30分間かくはんし、水200m
lを加えさらに30分間かくはんした。水層にアセトン300
mlを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶液の
pHを3.5に調整した。析出した結晶をろ取し、減圧下で
乾燥して７−アミノセファロスポラン酸の白色粉末10.5
4gを得た。７−（Ｄ−５−アミノアジピンアミド）−３
−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナ
トリウム塩からの収率は77.4％であった。
d,J＝8Hz）,5.60（1H,dd,J＝５と8Hz）,5.02（1H,d,J＝
5Hz）,4.96と4.64（2H,ABq,J＝13Hz）,3.95（2H,q,J＝7
Hz）,4.0−3.7（1H,m）,3.64と3.38（2H,ABq,J＝18H
z）,2.3−2.0（2H,m）,2.00（3H,s）,1.8−1.4（4H,
m）,1.15（3H,t,J＝7Hz） 実施例10 ７−（Ｄ−５−アミノアジピンアミド）−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のナトリウ
ム塩（11.9g）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.1
1g）を水300mlに溶解し、０℃に冷却してトリエチルア
ミン（30ml）を加え、次に−10℃に冷却して無水酢酸
（14.1ml）を10分間で滴下し、さらに徐々に室温（20
℃）まで昇温させながら30分間かくはんして反応を完了
した。反応液を水60mlで希釈し、氷冷下濃塩酸21.5mlを
加えて溶液のpHを2.0に調整した。塩化ナトリウム24gを
加えて塩析し、テトラヒドロフラン40mlずつで３回抽出
し、合わせた有機層を濃縮乾固し、残留物に塩化メチレ
ン60mlとトリエチルアミン8.4mlを加えて溶解した。こ
の溶液をジエチルエーテル600mlの中に徐々に滴下して
粉末化し、析出した粉末をろ取し、減圧下で乾燥して７
−（Ｄ−５−アセトアミド−５−カルボキシバレルアミ
ド）−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸のジトリエチルアミン塩16.4gを得た。収率82.6
％ NMR（CDCl3）：δ7.57（1H,d,J＝8Hz）,6.80（1H,d,J
＝7Hz）,5.65（1H,dd,J＝５と8Hz）,4.91（1H,d,J＝5H
z）,5.06と4.82（2H,ABq,J＝12Hz）,4.5−4.2（1H,m）,
3.51と3.20（2H,ABq,J＝18Hz）,3.07（12H,q,J＝7Hz）,
2.4−2.1（2H,m）,1.9−1.4（4H,m）,2.12（3H,s）,1.9
7（3H,s）,1.29（18H,t,J＝7Hz） 参考例１ （７−アミノセファロスポラン酸の合成） 実施例３で得られた３−アセトキシメチル−７−（Ｄ
−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボニルアミノバ
レルアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸のジトリ
エチルアミン塩の塩化メチレン溶液に、N,N−ジメチル
アニリン（44.4ml）を加え、−40℃に冷却した。この中
に塩化プロピオニル（30.4ml）を加え同温度で30分間か
くはんし、五塩化リン（26.0g）を加え、同温度でさら
に30分間かくはんし、イソブチルアルコール200mlを加
え、室温（20℃）に昇温して30分間かくはんし、水200m
lを加えさらに30分間かくはんした。水層にアセトン300
mlを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶液の
pHを3.5に調整した。析出した結晶をろ取し、減圧下で
乾燥して７−アミノセファロスポラン酸の白色粉末10.5
4gを得た。７−（Ｄ−５−アミノアジピンアミド）−３
−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナ
トリウム塩からの収率は77.4％であった。
参考例２ （水を含まない有機溶媒中で反応をおこなった場合） ７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボニ
ルアミノバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ジトリエチルアミン塩（2.04
g），トリエチルアミン（0.82ml）,4−（ジメチルアミ
ノ）ピリジン（10mg）をアセトニトリル20mlに溶解し、
この中に無水酢酸（0.55ml）を氷冷下６分間で滴下し、
氷冷下で20分間かくはん反応を完了した。高速液体クロ
マトグラフィーで定量をおこなったところ、反応液中に
は原料である７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキ
シカルボニルアミノバレルアミド）−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸は全く認められ
ず、３−アセトキシメチル−７−（Ｄ−５−カルボキシ
−５−フェノキシカルボニルアミノバレルアミド）−３
−セフェム−４−カルボン酸0.811g（収率51.7％），お
よび７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボ
ニルアミノバレルアミド）セファロスポラノラクトン0.
671g（生成率48.2％）が生成していた。
ルアミノバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ジトリエチルアミン塩（2.04
g），トリエチルアミン（0.82ml）,4−（ジメチルアミ
ノ）ピリジン（10mg）をアセトニトリル20mlに溶解し、
この中に無水酢酸（0.55ml）を氷冷下６分間で滴下し、
氷冷下で20分間かくはん反応を完了した。高速液体クロ
マトグラフィーで定量をおこなったところ、反応液中に
は原料である７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキ
シカルボニルアミノバレルアミド）−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸は全く認められ
ず、３−アセトキシメチル−７−（Ｄ−５−カルボキシ
−５−フェノキシカルボニルアミノバレルアミド）−３
−セフェム−４−カルボン酸0.811g（収率51.7％），お
よび７−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボ
ニルアミノバレルアミド）セファロスポラノラクトン0.
671g（生成率48.2％）が生成していた。
［発明の効果］ 酸類（Ｉ）を飽和脂肪酸無水物でＯ−アシル化する酸
類（II）の製造法において、同Ｏ−アシル化反応が本発
明によって酸類（Ｉ）の製造反応と同じ水性溶媒系中高
収率で行えるようになつた結果、本発明方法を用いると
酸類（Ｉ）の製造から酸類（II）の製造を一貫工程で酸
類（II）を有利に工業的に多量生産することができる。
類（II）の製造法において、同Ｏ−アシル化反応が本発
明によって酸類（Ｉ）の製造反応と同じ水性溶媒系中高
収率で行えるようになつた結果、本発明方法を用いると
酸類（Ｉ）の製造から酸類（II）の製造を一貫工程で酸
類（II）を有利に工業的に多量生産することができる。
Claims (1)
- 【請求項１】３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸類と飽和脂肪酸無水物とを、水性溶媒中で
酸吸収塩基及び４−（第三級アミノ）ピリジンの存在下
に反応させることを特徴ととする３−アルカノイルオキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸類の製造法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/003,286 US4908444A (en) | 1986-01-23 | 1987-01-14 | Method of producing cephem compounds |
| EP87100758A EP0230972A3 (en) | 1986-01-23 | 1987-01-21 | Method of producing cephem compounds |
| HU87198A HU200184B (en) | 1986-01-23 | 1987-01-22 | Process for producing 3-(alkanoyloxymethyl)-3-cefem-4-carboxilic acid derivatie |
| CN87100321.XA CN1017336B (zh) | 1986-01-23 | 1987-01-22 | 生产头孢烯化合物的方法 |
| CA000527885A CA1280409C (en) | 1986-01-23 | 1987-01-22 | Method of producing cephem compounds |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1318686 | 1986-01-23 | ||
| JP61-13186 | 1986-01-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62252792A JPS62252792A (ja) | 1987-11-04 |
| JPH08830B2 true JPH08830B2 (ja) | 1996-01-10 |
Family
ID=11826145
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61310553A Expired - Fee Related JPH08830B2 (ja) | 1986-01-23 | 1986-12-24 | ３−アルカノイルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸類の製造法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08830B2 (ja) |
| KR (1) | KR870007183A (ja) |
-
1986
- 1986-12-24 JP JP61310553A patent/JPH08830B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-01-23 KR KR870000554A patent/KR870007183A/ko not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62252792A (ja) | 1987-11-04 |
| KR870007183A (ko) | 1987-08-17 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |